POLIARTRITA REUMATOID

1. DEFINIIE
Poliartrita reumatoid (PR) este o boal inflamatorie sistemic cronic, cu
etiologie necunoscut i patogenie autoimun, caracterizat printr-o afectare articular cu
evoluie deformant i distructiv i manifestri sistemice multiple.
2. EPIDEMIOLOGIE
PR este cea mai frecvent suferin reumatic de tip inflamator, ea reprezentnd
aproximativ 10% din totalul bolilor reumatice. Femeile sunt de 2-3 ori mai des afectate
dect brbaii, incidena bolii fiind de aproximativ 0.5/1000 la femei i 0.2/1000 la
brbai, iar n Europa i America de Nord prevalena fiind de aproximativ 1.7% pentru
femei i 0.7% pentru brbai1-3.
3. ETIOLOGIE
Etiologia bolii nu este cunoscut. n apariia acestei boli sunt implicai mai mul i
factori favorizani, unii dintre ei fiind n prezent identificai. Ultimii ani au adus progrese
semnificative i n nelegerea patogeniei acestei bolii, care este, la rndul ei, doar parial
cunoscut.
Factori favorizani:
Sexul
Aa cum am menionat, boala este mai frecvent la femei. Se tie c hormonii
estrogeni influeneaz n mai multe moduri sistemul imun , dar explicaia patogenic a
acestei diferene nu este clar3.
Ageni infecioi
Un numr nsemnat de ageni infecio i (bacterieni i virali) au fost incriminai n
apariia PR, dar niciunul dintre acetia nu a fost identificat ca fiind agentul etiologic al
bolii. Chiar n aceast situaie n care nu s-a putut pune n eviden un proces infec ios
propriu-zis, implicarea agenilor infecioi rmne n actualitate, ei putnd interveni
indirect n mai multe moduri: antigene bacteriene sau virale pot activa mecanismele
imunitii nscute sau dobndite, pot activa reeaua de citokine sau pot declana un
proces autoimun numit mimetism molecular, genernd un rspuns imun patologic
mpotriva unor stucturi endogene cu structur asemntoare4. Unele virusuri (de exemplu
Epstein-Barr) sunt activatori ai limfocitelor B i stimuleaz producia de factori
reumatoizi (FR)5.
Autoimunitatea
Argumente care atest implicarea mecanismelor autoimune n patogenia PR sunt
legate de identificarea unui numr mare de auto-Ac, dintre care FR i Ac anti-proteine
citrulinate (ACPA = anti-citrullinated protein antibodies) sunt cei mai semnificativi.
FR sunt auto-Ac ndreptai mpotriva fragmentului Fc ai imunoglobulinelor G (IgG).
Majoritatea FR sunt de tip IgM, mult mai puini fiind IgA sau IgG. Ei apar la 75-80%
din pacienii cu PR, dar pot fi prezeni n procente mai mici i n alte condiii6:
o 10 15% din persoanele sntoase (FR-IgM)
o tranzitoriu n infeciile bacteriene sau virale (FR-IgM)
o n orice boal cu mecanism autoimun (LES, sclerodermie, dermatomiozit,
artrita psoriazic, sindrom Sjgren, crioglobulinemie mixt esenial, anemie
Biermer, hepatite autoimune, miastenia gravis, etc.)

