INVECCHIAMENTO

FISIOLOGICO
INVECCHIAMENTO
PATOLOGICO

Ipotesi patogenetiche dell

invecchiamento
IPOTESI IMMUNOLOGICA
MUTAZIONI SPONTANEE
TEORIA DEI RADICALI LIBERI
DEGENERAZIONE PROGRESSIVA CELLULARE
TEORIA DELLERRORE CATASTROFICO
MORTE CELLULARE

Ipotesi immunologica
Immunocompetenza
Suscettibilit alle infezioni
- Il meccanismo di immunocompetenza, se
alterato, pu generare processi di
autoimmunit.
- Lorganismo non riconoscerebbe i propri tessuti
invecchiati.
La mortalit aumenta nella vecchiaia per
cause infettive.
Edifficile sperimentalmente immunizzare
animali vecchi.

Ipotesi immunologica
Aumento della malignit, con let in
relazione
a
cellule
antigenica-mente
aberranti.
- Anticorpi specifici contro proteine del sistema
nervoso sono stati trovati nel siero di
animali o uomini invecchiati.
- Alterazioni della barriera ematoencefalica
metterebbero in contatto lanticorpo con
lantigene determinando un danno cerebrale:
degenerazione amiloidea.

Teoria dei radicali liberi

Sono
prodotti
nel
corso
della
ossigenazione
di
molte
sostanze
organiche attraverso scambi elettronici.
Sono sfavorevolmente implicati nella
degradazione delle membrane biologiche,
dei mucopolisaccaridi, del collagene, ecc.

Teoria dei radicali liberi

Hanno effetti sul DNA cellulare, formando
sostanze intermedie instabili che alterano la
struttura primaria del DNA. In tal modo
vengono trasmesse informazioni errate al RNA,
con conseguente sintesi di proteine mutate e
alterazioni del metabolismo cellulare.
Alterano la struttura della parete arteriosa,
interagendo con gli acidi grassi polinsaturi.
La vitamina E antagonizza gli effetti ossidativi
dei radicali liberi

Alterazioni endocrine
nellinvecchiamento

GH
Gonadotropine
TSH
PTH
Androgeni
Aldosterone

Insulina
Testosterone
Estrogeni
Prolattina
Endorfine

Basi biochimiche dellinvecchiamento

cerebrale
Riduzione delle concentrazioni di:
- DOPAMINA
- NORADRENALINA
- SEROTONINA
- GABA
- ACETILCOLINA

Riduzione
transferasi

dellattivit

di

colina-acetil-

Aumento dellattivit di acetilcolinesterasi

Basi biochimiche
dellinvecchiamento cerebrale
DNA, RNA, sintesi proteica
Proteine con alterazioni qualitative
Variazioni molecolari a carico delle membrane
cellulari:
- gangliosidi
- glicoproteine
- fosfolipidi (fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina)
Enzimi preposti alla sintesi di tale molecole
Enzimi catabolici
Accumulo di lipofuscina

Invecchiamento
e
Memoria

Sindrome amnesica
Disturbo delle funzioni cognitive,
in cui la memoria colpita in
modo particolare rispetto a tutte
le altre componenti della vita
mentale e del comportamento

Sindrome amnesica
Amnesia retrograda (difficolt nel ricordare
gli avvenimenti ben fissati in precedenza)
Amnesia anterograda (difficolt
nellacquisizione di nuove informazioni)
Confabulazione (falsi ricordi che riempiono
lacune mnesiche e possono essere anche
immaginari come nella s.Korsakoff)
In relazione alla sede delle lesioni del SNC si
distinguono amnesie assiali, corticali e globali

Amnesie assiali
Disturbi mnesici legati a danni delle
aree indispensabili alla registrazione
delle informazioni che coinvolgono le
strutture del sistema reticolare
ascendente, del sistema limbico e dei
gangli della base
Sono caratterizzate da disturbi della
registrazione e del consolidamento
della traccia

Amnesie corticali
Sono legate a lesioni della corteccia cerebrale,
in particolare delle aree temporali e frontali.
SAT (Sindrome Amnesica Temporale) con
disturbi della memoria pi lievi rispetti alle
Amnesie assiali. I deficit riguardano la
memoria verbale (aree temporali
dellemisfero sin), la memoria visuo spaziale
(aree temporali dellemisfero dx), la memoria
a lungo termine e memoria anteriograda,
memoria a breve termine e memoria
retrograda, la capacit di apprendimento.

Amnesie corticali
Amnesia frontale:
deficit nellorganizzazione sequenziale
delle informazioni da memorizzare, da
alta distraibilit, da una bassa capacit di
apprendimento, da disfunzioni verbali e
motorie, da incapacit di correggere i
propri errori, da una difficolt ad una
strategia appropriata e da maggiore
sensibilit alle interferenze

Amnesia Globale Transitoria

Deficit transitorio della memoria di
fissazione, disorientamento temporospaziale,
confusione,
amnesia
retrograda, deficit della memoria a
lungo termine, della durata da alcuni
minuti a qualche ora
Patogenesi:
attacchi
ischemici
transitori o epilessia del lobo
temporale

