AUTORIZAIE DE PUNERE PE PIA NR.

4586/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Doreta 75 mg/650 mg comprimate filmate

2.

COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare comprimat filmat conine clorhidrat de tramadol 75 mg echivalent cu tramadol 65,88 mg i

paracetamol 650 mg.
Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.
3.

FORMA FARMACEUTIC

Comprimat filmat.
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare portocaliu deschis, prevzutecu o linie median
larg pe ambele fee, cu dimensiuni de 20 mm x 8 mm. Comprimatul poate fi divizat n dou doze
egale.

4.

DATE CLINICE

4.1

Indicaii terapeutice

Doreta este indicat la aduli i adolesceni cu vrsta de 12 ani i peste.

Doreta comprimate este indicat pentru tratamentul simptomatic al durerii de intensitate moderat pn
la sever.
Utilizarea Doreta trebuie limitat numai la pacienii la care se consider c durerea moderat pn la
sever necesit combinaia de tramadol i paracetamol (vezi, de asemenea, pct. 5.1).
4.2

Doze i mod de administrare

Doze
Aduli i adolesceni (cu vrsta de 12 ani i peste)
Utilizarea Doreta trebuie limitat numai la pacienii la care se consider c durerea moderat pn la
sever necesit combinaia de tramadol i paracetamol.
Doza trebuie individualizat n funcie de intensitatea durerii i sensibilitii individuale a pacientului.
Pentru analgezie, n general se recomand utilizarea celei mai mici doze eficace.
Se recomand administrarea unei doze iniiale de 1 comprimat Doreta. La nevoie, se pot administra
doze suplimentare, fr depirea dozei zilnice totale de 4 comprimate (echivalent cu 300 mg
tramadol i 2600 mg paracetamol).
Intervalul dintre administrarea dozelor nu trebuie s fie mai mic de 6 ore.
Doreta nu trebuie administrat sub niciun motiv pentru o perioad mai lung dect cea strict necesar
(vezi i pct. 4.4). Dac natura i severitatea bolii necesit administrare repetat sau un tratament de

lung durat cu Doreta, trebuie asigurat o monitorizare atent i regulat (dac este posibil, cu
intervale de timp libere ntre tratamente), pentru evaluarea necesitii continurii tratamentului.
Copii i adolesceni
Eficacitatea i sigurana utilizrii Doreta la copii cu vrsta sub 12 ani nu a fost stabilit. Prin urmare,
tratamentul nu este recomandat la aceast grup de pacieni.
Vrstnici
De obicei, la pacienii cu vrsta de peste 75 de ani fr insuficien hepatic sau renal clinic
manifest, ajustarea dozei nu este necesar. La pacienii cu vrsta de peste 75 de ani, timpul de
njumtire plasmatic prin eliminare poate fi crescut . De aceea, dac este necesar, intervalul dintre
doze poate fi mrit.
Insuficien renal/dializ
La pacienii cu insuficien renal, eliminarea tramadolului este ntrziat. La aceti pacieni trebuie
luat n considerare creterea intervalului dintre doze, n funcie de particularitile individuale.
Insuficien hepatic
La pacienii cu insuficien hepatic, eliminarea tramadolului este ntrziat, de aceea. La aceti
pacieni trebuie luat n considerare creterea intervalului dintre doze, n funcie de particularitile
individuale (vezi pct. 4.4). Din cauza prezenei paracetamolului, Doreta nu trebuie utilizat la pacienii
cu insuficien hepatic sever (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Administrare oral.
Comprimatele trebuie nghiite ntregi, cu o cantitate suficient de lichid. Comprimatele nu trebuie
sfrmate sau mestecate.
4.3

Contraindicaii

Hipersensibilitate la substanele active sau la oricare dintre excipienii medicamentului descrii la pct.
6.1.
Intoxicaie acut cu alcool etilic, medicamente hipnotice, analgezice cu aciune central, opioide sau
medicamente psihotrope.
Doreta nu trebuie administrat la pacienii tratai cu inhibitori de monoaminooxidaz sau n primele
dou sptmni dup ntreruperea tratamentului cu acetia (vezi pct. 4.5).
Insuficien hepatic sever.
Epilepsie necontrolat prin tratament (vezi pct. 4.4).
4.4

Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Atenionri
- Doza maxim zilnic de 4 comprimate Doreta nu trebuie depit la aduli i adolesceni cu
vrsta de 12 ani i peste. Pentru a evita supradozajul accidental, pacienii trebuie sftuii s nu
depeasc doza recomandat i s nu utilizeze concomitent orice alte medicamente care
conin paracetamol (inclusiv cele eliberate fr prescripie medical) sau clorhidrat de
tramadol, fr recomandarea medicului.
- Doreta nu este recomandat la pacienii cu insuficien renal sever (clearance-ul creatininei
<10 ml/mm).
- Doreta nu trebuie utilizat la pacienii cu insuficien hepatic sever (vezi pct. 4.3). Riscurile
supradozajului cu paracetamol sunt mai mari la pacienii cu boal hepatic alcoolic noncirotic. n cazuri cu afectare moderat trebuie luat n considerare prelungirea intervalului
dintre administrarea dozelor.
- Doreta nu este recomandat n insuficiena respiratorie sever.
- Tramadolul nu trebuie utilizat ca medicament de substituie la pacienii dependeni de opioide.
Cu toate c este un agonist al opioidelor, tramadolul nu poate suprima simptomele de
abstinen la morfin.

La pacienii tratai cu tramadol susceptibili la convulsii sau care utilizeaz alte medicamente
care scad pragul convulsivant, n special inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei,
antidepresive triciclice, antipsihotice, analgezice cu aciune central sau anestezice locale, au
fost raportate convulsii. Pacienii cu epilepsie controlat prin tratament sau pacienii
susceptibili la convulsii trebuie tratai cu Doreta numai dac este absolut necesar. Au fost
raportate convulsii la pacienii care utilizeaz tramadol, la dozele recomandate. Riscul poate
crete dac dozele de tramadol depesc limita superioar a dozei recomandate.

Precauii pentru utilizare

Poate aprea toleran sau dependen fizic i/sau psihologic, chiar la doze terapeutice. Indicaia
clinic pentru tratament analgezic trebuie reevaluat regulat (vezi pct. 4.2). La pacienii cu dependen
la opiacee i la pacienii cu istoric de abuz medicamentos sau dependen de medicamente, tratamentul
trebuie institutit pentru o perioad scurt de timp, sub monitorizare medical atent.
Doreta trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu traumatisme craniene, la pacienii predispui la
tulburri convulsive, tulburri ale tractului biliar, n stare de oc, n caz de alterare a strii de
contien de cauz necunoscut, la cei cu probleme care afecteaz centrul respirator sau funcia
respiratorie sau n caz de tensiune intracranian crescut.
La unii pacieni, supradozajul cu paracetamol poate determina toxicitate hepatic.
Pot aprea simptome de abstinen, similare celor care apar la ntreruperea opiaceelor, chiar i la doze
terapeutice, n tratament de scurt durat (vezi pct. 4.8). Simptomele de sevraj pot fi evitate prin
reducerea treptat a dozelor, mai ales n cazul unui tratament ndelungat. Rareori, au fost raportate
cazuri de dependen i abuz (vezi pct. 4.8).
ntr-un studiu, la utilizarea tramadolului n timpul anesteziei generale cu enfluran i protoxid de azot,
s-a raportat creterea cazurilor de reapariie a evenimentelor intra-operatorii. Pn la obinerea de
informaii suplimentare, trebuie evitat utilizarea tramadolului n timpul anesteziei uoare.
4.5

Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Este contraindicat utilizarea concomitent cu:

