Cdk5 จากเซลล์ไขมัน กับยาเบาหวาน

สาระโดยสรุป
หนูเม้าส์ที่เลีย้ งจนอ้วน เนื้อเยื่อไขมันจะกระตุ้นเอนไซม์โปรตีนไคเนส (Cdk5) ให้ไปเติมหมู่
ฟอสเฟตให้กับตัวรับ PPARγ (ที่กรดอะมิโน Ser273) เป็นผลทำาให้ไม่เกิดการสร้างโปรตีนตัวกลางที่
ไปทำาให้อินสูลน ิ ออกฤทธิ์ต่อเซลล์ได้ดย ี ิ่งขึ้น ฤทธิ์ของเอนไซม์ Cdk5 ต่อ PPARγ นี้ถก ู ยับยั้งได้ด้วย
ยากลุ่มไธอะโซลิดีนไดโอน ซึง ่ จับและกระตุน ้ การทำางานของตัวรับ PPARγ
----------------------------------------------------------- ----------------------------------------------------------------
สาระจากบทความงานวิจัยล่าสุด

เนื้อเยื่อไขมันเป็นศูนย์กลางของความผิดปกติทางเมตาบอลิซึม ถ้าร่างกายมีไขมันมากเกิน
จะทำาให้ • อ้วน • การออกฤทธิ์ของอินสูลนิ ไม่ดี (Insulin resistance) • ไขมันในเลือดผิดปกติ • เบา
หวานชนิดที่สอง • มะเร็งบางชนิด • โรคหัวใจร่วมหลอดเลือด

เซลล์และเนื้อเยื่อไขมันหลัง
่ ไซโตไคนและโมเลกุลที่คล้ายไซโตไคน(ที่เรียกว่า อะดิโปไคน์,
adipokines) หลายชนิด สารเหล่านี้มีผลเชิงบวกและลบต่อการออกฤทธิ์ของอินสูลิน ระดับไขมันใน
เลือด และความอยากอาหาร เนื้อเยื่อไขมันจากคนที่อ้วนจะหลัง ่ TNF-alpha, IL-1, และ Resistin ซึ่ง
จะไปออกฤทธิ์กดการทำางานของอินสูลินตามเนื้อเยื่อส่วนปลายต่างๆ ในขณะที่เนื่อเยื่อไขมันในคน
ที่ผอมจะหลั่งโปรตีนในกระแสเลือดที่เรียกว่าอะดิโปเน็คติน (adiponectin) ในปริมาณสูงโปรตีนนี้มี
ผลทำาให้อินสูลินออกฤทธิ์ต่อตับและเนื้อเยื่อต่างๆได้ดี

ยาเบาหวานในกลุ่ม ไธอะโซลิดีนไดโอน (Thiazolidinedione) เช่น pioglitazone และ

rosiglitazone เป็นยาที่แรงในการจับและกระตุน ้ ตัวรับในนิวเคลียสที่เรียกว่า PPARγ (peroxisome
proliferator-activated receptor γ) โดยตัวรับนี้เป็นตัวรับที่สำาคัญที่สามารถเปลี่ยนไฟโบรบลาส
(fibroblastic precursors) ไปเป็นเซลล์ไขมัน (adipogenesis) นอกจากนีย ้ ังเป็นยาที่ออกฤทธิ์แรงในการ
ทำาให้อินสูลินออกฤทธิ์ดีขึ้น โดยจะไปลดการสร้างอะดิโปไคน์และเพิ่มการสร้างอะดิโปเน็คติน
ข้อเสียของยากลุ่มนีค ้ ือ การใช้ยาในระยะเวลานานในคนบางคนจะเกิดผลเสียต่อสุขภาพ
เช่น ทำาให้นำ้าหนักตัวเพิ่มขึ้น มีการกักนำ้าในร่างกาย (บวมนำ้า) และมีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะ
หัวใจล้มเหลวเพิ่มขึ้น

ยังมีข้อมูลเกีย่ วกับการออกฤทธิ์ของยาต่อ PPARγ ที่ยง ั ไม่ชัดเจน คือ (1.) ไม่พบว่าคนที่อ้วน

หรือมีภาวะดื้อต่อการออกฤทธิ์ต่ออินสูลินมี PPARγ ที่ทำางานผิดปกติ จึงไม่เข้าใจว่าทำาไมการกระ
ตุ้นตัวรับ PPARγ นี้จง ึ สามารถให้ผลลดเบาหวานได้มากมาย (2.) แม้ว่าฤทธิ์ต้านเบาหวานของยาที่
จับกับตัวรับ PPARγ จะสอดคล้องกับความชอบในการจับกับตัวรับ (binding affinities) ยาบางตัวที
เป็นจับและกระตุน ้ เต็มที่ (full agonist) เช่น rosiglitazone มีฤทธิ์ทำาให้อินสูลน
ิ ออกฤทธิ์ได้ดีมากๆ แต่
ยาที่จับและกระตุน ้ ได้ไม่ดี (poor agonists) เช่น benzyl indole MRL24 ก็ยง ั แสดงฤทธิ์ต้านเบาหวาน
ได้ดีมากเช่นกัน

งานวิจัยล่าสุด (ดูอ้างอิง) พบว่าหนูเม้าส์ที่ทำาให้อ้วนโดยการเลีย้ งด้วยอาหารไขมันสูงจะเกิด

การกระตุ้นการทำางานของเอนไซม์ Cdk5 (cyclin-dependent kinase 5) ในเนื้อเยื่อไขมัน เอนไซม์นี้จะ
ไปกระตุ้นปฏิกิริยาการเติมหมู่ฟอสเฟตให้กับตัวรับ PPARγ ทำาให้เซลล์ไม่สร้างอะดิโปเน็คติน การ
ทดลองให้ยากลุ่มไธอะโซลิดน ี ไดโอนสามารถยับยัง ้ ฤทธิ์ของ Cdk5 ต่อ ตัวรับ PPARγ ทำาให้การ
แสดงออกของยีนกลับมาเป็นปกติ และให้ผลต้านเบาหวาน

Reference
Choi, J.H. et al (2010) Anti-diabetic drugs inhibit obesity-linked phosphorylation of PPARγ by Cdk5.
Nature 466, 451-456 (July 22, 2010).
http://www.nature.com/nature/journal/v466/n7305/full/nature09291.html#/cdk5-phosphorylates-ppar-
ggr-at-ser-thinsp-273-in-vitro-and-in-vivo