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FERREIRA
TRABALHO DE FARMACOLOGIA
IMUNOSSUPRESSORES
IMUNOSSUPRESSORES
Immunosuppressants drugs are used to suppress rejection response of organs and tissue
transplants such as kidneys, bone marrow, heart, liver, etc. These drugs are also used to
suppress diseases like graft-versus-host disease for the bone marrow transplantation. Also for
treatment of disorders with an autoimmune component in its pathogenesis, including
idiopathic thrombocytopenic purpura, some type of hemolytic anemia and glomerulonephritis,
myasthenia gravis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, psoriasis and
ulcerative colitis and moreover, for the systemic treatment ectopic pregnancy.
Generally, the immunosuppressive drugs inhibit the cellular or humoral immune
responses, the while anti-inflammatory drugs suppress the function of nonspecific
inflammatory cells such as macrophages, neutrophils, basophils and mast cells.
Existem situações clínicas em que uma resposta inapropriada leva à ocorrência de lesão
tecidual extensa, denominada hipersensibilidade, à reatividade contra auto-antígeno, chamada
autoimunidade, ou pode levar ainda ao comprometimento da reatividade, a imunodeficiência.
A hipersensibilidade pode ser classificada em imediata ou tardia, dependendo do tempo
necessário para que os sintomas clínicos se tornem manifestos após exposição do hospedeiro
ao antígeno sensibilizante.
Hipersensibilidade imediata é geralmente mediada por anticorpos, com aparecimento dos
sintomas dentro de alguns minutos a poucas horas após exposição do paciente ao antígeno.
Hipersensibilidade tardia é mediada por células, e as respostas manifestam-se em até 3
dias após a exposição ao antígeno sensibilizante. Induz uma resposta inflamatória local e
provoca lesão tecidual extensa, caracterizada pelo influxo de células inflamatórias antígeno-
inespecíficas, particularmente macrófagos e neutrófilos. Essas células são recrutadas sob a
influência de citocinas produzidas por células T.
A autoimunidade surge quando o corpo desenvolve uma resposta imune dirigida contra
ele próprio, devido a uma incapacidade de distinguir os tecidos e células, próprios dos
antígenos estranhos ou não-prórpios. Esse fenômeno decorre da ativação de linfócitos T e B
auto-reativos que geram respostas imunes celulares ou humorais dirigidas contra auto-
antígenos. As conseqüências patológicas dessa reatividade consistem no desenvolvimento de
doença auto-imune. (KATZUNG, 2003)
KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 8ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. 1054 p: Figura
56.7, p. 840.
1 AGENTES CITOTÓXICOS
1.1.1 Metotrexato
1.1.1.1 Farmacocinética
1.1.1.4 Posologia
1.2.1 Azatioprina
1.2.1.1 Farmacocinética
A azatioprina é administrada via oral (PARSLOW, 2004) e bem absorvida pelo trato
gastrintestinal. Primariamente é metabolizada à mercaptopurina.
A xantina oxidase cliva grande parte do material ativo, formando ácido 6-tioúrico antes
de sua excreção na urina. (KATZUNG, 2003)
Após a administração de azatioprina, verifica-se também a excreção renal de pequenas
quantidades do fármaco inalterado e de mercaptopurina, podendo ocorrer um aumento de até
duas vezes na toxicidade em pacientes anéfricos ou anúricos (KATZUNG, 2003), o que exige
muita cautela para estes casos. (PARSLOW, 2004)
É uma “pró-droga” que é convertida em 6-MP ativa in vivo (PARSLOW, 2004), inibe a
proliferação clonal durante a fase de indução da resposta imunológica por ação citotóxica
sobre as células em divisão. (RANG, 2007) A 6-MP, um agente específico da fase S do ciclo
celular, inibe a síntese de DNA (PARSLOW, 2004; RANG, 2007) e seus derivados também
podem incorporar-se ao DNA, porém o significado desse processo ainda não foi esclarecido.