Inhibitori de MAO neselectivi: risc de sindrom serotoninergic: diaree, tahicardie, hiperhidroz,
tremor, confuzie, chiar com.
Inhibitori de MAO selectivi tip A: prin extrapolarea utilizrii inhibitorilor de MAO neselectivi,
risc de sindrom serotoninergic: diaree, tahicardie, hiperhidroz, tremor, confuzie, chiar com.
Inhibitori de MAO selectivi tip B: simptome de excitaie central, evocatoare ale unui sindrom
serotoninergic: diaree, tahicardie, hiperhidroz, tremor, confuzie, chiar com.
n caz de tratament recent cu inhibitori de MAO, iniierea terapiei cu tramadol trebuie amnat cu
dou sptmni.
Nu este recomandat utilizarea concomitent cu:
Alcool etilic
Alcoolul etilic crete efectul sedativ al analgezicelor opioide; efectul asupra strii de alert poate face
periculoas conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor; se recomand evitarea ingestiei de buturi
alcoolice i a medicamentelor care conin alcool etilic.
Carbamazepin i ali inductori enzimatici
Risc de reducere a eficacitii i a duratei de aciune, din cauza scderii concentraiilor plasmatice ale
tramadolului.
Utilizare concomitent care trebuie luat n considerare
Tramadolul poate determina convulsii i crete potenialul inhibitorilor selectivi ai recaptrii
serotoninei (ISRS), antidepresivelor triciclice, antipsihoticelor i altor medicamente care scad

pragul convulsivant (cum sunt bupropiona, mirtazapina, tetrahidrocanabinolul) i determin

convulsii.
Utilizarea concomitent a tramadolului i a medicamentelor serotoninergice, cum sunt inhibitorii
selectivi ai recaptrii serotoninei (ISRS), inhibitorii recaptrii serotoninei-norepinefrinei (IRSN),
Inhibitorii MAO (vezi pct 4.3), antidepresivelor triciclice i mirtazapinei poate determina
toxicitate serotoninic. Sindromul serotoninic este mai probabil cnd se observ:
clonus spontan
clonus inductibil sau ocular, cu agitaie sau diaforez
tremor i hiperreflexie
hipertonie i creterea temperaturii coprului la >38C i clonus inductibil sau ocular.
De obicei, ntreruperea medicamentelor serotonergice determin o ameliorare rapid. Tratamentul
depinde de tipul i severitatea simptomelor.
Ali derivai de opioide (incluznd medicamente antitusive i tratamente de substituie),
benzodiazepine i barbiturice: risc crescut de deprimare respiratorie, care poate fi letal n caz
de supradozaj.
Alte deprimante ale sistemului nervos central, cum sunt ali derivai de opioide (incluznd
medicamente antitusive i tratamente de substituie), barbiturice, benzodiazepine, alte
anxiolitice, hipnotice, antidepresive sedative, antihistaminice sedative, neuroleptice,
medicamente antihipertensive cu aciune central, talidomid i baclofen. Aceste substane
active pot determina creterea deprimrii centrale. Efectul asupra strii de alert poate face
periculoas conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor.
Este necesar precauie la tratament concomitent cu Doreta i anticoagulante cumarinice (de
exemplu, warfarina),, din cauza raportrilor de cretere a INR la unii pacieni, cu sngerri
majore i echimoze.
Alte medicamente care inhib izoenzima CYP3A4, cum sunt ketoconazolul i eritromicina, pot
inhiba metabolizarea tramadolului (N-demetilare) i, probabil, pe cea a metabolitului activ Odemetilat. Semnificaia clinic a acestei interaciuni nu a fost studiat.
ntr-un numr limitat de studii, administrarea pre- sau post-operatorie de ondansetron, un
antiemetic antagonist 5-HT3, a determinat creterea dozei de tramadol necesare la pacienii cu
durere postoperatorie.
4.6

Fertilitatea, sarcina i alptarea

Sarcina
Deoarece Doreta este o combinaie fix de substane active care include tramadolul, nu trebuie utilizat
n timpul sarcinii.
Date despre paracetamol
Studiile de epidemiologie privind sarcina la om nu au artat efecte negative determinate de
paracetamol, utilizat n dozele recomandate, dar pacienii trebuie s urmeze recomandrile de utilizare
ale medicului.
Date despre tramadol
Tramadolul nu trebuie utilizat n timpul sarcinii , deoarece nu exist date adecvate privind utilizarea sa
la femeile gravide.
Administrat naintea sau n timpul naterii, tramadolul nu afecteaz contractilitatea uterin. La nounscui poate induce modificri ale frecvenei respiratorii care, de obicei, nu prezint relevan clinic.
Tratamentul de lung durat n timpul sarcinii poate duce la simptome de ntrerupere la nou-nscut
dup natere, ca urmare a dependenei.
Alptarea
Deoarece Doreta este o combinaie fix de substane active care include tramadolul, nu trebuie utilizat
n timpul alptrii.
Date despre paracetamol

