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ENFERMEDAD DE VON GIERKE

La enfermedad
de
Von
Gierke o glucogenosis
tipo
I (GSD-I)
es
una enfermedad metablica poco frecuente,hereditaria autosmica recesiva, provocada
por un acumulacin anormal de glucgeno. La deficiencia de laglucosa-6-fosfatasa (G-6fosfatasa), que es la enzima que interviene en el ltimo paso en la produccin de glucosaa
partir de las reservas de glucgeno heptico y de la gluconeognesis, causa una
grave hipoglucemia. Fue diagnosticada por primera vez en 1928 por Simon Van Creveld y
estudiada histolgicamente por Edgar Von Gierkeen 1929.

Epidemiologa
Se estima que la incidencia es del orden de 1/100.000 nacimientos y se transmite de
forma autosmica recesiva. La herencia de enfermedades genticas se describe tanto por
el tipo de cromosoma en que se encuentra el gen anormal, como por el hecho de que el
mismo gen sea dominante o recesivo. Si es dominante, el gen anormal de uno de los
padres es suficiente para provocar la enfermedad y, si es recesivo, es necesario que
ambos genes sean anormales para que se produzca la enfermedad. Por tanto, la GSD-I
est presente tanto en hombres como en mujeres y es necesario que ambos padres
transmitan el gen mutado para que sta se manifieste. Estadsticamente, si ambos padres
son portadores del gen mutado, cada uno de sus hijos tiene el 25 % de probabilidad de
heredar la enfermedad, el 25 % de ellos de ser sanos y el 50 % de ser portadores.

Etiologa
En esta forma de glucogenosis, el principal defecto es que el paciente tiene una deficiencia
en el enzima glucosa 6-fosfatasa y no puede convertir el glucgeno en glucosa libre
(sustancia de la que el organismo obtiene la energa). El principal problema son los bajos
niveles de azcar en la sangre. Algunos pacientes, por ejemplo: nios; tienen serias
hipoglicemias. La enzima es escasa en el hgado, riones e intestino delgado, donde
funciona y abunda normalmente. El problema metablico est centrado en el hgado.
El hgado normalmente almacena glucosa como glucgeno (usualmente hasta 5 g de
glucgeno cada 100 g de tejido heptico). Normalmente, cuando el azcar en sangre
disminuye, este glucgeno se convierte en glucosa libre conservando el nivel de azcar
normal en sangre (glicemia).
Como los pacientes con GSD-I pueden almacenar glucosa como glucgeno pero no
pueden liberarlo normalmente, con el tiempo se acumulan grandes cantidades de
glucgeno en el hgado. Ciertas hormonas, particularmente el glucagn, se incrementan en
el cuerpo intentando hacer crecer el nivel de azcar en la sangre pero eso resulta
imposible. Tambin se incrementa considerablemente el cido lctico (intenta romper el
glucgeno en glucosa) y las grasas en la sangre. Las grasas estn movilizadas y se
almacenan en el hgado con el glucgeno, esto conduce a agrandar el hgado
(hepatomegalia). Por lo dems, el hgado funciona con normalidad. Los depsitos de grasa
pueden ocurrir en el coraznenfermedad de Pompey en los msculos esquelticos
enfermedad de McArdle.

Clasificacin
Dentro de la GSD-I se han identificado en un principio dos subtipos, el GSD-Ia y el GSD-Ib.
El tipo Ia se debe a una deficiencia de actividad de G-6-fosfatasa heptica y renal. Por otra
parte, se han descrito una serie de pacientes con caractersticas clnicas relativamente
indistinguibles de las GSD-I, pero con niveles normales de actividad heptica de G-6fosfatasa. Se ha demostrado una deficiencia del transporte de la glucosa-6-fosfato en
pacientes clasificados como GSD-Ib o pseudotipo I. Ms tarde, se han descrito otros dos
tipos ms raros (Ic y Id) que presentan algn dficit suplementario.
Las diferencias entre el tipo Ia y el Ib no son significativas, con la particularidad de que los
afectados por el tipo Ib presentan infecciones bacterianas recurrentes (en vas
respiratorias altas e intestino) y neutropenia (niveles anormalmente bajos de neutrfilos, un
tipo de clulas blancas de la sangre). Tambin pueden desarrollar pancreatitis crnica
e inflamacin crnica del intestino.
La enfermedad de Von Gierke o glucogenosis tipo I, puede incluirse en cualquiera de las
siguientes categoras:

Glucogenosis.

Errores innatos del metabolismo.

Enfermedades de depsito de glucgeno.

Enfermedades genticas.

Enfermedades raras.