Cause di amnesie

Vascolari
Iatrogene (soprattutto da psicofarmaci)
Epilettiche
Post-traumatiche
Metaboliche (diabete, alcoolismo, etc)
Infettivo (encefalite herpetica, da HIV, etc)
Depressione pseudodemenziale

La demenza senile ormai una nuova

forma di epidemia

Malati di Alzheimer in Italia

1991-2038

60-69 anni

70-79 anni

+ 80 anni

60-69 anni

70-79 anni

396,3

23,22

Casi Prevalenti 2038

202,8

19,02

220,1

Casi Prevalenti 1991

117,3

3,67

Popolazione 2038

1,877

6,88

3,667

7,74

6,342

Popolazione 1991

+ 80 anni

Elaborato dalla Federazione Alzheimer Italia sulla base dello studio

180
S. di Down

160
140

Demenze

120
100

Oligofrenia

80
Schizofrenia

60
40

Ritardo
mentale di
vario grado

20
0
66- 71- 76- 81- 86- 91- 9670 75 80 85 90 95 98

DEMENZA

Stabile

Reversibile

Progressiva

PSEUDODEMENZA

Demenza
Deterioramento
diffuso
delle
funzioni corticali superiori che si
manifesta prima nelle funzioni
intelletive per poi estendersi a tutto
il comportamento

Demenza
Deficit della memoria di fissazione
Indebolimento del pensiero concettuale, del
ragionamento e del giudizio
Aumento della irritabilit. Comportamenti
sociali inadeguati
Automatismi motori (riflesso della suzione e
della prensione)
Riduzione
del
comportamento
ad
automatismi stereotipati. Impossibilit nella
autogestione.

ICD-10 Criteri per la diagnosi della

demenza
Indebolimento della memoria a lungo e a
breve termine (pi intenso per la memoria
anterograda
Almeno uno dei seguenti:
- Indebolimento del pensiero astratto
- Alterazione del giudizio
- Altri disturbi delle superiori funzioni
corticali
- Cambiamento di personalit

ICD-10 Criteri per la diagnosi della

demenza
Disturbi intellettivi e della memoria che
causano un significativo indebolimento in
campo sociale e occupazionale
Non deve manifestarsi esclusivamente nel
corso di eventi delirati
Ambedue i seguenti:
- Evidenza di un fattore organico causante la
riduzione della memoria
- Il deficit intellettivo e della memoria non pu
essere causato da nessun disordine non
organico mentale

Frequenza relativa delle cause di

demenza
Molto cumune (circa il 50% dei casi)
- Morbo di Alzheimer
Comune (10-20% dei casi)
- Demenza vascolare o demenza mista
Alzheimer-vascolare
Poco comune (circa il 10% dei casi)
- Condizioni psichiatriche o mediche trattabili
- Malattia cortico/sottocorticale con corpi di
Lewy

Frequenza relativa delle cause di

demenza
Rare (meno del 5% dei casi)
- Altre demenze primarie degenerative (Morbo
di Pick ed altre)
- Demenza idrocefalica
- Encefalopatia spongiforme
- Demenze che mancano di istologia distintiva e
molte altre

Cause secondarie della demenza

Pseudodemenza da
depressione
Encefalopatia da
farmaci
Ipotiroidismo
Ipovitaminosi B12
Disordini metabolici
Tumore intracranico

Ematoma subdurale
Idrocefalo
normoteso
Meningite cronica
Alcolismo
Apnea ostruttiva del
sonno

Demenza senile
Malattia propria della senilit,
caratterizzata da decadimento
mentale graduale e progressivo
(deficit della memoria e della
critica,
dellideazione,
confabulazioni)

Demenza senile
Periodo iniziale
- manifestazioni caratteristiche
(diffidenza, avarizia,irritabilit)
- sintomi neuroasteniformi (riduzione del
rendimento intellettuale, affaticabilit)
- disturbi mnesici

Demenza senile
Periodo di stato
- lentezza nelle operazioni mentali
- carenza nel giudizio, nellassociazione e nella
critica, deficit attentivo
- amnesie di fissazione, impoverimento dei
ricordi, confabulazioni
- affettivit con umore indifferente
- mimica spenta
- non cura della propria persona
- irrequietezza psicomotoria

Demenza senile

Atrofia corticale
Rarefazione cellulare
Placche senili
Degenerazione neurofibrillare
Degenerazione granulo-vacuolare

Demenza senile
Forma presbiofrenica (con grave
disorientamento)
Forma psicotica
- melanconica
- delirante

Demenza senile
Forma con segni neurologici (con presenza di
sintomi a focolaio)
- s. afasico-agnosico-aprassica
- frontale
- piramidale
- coreica
- parkinsoniana
Sono tutte forme miste senili vascolari

Malattia di Alzheimer
Demenza pre-senile con un quadro di deterioramento
mentale progressivo, sindrome afasico-aprassoagnosica e quadro anatomo-patologico caratteristico.
Forma sporadica
Forma ereditaria a trasmissione dominante
Forma ereditaria a trasmissione recessiva
Ipotesi virale (esprimenti di inoculazione)
Ruolo dellalluminio
Ipotesi autoimmunitaria