o n boli infecioase cu evoluie ndelungat, caracterizate printr-o stimulare

antigenic prelungit (tuberculoz, bruceloz, endocardita bacterian
subacut, etc.)
n rspunsul imun normal, FR au rolul fiziologic de a crete aviditatea i
dimensiunea complexelor imune (CI), pentru a le ameliora clearence-ul. n PR, FR
favorizeaz fixarea complementului la CI care conin Ac de tip IgG. FR contribuie la
activitatea i cronicizarea bolii printr-un proces mediat de complement7-8. Astfel, la ora
actual FR sunt considerai o consecin, nu o cauz n imunopatogenia PR.
ACPA - Citrulinarea reprezint procesul prin care arginina coninut n proteinele din
citoschelet (filagrina, vimentina, citokeratina) se transform n citrulin. ACPA sunt
auto-Ac mpotriva acestor proteine citrulinate9.
o ACPA sunt produi local de LB sinoviale
o Acest proces ar putea avea o importan foarte mare n declanarea i
perpetuarea proceselor inflamatorii din sinoviala reumatoid.
o Rolul ACPA in patogenia PR rmne nc incomplet elucidat.
Factorii genetici
PR are un substrat genetic, dar este, deasemenea doar parial neles. Cele mai
convingtoare dovezi legate de implicarea factorilor genetici sunt:
rat de concordan pentru gemenii monozigoi este ntre 14-24%, iar pentru cei
dizigoi de 4%. Rudele de gradul I are pacienilor cu PR au un risc de 1.5 ori mai mare
de a dezvolta boala comparativ cu populaia general10
s-a dovedit c PR este asociat cu HLA-DR4 n rndul populaiei albe, ns la alte
grupuri etnice ea este asociat cu alte haplotipuri10-12. S-a observat ns c alelele
asociate cu susceptibilitatea de a dezvolta PR, dei diferite, au totui ceva n comun:
aceeai secven de amino-acizi ntre codonul 67 i 74, secven denumit epitopul
comun sau epitopul reumatoid12. De remarcat este i faptul c epitopul comun se
asociaz cu prezena ACPA. n plus, indivizii aparinnd acestei categorii fac forme
mai severe de boal, cu leziuni erozive i chiar manifestri extraarticulare, n timp ce
cei care nu au epitopul comun fac de obicei forme mai uoare, sero-negative i
neerozive. Astfel, prezena epitopului comun nu are o semnificaie diagnostic, ci una
prognostic.
Fumatul
Dintre factorii de mediu, fumatul are cele mai convingtoare dovezi legate de
implicarea n patogenia PR. n plus, pacienii fumtori dezvolt mai frecvent ACPA,
legtura dintre apariia acestora i fumat fiind probabil determinat de inflamaia cronic
i stimularea imunitii nespecifice de la nivelul cilor aeriene, ceea ce favorizeaz
citrulinarea proteinelor13-14.
4. ANATOMIE-PATOLOGIC
Membrana sinovial este principala scen pe care se desfoar majoritatea
proceselor patogenice din PR. Modificrile histologice ale sinovialei reumatoide sunt
dependente de etapa evolutiv, inflamaia sinovialei trecnd prin mai multe stadii:
sinovita exsudativ se caracterizeaz prin: edem interstiial, vasodilataia, alterarea
celulelor endoteliale, necroze endoteliale, microtromboze, hemoragii perivasculare,
capilarele congestionate i obstruate15. nc din aceast etap ncepe s apar o discret
infiltrare cu limfocite, care se situeaz predominant perivascular.

 sinovita infiltrativ-proliferativ este caracterizat de hiperplazia membranei sinoviale.