CUADRO CLINICO
La enfermedad puede manifestarse en los primeros meses de vida, o bien, en los casos
menos graves, hacia finales del primer ao. Los recin nacidos pueden presentar
hepatomegalia, insuficiencia respiratoria, cetoacidosis y convulsiones hipoglucmicas.

En la niez

Hipoglucemia: niveles de azcar en la sangre muy bajos.

No respuesta a la prueba de glucagn o adrenalina: Se incrementa el cido lctico


en sangre en lugar de los niveles de azcar.

Hepatomegalia: agrandamiento del hgado.

Aspecto

de

mueca: mejillas hinchadas,

extremidades

un vientre protuberante.

Intolerancia al ayuno, necesidad de alimentaciones frecuentes.

y trax delgados

Niveles

altos

de

cido

lctico, colesterol y

grasas

en

sangre

(principalmente triglicridos).

Retraso en el crecimiento lineal y del desarrollo motor.

Sangrados frecuentes y xantomas (moratones) por deficiencias plaquetarias.

Neutropenia e incremento en el riesgo de infeccin y lceras en la boca o los


intestinos por el mal funcionamiento de los leucocitos (en el tipo Ib).

En la pubertad

Retraso de la pubertad y desarrollo insuficiente.

Nivel elevado de cido rico que puede provocar episodios de gota.

Adenomas hepticos. Si no se tratan pueden derivar en malignos.

Clculos renales o insuficiencia renal.

Osteoporosis, consecuencia de un equilibrio de calcio negativo.

Proteinuria y microalbuminuria.

Mortalidad
Las principales causas de muerte son convulsiones hipoglucmicas y/o acidosis grave. En
la GSD-Ib, las infecciones pueden ser la causa ms probable de muerte. Es posible por
otra parte, que se produzca hipoglucemia profunda sin sntomas clnicos. En la actualidad,
este fenmeno se explica mediante la elevacin de laconcentracin de cuerpos
cetnicos en la sangre, que sustituye a la glucosa como fuente de energa para el cerebro.
La mortalidad, frecuente en otras pocas, se ha tornado ahora en rara si el control
metablico es el adecuado.
DIAGNSTICO
Las tcnicas utilizadas para el diagnstico prenatal de otros trastornos, como
la amniocentesis y el estudio de vellosidades coriales, no sirven para detectar el dficit de
la enzima Glucosa-6-fosfatasa (causa de la glucogenosis tipo I).
La hipoglucemia en ayunas con hepatomegalia, hiperlipidemia, acidosis lctica y una
respuesta disminuida de la glucemia a la adrenalina y al glucagn, sugieren fuertemente el
diagnstico. La perfusin intravenosa de galactosa aumenta ms el nivel de lactato en
sangre que el de glucosa. El diagnstico incluir siempre estudios de la
sangre, radiografas (hgado y riones) y pruebas de ultrasonido de hgado.
En la actualidad se han localizado varias mutaciones genticas que originan esta
enfermedad (heterogeneidad gentica), lo cual ha favorecido el estudio pre y postnatal sin
tener que recurrir a tcnicas invasivas como la biopsia heptica para el diagnstico
enzimtico. Brody y colaboradores en 1995 identificaron el gen de la G-6-Fosfatasa en
el cromosoma 17q21.

Ante la imposibilidad de realizar un estudio gentico, el diagnstico definitivo se lleva a


cabo mediante la determinacin de los niveles de la enzima G-6-Fosfatasa y la presencia
de depsitos de glucgeno en el hgado.

TRATAMIENTO
Tipo Ia y Ib
El objetivo del tratamiento consiste en reducir al mnimo la acidemia orgnica y conservar
los niveles de glucemia por encima de los 70 mg/dl, evitando con ello la hipoglucemia
secundaria a una ingesta insuficiente de glucosa.
En el caso de producirse convulsiones hipoglucmicas, ser necesario no solo recuperar
los niveles normales de azcar en sangre, sino tambin, recuperar el equilibrio metablico
mediante la administracin de aminocidos por va intravenosa.
Se recomienda la administracin de alimentos de elevado contenido en almidn separados
por intervalos de 2 a 3 h durante el da, segn la tolerancia individual de cada nio,
combinndose con tratamiento con almidn de maz o administracin nocturna por sonda
de preparados lquidos que contengan polmerosde glucosa. El tratamiento ha logrado
mejorar la supervivencia y corregir los trastornos del crecimiento y el desarrollo. Tras el
inicio del tratamiento, puede verse un brote de crecimiento de hasta 1 cm/mes durante el
primer ao.
La respuesta del paciente al tratamiento con administracin frecuente de alimentos con
alto contenido en almidn durante el da y alimentacin nocturna por sonda es variable,
mejorando la mayora de los trastornos asociados a la GSD I, aunque sin corregirse
la patologa.2 Los niveles de lactato, cido rico y triglicridos permanecen entre leve y
moderadamente elevados en la mayora de los pacientes.

