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FARMACOLOGÍA POR

APARATOS Y SISTEMAS
ENFERMEDAD DE PARKINSON
PROFESOR: DR. ABEL
HERNÁNDEZ CHÁVEZ
ALUMNO: LUIS MIGUEL ROMÁN
PINTOS
3ER. SEMESTRE
DOCTORADO EN
FARMACOLOGÍA
INTRODUCCIÓN
• PARKINSONISMO: Síndrome formado
por una combinación variable de
temblor, rigidez, bradicinesia y
alteración característica de la
marcha y la postura.
• ENFERMEDAD DE PARKINSON:
Trastorno neurodegenerativo crónico
y progresivo que se manifiesta por
un parkinsonismo.
• Trastorno de los ganglios basales y
Braunwald, E et al. Harrison, Principios de Medicina Interna.
Ed. McGraw-Hill. 15ª ed. 2002.
EPIDEMIOLOGÍA
• Prevalencia 1-2% en la población
general y mayor al 2% en mayores
de 65 años.
• Mayor prevalencia en hombres.
• Menopausia temprana.
• Caucásicos.
• Exposición a plaguicidas.
• Traumatismos craneoencefálicos.
• No fumar, tomar alcohol o café.
Litvan et al. J Neuropathol Exp Neurol Volume
66, Number 4, April 2007
Mecanismos de vulnerabilidad neuronal
selectiva en las enfermedades
neurodegenerativas

Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases


Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
ETIOPATOGENIA
• Pérdida de neuronas dopaminérgicas
en sustancia negra pigmentada y del
locus coeruleus mesencefálicos.
• Pérdida celular del globo pálido y
putamen.
• Cuerpos de Lewy en ganglios
basales, tronco, médula y ganglios
simpáticos.
• Neuritas distróficas.
Litvan et al. J Neuropathol Exp Neurol Volume
66, Number 4, April 2007
Cuerpos de Lewy
• Inclusiones citoplasmáticas
eosinófilas y redondeadas
• Principal componente es la α-
sinucleína
• Además ubiquitina y proteínas de
neurofilamento
• Abundantes placas de amiloide y
escasos ovillos neurofibrilares.
Litvan et al. J Neuropathol Exp Neurol Volume 66, Number 4, April 2007
http://www.hipocampo.org/dcl.asp
α-SINUCLEÍNA
• Proteína presináptica
• Codificada en el gen α-sinucleína
(SNCA), gen 4q21-23
• Polimorfismos con EP dominante,
esporádica
• -116C-G (cambio de una citosina por
una guanina en el promotor del gen
SNCA)
• Población norteamericana de
Salud Pública Mex. 2006; Vol. 48(4):289-290

ascendencia europea
EP esporádica y familiar
• Autosómico recesivo No cuerpos
Lewy
Jóvenes

10%
• Autosómico dominante Varios
hallazgos

• Esporádica 90% Litvan et al. J Neuropathol Exp Neurol Volume


66, Number 4, April 2007
Ambiental
• Toxinas (N-metil-4-fenil-piridina o
MPP; 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-
tetrahidropiridina).

• Defecto en Complejo 1 mitocondrial.


Aumento de metabolismo
de
Radicales libres dopamina
agresión oxidativa
Braunwald, E et al. Harrison, Principios de Medicina Interna.
disminuciónEd. glutatión McGraw-Hill. 15ª ed. 2002.
Mutaciones
• α-sinucleína,
• parkina (una ligasa de ubiquitina E3
que participa en la degradación de
múltiples compuestos, gen 6q25.2-
q27),
• DJ-1 compensatorio durante eventos
oxidativos,
• UCH-L1 (Ubiquitina hidrolasa carboxi-
terminal L1), con actividad
beneficiosa como hidrolasa, pero que
Braunwald, E et al. Harrison, Principios de Medicina Interna.
Ed. McGraw-Hill. 15ª ed. 2002.
LRRK2
Mutaciones LRRK2, Park-8 (leucine-rich
repeat
kinase 2).
3. Cuerpos de Lewy
4. Degeneración de sustancia nigra
con inclusiones de ubiquitina
5. Degeneración frontotemporal
progresiva supranuclear (parálisis)
Litvan et al. J Neuropathol Exp Neurol Volume
66, Number 4, April 2007
FISIOPATOLOGÍA EN EP
• La dopamina se comporta
como generador de
radicales libres.
• Puede auto-oxidarse a pH
fisiológico formando
especies dopamina-quinonas
tóxicas, radicales superóxido
y peróxido de hidrógeno.
• También puede ser
deaminada Reacción de Fenton

enzimáticamente por la MAO


en el metabolito no tóxico Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases

ácido 3,4-
Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
• La interacción entre α-sinucleína y
metabolitos de dopamina determina
la neurodegeneración preferencial de
neuronas dopaminérgicas.
• Los compuestos liberados por
neuronas dañadas puede inducir la
liberación de factores microgliales
neurotóxicos, agravando la
neurodegeneración.
• El complejo neuromelanina-hierro
activa la microglia, produciendo la
liberación de compuestos
Braunwald, E et al. Harrison, Principios de Medicina Interna.
Ed. McGraw-Hill. 15ª ed. 2002.
FISIOPATOLOGÍA
• Las proteínas
celulares son
destinadas a su
destrucción a
través de 2
sistemas:
2.Chaperonas del
tipo de shock
térmico (Heat-
shock - Hsps), o
3.Vía ubiquitina- Litvan et al. J Neuropathol Exp Neurol Volume
66, Number 4, April 2007
• La ubiquitinación es un proceso en el
cual se unen moléculas de ubiquitina
a los residuos lisina de una proteína,
a través de un proceso enzimático de
3 etapas (E1-E3).
• Sensibilizar poblaciones celulares
específicas al estrés exógeno,
predisponiendo estas células a la
muerte celular.
• En pacientes con EP, la actividad
proteasomal está reducida ya que la
α-sinucleína inhibe la actividad de
Litvan et al. J Neuropathol Exp Neurol Volume
66, Number 4, April 2007
Tálamo, cuerpo estriado y
núcleo lentiforme

Netter, FH. Atlas of Neuroanatomy and Neurophisiology. Icon


Custom Communications. 2002.
Netter, FH. Atlas of Neuroanatomy and
Neurophisiology. Icon Custom
Communications. 2002.
IMAGEN POR RESONANCIA
MAGNÉTICA

Pars compacta

Control Enfermedad
sano de Parkinson

Minati, L et al. AJNR Am J


Neuroradiol 28:309 –13 Feb 2007.
Mecanismo neural
• Ganglios basales: modula el flujo de
información desde la corteza hacia
las neuronas motoras de la médula.
• Neoestriado: principal estructura
alimentadora, recibe estimulación
glutamatérgica excitadora. Contiene
interneuronas que emplean
acetilcolina.
• La emisión de impulsos del cuerpo
estriado se da por vía directa e
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas
de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Mecanismo neural
• Vía directa:
emisión a SNpr y
MGP. Relevadoras
de VA/VL.
Su efecto es inhibitorio.
Finalmente estimulan la
vía tálamo-corteza.

STR, neoestriado; SNpc, sustancia


nigra pars compacta; pr, parte
reticulada; LGP, parte lateral
globo pálido; STN, núcleo
subtalámico; VA/VL, núcleos Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas
ventroanterior y ventrolateral de de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
tálamo; MGP, parte medial globo
Mecanismo neural
• Vía indirecta:
emisión a LGP, y
ésta a STN,
enviando a su vez
impulsos a SNpr y
MGP.
Finalmente reduce el
flujo excitador tálamo-
corteza.

STR, neoestriado; SNpc, sustancia


nigra pars compacta; pr, parte Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas
reticulada; LGP, parte lateral de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
globo pálido; STN, núcleo
• La SNpc inervan
todas las partes del
cuerpo estriado.
Vía directa: D1
excitadora
Vía indirecta: D2
inhibidor

Normalmente se
incrementa la
primera y se
reduce la segunda,
efecto opuesto en
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas
de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Resultado final en EP
• Incremento en la • Reducción de la
emisión de excitación de la
impulsos corteza motora.
inhibidores desde
la SNpr y el MGP
hacia el tálamo.

Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas


de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
Se producen al perder un 80% o más
de la población celular.
• Depresión
• Disautonomía
• Bradicinesia/acinesia
• Temblor (4-6 Hz)
• Rigidez (aumento de la resistencia a
los movimientos pasivos)
Braunwald, E et al. Harrison, Principios de Medicina Interna.
Ed. McGraw-Hill. 15ª ed. 2002.
• Fuerza conservada
• Movimientos finos y alternos rápidos
alterados
• Marcha con pasos cortos y
arrastando los pies ó festinante
(mayor velocidad)
• Respuesta plantar flexora
• Signo de Myerson (percusión
repetida sobre la glabela produce
parpadeo prolongado)
• Depresión Braunwald, E et al. Harrison, Principios de Medicina Interna.
Ed. McGraw-Hill. 15ª ed. 2002.
TRATAMIENTO
• FARMACOLÓGICO SINTOMÁTICO
• PARA CONTRARRESTAR LAS
COMPLICACIONES
• PALIDOTOMÍA O TALAMOTOMÍA
POSTEROVENTRAL UNI O BILATERAL
• TRANSPLANTE DE CÉLULAS NÍGRICAS
FETALES
• NEUROPROTECTORES
Dopamina
• Catecolamina