Celulele care iniial erau dispuse n 1-2 straturi ajung s formeze pn la 10-20
straturi. Infiltrarea celular se produce pe de o parte datorit recrutrii din circulaie
prin intermediul moleculelor de adeziune i pe de alt parte prin proliferare local 16.
Astfel, n aceast etap se produce o acumulare important de celule: macrofage,
fibroblaste, celule dendritice, limfocite, plasmocite. Limfocitele T reprezint 30-50%
din celulele sinoviale, iar limfocitele B reprezint o fraciune relativ mic din celulele
sinoviale, ntre 1-5%, dar contribuie semnificativ la procesul de inflamaie prin
producia local de Ac. n plus, majoritatea acestor celule exprim markeri de activare
i capt o capacitate sporit de a sintetiza citokine, factori de cretere sau enzime
litice11.
sinovita granulomatoas este determinat de perpetuarea reaciei inflamatorii, a
procesului proliferativ al sinoviocitelor i a infiltrrii limfoplasmocitare. Rezultatul
este formarea unui esut de granulaie hipertrofiat i hipervascularizat numit panus
sinovial. Astfel, sinoviala capat un aspect vilos i invadeaz cartilajul i osul,
contribuind decisiv la distruciile tisulare ce caracterizeaz aceast boala.
La aceste modificri se adaug procesul de angiogenez, ce permite dezvoltarea de
noi vase sanguine, pornind de la cele existente. Acest fenomen asigur vascularizaia
infiltratelor celulare nou aprute, vehicularea mediatorilor inflamaiei i sporete
agresivitatea membranei sinoviale.
5. PATOGENIE
Patogenia PR este incomplet descifrat, iar o succesiune riguroas a
evenimentelor este dificil de descris deoarece celulele i sistemele biologice implicate
acioneaz complex i simultan. Cele mai importante procese ce apar n patogenia PR
sunt:
un antigen rmas nc necunoscut interacioneaz cu o gazd cu o predispoziie
genetic (epitopul comun este deocamdat cel mai bine argumentat substrat genetic)
activarea limfocitului T ce are drept consecine:
o recrutarea crescut a limfocitelor T, activarea i proliferarea lor (expansiune
clonal)17. Limfocitele T sunt celule a cror stare de activare amplificat este
explicat de excesul de molecule costimulatorii prezente n sinovial precum
i de posibila participare a unor auto-antigene, molecule ce ar putea fi la
originea perpeturii procesului
o activarea i proliferarea celulelor sinoviale (de tip A - macrofag-like i B fibroblast-like), care i cresc producia de citokine
o activarea celulelor endoteliale18
o recrutarea din circulaie a celulor proinflamatorii
o activarea limfocitelor B, cu creterea producia de auto-Ac.
sinteza crescut de citokine proinflamatorii:
o Principala surs de citokine n PR o constituie macrofagele, fibroblatii,
celulele endoteliale i condrocitele19
o Cele mai importante citokine pro-inflamatorii din PR sunt: factorul de nevroz
tumoral- (TNF-), interleukina-1 (IL-1), interleukina-6 (IL-6). Exist ns
studii care au artat c i alte citokine pro-inflamatoare sunt implicate n
patogenia PR (IL-15, IL-17 i IL-1819-21).
3

o TNF-
implicarea TNF- n patogenia PR este extrem de complex;
numeroase studii au artat nu numai c aceast citokin se gsete n
cantitate crescut n sinoviala reumatoid i n lichidul sinovial, ci i
faptul c citokina contribuie direct la procesele patogenice ale bolii, iar
inhibiia acestuia s-a dovedit a fi benefic n PR21.
Aciunea TNF- este pleiotropic, citokina avnd efecte multiple
asupra unui numr mare de celule22:
stimuleaz sinteza i eliberarea altor citokine i mediatori
proinflamatori: IL-1, IL-6, GM-CSF, IL-8, chemokine,
prostaglandine, factori de activare plachetar, etc., favoriznd
iniierea i perpetuarea inflamaiei
i stimuleaz propria sintez de ctre macrofage
stimuleaz expresia MHC de pe celula prezentatoare de antigen
(CPA), favoriznd rspunsul imun
stimuleaz recrutarea, migrarea, activarea, aderena pe celulele
endoteliale i degranularea PMN
stimuleaz
proliferarea
sinoviocitelor,
limfocitelor,
fibroblatilor i celulelor endoteliale, favoriznd infiltrarea
celular de la nivelul sinovialei
stimuleaz expresia moleculelor de adeziune pe suprafaa
celulelor endoteliale
stimuleaz angiogeneza i are activitate procoagulant
favorizeaz distrucia cartilajului i a osului22.
trebuie menionat ns c TNF- are i numeroase roluri fiziologice,
printre care cele mai importante sunt legate de aprarea anti-tumoral
i mpotriva mycobacteriilor. De exemplu, TNF- are un rol major n
formarea i meninerea granulomului tuberculos, de aceea un screening
riguros pentru tuberculoz este obligatoriu naintea iniierii
tratamentului cu ageni anti-TNF-20.
o IL-1