A administração de azatioprina pode causar linfocitopenia de células T e células B e pode
inibir a imunidade tanto celular quanto humoral. A azatioprina bloqueia as respostas
imunológicas primárias mais eficazmente do que as respostas secundárias. (PARSLOW,
2004)
A azatioprina tem sido utilizada durante várias décadas como base para a prevenção da
rejeição de enxerto após transplante renal e de outros órgãos. Mesmo que a disponibilidade de
formas alternativas de imunossupressão tenha reduzido seu uso, ainda assim, a azatioprina
continua sendo amplamente prescrita para evitar a rejeição de transplantes, frequentemente
em associação com prednisona e ciclosporina. Porém, raramente constitui o fármaco de
primeira escolha para o tratamento da artrite reumatóide. Todavia, desempenha um
importante papel no tratamento de uma ampla variedade de doenças imunologicamente
mediadas, incluindo lúpus eritematoso sistêmico, polimiosite, doença intestinal inflamatória,
esclerose múltipla e penfigóide bolhoso (PARSLOW, 2004), esclerose múltipla, doença de
Crohn e na manutenção de aloenxertos renais e também podem ser de grande valia no
transplante de outros tecidos, bem como em anemias hemolíticas autoimunes. (KATZUNG,
2003) Nesses casos, a azatioprina frequentemente facilita a redução da dose de corticosteróide
necessária para controlar a atividade da doença, sendo, por este motivo, considerada como
agente “poupador de esteróides”. (PARSLOW, 2004)
1.2.1.4 Posologia
Para o transplante renal por via oral dado em dose inicial - 3 a 5 mg por kg de peso
corporal por dia, em dose única, iniciando no dia do transplante ou mesmo de 1 a 3 dias antes
dele. E dose de manutenção, 1 mg a 3 mg por kg de peso corporal por dia. (MedicinaNet,
2010)
Para a artrite reumatóide grave: iniciar com 1 mg por kg de peso corporal (cerca de 50
mg a 100 mg) por dia, em dose única ou dividida em 2 tomadas. Após 6 a 8 semanas, se a
resposta for insatisfatória, a dose pode ser aumentada em 0,5 mg por kg de peso corporal,
com intervalos de 4 semanas até um máximo de 2,5 mg por kg de peso corporal por dia. Se
após 12 semanas não houver resposta satisfatória, descontinuar o uso. A dose de manutenção
deve ser a menor dose efetiva possível. (MedicinaNet, 2010)
1.2.2.1.1 Farmacocinética
1.2.2.1.3.1 Fludarabina
1.2.2.1.3.2 Cladribina
Administrada por infusão Intravenosa. Para adultos 0,09 mg/kg de peso corporal por dia,
durante 7 dias consecutivos. (MedicinaNet, 2010)
1.2.2.1.4.1 Fludarabina
As reações mais comuns e que requerem atenção médica seriam: anemia; angina;
inchaço; infecção; diminuição dos neutrófilos; dor; pneumonia; pneumonite alérgica;
diminuição das plaquetas; hemorragia pulmonar; pneumonite alérgica; hemorragia
gastrintestinal. (MedicinaNet, 2010)
1.2.2.1.4.2 Cladribina
Sintomas com a anemia podem ocorrem em 37% dos pacientes; arrepios; aumento do
ácido úrico no sangue; aumento dos batimentos do coração; coceira; constipação intestinal;
diarréia; diminuição das plaquetas; diminuição do apetite; dor de cabeça; dor muscular; dor
na barriga; dor nas articulações; dor no tronco; erupção na pele; fadiga; febre; fraqueza;
inchaço; infecção; insônia; insuficiência renal aguda; mal-estar;
mielossupressão; náusea; neutropenia intensa; pequenas hemorragias na pele; problemas na
boca; reação no local da injeção; respiração curta; sangramento nasal; sons anormais na
respiração ou no tórax; suores; tontura; tosse; vermelhidão na pele; vômito. (MedicinaNet,
2010)
1.2.2.1.5.1 Fludarabina
1.2.2.1.5.2 Cladribina
Como a fludarabina, a cladribina pode aumentar as taxas de ácido úrico e também pode
haver necessidade de ajustar as doses de: alopurinol; colchicina; probenecida; sulfimpirazona.