Alimentacin nocturna por sonda


La alimentacin nocturna por sonda precisa administrar glucosa exgena a una velocidad
que reduzca la necesidad heptica de producir glucosa, obviando eficazmente as la
funcin fundamental de la G-6-Fosfatasa ausente. La mayora de los lactantes y nios
normales, produce glucosa a una velocidad de 5 a 8 mg/kg de peso corporal/minuto. El
factor fundamental en el control de los niveles sanguneos de lactato de estos pacientes
puede ser el ajuste de la velocidad de alimentacin para que resulte igual o ligeramente
superior a la velocidad normal de produccin heptica de glucosa.
La administracin de glucosa a una velocidad de 8 a 9 mg/kg de peso corporal/minuto
previene la hipoglucemia y reduce al mnimo la acidosis orgnica en la mayora de los
pacientes con GSD-I.4 Es preciso modificar la velocidad de administracin de forma
individualizada, reevalundola cada tres a seis meses. Toda velocidad de infusin superior
a la indicada puede producir anorexia diurna, incapacidad de consumir cantidades
adecuadas de hidratos de carbono durante el da e ingesta insuficiente de protenas. Una
vez alcanzado el mximo crecimiento adulto, el paciente puede resistir perodos ms
prolongados sin almidn. La combinacin de cierta cantidad de protenas y polmeros de
glucosa tiende a decelerar la absorcin de los hidratos de carbono.
Resulta esencial aportar el preparado mediante infusin regular y constante empleando
una bomba de infusin con sistema de alarma que indique oclusin de la sonda o fallos de
la bomba. La hipoglucemia que sigue a la interrupcin de la alimentacin por sonda es
mucho ms rpida que la que se produce despus de una comida. En algunos casos de
detencin accidental de la infusin los pacientes fallecieron a consecuencia de una
hipoglucemia rpida y grave.
En el caso de que el nio quite la sonda durante la noche, no seran efectivas las alarmas
de la bomba de infusin, ya que no hay oclusin, y la mejor forma de evitar esto es
utilizando una especie de empapador con alarma.5

La mayora de los nios puede aprender a introducirse su propia sonda nasogstrica por la
noche sin dificultad. Es preciso instruir a padres e hijos cuidadosamente sobre el uso y
cuidado de la bomba. Si el uso de la sonda nasogstrica no es viable, puede introducirse
una sonda de gastrostoma. Sin embargo, con la preparacin adecuada, es posible tratar a
la mayora de los pacientes mediante sonda nasogstrica.

Tratamiento con almidn de maz


En nios mayores, adolescentes y adultos, puede emplearse el almidn de maz no cocido
como forma alternativa al tratamiento eficaz para pacientes con GSD-1. Se ha demostrado
que la ingestin de 1,75-2,5 g de almidn de maz por kg de peso corporal cada seis
horas, que aporta 5,3-7,6 mg de glucosa por kg de peso corporal y minuto, mantiene una
glucemia relativamente constante, siempre que la glucemia inicial fuese normal. El
tratamiento a largo plazo con almidn de maz ha resultado tan eficaz como la
alimentacin nocturna mediante sonda nasogstrica en cuanto a conservacin constante
de los niveles de glucemia y restitucin del crecimiento normal.
Inicialmente no se recomendaba el tratamiento con almidn de maz para los lactantes o
los nios pequeos. Los niveles de amilasa pancretica propios del adulto, una de las dos
enzimas necesarias para la hidrlisis del almidn, no se alcanzan hasta los dos a cuatro
aos.
La preparacin adecuada del almidn de maz resulta indispensable para un tratamiento
adecuado. Es preciso preparar el almidn de maz con agua a temperatura ambiente. Los
efectos colaterales tpicos (diarrea transitoria, distensin abdominal y meteorismo) son
poco importantes y se resuelven de forma espontnea.