Malattia di Alzheimer
Periodo iniziale
- Modificazione della personalit. Alterazioni della
memoria e dellorientamento temporo-spaziale.
Periodo di stato (dopo 1-2 anni)
- Sindrome alogica (S. afasico-aprasso-agnosica)
- Afasia sensoriale con alessia, agrafia, literazioni
verbali
- Aprassia ideatoria con aprassia nell
abbigliamento ed aprassia costruttiva
- Agnosie
- Affaccendamento iterativo

Malattia di Alzheimer
Periodo terminale

- Sfacelo mentale. Vita vegetativa

- Manifestazioni motorie primordiali
(succhiamento,
masticazione,
prensione) e
movimenti stereotipati
elementari
- Contrattura in flessione degli arti
inferiori

Malattia di Alzheimer

Atrofia cerebrale con rarefazione neuronale

Placche senili
Degenerazione granulo-vacuolare
Degenerazione neurofibrillare di Alzheimer,
con accumulo di grovigli di filamenti elicoidali
accoppiati, con periodicit caratteristica, derivati
da proteine dei normali neurofilamenti,
precipitati in una forma relativamente insolubile.
Riduzione di neuroni nel nucleo basale di
Maynert e deficit del sistema colinergico

Campione patologico
macroscopico di un cervello
con malattia di Alzheimer
(AD)

Caratteristiche patologiche della

malattia di Alzheimer (AD)

Aspetto
istopatologico
della malattia di
Alzheimer (AD)

Quattro differenti cromosomi contenenti

geni che influenzano lo sviluppo della
malattia di Alzheimer

La proteina
precursore
dellamiloide (PPA)
codificata da un
gene localizzato sul
cromosoma 21

Esempi di siti diversi di mutazione sul

cromosoma 1 (STM 2) e sul cromosoma
14 (S182)

Geni che causano la M. Alzheimer

Cromosoma 1, Mutazioni Presenilina 2,
Famiglie del Volga Tedesche, 1 famiglia italiana.
Et di esordio 42-80 anni. Iper-produzione
Abeta- amiloide 1-42
Cromosoma 14, Mutazioni presenilina 1. Et di
esordio 28-60 anni. Iper-produzione Abeta 1-42
Cromosoma 21, Mutazioni APP, et di esordio
40-55. Iperproduzione Abeta-amiloide 1-42

Fattori genetici che aumentano la

suscettibilit
Polimorfismo Apolipoproteina E
Interleukina 2
Interferone alfa

Alzheimers disease: a partner for

presenilin
D.Schenk, Nature 407:34-55,2000

ROS

A
Hyperphosphorylated Tau

Protein Kinases
GSK3, Cdk5/p25

P
P

P
P

Microtubule

Tau protein

Destabilized microtubule
P

P
P

v
ati
d
i
x

r
e st

Impaired axonal
trasport

es s
P

Hyperphosphorylated Tau

Neuronal
Death
Paired Helical
Filaments (PHFs)

Fig.2

NTF

APP
-secretase
sAPP

A40/42

C99
etase
-secr

GSK3
Cdk5/p21

Ca2+ flux
Hyperphosphorylated
Tau protein

Microglial activation
Citokine release

ROS

Fig.1

Membrane Damage

Neuronal Death

ROS

mitochondria

Senile Plaque

Paired helical filaments

NEUROFIBRILLARY
TANGLES

Impaired axonal transport

Fattori di rischio riconosciuti

Fattori di rischio controversi

Et
avanzata

Sesso
femminile

Genotipo
ApoE

Grave trauma
cranico

Storia
familiare

Mancanza di
educazione

Malattia di Alzheimer

Tappe importante nella comprensione

della malattia di Alzheimer (AD)
1907
1910
1962
1963
1976
1983
1984
1985
1993
1995

Alzheimer descrive degenerazioni neurofibrillari e placche neuritiche

senili in un paziente di 51 anni
Kraepelin usa leponimo di Malattia di Alzheimer (AD)
Corsellis riconosce lidentit della Malattia di Alzheimer
nella
demenza senile e presenile
Kidd descrive lultrastruttura delle degenerazioni
neurofibrillari tramite
microscopia elettronica
Davies e Maloney individuano nellAD una perdita selettiva di
neuroni colinergici centrali
Coyle, Price e DeLong suggeriscono che lAD possa essere un
disordine di innervazione colinergica corticale
Hyman, van Hoesen e Damasio propongono una ipotesi di
disconnessione dellamnesia nellAD
Criteri del National Institute of Aging (Khachaturian) per la diagnosi
patologica di AD
Strittmater, Roses e collaboratori descrivono lassociazione della
apolipoproteina E4 con lAD familiare ad insorgenza tardiva
Vengono identificati i geni presenilina 1 e presenilin 2

Criteri per la diagnosi di malattia di

Alzheimer (NINCDS-ADRDA)

Elementi che confermano la diagnosi di malattia di Alzheimer

- Deterioramento progressivo delle funzioni cognitive specifiche come

il linguaggio (afasia), labilit motoria (aprassia) e la percezione
(agnosia)
- Difficolt nello svolgimento delle attivit quotidiane ed alterati
modelli di comportamento
- Storia familiare di una malattia simile, specialmente se confermato
dalla neuropatologia
- Normale esame del liquor cefalorachidiano
- Risultato normale od alterazioni aspecifiche
allelettroencefalogramma
- Evidenza di atrofia cerebrale alla tomografia computerizzata, con
aggravamento nelle osservazioni successive

Criteri per la diagnosi di malattia di

Alzheimer (NINCDS-ADRDA)
Elementi contro la diagnosi di malattia di Alzheimer
- Esordio improvviso.
- Segni neurologici focali precoci nel corso della malattia,
come lemiparesi, la perdita della sensibilit, deficit del
campo visivo e mancanza di coordinazione.
- Attacchi epilettici o disturbi nella deambulazione
allesordio oppure molto presto nel corso della malattia .