Paracetamolul este eliminat n laptele matern n cantiti clinic nesemnificative. Datele actuale cu
privire la paracetamol nu contraindic alptarea de ctre femeile care utilizeaz medicamente care
conin ca ingredient unic paracetamolul..
Date despre tramadol
Tramadolul i metaboliii lui trec n cantiti mici n laptele uman. Sugarul poate ingera 0,1% din doza
administrat mamei. Clorhidratul de tramadol nu trebuie administrat n timpul alptrii.
Fertilitatea
Datele obinute dup punerea pe pia nu au artat apariia vreunui efect al tramadolului asupra
fertilitii.
Studiile la animale nu au artat apariia vreunui efect al tramadolului asupra fertilitii. Nu a fost
efectuat niciun studiu asupra fertilitii cu combinaia cu doz fix tramadol i paracetamol.
4.7

Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Doreta poate determina somnolen sau ameeli, care pot fi accentuate de ingestia de alcool etilic sau
de utilizarea altor medicamente deprimante ale SNC. Dac este afectat, pacientul nu trebuie s
conduc vehicule sau s foloseasc utilaje.
4.8

Reacii adverse

Reaciile adverse care pot aprea n cursul tratamentului cu Doreta se clasific n urmtoarele grupe, n
funcie de frecven:
foarte frecvente (1/10),
frecvente (1/100 i <1/10),
mai puin frecvente (1/1000 i <1/100),
rare (1/10000 i <1/1000),
foarte rare (<1/10000),
cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile).
n cadrul fiecrei grupe de frecven, reaciile adverse sunt prezentate n ordinea descresctoare a
gravitii.
Reaciile adverse cel mai frecvent raportate n cursul studiilor clinice efectuate cu combinaia
paracetamol/tramadol au fost grea, ameeli i somnolen, observate la mai mult de 10% dintre
pacieni.
Frecvena reaciilor adverse n funcie aparate, sisteme i organe:
Foarte
frecvente

Tulburri
psihice

Tulburri ale
sistemului
nervos
Tulburri
oculare
Tulburri
acustice i

Frecvente
confuzie,
modificri ale
dispoziiei
(anxietate,
nervozitate,
euforie),
tulburri ale
somnului

ameeli,
somnolen cefalee,
tremor

Mai puin
frecvente

Rare

depresie,
halucinaii,
comaruri,
amnezie

dependen
abuz*
medicamentoas

contracii
musculare
involuntare,
parestezie

ataxie,
convulsii,
sincop
vedere
nceoat

tinitus

Foarte rare

vestibulare

palpitaii,
tahicardie,
aritmie
hipertensiune
arterial, eritem
facial tranzitoriu

Tulburri
cardiace
Tulburri
vasculare
Tulburri
respiratorii,
toracice i
mediastinale
Tulburri
gastrointestinale

Afeciuni
cutanate i ale
esutului
subcutanat

dispnee
grea

vrsturi,
constipaie,
xerostomie,
diaree, durere
abdominal,
dispepsie,
flatulen
hiperhidroz,
prurit

Tulburri
renale i ale
cilor urinare

Tulburri
generale i la
nivelul locului
de
administrare
Investigaii
diagnostice
*Reportat din datele de dup punerea pe pia.

disfagie,
melen.

reacii alergice
cutanate (de
exemplu,
erupie cutanat
tranzitorie,
urticarie)
albuminurie,
tulburri ale
miciunii
(disurie i
retenie
urinar).

frisoane, dureri
toracice.
creterea
concentraiilor
sanguine ale
transaminazelor
hepatice.

