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CASO CLINICO 7

Muriel es una mujer de 45 aos de ascendencia india ,presenta artritis reumatoide


(AR) erosiva deformante grave desde los 22 aos .Ha presentado problemas
articulares continuos y ms recientemente ,signos precoces de insuficiencia renal y
ciertas molestias torcicas .Muriel ha probado todos los tratamientos anti
inflamatorios convencionales ,incluidos AINES y la terapia crnica con
prednisona ,el ultimo le provoco osteoporosis grave, metrotexate e incluso
ciclosporina ,pero no ha logrado ningn beneficio. Se ha convertido en una
candidata adecuada para enfoques ms experimentales, pero ya ha sufrido un
fracaso en un ensayo que uso anticuerpos contra las molculas de adhesin
intercelular humana (ICAM) .

1. Cul es el fundamento del uso de todos los agentes descritos


anteriormente?
Antiinflamatorios No Esteroides (AINES)
Los AINES son frmacos con una estructura qumica heterognea que
comparten actividad antipirtica, antiinflamatoria y analgsica a travs de
su capacidad para inhibir la produccin de prostaglandinas
proinflamatorias.
Disminuyen el dolor y la inflamacin. Hay numerosos AINEs los que no son
ms eficaces como antiinflamatorios que la aspirina tradicional, pero
pueden ser mejor tolerados. Si el AINE elegido no es suficiente en
disminuir el dolor y la inflamacin (luego de 2 semanas de terapia al
menos), se puede cambiar a otra variedad de AINE. No hay beneficio en
combinar AINEs entre s y, por el contrario, aumentan las complicaciones
(alergias, dao al tubo digestivo). Ocasionalmente, se puede utilizar con
xito slo analgsicos (Paracetamol por ejemplo), lo que disminuye el

riesgo de los efectos adversos de los AINEs. Los antiiflamatorios ayudan a


reducir el dolor y la inflamacin, pero no eliminan por completo los signos y
sntomas de AR activa. Inhiben uno o ambos tipos de enzima
ciclooxigenasa COX-1 (constitutiva) y COX-2 (en rganos inflamados). El
bloqueo selectivo de COX-2 por el celecoxib y rofecoxib, no difiere en los
efectos antiinflamatorios de los AINEs convencionales pero tienen a su
favor los menores efectos adversos gastrointestinales, especialmente
menos hemorragias del aparato gastrointestinal superior. A pesar de estas
ventajas tan importantes se deben considerar sus reacciones adversas
como alergias y retencin de lquido por lo que se deben usar con
precaucin en pacientes con insuficiencia renal; adems debe tenerse en
cuenta su elevado costo en tratamientos crnicos. Los AINE deben
utilizarse, en la medida que la enfermedad de base lo permita, en ciclos
cortos de tratamiento y a las dosis ms bajas posibles, siempre dentro de
su rango de eficacia y vigilando de manera especfica las complicaciones
digestivas, cardiovasculares, renales, hepticas y hemticas.
Corticoesteroides (CS)
Se utilizan en dosis bajas y para algunos enfermos. El uso de CS
(habitualmente 7,5 mg/da o menos de prednisona por 1 a 6 meses) exige
que ambos, el mdico y el enfermo, conozcan bien los numerosos efectos
colaterales potenciales. Los CS pueden retardar el dao articular al
interferir con las actividades de la membrana celular, inhibir la sntesis de
prostaglandinas y de leucotrienos. Utilizados en conjunto con los agentes
antirreumticos pueden cubrir el lapso que ellos demoran en comenzar a
actuar y otorgarle al paciente un perodo confortable con buena capacidad
funcional. Se debe vigilar el desarrollo de efectos adversos como
hipertensin arterial, hiperglicemia y osteoporosis.
Anticuerpos contra las molculas de adhesin intercelular humana
(ICAM)
La accin de las molculas de adhesin sobre el endotelio permite la
migracin de leucocitos activados hacia el torrente sanguneo al sitio de
inflamacin.
Para las enfermedades de tipo inflamatorio, como la artritis, se han llevado
a cabo trabajos experimentales en los cuales a travs de la inyeccin
articular de un antgeno soluble se induce una inflamacin aguda de la
articulacin, que se sigue por una sinovitis crnica similar a la que se
observa en la artritis reumatoidea. La administracin de anticuerpos
monoclonales (p.e. anti E-selectina o anti ICAM-1) pre y post inyeccin
articular, inhibe la formacin tanto del infiltrado agudo como del infiltrado
crnico, interfiere as el reclutamiento linfocitario en la articulacin. La
utilizacin de diferentes frmacos en el tratamiento de la artritis
reumatoidea modifica la expresin de las molculas de adhesin; por
ejemplo, en el caso de los corticosteroides se ha demostrado que
disminuyen la expresin de la E-selectina y del ICAM-1.

