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Integrantes: Mara Jess Aros, Javiera Mancilla, Camila Maureira y Tihare Saavedra

Docente: Yolanda Espinosa


Asignatura: Gentica
Fecha: 9/ 05/ 2016

Trastorno psiquitrico grave


Alelos altamente heredables
Herencia multifactorial, altamente
polignica
Hay ms de 100 loci relacionados con
esta patologa
GWAS identific riesgos loci
acumulativos (3,5% de la poblacin)
30 a 50%del riesgo gentico se debe a
alelos comunes presentes en matrices
GWAS
Resto de la predisposicin gentica se
distribuye en todo el espectro de
frecuencias allicas como SNV, CNV y
pequeas inserciones.

Se ha identificado que las variantes raras estn


implicados en la
neuroplasticidad en las sinapsis glutamatrgicas, especialmente en la protena
reguladora asociada al citoesqueleto(ARC) y receptores de Nmethyl-aspartato
(NMDA), protena de retraso mental X frgil(FMRP) y canales ionicos
dependiente de voltaje.

13 688 individuos (5585 casos y 8103 controles)


Se toman dos grupos de personas: COGS de Cardiff y CLOZUK
Casos CLOZUK tomaban clozapina antipsictica
Casos Cardiff COGS fueron tomados de grupos de la comunidad mental de la
salud en Wales e Inglaterra.
Se obtuvieron muestras annimas de sangre de personas que toman clozapina
para realizar estudios y personas que son resistentes al tratamiento segn lo
registrado por los psiquiatras.
Casos de COGS de Cardiff, se les testeo con entrevistas y anlisis psquitricos.
(pacientes subtipo depresivos)
Genotipado se realiz mediante el Illumina HumanExome y
HumanOmniExpressExome BeadChip (codifican preferentemente variantes
raras).

Prueba de un solo locus : para variantes en MAF < 1% , La estadstica de prueba est
desinflada lo que refleja la baja potencia de las pruebas de regresin para alelos muy raros.
Tabla 1 da resultados para variantes P < 1 103

For all results at P < 0.001, the MAF in the UK population lies between the case and control MAF values,
consistent with inflated estimates of effect size at this end of the significance distribution as a result of the
winners' curse effect.

Prueba de Set de genes: Razonamos que si exome arrays capturan alguna


asociacin de esquizofrenia. Se deben hacer otras pruebas para definir mejor la
variante rara.

Table 4
SNP

CHR BP

MAF (%)

Annotation

exm1453333

19

33628616

0,018

0,4506 nonsynonymous

exm1453361

19

33639755

0,018

0,4296 nonsynonymous

exm1453363

19

33639807

0,004

0,9993 nonsynonymous

exm1453378

19

33651385

0,007

0,6803 nonsynonymous

exm1453379

19

33651386

0,062

0,001724 nonsynonymous

exm1453382

19

33655154

0,026

0,07857 nonsynonymous

exm1453389

19

33666345

0,015

0,9986 nonsynonymous

Mutation_Taster
Not disease causing
Not disease causing
Not disease causing
Not disease causing
Not disease causing
Not disease causing
Not disease causing

Polyphen prediction
Benign
Probably damaging
Possibly damaging
Probably damaging
Benign
Benign
Benign

Los test de asociacin en tabla 1 fueron realizados en PLINK(software) usando


regresin logstica.
Slo el conjunto de objetivo FMRP se enriqueci significativamente para la
asociacin variantes raras, proporcionando una prueba ms de que este
conjunto de genes es de relevancia para la esquizofrenia.
Two of the variants in the table 4 (exm1453363 and exm1453389) have no
minor alleles in one phenotype and so are assigned P-values close to 1 by the
single-variant logistic regression association test

Las variantes raras podran solo hacer una pequea contribucin a la


esquizofrenia al compararlas con las variables comunes.
El valor de la tcnica exome arrays es elevado, casi 10 veces ms que GWAS
arrays
Dentro de las categoras de genes estudiados, la nica subcatagorora que fue
significativamente enriquecida para rare-variation association signal fue FMRP
target set.
Estudios sugieren que aunque la contribucin total puede ser muy pequea, las
variantes raras (MAF < 0.1%) presentes en el chip del exoma pueden contribuir
al desorden.

El estudio ofrece un terreno de que variantes raras de genes pueden ser


identificadas mediante la aplicacin de exome arrays
La prdida de FMRP en el sndrome de X frgil da como resultado dficits
generalizados en la plasticidad sinptica . Por consiguiente , los resultados
obtenidos proporcionan una evidencia mayor de que los mecanismos que
sustentan la neuroplasticidad sinptica estn involucrados en la patognesis
de la esquizofrenia.
El otro hallazgo en el presente estudio fue la asociacin del gen WDR88, el
cual no se sabe su funcin con exactitud. Sus implicaciones en la esquizofrenia
an no estn claras por lo que se requerir de estudios posteriores.

El presente estudio proporciona apoyo para


la hiptesis de que una parte de la
arquitectura gentica de la esquizofrenia es
accesible a travs exome arrays
Participacin amplia de FMRP en el
desorden
WDR88 como gen candidato de
susceptibilidad en la esquizofrenia.
Se requieren nuevos estudios para revelar
otros alelos de susceptibilidad relacionados
a este transtorno psiquitrico.

Richards, A., Leonenko, G., Walters, J., Kavanagh, D., Rees, E., Evans, A., Chambert, K., Moran,
J., Goldstein, J., Neale, B., McCarroll, S., Pocklington, A., Holmans, P., Owen, M. and O'Donovan,
M. (2016). Exome arrays capture polygenic rare variant contributions to schizophrenia. Hum. Mol.
Genet., 25(5), pp.1001-1007.

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