Cu toate c nu au fost observate n cursul studiilor clinice, apariia urmtoarelor reacii adverse
cunoscute ca avnd relaie cu administrarea tramadolului sau paracetamolului, nu poate fi exclus:
Tramadol
Hipotensiune arterial postural, bradicardie, colaps (tramadol).
n perioada de dup punerea pe pia a tramadolului s-au observat, rar, modificri ale efectului
warfarinei, inclusiv creterea timpului de protrombin.
Cazuri rare : reacii alergice cu simptome respiratorii (de exemplu, dispnee, bronhospasm,
wheezing, angioedem) i reacie anafilactic.
Cazuri rare: modificri ale apetitului alimentar, slbiciune motorie i deprimare respiratorie.
Dup administrarea tramadolului pot aprea reacii adverse psihice, care pot varia n mod
individual din punct de vedere al intensitii i caracterului (n funcie de personalitate i durata
tratamentului). Acestea includ modificri ale afectivitii (de obicei euforie, ocazional disforie ),

modificri ale activitii (de obicei, supresie, ocazional cretere) i modificri ale capacitii
cognitive i senzoriale (de exemplu, tulburri de percepie ale deciziilor comportamentale).
A fost raportat agravarea astmului bronic, fr s poat fi stabilit ns o relaie cauzal.
Pot aprea simptome de abstinen, similar celor din perioada ntreruperii opiaceelor, cum sunt:
agitaie, anxietate, nervozitate, insomnie, hiperchinezie, tremor i simptome gastro-intestinale.
Alte simptome care au fost foarte rar observate, atunci cnd administrarea de clorhidrat de
tramadol a fost ntrerupt brusc, includ: atacuri de panic, anxietate sever, halucinaii,
parestezie, tinitus i simptome neobinuite ale SNC.

Paracetamol
Reaciile adverse la paracetamol sunt rare, dar poate aprea hipersensibilitate, incluznd erupie
cutanat tranzitorie. Au existat raportri de discrazii sanguine, incluznd trombocitopenie i
agranulocitoz, dar acestea nu au fost neaprat legate de administrarea de paracetamol.
Au existat cteva raportri care sugereaz faptul c paracetamolul poate determina
hipoprotrombinemie, n cazul n care este administrat concomitent cu substane asemntoare
warfarinei. n alte studii, timpul de protrombin nu a fost modificat.
4.9

Supradozaj

Doreta este o combinaie fix de substane active. n caz de supradozaj, simptomele pot include
semnele i simptomele de toxicitate ale tramadolului sau paracetamolului, sau ale ambelor substane
active.
Simptome ale supradozajului cu tramadol
n principiu, n cazul intoxicaiei cu tramadol, se ateapt apariia unor simptome similare celor care
apar n cazul altor analgezice cu aciune central (opioide). Acestea includ, n mod special, mioz,
vrsturi, colaps cardiovascular, tulburri ale contienei pn la com, convulsii i deprimare
respiratorie pn la stop respirator.
Simptome ale supradozajului cu paracetamol
Supradozajul prezint o importan deosebit n cazul copiilor mici. n primele 24 de ore, simptomele
supradozajului cu paracetamol sunt paloare, grea, vrsturi, anorexie i durere abdominal. Afectarea
hepatic poate deveni aparent la 12 pn la 48 ore dup ingestie. Pot aprea tulburri ale
metabolismului glucozei i acidoz metabolic. n intoxicaia sever, insuficiena hepatic poate
progresa pn la encefalopatie, com i deces. Chiar n lipsa leziunilor hepatice severe, se poate
dezvolta o insuficien renal acut cu necroz tubular acut. Au fost raportate aritmii cardiace i
pancreatit.
Lezarea hepatic este posibl la adulii care au utilizat 7,5-10 g sau mai mult de paracetamol. Se
consider c acumularea n exces de metabolii toxici (n mod obinuit detoxifiai adecvat prin
intermediul glutationului n cazul administrrii unor doze uzuale de paracetamol), devine ireversibil,
prin legarea acestora de esutul hepatic.
Tratament de urgen
Transfer imediat ntr-o unitate specializat.
Meninerea funciilor respiratorii i circulatorii.
naintea iniierii tratamentului, trebuie recoltat o prob de snge, ct se poate de repede dup
supradozaj, pentru determinarea concentraiilor plasmatice de paracetamol i tramadol i pentru
efectuarea testelor hepatice.
Efectuarea testelor hepatice la nceput (dup supradozaj) i repetarea la intervale de 24 de ore.
De obicei, se constat creterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (ASAT, ALAT), care se
normalizeaz dup una sau dou sptmni.
Golirea coninutului stomacal prin provocarea vrsturilor (dac pacientul este contient) prin
stimulare sau prin lavaj gastric.