La expresin del ICAM-1 sobre las clulas endoteliales est aumentada por
el estmulo inflamatorio; los eosinfilos, pero no los neutrfilos, expresan
VLA-4 que se une al VCAM-1, explicando el reclutamiento selectivo de los
eosinfilos en la inflamacin alrgica.
2. La AR es una enfermedad inflamatoria crnica ,esquematice la cascada
inflamatoria tpica de esta enfermedad, incluya en este :
a. Dao tisular
b. Activacin de la va intrnseca de la coagulacin
c. De granulacin de los mastocitos mediado por C5a
d. Aumento e permeabilidad vascular
e. Activacin de macrfagos tisulares
f. Efecto de TNF e IL-1 sobre el endotelio y los leucocitos
g. Papel de IL-6 en la liberacin de protena C reactiva

La activacin inmunitaria eficaz de las clulas T requiere de la participacin de


dos grupos de receptores de membrana en las clulas presentadoras de
antgeno (CPA). Las clulas T CD4+ son las clulas T colaboradoras. stas,
reconocen los pptidos ofrecidos por las molculas de la clase II del CPH
presentes en las CPA.
La activacin de las clulas T CD4+ es el punto de partida de una cascada de
fenmenos proinflamatorios con produccin de gran cantidad de citocinas y
proliferacin celular que, en caso de perpetuarse de forma mantenida, como

ocurre en la AR, da lugar a una inflamacin crnica muy activa, capaz de


destruir los tejidos en los que se desencadena, principalmente en las
articulaciones en el caso de la AR. En la membrana sinovial comienzan a
proliferar las clulas infiltrantes provenientes de la sangre, como los propios
linfocitos T y sus subtipos, y tambin los linfocitos B. Los monocitos se
diferencian en macrfagos y osteoclastos y, adems, activan a los condrocitos
articulares. En este medio se producen grandes cantidades de citocinas
proinflamatorias como la interleucina (IL)-1, la IL-6 y el factor de necrosis
tumoral (TNF) entre otras muchas. Las clulas B producen tambin
autoanticuerpos como el factor reumatoide o los anticuerpos antipptidos
citrulinados. Todo lo cual conduce a la destruccin no slo de la membrana
sinovial, sino tambin del hueso subyacente y del cartlago articular.
Los macrfagos son clulas fundamentales implicadas en la fisiopatologa,
probablemente debido a la secrecin de mediadores proinflamatorios claves
como el TNF-a y la IL-1, que perpetan de forma crnica la inflamacin en la
AR. Los fibroblastos sinoviales son activados por este microambiente local
transformndose y dando lugar a un fenotipo pseudomaligno con regulacin al
alta de oncogenes, inhibicin de la apoptosis y secrecin de citocinas,
quimiocinas, metaloproteinasas de la matriz y catepsinas, que median el
proceso inflamatorio crnico y la destruccin articular. Los linfocitos B actan
mediante la produccin de auto-Ac (FR, ACPA); como clulas activadoras de
los linfocitos T actuando como clulas presentadoras de antgeno (APC) y de
activacin de los fibroblastos a travs de la secrecin de TNF-a y linfotoxinab.
La activacin de los linfocitos T slo tiene lugar en presencia de seales coestimuladoras mediadas por la familia de receptores CD28-B7 (CD80/86). Los
neutrfilos presentes en el fluido sinovial, sintetizan prostaglandinas
inflamatorias, proteasas y especies reactivas de oxgeno. Adems, se produce
una hiperplasia y activacin de los mastocitos a nivel articular. Los mastocitos
son las clulas que presentan ms receptores para la IL-17a en la membrana
sinovial. La funcin de las clulas T CD4+ reguladoras est disminuida, lo que
contribuye al desequilibrio entre los brazos efector y regulador de la
inmunidad.
La angiognesis (formacin de nuevos capilares o neovascularizacin) es un
proceso precoz y crtico en la fisiopatologa de la AR. La IL-17 es capaz de
incrementar la vascularizacin promoviendo directamente el crecimiento de los
vasos sanguneos, estimulando los fibroblastos sinoviales que van a secretar
el factor de crecimiento endotelial vascular y activando las clulas endoteliales
que migrarn por quimiotaxis y darn por resultado la neovascularizacin.
El TNF-a y la IL-6 son citocinas proinflamatorias que actan sinrgicamente
como molculas efectoras fundamentales y son los principales componentes
del proceso inflamatorio. El TNF-a es un mediador importante para la
produccin de citocinas, metaloproteinasas, xido ntrico, prostaglandina E2,