este o citokin proinflamtorii care are, de asemenea, aciuni

pleiotropice asemntoare cu cele ale TNF- i acioneaz sinergic cu
aceasta19.
4
o IL-6 este o alt citokina proinflamatoare cu rol important n patogenia PR i a
crei blocare a dovedit beneficii terapeutice majore. Astfel, IL-6 are
urmatoarele roluri:
favorizeaz activarea, diferenierea i proliferarea limfocitelor B,
sinteza de Ig,
favorizeaz diferenierea limfocitelor T citotoxice, a limfocitelor Th i
sinteza limfocitar de IL-17, condurnd la inflamaie acut,
cronicizarea inflamaiei i perpetuarea rspunsului imun.
contribuie la: proliferarea sinoviocitelor, angiogenez, formarea
panusului articular, distrucia de cartilaj i de os
4

efecte sistemice:
stimuleaz sinteza reactanilor de faz acut la nivel hepatic
determin anemie prin stimularea sintezei hepatice de
hepcidin (care blocheaz fierul n macrofage)
produce astenie fizic prin afectarea sistemului hipotalamohipofizar
crete riscului cardiovascular prin influenarea metabolismului
lipidic i efectul proinflamator.
rolul limfocitelor B este de asemenea complex, ele intervenind direct i indirect n
rspunsul imun din PR7:
o sunt precursorii din care se formeaz plasmocitele, celulele care sintetizeaz
auto-Ac, cum sunt FR i ACPA
o joac rol de celule prezentatoare de antigen, interacioneaz cu limfocitele T,
contribuind la activarea acestora, sintetizeaz citokine i chemoline
o un argument n favoarea rolului limfocitelor B n patogenia PR l reprezint i
faptul c ageni terapeutici anti-limfocit B s-au dovedit a fi eficace n
tratamentul pacienilor cu PR, iar eficacitatea lor este mai mari la pacien ii cu
titru mare de FR sau ACPA.
Distrucia cartilajului articular n PR este un proces complex, la care contribuie
mai multe mecanisme16, 23-24:
o panusul articular odat format ncepe s penetreze cartilajul, fiind unul dintre
principalii factori responsabili pentru distrucia acestuia
o mediul citokinic caracteristic PR (TNF-, IL-1, IL-6) stimuleaz condrocitele
s sintetizeze enzime litice de tipul matrix-metalo-proteinazelor (MMP), ceea
ce contribuie substanial la degradarea matricei extracelulare a cartilajului
articular
o lichidul sinovial n PR este bogat n PMN, celule care i devars bogatul lor
coninut enzimatic, ceea ce degradeaz suplimentar cartilajului articular.
Distruciile osoase din PR au un impact major asupra meninerii funciei articulare,
cele mai importante modificri structurale osoase fiind:
o eroziunile marginale ale osului subcondral, la interfaa os-cartilaj
o osteopenie juxtaarticular
o osteoporoza difuz, cu impact sever asupra deficitului funcional ce amenin
stadiile avansate ale bolii.
La apariia leziunilor distructive osoase contribuie mai muli factori:
principalul responsabil de rezobia osoas este osteoclastul, celul care este
activat n exces. Activarea osteoclastelor este rezultatul sintezei crescute de
RANKL (receptor activator of nuclear factor kB ligand), molecul numit i
factor de difereniere a osteoclastelor). El este secretat n mod obinuit de
osteoblaste, dar n PR sinoviocitele i celulele T activate produc o cantitate
crescut de RANKL25. RANKL se leag de un receptor de pe suprafaa
osteoclastelor numit RANK (receptor activator of nuclear factor kB), activarea
acestui receptor ducnd la maturarea i activarea osteoclastelor i favoriznd
transformarea monocitelor sanguine n osteoclaste. Maturarea i activarea

osteoclastelor are drept consecin rezobia osoas n exces, cu inducerea

leziunilor distructive osoase26-27
la apariia osteoporozei din PR mai contribuie: vrsta, menopauza,
imobilizarea prelungit, unele tratamente (de exemplu glucocorticoizii).