Trebuie iniiate msuri suportive, cum sunt meninerea permeabilitii cilor aeriene i
meninerea funciei cardiovasculare; pentru tratamentul deprimrii respiratorii trebuie utilizat
naloxona; convulsiile pot fi controlate cu diazepam.
Tramadolul este eliminat n cantiti minime din ser prin hemodializ sau hemofiltrare. Prin
urmare, tratamentul intoxicaiei acute cu Doreta numai prin hemodializ sau hemofiltrare nu
este suficient pentru detoxifiere.

Tratamentul imediat este esenial pentru abordarea terapeutic a supradozajului cu paracetamol. Cu

toat lipsa simptomelor iniiale semnificative, pacienii trebuie trimii urgent la spital, pentru
instituirea msurilor medicale; la orice adult sau adolescent care a ingerat aproximativ 7,5 g
paracetamol sau mai mult n decurs de 4 ore sau la orice copil care a ingerat 150 mg/kg paracetamol
n decurs de 4 ore, trebuie efectuat lavajul gastric. Concentraiile plasmatice de paracetamol trebuie
msurate dup 4 ore de la supradozaj, pentru a putea aprecia riscul de apariie al leziunilor hepatice
(prin nomograma supradozajului cu paracetamol). Poate fi necesar administrarea oral de metionin
sau administrarea intravenoas de N-acetilcistein (NAC), care ar putea avea un efect benefic dac
sunt administrate la cel mult 48 de ore dup supradozaj. Administrarea intravenoas de Nacetilcistein (NAC) prezint cel mai mare beneficiu, dac este iniiat n decurs de 8 ore dup
supradozaj. Cu toate acestea, NAC trebuie administrat i dac momentul prezentrii la spital este
dup mai mult de 8 ore de la supradozaj i trebuie continuat pe tot parcursul tratamentului.
Tratamentul cu NAC trebuie iniiat imediat ce se suspecteaz un supradozaj masiv. Trebuie avute la
ndemn msurile generale de susinere a funciilor vitale.
Indiferent de cantitatea de paracetamol ingerat declarat, antidotul pentru paracetamol, NAC, trebuie
administrat pe cale oral sau intravenoas ct de repede posibil, de preferat n decursul primelor 8 ore
dup supradozaj.
5.

PROPRIETI FARMACOLOGICE

5.1

Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: alte opioide, tramadol, combinaii, codul ATC: N02AX52.

Analgezice
Tramadolul este un analgezic opioid care acioneaz la nivelul sistemului nervos central. Tramadolul
este un agonist neselectiv pur al receptorilor opioizi , , i , cu o afinitate mai mare pentru receptorii
. Alte mecanisme care contribuie la efectul analgezic sunt inhibarea recaptrii neuronale de
noradrenalin i accentuarea eliberrii de serotonin. Tramadolul prezint un efect antitusiv. Spre
deosebire de morfin, un interval larg de doze analgezice de tramadol nu prezint efect deprimant
respirator. Similar, motilitatea gastro-intestinal nu este modificat. Efectele cardiovasculare sunt, n
general, uoare. Potena tramadolului este considerat a fi de 1/10 pn la 1/6 din cea a morfinei.
Mecanism de aciune
Mecanismul exact al proprietilor analgezice ale paracetamolului nu este cunoscut i poate implica
efecte centrale i periferice.
Doreta este poziionat ca un analgezic de nivel II pe scala durerii OMS i trebuie utilizat n consecin
de ctre medic.
5.2

Proprieti farmacocinetice

Tramadolul este administrat ntr-o form racemic i formele [-] i [+] ale tramadolului i ale
metabolitul su M1, sunt detectabile n snge. Cu toate c tramadolul este rapid absorbit dup
administrare, absorbia sa este mai lent (i timpul de njumtire plasmatic mai lung) dect cea a
paracetamolului.