Pode ter seus efeitos sangüíneos aumentados por medicamentos que causam alterações
sangüíneas, aumentada suas ações depressoras de medula óssea com quando administrada
com outros depressores de medula óssea; terapia radioativa. Ainda, diminuir a ação de
vacinas de vírus mortos e aumentar os riscos de suas reações adversas.
A febre que aparece durante o tratamento muitas vezes é sinal de infecção que requer
tratamento com antibióticos. (MedicinaNet, 2010)
1.2.2.1.6 Contraindicações
1.2.2.1.6.1 Fludarabina
Pacientes com insuficiência renal moderada, faz-se a redução de 20% da dose. E para
pacientes com insuficiência renal grave, não se deve administrar o medicamento.
Ainda não se sabe se há excreção no leite, por isso não é aconselhável amamentar.
(MedicinaNet, 2010)
1.2.2.1.6.2 Cladribina
Não se sabe se é excretado no leite; pelo risco potencial tóxico para a criança, não
amamentar. (MedicinaNet, 2010)
A administração deste produto após (ou simultaneamente com) outras medicações
mielossupressoras deve ser feita com extrema cautela. (MedicinaNet, 2010)
1.3.1 Ciclofosfamida
1.3.1.1 Farmacocinética
1.3.1.4 Posologia
Quando administrada por via oral deve ser feito com o estômago vazio mas, se não for
possível, pode ser tomado durante refeição. De preferência, não tomar o produto ao deitar.
As doses são de 1 a 5 mg por kg de peso corporal por dia e quando superiores a 400 mg
por dia, são melhor toleradas quando divididas em diversas tomadas. (MedicinaNet, 2010)
Para crianças: De 2 a 8 mg por kg de peso corporal, em doses divididas, durante 6 dias e
manutenção de 2 a 5 mg por kg de peso corporal, 2 vezes por semana. (MedicinaNet, 2010)
Por via intravenosa direta ou infusão intravenosa para adultos, iniciar com 40 a 50 mg
por kg de peso corporal, em doses divididas num período de 2 a 5 dias, ou 10 a 15 mg por kg
de peso corporal cada 7 ou 10 dias. E para crianças: de 2 a 8 mg por kg de peso corporal por
dia, em doses divididas, durante 6 ou mais dias e manutenção de 10 a 15 mg por kg de peso
corporal, cada 7 ou 10 dias. (MedicinaNet, 2010)
1.3.1.5 Reações adversas
1.3.2 Clorambucil
2. MICOFENOLATO MOFETIL
2.1 Farmacocinética
O micofenolato mofenil é administrado por via oral e é bem absorvido (RANG, 2007) ou
pode ser administrado através de infusão intravenosa. A droga original é rapidamente
hidrolisada à forma ativa (PARSLOW, 2004), o ácido micofenólico passa pelo ciclo
enteroepático, é então convertido em metabólitos inativos e eliminado pelos rins. (RANG,
2007)
2.4 Posologia
Tem efeito inibitório relativamente específico sobre linfócitos T ativados. (RANG, 2007)
3.1 Farmacocinética
A leflunomida é convertida em metabólito ativo, que inibe uma enzima chave para a
síntese de novo das pirimidinas. As células T dependem desta via como principal fonte de
pirimidinas. (PARSLOW, 2004)
3.4 Posologia
É administrada via oral e a dose para pacientes adultos segue-se em iniciar com dose de
ataque de 100 mg, em dose única diária, durante 3 dias; a seguir: 20 mg, em dose única
diária. Dependendo da resposta clínica, a dose de manutenção pode cair para 10 mg por dia.