Alimentacin por va oral


El nio debe ingerir pequeas comidas de elevado contenido en almidn cada 2 a 3
horas o con la frecuencia necesaria para mantener su nivel de glucemia por encima de
70 mg/dl. La primera comida del da debe producirse treinta minutos antes o
inmediatamente despus de que el nio interrumpa la alimentacin nocturna por sonda
debido al rpido desencadenamiento de hipoglucemia tras la interrupcin de la
alimentacin intragstrica. Se administran entre cinco y seis comidas al da por va oral,
dependiendo de la duracin de la pauta de alimentacin por sonda y de las necesidades
individuales de cada nio. La ltima comida debe producirse durante el perodo de dos o
tres horas previo al inicio de la alimentacin nocturna. La alimentacin por va oral aporta
un 60-70% de las kilocaloras en forma de hidratos de carbono, 25-35% de
las kilocaloras en forma de grasa y 10-15% de kilocaloras en forma de protenas. La
fuente de carbohidratos debe ser fundamentalmente almidn. Es preciso limitar o evitar el
consumo de alimentos que contienen sacarosa, galactosa y fructosa (como lasfrutas, el
azcar de mesa y la leche)2 puesto que la galactosa y la fructosa se convierten
rpidamente en lactato y contribuyen poco o nada a una ingesta constante de glucosa
adecuada.
Debe subrayarse la importancia de la frecuencia de alimentacin y la ingestin de
alimentos con elevado contenido en almidn. La incorporacin de cierta cantidad de
protenas y grasas a cada comida con elevado contenido en almidn, contribuye a
prolongar el periodo de absorcin de la glucosa.

Trasplante heptico
El trasplante, hoy en da, slo debe de considerarse en aquellos pacientes que no
respondan a un tratamiento diettico adecuado o que hayan desarrollado adenomas
malignos. Corrige la enfermedad tanto en el tipo Ia como en el Ib, sin embargo, en este
ltimo no corrige la neutropenia.
En las dos ltimas dcadas se ha producido un importante progreso en el tratamiento de
pacientes con glucogenosis. La infusin nasogstrica nocturna (o las tomas
de maicena cruda) asociada a una ingesta de comidas frecuentes durante el da, se ha

presentado como un tratamiento eficaz y beneficioso que contribuye a la prevencin o


regresin de los adenomas hepticos.

Otras opciones

Terapia enzimtica: consiste en colocar la enzima que falta (G-6-Fosfatasa) en el


hgado. El problema que se presenta es que resulta difcil hacerla llegar al lugar
adecuado en la clula para que realice su funcin. La G6Pasa est asociada
firmemente a la membrana del retculo endoplasmtico (ER) y del ncleo.

Terapia gentica: consiste en preparar el gen en laboratorio y luego colocarlo en el


lugar adecuado para la sntesis de la enzima G-6-fosfatasa. La dificultad en este caso
consiste en conseguir que los genes utilizados se mantengan en un nivel teraputico y
por un tiempo prolongado y, por otra parte, prevenir la respuesta del sistema
inmunitario para que permita transferir los genes.

La Dra. Chou ha presentado los resultados obtenidos en el protocolo de terapia gentica


sobre ratones. Los ratones tratados con un vector adenovirus no han sobrevivido despus
de 49 das de vida, sin embargo, un 25% de los tratados con un vector del tipo AAV, han
sobrevivido ms all de ese lmite. Durante el tratamiento se ha observado una
disminucin de triglicridos, cido rico y colesterol y una elevacin de la glucosa. Esta
terapia se presenta como una de las grandes esperanzas de cara a la futura curacin de
esta enfermedad.

Tipo Ib
El aspecto diferencial en el tipo Ib est en el tratamiento de las infecciones recidivantes.
Las alteraciones de los neutrfilos son independientes del control metablico, por eso es
necesaria la adopcin de otro tipo de medidas.
La utilizacin de GM-CSF (factor recombinante humano estimulante de la colonia de
granulocitos macrfagos) y G-CSF (factor estimulante de la colonia de granulcitos) ha
proporcionado buenos resultados. La dosis utilizada de GM-CSF fue de 7 mg/kg de
peso/da, y la de G-CSF de 3 mg/kg de peso/da, ambas por va subcutnea.

Enfermedad de Pompe
La glucogenosis tipo II o enfermedad de Pompe, es una rara enfermedades por depsito
lisosomal, hereditariaautosmica
recesiva,
causada
por
una
disfuncin
de
la enzima Glucosil Transferasa (14) cida lisosmica, tambin denominada maltasa
cida. Provoca una acumulacin creciente de glucgeno en el lisosoma, que afecta,
principalmente, al tejido muscular. En nios destaca por producir insuficiencia cardaca al
acumularse en el msculo cardaco, causando cardiomegalia.
EPIDEMIOLOGIA
Se estima que la incidencia de todos los subtipos clnicos es de uno por cada 40.000
nacimientos. La enfermedad de Pompe se da en todas las razas y, al ser una
enfermedad autosmica recesiva, afecta por igual a hombres y mujeres. Se calcula que,
tan slo en los pases desarrollados, puede haber entre 5.000 y 10.000 enfermos vivos. Se
han detectado casos en distintas especies animales, incluyendo peces, aves y mamferos.