Criteri per la diagnosi di malattia di

Alzheimer (NINCDS-ADRDA)
- Demenza riconosciuta tramite indagine clinica ed
un breve esame dello stato mentale, confermata da
test neuropsicologici.
- Deficit in due o pi aree cognitive.
- Nessun disturbo dello stato di coscienza.
- Esordio fra i 40 ed i 90 anni.
- Assenza di altri disordini sistemici o neurologici in
grado di determinare deficit cognitivi progressi.

Cause degenerative di tipo

non-Alzheimer
Sindromi degenerative corticali asimmetriche
- Malattia di Pick
- Malattia del neurone di moto
- Demenza senza alcun segno istopatologico
distintivo
Sindromi degenerative sottocorticali
- Morbo di Parkinson idiopatico
- Demenza con corpi di Lewy
- Paralisi sopranucleare progressiva
- Degenerazione corticobasale
Encefalopatie spongiformi
- Malattia di Creutzfeldt-Jacob

Malattia di Pick
Esordio
- Alterazioni nel comportamento. Decadimento del
senso etico e della critica. Apatia.
Periodo di stato
- Quadro demenziale frontale, con scarsa capacit di
concentrazione; deficit della memoria; mutacismo.
- Stereotipie mimiche, gestuali e verbali. Aprassia.
- Presenza di sintomi neurologici extrapiramidali
lievi.
Periodo finale
- Sfacelo mentale. Automatismi primitivi.

Malattia di Pick
Esordio a 45-50 anni
Casi ereditari (a trasmissione recessiva o
dominante) e casi sporadici
Possibile associazione con Sclerosi laterale
amiotrofica, M. Parkinson, atassie, ecc.
Atrofia lobare (fronto-temporale)
Corpi argirofili di Pick

Caratteristiche cliniche della FTD

Le caratteristiche fondamentali iniziali e nel corso di
tutta la malattia sono modificazioni del carattere e
condotta sociale disordinata. Le funzioni strumentali
della percezione, le abilit spaziali, la prassia e la
memoria sono intatte o relativamente ben preservate
Caratteristiche diagnostiche fondamentali
Esordio insidioso e progressione graduale
Precoce comportamento della regolazione della condotta
personale
Precoce declino della condotta sociale interpersonale
Precoce appiattimento emotivo
Precoce perdita di insight

Caratteristiche cliniche della FTD

Caratteristiche diagnostiche di sostegno
Disturbi comportamentali
- Declino delligiene personale
- Rigidit e inflessibilit mentale
- Distraibilit e impersistenza
- Iperoralit e modificazioni della dieta
- Comportamento perseverativo e stereotipato
- Comportamento di utlizzazione

Caratteristiche cliniche della FTD

Caratteristiche diagnostiche di sostegno
Linguaggio ed eloquio
Alterazione dellemissione linguistica
- Ridotta spontaneit ed economia del
linguaggio
- Pressione del linguaggio
- Stereotipie del linguaggio
- Ecolalia
- Perseverazione
- Mutismo

Caratteristiche cliniche della FTD

Segni obbiettivi
- Riflessi primitivi
- Incontinenza
- Acinesia, rigidit e tremore
Studi diagnostici
- Neuropsicologici: significativa compromissione
dai test per i lobi frontali in assenza di grave
amnesia, afasia o disturbi percettivo-spaziali
- Elettroencefalografia: normale, malgrado una
demenza clinicamente evidente
- Neuroradiologici (strutturali e funzionali):
anomalie predominanti a livello frontale e/o
temporale anteriore

Aspetto macroscopico del cervello nella

malattia di Pick

Campioni istopatologici della malattia

di Pick

MUTAZIONI TAU

Caratteristiche di esclusione diagnostica

che rendono la FTD improbabile
Anamnesi e clinica
Esordio improvviso con eventi ictali
Trauma cranio correlato allesordio
Amnesia precoce e grave
Disorientamento spaziale
Linguaggio logoclonico e festinante con perdita del corso del
pensiero *
Mioclonie
Ipostenia
Atassia cerebellare
Coreoatetosi
* Logoclonico e festinante= ripetizione della sillaba finale di una
parola o di un suono

Caratteristiche di esclusione diagnostica

che rendono la FTD improbabile
Esami diagnositici
Neuroradiologici: deficit funzionali o strutturale
prevalentemente postcentrale; lesioni multifocali alla
TC o alla RM
Esami di laboratorio che indicano il coinvolgimento c
cerebrale da parte di disturbi metabolici o
infiammatori, come SM, sifilide, AIDS, encefalite da
herpes simplex, tumori o vasculopatie

Lafasia progressiva non fluente

Lafasia progressiva non fluente (o afasia primaria progressiva)si

presenta come un disturbo isolato e progressivo del linguaggio, con
riduzione della fluenza verbale e difficolt nel reperimento dei vocaboli;
si associa una elevata consapevolezza di malattia e conservazione delle
altre funzioni
cognitive

Col tempo vengono compromesse differenti funzioni cognitive fino ad

arrivare ad un quadro conclamato di demenza, sebbene i disturbi del
linguaggio dominino il quadro clinico per gran parte della storia di
malattia

Le neuroimmagini evidenziano unatrofia asimmetrica frontotemporale nellemisfero dominante.