6. TABLOUL CLINIC
Boala poate debuta la orice vrst, dar cel mai frecvent debutul apare n decadele
4-5 i se poate produce n mai multe feluri28:
Debutul insidios este cel mai frecvent ntlnit, aprnd la 60-65% dintre cazuri.
Conturarea tabloului clinic se poate face n sptmni sau chiar luni, simptomele
articulare putnd fi asociate cu manifestri sistemice nespecifice: astenie,
subfebrilitate, inapeten, simptome musculo-scheletale vagi, pierdere ponderal, etc.
Debutul acut sau subacut apare la aproximativ 15-20% dintre cazuri. Se
caracterizeaz prin apariia durerilor i tumefaciilor articulare n cteva zile, de
obicei asimetrice, acompaniate de febr i alterarea strii generale. Este mai frecvent
la copii i impune diagnosticul diferenial cu reumatismul articular acut.
Exist i alte modaliti de debut (oligoarticular, palindromic) care sunt mult mai rare
i mai puin caracteristice.
AFECTAREA ARTICULAR
Afectarea articular este de tip inflamator:

Durerea i redoarea matinal cu o durat de minim 30 min sunt caracteristice

tuturor artropatiilor inflamatorii.

Tumefacia i cldura local sunt consecina modificrilor anatomo-patologice

carateristice: edem, infiltrat inflamator, creterea cantitii de lichid sinovial, proliferarea
sinovialei, etc.

Lezarea funcional apare treptat, pe msur ce articulaia respectiv sufer

alterri structurale

Singurul element al inflamaiei care lipsete n PR este nroirea tegumentelor

supraiacente, ea putnd aprea ns n alte suferine articulare de tip inflamator, cum ar fi
artrita gutoas sau septic.
Afectarea articular mai are cteva caracteristici clinice importante:

Simetria prinderea unei articulaii este urmat de afectarea articulaiei simetrice

ntr-un interval mai mic de 3 luni

Aditivitate o nou articulaie este afectat nainte ca afectarea celei precedente

s fie ameliorat;

Evolutivitate afectarea articular evolueaz cronic spre eroziuni, deformri,

anchiloze.
Deoarece membrana sinovial este scena pe care se desfoar procesul patogenic
n PR, articulaiile care au cel mai mare raport ntre suprafaa sinovialei i cea a
cartilajului articular sunt principalele inte. Astfel, articulaiile cel mai frecvent afectate
sunt articulaiile diartrodiale i mai ales articulaiile mici ale minilor:
metacarpofalangiene (MCF), interfalangiene proximale (IFP), radiocubitocarpiene (RCC)
i carpiene28. Articulaiile interfalangiene distale (IFD) rmn mult timp indemne.
Astfel, minile reprezint sediul celor mai importante i mai frecvente afectri n
PR29:
6


tumefacia articulaiei IFP i lipsa afectrii celei distale duc la apariia degetelor
fuziforme. La nivelul degetelor pot apare mai multe modificri:

n gt de lebd - flexia IFD, hiperextensia IFP, dat de scurtarea muchilor

interosoi care exercit o traciune asupra tendoanelor extensorilor i produce
hiperextensia IFP

n butonier - tendonul extensorului comun al degetelor se rupe longitudinal,

prin ruptur herniind artic. IFP, iar cea IFD fiind n hiperextensie.