De acuerdo con los datos de la Asociacin Espaola de Enfermos de Glucogenosis


(AEEG), en Espaa la enfermedad presenta su mayor incidencia en las comunidades
autnomas de Andaluca, Madrid y Murcia, siendo la provincia de Jan el mayor foco
aparente de esta patologa, particularmente en sus variedades ms graves.
ETIOLOGIA
La enfermedad de Pompe es un error congnito del metabolismo del glucgeno que afecta
al gen encargado de dar la orden de sntesis de la enzima alfa-(1,4)-glucosidasa en los
lisosomas. Dicho gen (GAA) se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma
17 (17q). Dependiendo del tipo de mutacin en el gen, existir una deficiencia total o
parcial de la actividad de la enzima en todas las clulas del organismo. Esta deficiencia
puede tener consecuencias sobre diferentes tejidos, aunque el efecto ms notable se
produce en las clulas musculares, pues en ellas se acumula gran cantidad de glucgeno
residual que es absorbido por los lisosomas para su transformacin en glucosa. El
depsito creciente de glucgeno en los lisosomas interfiere con la funcin celular y causa
daos en las clulas. Se han identificado cerca de 200 mutaciones del gen GAA que
pueden encontrarse en la siguiente base de datos: Pompcenter.
SUBTIPOS CLINICOS
Existen tres variedades de la enfermedad de Pompe: la infantil, la juvenil y la adulta,
definidas cada una de ella segn la edad de aparicin de los sntomas y la velocidad de
progresin de la enfermedad, estando ambos parmetros determinados por el grado de
actividad enzimtica del paciente (inferior al 1% de los valores normales en la variedad
infantil, entre el 1% y el 10% en la juvenil, y entre el 10% y el 20% en la adulta)
TRATAMIENTO
Complicaciones cardacas y respiratorias son tratados sintomticamente. Terapias fsicas y
ocupacionales puede ser beneficiosa para algunos pacientes. Las alteraciones en la dieta
pueden proporcionar mejoras temporales pero no alteraran el curso de la enfermedad. El
asesoramiento gentico puede proveer a las familias la informacin con respecto al riesgo
en los embarazos futuros.

Terapia de reemplazo enzimtico


El 28 de abril de 2006 la Agencia de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. aprob un
uso de licencia biolgico (BLA) para Myozyme (alglucosidase alfa, rhGAA),el primer
tratamiento para los pacientes con la enfermedad de Pompe. Esto estaba basado en la
terapia del reemplazo de una enzima, usando la alglucosidase alfa humana biolgicamente
activa, producida en clulas de los ovarios de los hmsters chinos. Myozyme esta
designada por el FDA como una droga hurfana, y fue aprobada en revisin de prioridad.
El FDA aprob la administracin de Myozyme por infusin intravenosa de la solucin. La
seguridad y la eficacia de Myozyme fueron determinadas en dos ensayos clnicos
separados en 39 pacientes con inicio infantil de la enfermedad de Pompe sus edades eran
de un 1 mes a 3.5 aos a la hora de la primera infusin. El tratamiento de Myozyme
prolonga claramente la supervivencia total. El diagnstico y tratamiento temprano conlleva
a resultados mucho mejores. El tratamiento tiene efectos secundarios entre los cuales
podemos encontrar fiebre, erupcin cutnea e incremento del ritmo cardaco; estas
condiciones son usualmente manejables.
La Myozyme cuesta en promedio unos 300.000$ al ao, y debe ser tomado por el paciente
por el resto de su vida. Algunas aseguradoras estadounidenses se han negado a pagar por
l. El 14 de agosto de 2006 Health Canada aprob Myozyme para el tratamiento de la
enfermedad de Pompe. El 14 de junio de 2007 la revisin canadiense del medicamento
comn public sus recomendaciones con respecto a la financiacin pblica para la terapia

de Myozyme. Su recomendacin era proporcionar la financiacin para tratar un


subconjunto muy pequeo de los pacientes de Pompe (nios de menos de un ao de edad
con cardiomiopata). La gran mayora de pases desarrollados est proporcionando el
acceso a la terapia para todos los pacientes diagnosticados de Pompe. El 26 de mayo de
2010 fue aprobado Lumizyme por la FDA, una versin similar de Myozyme, para el
tratamiento de la enfermedad de Pompe en inicios tardos.