Dup administrarea unei doze unice de tramadol/paracetamol (comprimat a 37,5 mg/325 mg),
concentraiile plasmatice maxime de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] i 4,2 g/ml
(paracetamol) sunt atinse dup 1,8 ore [(+)-tramadol/(-)-tramadol], respectiv 0,9 ore (paracetamol).
Timpii de njumtire plasmatic prin eliminare medii t 1/2 sunt de 5,1/4,7 ore [(+)-tramadol/(-)tramadol] i de 2,5 ore (paracetamol).
n timpul studiilor de farmacocinetic efectuate la voluntari sntoi dup administrarea oral a unei
doze unice i a unor doze repetate de tramadol/paracetamol (comprimate a 37,5 mg/325 mg), nu au
fost observate modificri semnificative clinic privind parametrii farmacocinetici ai fiecrei substane
active, comparativ cu parametrii fiecrei substane active utilizate n monoterapie.
Absorbie
Tramadolul racemic este rapid i aproape complet absorbit dup administrare oral.
Biodisponibilitatea absolut medie a unei doze unice de 100 mg este de aproximativ 75%. Dup
administrarea de doze repetate, biodisponibilitatea este crescut i atinge aproximativ 90%.
Dup administrarea oral de tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg), absorbia paracetamolului este
rapid i aproape complet i are loc, n special, la nivelul intestinului subire. Concentraiile
plasmatice maxime de paracetamol sunt atinse ntr-o or i nu sunt modificate de administrarea
concomitent de tramadol.
Administrarea oral de tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg) mpreun cu alimente nu prezint un
efect semnificativ asupra concentraiei plasmatice maxime sau gradului de absorbie, fie al
tramadolului, fie al paracetamolului, astfel nct Doreta poate fi administrat independent de orarul
meselor.
Distribuie
Tramadolul prezint o afinitate tisular mare (V d, =203 40 l). Se leag de proteinele plasmatice n
proporie de aproximativ 20%.
Paracetamolul pare distribuit larg, n majoritatea esuturile organismului, cu excepia esutului gras.
Volumul aparent de distribuie este de aproximativ 0,9 l/kg. Un procent relativ mic de paracetamol
(~20%) se leag de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Tramadolul este metabolizat n proporie mare dup administrarea oral. Aproximativ 30% din doz
este excretat prin urin sub form nemodificat, n timp ce 60% din doz este excretat sub form de
metabolii.
Tramadolul este metabolizat prin O-demetilare (catalizat de enzima CYP2D6) la metabolitul M1 i
prin N-demetilare (catalizat de izoenzima CYP3A) la metabolitul M2. M1 este metabolizat ulterior
prin N-demetilare i conjugare cu acid glucuronic. Timpul de njumtire plasmatic prin eliminare al
M1 este de 7 ore. Metabolitul M1 prezint proprieti analgezice i este mai potent dect
medicamentul primar. Concentraiile plasmatice de M1 sunt de cteva ori mai mici dect ale
tramadolului i contribuia acestuia la efectul clinic este puin probabil s se modifice n cazul
administrrii de doze repetate.
Paracetamolul este metabolizat, n principal, la nivel hepatic pe dou ci principale:
glucuronoconjugare i sulfoconjugare. Cea de-a doua cale poate fi rapid saturat la doze mai mari
dect cele terapeutice. Un procent redus (mai puin de 4%) este metabolizat de ctre sistemul
enzimatic al citocromului P450 pn la un intermediar activ (N-acetil benzochinonimin) care, n
cazul utilizrii uzuale, este rapid detoxifiat prin reducere cu glutation i excretat prin urin dup
conjugare cu cistein i acid mercapturic. Cu toate acestea, n cazul unui supradozaj masiv, cantitatea
acestui metabolit este crescut.
Eliminare
Tramadolul i metaboliii si sunt eliminai, n principal, pe cale renal.