Neuropatologicamente si riscontrano forme con corpi di Pick e forme

con rarefazione neuronale semplice.

Studi ausiliari per la valutazione della

demenza
A tutti i pazienti:
- Valutazione generale medica
- CBS esame metabolico generale, CXR, UA,
ECG, TSH, vitamina B12, folato, sierologia
della sifilide
- Neuroimaging cerebrale (TC o RMI)
- Test neuropsicologici (ripetuti 9-12 mesi pi
tardi)

Imaging
funzionale per
la valutazione
della demenza

Manifestazione cliniche della demenza

frontotemporale

Encefalopatie prioniche
La prima malattia da prioni riconosciuta e descritta stata lo
"scrapie", un morbo delle pecore il cui nome si deve al prurito
che provoca agli animali affetti. Nel tempo lo scrapie divenuto
il morbo capostipite di un insieme di malattie che interessano
mammiferi di varie specie, per esempio la sindrome di JakobCreutzfeldt (SJC) e la sindrome di Gerstmann-Straussler
nelluomo, lo scrapie nelle pecore, l'encefalopatia spongiforme
bovina (BSE) e che sono state denominate "encefalopatie
spongiformi trasmissibili" (TSE).
Si tratta di patologie infettive che si distinguono per la presenza
di vacuoli nei neuroni degli animali deceduti, che danno al
tessuto un aspetto spugnoso da cui proviene il nome.
Altre caratteristiche sono il decorso progressivo con esito
sempre mortale, la formazione di placche e il lungo periodo di
incubazione, anche di alcuni anni, durante il quale lo stato di
malattia difficilmente dimostrabile.

Encefalopatie prioniche

La prima trasmissione sperimentale di "malattia da prioni" fu realizzata

accidentalmente nel 1943, quando si us un estratto di tessuto linfoide di pecora
che possedeva lagente infettante dello scrapie per vaccinare altre pecore; da allora
si dimostrata linfezione per via parentale e anche per via orale utilizzando
estratti di cervello, di midollo spinale e di retina.
In alcuni casi grazie agli stretti rapporti fra le varie malattie del gruppo delle TSE,
nota da tempo la trasmissione interspecifica delle encefalopatie spongiformi, che
si possono diffondere sperimentalmente fra specie diverse.
Gi nei primi anni sessanta, prima della classificazione di queste malattie come
encefalopatie animali (TSE), si erano osservate le strette affinit che con esse
aveva un morbo, il kuru, diffuso epidemicamente in una popolazione della Nuova
Guinea: questultimo apparve essere affine alla sindrome di Creutzfeldt-Jakob
(CJ). Essa una rara demenza presenile descritta agli inizi del secolo che si
presenta in varie forme: sporadica, familiare, ereditabile e iatrogena, ossia
trasmessa accidentalmente nel tentativo di curare qualche altra patologia.
Queste due sindromi hanno fondato lo studio delle patologie umane da prioni, che
comunque possiedono molte affinit con quelle animali, in particolare lo
scimpanz, soprattutto per quanto riguarda le condizioni ereditarie e altre, dalle
modalit di incubazione e decorso, alla presenza di una proteina prionica in forma
patologica nel cervello, allinfettivit.

Malattia di Creutzfeldt-Jacob
Encefalopatia presenile, caratterizzata da un
quadro
progressivo
di
deterioramento
psichico,
astenia,
mioclonie
diffuse,
sintomatologia piramidale, extrapiramidale e
cerebellare.
EEG caratteristica pseudoperiodico.
Anatomopatologicamente: perdita neuronale,
gliosi reattiva, stato spongioso

Encefalopatia
spongiforme
subacuta

MALA
TTIA

SINTOMI TIPICI

Kuru

Perdita di
coordinazione,
seguita spesso da
demenza
Demenza, seguita
da
perdita di
coordinazione,
anche se talvolta
la sequenza
invertita

Malatti
a di
Creutz
feldtJacob

DISTRIBUZIONE

DURATA DELLA
MALATTIA
CONCLAMATA

Infezione (probabilmente
tramite cannibalismo, cessato
nel 1958)

Noto solo sugli altipiani di

Papua Nuova Guinea; dal
1957 sono stati identificati
circa 2600 casi

Da tre mesi ad un
anno

Di solito ignota (nella

malattia "sporadica")
Talvolta (nel 10-15 per cento
dei casi) una mutazione
ereditaria del gene che
codifica per la proteina
prionica (PrP)
Raramente infezione
(conseguenza accidentale di
un trattamento medico)

Forma sporadica:1 persona

su un milione in tutto
il mondo
Forma ereditaria: sono
state identificate circa 100
famiglie allargate
Forma infettiva: sono stati
identificati circa 80 casi