etc. La IL-6 es una citocina proinflamatoria pleiotrpica con efectos variados


sobre las lneas hematopoyticas, como la induccin de la produccin de Ig
por las clulas B, proliferacin de las clulas T, induccin de la sntesis de las
protenas de fase aguda hepticas y diferenciacin en las clulas T citotxicas.
La IL-1b participa en la destruccin del cartlago y hueso a travs de la
secrecin de metaloproteinasas, disminucin de la sntesis de glucosa
minoglicanos, etc. Los inhibidores fisiolgicos de las citocinas proinflamatorias
tales como el antagonista del receptor de la IL-1(IL1-Ra), sIL1-RI, sIL1-RII,
sTNFRI, sTNF-RII se encuentran en mayor cantidad pero no la suficiente
como para contrarrestar la inflamacin.
La IL-23 es uno de los factores esenciales para la supervivencia y/o expansin
de los linfocitos Th17 y, por otra parte, induce la secrecin de IL-17 por clulas
no T. La interaccin entre la IL-23 y la IL-17 desempea un papel fundamental
tanto en las fases precoces de la AR como en la fase destructiva, ya que
induce la expresin del receptor activador del factor nuclear kappa B (RANK)
en precursores mieloides y de su ligando RANKL en linfocitos colaboradores
(Th). Adems, la IL-23 estimula la produccin de IL-1b y TNF-a.
La IL-18 induce la activacin de los linfocitos T citotxicos y clulas Natural
Killers (NK), induciendo a su vez la secrecin de INF-g por dichas clulas.
La IL-27 se produce en las APC en presencia de infeccin e INF-a. Induce
efectos pleiotrpicos sobre diversas clulas del sistema inmunolgico y tiene
propiedades pro- y anti-inflamatorias.
La IL-32 es una citocina proinflamatoria que se ha encontrado en clulas NK y
en linfocitos T activados.
La IL-35 es una citocina perteneciente a la familia de la IL-12; se produce en
los linfocitos T CD4+ reguladores y se ha visto que in vitro es capaz de inhibir
la actividad de los linfocitos Th 17.
3. Cul es el fundamento del uso de anticuerpos anti-ICAM?
La accin de las molculas de adhesin sobre el endotelio permite la migracin de
leucocitos activados hacia el torrente sanguneo al sitio de inflamacin.
Para las enfermedades de tipo inflamatorio, como la artritis, se han llevado a cabo
trabajos experimentales en los cuales a travs de la inyeccin articular de un
antgeno soluble se induce una inflamacin aguda de la articulacin, que se sigue
por una sinovitis crnica similar a la que se observa en la artritis reumatoidea. La
administracin de anticuerpos monoclonales (p.e. anti E-selectina o anti ICAM-1)
pre y post inyeccin articular, inhibe la formacin tanto del infiltrado agudo como
del infiltrado crnico, interfiere as el reclutamiento linfocitario en la articulacin. La
utilizacin de diferentes frmacos en el tratamiento de la artritis reumatoidea
modifica la expresin de las molculas de adhesin; por ejemplo, en el caso de los