• Sintetizada en
terminaciones
de neuronas
dopaminérgicas

Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases


Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Transporte de dopamina
• Una proteína de transporte capta en
vesículas a la dopamina.
• Su descarga se produce por
exocitosis, desencadenado por la
despolarización que genera la
entrada de Ca++.
• En el surco sináptico puede ser
recaptada o degradada por la MAO y
COMT, hacia ácido 3,4-
dihidroxifenilacético (DOPAC) y 3-
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases
Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Receptores de dopamina

SNpc, parte compacta de la sustancia Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases
negra; ψ, voltaje Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Localización
• D1 y D2 abundantes en cuerpo
estriado.
• D4 y D5 son extraestriatales.
• D3 es baja en núcleo caudado y
putamen, abundante en núcleo
accumbens y tubérculo olfatorio

Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases


Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
1.- Agonistas Dopaminérgicos.
1.a.- Agonistas dopaminérgicos derivados semi-sintéticos
del Ergot:
1.a.1. Bromocriptina.
1.a.2. Pergolide.
1.a.3. Lisuride.
1.a.4. Cabergolina.
1.b.- Agonistas dopaminérgicos no derivados del Ergot:
1.b.1. Apomorfina.
1.b.2. Pramipexole.
2.- Inhibidores de la MAO.
2.a.- Inhibidores de la MAO-B.
2.a.1. Selegilina.
2.a.2. Lasabemida.
3.- Inhidores de la COMT.
3.a. Tolcapone.
3.b. Entocapone. Court, J. Cuadernos de Neurología. Universidad Católica
de Chile. Vol. 23. 1999.
Levodopa
• Sistema: Nervioso Central.
• Tejido: Neuronas dopaminérgicas del
cuerpo estriado.
• Celular: Terminaciones presinápticas
en citosol.
• Molecular: Descarboxilación a
dopamina.
Características físico-
químicas
• La levodopa, aminoácido aromático,
es un compuesto blanco cristalino,
ligeramente soluble en agua, con
peso molecular de 197.2.
• Su nombre químico es ácido L-a-
amino-ß-(3,4-dihi­dro­xibenceno)
propanoico. Su fórmula empírica es
C9H11NO4, y su fórmula estructural
es:
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases
Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Farmacocinética
ABSORCIÓ PICO VIDA BIOTRANSFO VOLUMEN EXCRECI
N MÁXI MEDI RMACIÓN DISTRIBUCI ÓN
Intestino MO
0.5 a 2 A
1-3 Descarboxilació ÓN
1.7 URINARI
<1%
delgado por hrs hrs n a dopamina A
transporte
activo
CARBIDOPA Inhibidor de acción periférica de descarboxilasa de
L-aminoácidos aromáticos
Disponibilid 1.5
ad oral 86%

Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases


Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Efectos adversos
• Discinesias. Fenómeno de “encendido y apagado”
• Distonías.
• Náuseas.
• Confusión.
Psicosis (tx. Clozapina)
• Alucinaciones.
• Hipotensión ortostática.
• Arritmias cardiacas.
• Síndrome neuroléptico maligno.
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases
Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Agonistas del receptor
de dopamina
Bromocriptina. • Sistema: Nervioso
Pergolida. Central
• Tejido: Neuronas
• Derivados del dopaminérgicas del
cornezuelo del cuerpo estriado.
centeno (ergolina). • Celular:
Terminaciones
postsinápticas en
membrana.
• Molecular: Receptores
de dopamina
acoplados a proteínas
G. Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases
Bromocriptina
• Compuesto por un residuo de ácido
lisérgico y una fracción tripeptídica.
• Fórmula C32H40N5BrO5 
• Peso mol. 654.595 g/mol
Farmacocinética
• Biodisponibilidad 6%
• Unión proteica 90-96%
• Metabolismo Hepático
• Vida media 4-15 h
• Excreción 90% heces Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases
Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Farmacodinamia
• Agonista potente de los receptores
de dopamina de la clase D2 y
antagonista parcial de clase D1.
Efectos adversos
• Vértigo, mareo, náuseas.
• Psicosis.
• Hipotensión.
• Fibrosis pleuropulmonar y
retroperitoneal.
• Eritromialgia. Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases
Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Pergolida
• Fórmula
C19H26N2S  Picture 4