Tipicamente circa
un anno; pu
variare da un mese
a oltre 10 anni

DI

VIA
ACQUISIZIONE

MALA
TTIA

SINTOMI TIPICI

Mal
attia di
Gerst
mannStrus
slerSchei
nker

Perdita di
coordinazione,
spesso seguita da
demenza

Inson
nia
familia
re f
atale

Disturbi del sonno

e del sistema
nervoso
autonomo, seguiti
da insonnia e
demenza

DI

DISTRIBUZIONE

DURATA DELLA
MALATTIA
CONCLAMATA

Mutazione ereditaria
del gene per la PrP

Sono state identificate circa

50 famiglie allargate

Tipicamente da
due a sei anni

Mutazione ereditaria
nel gene per la PrP

Sono state identificate nove

famiglie allargate

Tipicamente circa
un
anno

VIA
ACQUISIZIONE

Numero di decessi in Italia

Tav. 1
Anno

Segnalaz
ioni

MCJ
Sporadica

MCJ
Iatrogena

MCJ
Famili
are

GSS

FFI

variante
MCJ

Tota
le

1993

51

27

36

1994

62

33

40

1995

52

28

35

1996

77

51

59

1997

139

47

12

61

1998

143

63

74

1999

192

77

11

88

2000

177

60

18

84

2001

219

80

12

92

2002

201

80

90

2003

167

53

59

GSS, sindrome di Gerstmann-Straussler-Scheinker

FFI, Insonnia fatale familiare
Al 1 novembre 2003
Fonte: Istituto Superiore di Sanit

Prioni

Si tratta di una proteina capace di modificarsi divenendo tossica e provocando la

distruzione delle cellule cerebrali.
La sua scoperta piuttosto recente, una quindicina d'anni fa circa, ed merito di
Stanley Prusiner dell'Universit di San Francisco, che per primo scopr la sua natura
e lo identific come responsabile dell'encefalopatia spongiforme. Una sua
caratteristica singolare di non aver acidi nucleici (DNA e RNA) nella struttura, che
consiste infatti di una singola molecola contenente circa 250 aminoacidi, le
cosiddette proteine PrP, normali varianti proteiche che si trovano abitualmente nelle
cellule, e in particolare in quelle cerebrali.
I prioni non sono dannosi di per s, essendo presenti in tutti i mammiferi, ma
possono acquisire capacit infettive e patologiche quando ne viene alterata la
struttura, il che pu accadere per mutazione genetica o per effetto dell'interazione
con altri prioni modificati. Una scoperta importantissima per la scienza medica. Se
prima infatti si riteneva che solo strutture dotate di DNA o RNA, come i virus e i
batteri, potessero moltiplicarsi in un organismo fino a causare una malattia, ora si sa
che le malattie possono essere sostenute anche da entit pi semplici del virus, che
difficilmente potrebbero essere considerate organismi viventi in s.
Ancora per non noto in modo preciso quale sia l'effetto dose dei prioni, cio qual
la probabilit per i prioni contenuti nei supplementi alimentari di entrare nel corpo
della mucca, tuttavia si presume siano sufficienti quantit ridotte.

Modelli attuali per

spiegare la patogenesi
delle encefalopatie
spongiformi

Encefalopatie prioniche
Il meccanismo dazione del prione allinterno della cellula
quasi completamente oscuro, anche se sono state formulate
diverse ipotesi per spiegare come la proteina possa causare
linsorgere e lo svilupparsi della malattia neurologica.
Una di queste sostiene che il prione, nella sua forma
anormale, contrae con la membrana cellulare un rapporto
particolare, danneggiandone alcune funzioni. Potrebbe
accentuarne, per esempio, la permeabilit al calcio, che si
accumulerebbe nella cellula fino a distruggere i neuroni e a
ipertrofizzare la glia.
Unaltra ipotesi per sostiene che la PrP cellulare, una volta
convertita nella forma infettiva, si accumula nei lisosomi delle
cellule. Con la successiva formazione di grandi quantit di
PrP, i lisosomi e successivamente le cellule scoppiano
rilasciando le PrP infettive nella matrice extracellulare, per
poi continuare il loro ciclo.

Criteri Ninds-Airen per la

diagnosi della demenza vascolare
Probabile demenza vascolare
- Demenza
- Arteriosclerosi cerebrale (ATS): segni neurologici ed
evidenza di importante ATS cerebrale tramite imaging
- Correlazione fra demenza ed ATS cerebrale
- Esordio della demenza dopo tre mesi da un ictus
Segni che confermano una diagnosi di demenza vascolare
- Disturbi precoci della deambulazione
- Equilibrio instabile, o frequenti cadute non provocate
- Precoce incontinenza urinaria of altri sintomi urinari
- Paralisi pseudobulbare
- Encefalo sottocorticale: cambiamento nella personalit,
abulia, depressione, sintomi pseudobulbari.