corticosteroides se ha demostrado que disminuyen la expresin de la E-selectina y


del ICAM-1.
La expresin del ICAM-1 sobre las clulas endoteliales est aumentada por el
estmulo inflamatorio; los eosinfilos, pero no los neutrfilos, expresan VLA-4 que
se une al VCAM-1, explicando el reclutamiento selectivo de los eosinfilos en la
inflamacin alrgica.
4. Cul es el papel de la TNF en las infecciones bacteriana?
La capacidad de activacin del macrfago es un evento crucial en la inmunidad
antimicrobiana. El estmulo microbiano desencadena una cascada de eventos
geninductores. El macrfago acta en la inflamacin, en la eliminacin del agente
agresor y en la induccin de clulas T de memoria contra la reinvasin.
Es uno de los primeros mediadores sintetizados en respuesta a la infeccin
bacteriana grave. Participa en la amplificacin de la respuesta inflamatoria
mediante la estimulacin de la secrecin de otras citoquinas (IL-1 e IL-6). Sus
niveles aumentan significativamente en pacientes con shock sptico. Valores muy
elevados predicen mortalidad. La concentracin de TNF- tambin aumenta en
infecciones bacteriana focales, aunque la elevacin es menor que en el caso de
infecciones con riesgo vital.
La liberacin de TNF- produce activacin local del endotelio vascular, liberacin
de xido ntrico con vasodilatacin y aumento de la permeabilidad vascular, que
conduce al reclutamiento de las clulas inflamatorias, inmunoglobulinas y
complemento, provocando la activacin de los linfocitos T y B. Tambin aumenta la
activacin y adhesin plaquetarias, y probablemente la oclusin vascular sea la
causa de la necrosis tumoral, de donde proviene su nombre. Las funciones del
TNF se deben a su unin a 2 receptores celulares diferentes que se localizan en
diferentes clulas como neutrfilos, clulas endoteliales y fibroblastos. Adems,
estos receptores se encuentran en forma soluble en el suero y en el lquido
sinovial. Aunque localmente los efectos del TNF- son beneficiosos, cuando el
TNF acta por todo el organismo tales efectos son desastrosos, provocando
sndromes como el shock sptico y la coagulacin intravascular diseminada.
5. Explique por qu se debe realizar la prueba de PPD antes de usar agentes
neutralizantes de TNF
Se debe excluir a todo paciente que vaya a iniciar terapia biolgica ante la
presencia de Tuberculosis (Tb) activa o contacto reciente con enfermos con Tb
hasta recibir tratamiento apropiado, as como investigar la posibilidad de TbL. Para
ello deber recogerse en la historia clnica la presencia de antecedentes de Tb,
posibles contactos recientes con pacientes con Tb, realizar una telerradiografa de
trax para descartar Tb activa o signos radiogrficos compatibles con Tb antigua,
as como realizar una prueba cutnea con derivado protenico purificado (PPD)
Tanto en modelos murinos como en humanos, se requiere el TNF para la
formacin y mantenimiento del granuloma (lesin patognica en donde
Mycobacterium sp., algunos hongos y bacterias son confinadas y mantenidas en
estado de latencia), por lo que un granuloma organizado es seal de una
respuesta inmunitaria adecuada. El granuloma es un proceso muy dinmico, con
reclutamiento continuo de clulas inflamatorias para mantener la vigilancia

antibacteriana. Se requiere TNF para una adecuada presentacin antignica por


clulas dendrticas maduras y relutamiento de monocitos. El TNF estimula la
produccin de quimiocinas (CCL-2, -3, -4, -5 y -8), as como la expresin de
molculas de adhesin (CD54, ICAM-1), cruciales para el reclutamiento celular.
Cuando falla el mantenimiento para una organizacin adecuada del granuloma, se
condiciona necrosis, ruptura y disolucin, con escape del microorganismo,
multiplicacin y enfermedad activa.
6. Que representa la presencia del factor reumatoide? Qu prueba es ms
especfica y ms sensible en la deteccin de auto anticuerpos en los
pacientes con AR?
El factor reumatoide es un autoanticuerpo del tipo IgM producido contra la porcin
Fc de la inmunoglobulina G (Ig G). Los ttulos se encuentran elevados en ciertas
enfermedades reumticas y en algunas infecciones crnicas (tuberculosis, lepra,
entre otras). Se detectan valores elevados de Factor Reumatoide en el 80% de los
pacientes con artritis reumatoide y en menores concentraciones en los pacientes
con infecciones crnicas, enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso
diseminado o sndrome de Sjgren); y enfermedades crnicas pulmonares,
hepticas o renales.
Anticuerpos anti pptido cclico citrulinado (anti-CCP)
Se han descrito recientemente unos anticuerpos reactivos a los pptidos C
citrulinados con alta sensibilidad y especificidad para la artritis reumatoide.
La principal utilidad de esta prueba es que permite diagnosticar la AR en
las primeras fases de la enfermedad y en aquellos pacientes que presentan
un FR negativo.
Los anticuerpos anti-CCP tienen una sensibilidad para el diagnstico de la
AR superior al del FR, y mayor especificidad (95%). Su aparicin puede
preceder en aos a la enfermedad y se relaciona con su pronstico
evolutivo. Adems, slo aparecen en el 1-3% de las personas sanas. La
deteccin precoz y el diagnstico de AR facilita que los mdicos puedan
empezar un tratamiento agresivo, minimizando las complicaciones
asociadas y la lesin de los tejidos.

BIBLIOGRAFA

Ranf. Avances en artritis reumatoide (en lnea). Fecha de acceso: 01 de Junio del 2015.
Disponible en: http://anales.ranf.com/2014/vol1/08_1466.htm
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01 de Junio del 2015. Disponible en: https://dereflexion.wordpress.com/2014/11/14/artritisreumatoide-acercamiento-farmacologico/
Reumatologiaclinica. Mecanismo de accin de abatacept, concordancia con su perfil
clnico (en lnea). Fecha de acceso: 01 de Junio del 2015. Disponible en:
http://www.reumatologiaclinica.org/es/mecanismo-accion-abatacept-concordanciacon/articulo/90107814/#bib22
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