A dose limite é de 20 mg por dia, durante a manutenção do tratamento. (MedicinaNet,
2010)
3.5 Reações adversas
4. CICLOSPORINA
Possui uma potente atividade imunossupressora, mas sem efeito sobre a reação
antiinflamatória aguda em si. Sua atividade incomum, que não envolve citotoxicidade, porém
atua de várias formas sobre diferentes tipos de células. Suas ações significativas para a
imunossupressão são: a diminuição da proliferação clonal de linfócitos T; a redução da função
dos linfócitos T efetores responsáveis pelas respostas mediadas por células (diminuição da
hipersensibilidade tardia) e uma certa redução das respostas de linfócitos B dependentes de
linfócitos T. (RANG, 2007)
4.1 Farmacocinética
Seus efeitos adversos são consideráveis, embora menos graves do que os dos
corticosteróides e de outraos agnetes citotóxicos para a imunossupressão. (KATZUNG, 2003)
A nefrotoxicidade, mesmo não relacionada à inibição da calcineurina (RANG, 2007),
constitui um a importante limitação para o uso de ciclosporina. Outros efeitos tóxicos incluem
hipertensão, anormalidade das provas de função hepática, efeitos colaterais neurológicos,
incluindo tremor e convulsões, hirsutismo (crescimento de pêlos na mulher, onde geralmente
é comum para os homens), hipertrofia gengival e distúrbios gastrintestinais (PARSLOW,
2004), hepatotoxicidade, anorexia, letargia, parestesia (formigamentos). A ciclosporina não
tem efeito depressor sobre a medula óssea. (RANG, 2007)
5.1 Farmacocinética
O tacrolimo pode ser administrado por via oral, intravenosa ou em pomada para doença
inflamatória da pele. É metabilizado 99% pelo fígado e tem meia-vida de aproximadamente 7
horas(RANG, 2007), 9-12 horas. (KATZUNG, 2003)
Após administração oral, as concentrações máximas são alcançadas depois de 1-4
horas. (KATZUNG, 2003)
Alguns dados disponíveis demonstram que a penetração de tacrolimo na sua fórmula
farmacêutica tópica em pele intacta é muito limitada ou inexistente após aplicação única ou
repetida em voluntários sadios. Mas, outros estudos clínicos em pacientes com dermatite
atópica demonstraram que a tacrolimo em pomada é absorvido de forma mínima na
circulação sistêmica após aplicação única ou repetida em concentrações de 0,03% a 0,3%.
Apesar da aplicação tópica prolongada e repetida durante períodos de até 1 ano, não existem
comprovações que evidenciam o acúmulo de tacrolimo de forma sistêmica. A aplicação de
tacrolimo pomada, 0,03% - 0,3%, não afetou a pigmentação cutânea em animais de
experimentação. Ainda, o tacrolimo em pomada não afeta a síntese de colágeno, reduz a
espessura da pele ou causa atrofia da pele em humanos. (MedicinaNet, 2010)
5.4 Posologia
O tacrolimo como solução injetável não deve ser administrada antes de 6 horas depois do
transplante. A dose inicial injetável é de 0,03-0,05 mg/kg/dia em forma de infusão intravenosa
contínua. E esta infusão intravenosa contínua deve ocorrer somente até o paciente conseguir
tolerar a administração oral de tacrolimo em Cápsulas. A primeira dose de terapia oral deve
ser administrada de 8-12 horas depois da descontinuação da infusão intravenosa. A dose oral
inicial recomendada é de 0,10-0,15 mg/kg/dia, administrada em duas doses diárias a cada 12
horas. (MedicinaNet, 2010)
Doses menores tacrolimo podem ser suficientes como terapia de manutenção.