• Peso molecular
314.489.
• Dosis terapéuticas
de 0.75 a 3 mg/día.
• Concentraciones
terapéuticas 15-30
min.
• Vía de excreción
renal.
• Se une a proteínas Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases
Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Inhibidores de la MAO B
Selegilina
• Derivado de la fenilsopropilamina
• Fórmula química (R)-(-)-N,2-dimetil-
N-2-propinilfenetilamina
hidroclorada.
• Polvo blanco cristalino
• Soluble en agua, cloroformo y
metanol.
• Peso molecular 223.75.
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases
Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Farmacocinética
• Se absorbe más del 90% por vía oral.
• Unión a proteínas plasmáticas del
94%.
• Se metaboliza 95% de la dosis
formando derivados anfetamínicos y
desmetilselegilina
• Es excretada con la orina (75%) y
con las heces (15%).
• Su semivida es de 39 h.
• Efectos adversos: ansiedad,
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases

insomnio, estupor y rigidez.


Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Farmacodinamia
• Sistema: Nervioso
Central
• Tejido: Neuronas
del cuerpo
estriado.
• Celular:
Terminaciones
presinápticas y
hendidura
sináptica.
• Molecular: Inhibe
irreversiblemente a Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases
Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Antagonistas de
receptores muscarínicos
de acetilcolina
Trihexifenidilo • Sistema: Nervioso
Mesilato de Central.
benztropina • Tejido:
Clorhidrato de Interneuronas
difenhidramina colinérgicas del
cuerpo estriado.
• Pacientes jóvenes • Celular:
Terminaciones
• Predominio de
postsinápticas en
temblor membrana.
• Molecular:
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases
Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Trihexifenidilo
Amina terciaria.
• Fórmula 1-ciclohexil-1-fenil-
3- (1-piperidil)propan-1-ol
• Peso mol. 301.466 g/mol.
Farmacocinética
• Vida ½ 3.3-4.1 hrs.
Efectos adversos
• Sedación. Retención
urinaria.
• Visión borrosa. Estreñimiento.
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases

• Confusión mental. Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999


Amantadina
• Derivado de • Es un agonista
adamantano. dopaminérgico
• 1-amino- indirecto que
adamantano actúa
• Peso mol. 151.249 aumentando la
liberación de
Farmacocinética dopamina
• Unión proteica 65% (descarga) y
• Vida media 10-14 probablemente
horas bloqueando su
• Excreción Renal recaptación.
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases
Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
• Sistema: Nervioso Central.
• Tejido: Neuronas dopaminérgicas del
cuerpo estriado.
• Celular: Terminaciones presinápticas
en citosol.
• Molecular: Se desconoce.

Teoría: Actividad sobre receptores del


glutamato, antagonista de
receptores NMDA.
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases
Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Inhibidores de la COMT
Tolcapona
Entocapona
• Nitrocatecoles.
• Fórmula (E)-2-ciano-
3-(3,4-dihidroxi-5-
nitrofenil)-N,N-
dietilprop-2-enamida
• Peso molecular
305.286
• Polvo blanco Chen X, Ji ZL, Chen YZ: TTD: Therapeutic Target

cristalino. Database. Nucleic Acids Res. 2002 Jan 1;30(1):412-5.


Farmacocinética
• Se absorbe en 1 hora.
• Biodisponibilidad de 35%.
• Unión a proteínas 98%.
• Vida media 0.4-0.7 horas.
• Se metaboliza en hígado por isomerización
y glucoronidación.
Farmacodinamia
• Inhibidor selectivo y reversible de la
COMT.
Transferencia del grupo metil de S-adenosil-
L Chen X, Ji ZL, Chen YZ: TTD: Therapeutic Target
Database. Nucleic Acids Res. 2002 Jan 1;30(1):412-5.
• Sistema: Nervioso Central.
• Tejido: Neuronas del cuerpo estriado.
• Celular: Hendidura sináptica.
• Molecular: Inhibidor selectivo de la
COMT.
FACTORES NEUROTRÓFICOS
• El más estudiado ha sido el factor de
crecimiento del nervio (NGF).
• En estudios in vitro se ha visto que
prolonga la sobrevida de las neuronas
dopaminérgicas.
• El Gangliósido GM1 tiene un efecto
neurotrófico en roedores en que se ha
dañado el sistema dopaminérgico. El
tratamiento con gangliósido aumenta la
dopamina estriatal y aumenta la
inervación dopaminérgica del estriato
Dudas y aclaraciones.