"policele n baionet" - adducia exagerat a primului metacarpian, flexia MCF,

hiperextensia IF.

deviaia ulnar sau "ca spicele n btaia vntului" - dat de slbiciunea muchiului
extensor ulnar al carpului, care duce la rotarea oaselor carpiene, primul rnd n sens ulnar,
iar al 2-lea n sens radial. Ca urmare, degetele sunt deviate ulnar, pentru a menine
tendoanele ce se inser pe falange n linie dreapt cu radiusul.

sindromul de canal carpian - determinat de inflamaia carpului i lipsa de

elasticitate a ligamentului transvers al carpului, ceea ce provoac compresia nervului
median la trecerea sa prin canalul carpian, genernd dureri i parestezii n teritoriul
nervului median (degetele I, II, III i jumtate din IV).

pe msur ce boala avanseaz, distruciile severe cartilaginoase i osoase conduc

la deformri importante, cu rezorbii osoase ce pot determina telescopri ale degetelor.
Picioarele sunt interesate la peste 1/3 din pacienii cu PR, articulaiile
metatarsofalangiene (MTF) fiind cel mai frecvent afectate
Coloana cervical reprezint singurul segment al coloanei vertebrale interesat n
PR, prin posibila interesare a articulaiei atlanto-axial. Ruptura sau laxitatea
ligamentelor sau fractura procesului odontoid pot produce deplasarea atlasului cu
lubluxaie atlanto-axial care se manifest prin durere iradiat ascendent spre occiput,
parestezii la nivelul umerilor i braelor aprute la micrile capului, sau n cazuri severe,
tetraparez spastic lent progresiv.
Articulaiile mari (genunchi, old, coate, umeri, glezne) sunt de obicei mai trziu
afectate, ele rmnnd asimptomatice mai mult timp.
Genunchii sunt afectai la peste jumtate din pacieni. n stadiile iniiale, pe lng
durere apare tumefacia i ocul rotulian (expresie a acumulrii de lichid sinovial).
Presiunea intraarticular crescut poate conduce la mpingerea lichidului spre
compartimentul articular posterior, de unde nu se mai poate ntoarce (printr-un mecanism
de supap), formndu-se astfel un chist n regiunea poplitee numit chistul Baker. Dac
presiunea continu s creasc, acesta se poate rupe i poate fuza n musculatura
posterioar a gambei, genernd un tabloul clinic ce poate preta la confuzie cu
tromboflebita profund.
oldul este mai rar afectat, mai ales n stadiile precoce; n timp poate aprea
coxita reumatoid, a crei severitate este remarcabil i necesit frecvent protezare
articular.
Articulaii fr sinovial (manubrio-sternal, simfiza pubian, disco-vertebrale) nu
sunt interesate de procesul reumatoid.
AFECTRILE EXTRA-ARTICULARE
Manifestrile extra-articulare din PR sunt foarte diferite ca expresie i severitatea.
Numrul i severitatea manifestrilor extra-articulare depind de durata i severitatea bolii.
7

Ele apar de obicei la bolnavii cu: titru mare de FR, complement seric sczut, complexe
imune circulante n concentraie crescut, crioglobuline i factori antinucleari prezeni 30.
Principalele manifestri extra-articulare sunt:

nodulii reumatoizi, care reprezint cea mai frecvent manifestare extraarticular

i apar la 20-35% din pacienii cu PR. Cel mai des sunt localizai pe suprafeele de
extensie sau vecintatea articulaiilor afectate, dar pot avea i alte localizri: la nivelul
laringelui, sclerelor, cordului, plmnilor, pleurei, rinichilor, i extrem de rar la nivelul
leptomeningelui sau corpilor vertebrali.

vasculita reprezint un grup de manifestri extra-articulare determinate de

inflamaia vaselor din diferite teritorii. Aceast complicaie apare mai frecvent la brbai,
n cazurile cu titru mare de FR, n formele severe, erozive, ce asociaz i alte manifestri
extra-articulare. Se poate exprima prin mai multe moduri: ulceraii cutanate, arterit
distal cu eroziuni, ulceraii sau chiar gangrene, purpur palpabil, neuropatie periferic
(vasculit de vasa nervorum), arterite viscerale (la nivel cardiac, pulmonar, digestiv,
renal, hepatic, etc.)