Criteri Ninds-Airen per la

diagnosi della demenza vascolare
Segni contrari ad una diagnosi di demenza vascolare
- Precoce/prevalente insorgenza di amnesia, afasia, aprassia od
agnosia senza imaging focale correlato
- Assenza di lesioni cerebrovascolari alle immagini di
tomografia computerizzata o di risonanza magnetica
Demenza vascolare definita
- Presenza dei criteri clinici della probabile demenza vascolare
- Evidenza istopatologica di malattia cerebrovascolare dalla
biopsia o dallautopsia
- Presenza di degenerazioni neurofibrillari e placche neuritiche
non in eccesso rispetto allet
- Assenza di altri disturbi clinici o patologici in grado di
produrre demenza

La scala ischemica di Hachinski

Esordio acuto
Deterioramento a gradini
Evoluzione fluttuante
Confusione notturna
Preservazione della personalit
Depressione
Alterazioni somatiche
Incontinenza emotiva
Storia/Presenza di ipertensione
Storia di ictus
Evidenza di arteriosclerosi
Sintomi neurologici focali
Segni neurologici focali

2
1
2
1
1
1
1
1
1
1
1
2
2

Encefalopatia da farmaci
Antagonisti colinergici
Sedativi ipnotici (benzodiazepine,
barbiturici)
Narcotici
Antagonisti dellistamina
Digossina
Antagonisti dopaminergici (neurolettici)

Studi ausiliari per la valutazione della

demenza
A tutti i pazienti:
- Valutazione generale medica
- CBS esame metabolico generale, CXR, UA,
ECG, TSH, vitamina B12,
folato, sierologia
della sifilide
- Neuroimaging cerebrale (TC o RMI)
- Test neuropsicologici (ripetuti 9-12 mesi pi
tardi)

Studi ausiliari per la valutazione della demenza

Soltanto ai pazienti scelti:
- EEG (complesso periodico, rallentamento
asimmetrico, encefalopatia metabolica)
- Immagini funzionali (SPECT, PET)
- Fibrinogeno, viscosit del plasma (demenza
vascolare)
- Livello di farmaci, esami dei metalli pesanti, esame
sierologico HIV, livelli di ceruloplasmina, altri test
secondo le necessit
- Biopsia del muscolo e del nervo (encefalopatia
mitocondriale, leucodistrofia)
- Biopsia cerebrale e leptomeningea (vasculite
cerebrale)
- Esame oftalmico (anello di Kaiser-Fleisher,
alterazioni pigmentarie)

Terapia Farmacologica

Farmaci ad azione colinergica

Farmaci neurotrofici
Anti-infiammatori
Nuovi farmaci: inibitori delle secretasi, delle
proteasi, NGF, etc.
Nuove prospettive: cellule staminali
Farmaci ansiolitici, antidepressivi, antipsicotici,
etc
Terapia medica generale

Terapia farmacologica

Una molecola di nome Tacrina il primo anticolinesterasico utilizzato che

sembra ridurre il deterioramento mentale nei primi 3 mesi di trattamento.
(Saranno necessari altri lavori di ricerca per confermarne lefficacia a
lungo termine).
Altre sostanze anticolinesterasiche sono Donezepil , rivastigmina,
eptastigmina, galantomina. Attualmente si stanno studiando altre due
molecole: xanamomelina e metrifonato. Lutilizzo di questi farmaci
inutile nelle fasi avanzate della malattia.
Vengono proposte e utilizzate come terapia preventiva varie sostanze:
sostanze ad azione antiossidante, come ad esempio la somministrazione
di alte dosi di vitamina E ed estratti vegetali cui si attribuiscono azioni
neurotrofiche, quali ginkgo biloba o levo-carnitina
Poich sembra che il sesso femminile sia maggiormente colpito e la
demenza di Alzheimer compare in et postmenopausale, viene proposta la
terapia sostitutiva con estrogeni ad uso preventivo.

Terapia Riabilitativa

Riabilitazione cognitiva
Socioterapia
Musicoterapia
La famiglia e la societ

Alimentazione

Tea Verde e Malattia di

Alzheimer
In vitro anti-beta-secretase
and dual anticholinesterase
activity of Camellia sinensis L
(thea) relevant to treatment of
dementia. Okello et al,
Phytother Res 18: 624-7, 2004
Suppressive effect of green
tea catechins on morphologic
and functional regression of
the brain in aged mice with
accelerated senescence. Unno
et al. Exp Gerontol 39: 102734, 2004

Tea Verde e Malattia di

Alzheimer
Neurological
mechanisms of green
tea
polyphenols
in
Alzheimer
and
Parkinsons
diseases.
Weinreb et al.
J Nutr. Biochem 15:
506-16, 2004

Red wine consumption and brain aging

Nutrition 18: 432, 2002
Bevitori (200-500 ml/die) di vino rosso hanno un
diminuito rischio di degenerazione maculare senile,
di M. Alzheimer, di deficit cognitivi, di lesioni
vascolari ischemiche alla RM
Lattivit antiossidante del vino
rosso stata collegata al
resveratrolo,
un
costituente
polifenolico

Garlic and aging: new insight

into an old remedy
Rahman K
Ageing Res Rev. 2: 39-56, 2003
Laglio ha grossi effetti
antiossidanti ed stato
suggerito che possa prevenire
malattie
cardiovascolari,
inibire
laggregazione
piastrinica e la formazione dei
trombi, ringiovanire la pelle e
migliorare la circolazione a
tutti i livelli