Para o uso tópico de tacrolimo 0,03% ou a 0,1% devem ser aplicados de forma tópica
duas vezes ao dia como uma fina camada sobre as áreas afetadas da pele. O uso da
pomada sob oclusão não foi estudado, portanto, não é recomendado usar proteções oclusivas.
(MedicinaNet, 2010)
6.1 Farmacocinética
As reações adversas relatadas em mais de 20% dos pacientes tratados com sirolimo e
ciclosporina para prevenção de rejeição são: dor abdominal, astenia, febre, enxaqueca,
hipertensão, constipação, diarréia, dispepsia, náusea, anemia, trombocitopenia,
hipercolesteremia, hiperlipemia, hipofosfatemia, edema periférico. Artralgia, tremores,
dispnéia, faringite, acne e infecção do trato urinário. (MedicinaNet, 2010)
7.1 Farmacocinética
Os corticosteroides podem ser classificados de acordo com sua meia-vida, sua potência e
sua duração de ação. Esta caracterização de duração de ação, por curta, intermediária ou
longa, tem como base a duração da supressão do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) após
dose única, com atividade antiinflamatória equivalente a 50 mg de prednisona. São
considerados corticosteroides de ação curta a cortisona e a hidrocortisona, pois suprimem o
ACTH por 8 a 12 horas; Os de ação intermediária são: a prednisona, a prednisolona, a
metilprednisolona e a triamcinolona, que suprimem o ACTH por 12 a 36 horas; e finalmente
os de ação longa: a dexametasona e a betametasona que, promovem supressão do ACTH por
36 a 72 horas. (ANTI, 2008)
A potência dos corticosteroides é avaliada pela sua afinidade aos receptores
citoplasmáticos e pela duração de sua ação. (ANTI, 2008)
7.4 Posologia
Para a prednisona com agente imunossupressor é de 10-100mg ao dia, por via oral.
(KATZUNG, 2003)
As doses de glicocorticóides para o uso em pacientes com doenças
Reumatológicas podem ser classificadas em:
Dose baixa ≤ 7,5mg em prednisona/ dia ou equivalente
Dose média > 7,5mg, mas ≤ 30mg em prednisona/ dia ou equivalente
Dose alta > 30mg, mas ≤ 100mg em prednisona/dia ou equivalente
Pulsoterapia ≥ 250mg até 1,0g em metilprednisolona/dia por 1 dia ou poucos dias
(contínuos ou alternados). (ANTI, 2008)
A administração intramuscular oferece biodisponibilidade variável e, algumas vezes,
pouco previsível do fármaco, o que limita sua utilização na prática clínica. A administração
tópica, cutânea, é de utilidade nas enfermidades dermatológicas, respiratórias, e nas doenças
oculares, sob a forma de colírios.
A pulsoterapia trata-se da administração intravenosa de metilprednisolona na dose de 15
a 20 mg/kg/dose, com dose máxima de 1 g/dose, por três dias e deve é indicada a pacientes
com doença grave e risco de morte ou com lesão de órgão-alvo vital.
Lembrando que a suspensão ou redução das doses de corticosteroides deve ser lenta e
gradual em usuários crônicos. (ANTI, 2008)
ANTI, Sônia Maria Alvarenga; GIORGI, Rina Dalva Neubarth; CHAHADE, Wiliam Habib. Antiinflamatórios
hormonais: Glicocorticóides. Einstein. 2008; 6 (Supl 1):S159-S165:p.161.
8 TALIDOMIDA
Transplante de órgãos
Renal Ciclosporina, azatioprina, prednisona, Muito boa
Coração tacrolimo.
Fígado
ANTI, Sônia Maria Alvarenga; GIORGI, Rina Dalva Neubarth; CHAHADE, Wiliam Habib.
Antiinflamatórios hormonais: Glicocorticóides. Einstein. 2008; 6 (Supl 1):S159-S165.
ARRUDA, Maurício de Souza; CAMARGO JUNIOR, Hélio Sebastião Amâncio de.
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