afectarea pulmonar se poate manifesta n mai multe moduri:

o Pleurezie n care lichidul pleural are urmtoarele caracteristici: e exudat, glucoza
e n cantitate sczut (10-50 mg/dl), proteinele sunt crescute (>4 g/dl),
celularitatea e bogat cu predominana mononuclearelor, LDH-ul e crescut,
complementul e scazut, FR sunt prezeni
o fibroza interstiial se datoreaz probabil unei reactiviti crescute a celulelor
mezenchimale sau poate fi secundar tratamentului cu metotrexat (MTX)
o nodulii pulmonari unici sau multiplii
o pneumotoraxul poate fi determinat de situarea subpleural a nodulilor pulmonari,
ceea ce poate produce ruptura pleurei
o arterit de vase pulmonare cu dezvoltarea hipertensiunii pulmonare
o obstrucie respiratorie nalt prin afectarea articulaiilor cricoaritenoidiene.

afectarea cardiac se poate manifesta prin:

o pericardit cu lichid pericardic ce prezint aceleai caracteristici cu cel pleural
(tamponada sau pericardita constrictiv sunt extrem de rare)
o miocardit - localizarea nodulilor reumatoizi la nivel miocardic poate genera
tulburri de ritm sau conducere
o endocardit - consecina localizrii nodulilor reumatoizi la nivelul valvelor i
poate genera stenoze sau insuficiene, mai ales de valv aortic
o vasculita conorar poate conduce la angin sau chiar infarct miocardic. n plus,
PR este un factor de risc pentru procesul de ateroscleroz.

afectarea renal se poate produce prin vasculit, prezena nodulilor reumatoizi la

nivelul parenchimului renal, apariia amiloidozei i mai ales ca urmare a tratamentului
(AINS, sruri de Au, D-penicillamina, ciclosporina).

afectarea neurologic se poate produce prin vasculit de vasa nervorum

(polinevrite senzitive, motorii exprimate prin parestezii, paralizii, areflexie, amiotrofie),
prin procese compresive (sindromul de canal carpian, compresie medular ca urmare a
subluxaiei atlanto-axiale) sau prin infiltrarea meningelui

afectarea ocular const n: irit, iridociclit, episclerit, sclerit, scleromalacia

perforans (ce apare ca urmare a localizrii unui nodul reumatoid sub scler, cu perforarea
8

acesteia i hernierea nodulului n afara globului ocular), keratoconjunctivita sicca n cazul

asocierii cu sindromul Sjogren. Afectarea ocular poate fi i consecina tratamentului cu
hidroxiclorochin.

afectarea digestiv este cel mai frecvent urmarea terapiei cu antiinflamatoare

nesteroidiene (AINS) i cortizonice. Methotrexatul, leflunomidul, ciclosporina pot
produce afectare hepatic. Rar pot aprea vasculita mezenteric sau hepatomegalie.

sindromul Felty este o complicaie redutabil, care apare n formele cu evoluie

ndelungat i asociaz PR cu splenomegalie i neutropenie.

afectarea osoas se exprim prin: osteopenia juxtaarticular, eroziunile

subcondrale (marginale sau focale) precum i osteoporoza generalizat, toate responsabile
de durere, deformare articular i afectare funcional, precum i cu risc crescut de
fracturi.

afectarea muscular const n: atrofia fibrelor musculare, miozit inflamatorie

nespecific, efectele terapiei.
7. DIAGNOSTICUL PARACLINIC

Modificri hematologice:
o anemia, care la rndul ei poate fi de mai multe tipuri:
anemia cronic simpl, caracteristic tuturor suferinelor
inflamatoare cronice, produs prin blocarea fierului n macrofage.
anemie feripriv prin pierderi digestive determinate de afectarea
gastro-intestinal produs de AINS i cortizonice

anemie aplastic prin supresie medular indus de terapia

imunosupresoare
anemia hemolitic autoimun (rar)
o Numrul de leucocite este n general normal; leucopenia poate apare n
sindromul Felty (caz n care se acompaniaz de neutropenie) sau poate fi
consecina tratamentului imunosupresor. La pacienii aflai sub
corticoterapie cronic poate apare o uoar leucocitoz, dar formula
leucocitar rmne normal.