Effetti della restrizione dietetica

sui meccanismi degenerativi
La vita media di molti organismi viventi (lievito,
invertebrati, roditori, scimmie) aumenta fino al 50%
riducendo lapporto nutritivo.
Una dieta ipocalorica diminuisce il rischio delle
principali malattie dellinvecchiamento : malattie
cardiovascolari, diabete e cancro (Brochu et al, 2000).
Dati recenti indicano che essa pu ritardare deficit
funzionali cerebrali e ridurre il rischio delle maggiori
malattie neurodegenerative come AD, PD, etc (Matson
et al, 2002)
La dieta ipocalorica pu aumentare la resistenza dei
neuroni ad insulti acuti come lo stroke o lepilessia

Dieta ipocalorica e
neurodegenerazione
Analisi biochimiche e molecolari dei cervelli di
ratti vecchi mantenuti in una dieta ipocalorica
mostrano un ritardo nella comparsa delle
modificazioni
tipiche
dellinvecchiamento
inclusi i livelli di GFAP e danni alle proteine
ossidative ed al DNA.
Le modifiche legate allet nella espressione di
geni che codificano per proteine coinvolte nei
processi immunitari, nello stress ossidativo e nel
metabolismo energetico sono ridotti negli
animali in dieta ipocalorica

Dieta ipocalorica e
neurodegenerazione
La restrizione dietetica riduce i deficit di
apprendimento e di memoria e le funzioni
motorie nei ratti (Stewart et al, 1989)
Studi su popolazioni umane hanno
mostrato che il rischio di sviluppare AD,
PD e stroke pi basso in soggetti con un
basso apporto calorico

Food restriction reduces brain

damage and improve behavioural
outcome following exitotoxic and
metabolic insults
Bruce-Keller et al
Ann Neurol 45: 8-15, 1999

Meccanismi con cui la restrizione dietetica,

lattivit intellettuale e lesercizio
promuovono la plasticit neuronale
Attivit intellettuale

Restrizione dietetica

Esercizio

Risposta di stress di livello medio

Produzione di proteine dello stress
Produzione di fattori neurotrofici
Diminuzione dello stress ossidativo
Omeostasi del Ca
Sopravvivenza neuronale, Neuronogenesi
Plasticit sinaptica, Apprendimento e Memoria

Il malato , la Famiglia, la Societ

Problemi del Caregiver
Problemi economici e la gestione
del paziente domiciliare
Le strutture residenziali di
accoglienza

Anno per anno gioventu sfiorisce;

I giorni di primavera sono fuggitivi;
I fragili fiori muoiono per nulla,
E il saggio mavverte che la vita
Non che una goccia di rugiada
Sopra una foglia di loto
Tagore, Poesie

A forza di salire

Dellintelligenza

Per quanti mesi ed anni

Senza orgoglio

Le scale della vita,

Dignit allinsufficienza

Si va imparando con lesperienza

Degli organi, al danno

Il rito del cordoglio

Della funzione cerebrale

E larte di morire:

E alla distruzione

Coltivando gli ultimi

Progressiva

Istinti, al capezzale,

di ogni centro vitale

Celebrando latto
Finale duscita e
Cercando di restituire
Con largomento

P.Ruffilli, La Gioia e il lutto

C molto da fare. Un corpo nel letto sente le carezze.

Anche se lultima alba, orfana di un tramonto.
Come nel Malato di Alzheimer.
Persona, prima di tutto. Il suo un viaggio senza
ritorno. Il lungo addio. Un biglietto di sola andata.
Occorre allora immergerci nellintelligenza di un
rapporto, per fare qualcosa. Non difficile scoprire
che lo spazio c. Esiste. Si pu e si deve credere che
un demente pu danzare alla vita. E sorridere. Si pu
e si deve credere che i capelli bianchi abbiano una
loro bellezza.
Letterio Scopelliti

La ricerca scientifica e la
collaborazione
tra
ricercatori, pazienti ,
familiari ed associazioni

CENTRO DI RICERCHE PER LA DIAGNOSI,

TERAPIA E PREVENZIONE DEL
NEUROHANDICAP
(DIRETTORE PROF. ANTONIO FEDERICO)
UNITA OPERATIVA DI MALATTIE NEUROMETABOLICHE
SERVIZIO DI INFORMAZIONE PER LE
MALATTIE NEUROLOGICHE RARE
Prof. Maria Teresa DOTTI
Prof. Nicola DE STEFANO
Dr.ssa Carla BATTISTI
Dr. Francesco SICURELLI

Tel. Segr. 0577/585763

Tel. Dir. 0577/233355

Dr.ssa Alessandra RUFA

Dr.ssa Patrizia FORMICHI
Dr.ssa Elena CARDAIOLI
Dr.ssa Silvia BIANCHI
Dr.ssa Paola DA POZZO
segreteria: Sara FALERI

Fax: 0577/40327
e-mail:federico@unisi.it

Sclerosi Multipla
Paresi
Cecit e mutismo
Poliomielite
Epilessia
Malformazioni
Disordini mentali
SLA
Tumori cerebrali
Disordini del
movimento
Neuropatie
periferiche

160
Disturbi del
movimento
Poliomielite

140
120

Paresi da diversa
causa
Epilessia

100
80

Malformazioni

60

Tumori cerebrali
SLA

40

Sclerosi Multipla
20
Neuropatie
Periferiche

0
6670

7175

7680

8185

8690

9195

9698