Timpul de njumtire plasmatic al paracetamolului este de aproximativ 2 pn la 3 ore la aduli.

Este mai scurt la copii i uor mai lung la nou-nscui i la pacieni cu ciroz hepatic. Paracetamolul
este eliminat, dependent de doz, n principal pe calea formrii de derivai glucurono- i
sulfoconjugai. Mai puin de 9% din doza de paracetamol administrat este excretat sub form
nemodificat prin urin. n caz de insuficien renal, timpul de njumtire plasmatic al ambelor
componente este prelungit.
5.3

Date preclinice de siguran

Nu au fost efectuate studii preclinice cu aceast combinaie fix (tramadol i paracetamol) pentru
evaluarea efectelor carcinogene sau mutagene sau a efectelor asupra fertilitii.
La descendenii obolanilor tratai cu combinaia tramadol/paracetamol administrat oral nu a fost
observat niciun efect teratogen care poate fi atribuit medicamentului.
Combinaia tramadol/paracetamol s-a dovedit embriotoxic i fetotoxic la obolan, la doze toxice
materne (tramadol 50 mg/paracetamol 434 mg per kg), adic de 8,3 ori mai mari dect dozele maxime
terapeutice administrate la om. La aceast doz, nu s-a observat vreun efect teratogen. Toxicitatea
pentru embrion i fetus const n scderea greutii corporale i creterea unor coaste supranumerare.
Dozele mai mici, care produc efecte toxice materne mai puin severe (tramadol 10 mg/paracetamol 87
mg per kg i tramadol 25 mg/paracetamol 217 mg per kg), nu au determinat efecte toxice la embrion
sau la fetus.
Rezultatele unor teste standard de mutagenitate nu au evideniat vreun risc potenial genotoxic al
tramadolului la om.
Rezultatele testelor de carcinogenitate nu sugereaz vreun risc potenial al tramadolului la om.
Studiile cu tramadol efectuate la animale au evideniat, la doze foarte mari, efecte asupra dezvoltrii
organelor, osificrii i mortalitii neonatale, asociate cu toxicitatea matern. Fertilitatea reproductiv
i dezvoltarea descendenilor au fost neafectate. Tramadolul traverseaz bariera placentar. Dup
administrarea oral de tramadol la doze de pn la 50 mg/kg la masculii de obolan i de 75 mg/kg la
femelele de obolan, nu s-au observat efecte asupra fertilitii.
Investigaii extinse nu au evideniat prezena unui risc genotoxic relevant al paracetamolului la doze
terapeutice (adic non-toxice).
Studiile pe termen lung efectuate la obolani i oareci nu au scos n eviden efecte carcinogene
relevante n cazul administrrii de doze de paracetamol non-toxice hepatice.
Studiile efectuate la animale i experiena extensiv la om de pn acum, nu au scos n eviden
prezena toxicitii asupra funciei de reproducere.
6.

PROPRIETI FARMACEUTICE

6.1

Lista excipienilor

Nucleu:
Amidon pregelatinizat (de porumb)
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Celuloz microcristalin
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloz (E464)
Macrogol 400

10

Polisorbat 80
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid rou de fer (E 172)
6.2

Incompatibiliti

Nu este cazul.
6.3

Perioada de valabilitate

3 ani.
6.4

Precauii speciale pentru pstrare

Acest medicament nu necesit condiii speciale de pstrare.

6.5

Natura i coninutul ambalajului

Blister din PVC-PVDC/Al de culoare alb: cutie cu 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 i 100
comprimate filmate (blistere a cte 10 comprimate filmate).
Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.
6.6

Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fr cerine speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale.
7.

DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

KRKA, d.d., Novo mesto, marjeka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

4586/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10

9.

DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Aprilie 2012

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Martie 2014

11