Sindromul biologic inflamator nespecific, exprimat prin creterea VSH-ului,

proteinei C-reactive i a tuturor reactanilor de faz acut acompaniaz perioadele de
activitate ale bolii.

Modificri imunologice:
o FR sunt pozitivi la 75-80% dintre pacienii cu PR. La nceputul bolii, acest
procent este de numai 30%, pentru ca dup primele 6 12 luni s creasc
semnificativ6. Titrul FR se coreleaz cu activitatea bolii, iar manifestrile
extra-articulare apar numai la cazurile seropozitive.
o ACPA au o sensibilitate si o specificitate mai mare dect FR. Ei apar
precoce n evoluia PR, se gsesc n titruri mai mari n formele severe de
boal i prezenta lor se coreleaza cu progresia radiologic9
o Alte anomalii imunologice, chiar dac sunt prezente, nu sunt caracteristice
PR.

Examenul lichidului sinovial pune n eviden un lichid sero-citrin sau uor

opalescent, cu caracter de exsudat (concentraia de proteine poate ajunge la 6 g/mm3) i
celularitate bogat (10-50 000 celule/mm3) n care PMN reprezint 75%. FR sunt
9

ntotdeauna prezeni, iar concentraia complementului este sczut. Ca i n lichidul

pleural, concentraia glucozei poate fi foarte sczut.

Biopsia sinovial evideniaz modificri corespunztoare fiecrui stadiu al bolii,

dar este rareori folosit pentru stabilirea diagnosticului.

Diagnosticul imagistic
o Examenul radiologic este deocamdat cea mai accesibil i mai utilizat
metod imagistic de diagnostic n PR, n ciuda faptului c sensibilitatea i
specificitatea sa sunt reduse. Modificrile radiologice sunt expresia
leziunilor anatomo-patologice de caracterizeaz PR, fiind diferite n
funcie de stadiul bolii. n primele luni de boal, examenul radiologic al
articulaiilor afectate poate fi normal. Ulterior se pot evidenia31:
tumefacia de pri moi periarticulare
osteoporoz juxta-articular
ngustarea spaiilor articulare
eroziunile marginale, geodele i microgeodele apar n stadiile mai
avansate, odat cu progresia leziunilor distructive ale bolii
deformrile articulare caracteristice bolii n stadiile tardive sunt
urmrile subluxaiilor i luxaiilor determinate de distruciile
cartilajelor, capsulelor, tendoanelor, ligamentelor, oaselor.
anchilozele reprezint consecina compromiterii totale osteoarticulare
o Ecografia articular poate pune precoce n eviden, inflamaia de la
nivelul sinovialei i tecilor tendinoase, precum i eroziunile osoase31.
o Rezonana magnetic nuclear (RMN) este o metod imagistic
performant care evideniaz precoce eroziunile osoase, chistele osoase
subcondrale, alterarea cartilajului articular, hipertrofia sinovialei, starea
structurilor periarticulare (capsul, tendoane, ligamente)31.
8. DIAGNOSTICUL POZITIV
Tabloul clinic polimorf i nespecific la nceputul bolii i lipsa unor investigaii
paraclinice patognomonice face ca n stadiile precoce diagnosticul s fie dificil de stabilit.
n plus, necesitatea unui diagnostic precoce i mutatii semnificative n strategia i tactica
tratamentului au determinat apariia unor noi criterii de clasificare a PR, criterii care au
fost elaborate de experi ai EULAR (European League Against Rheumatism) i ACR
(American College of Rheumatology) n 2010 (tabelul 1)32:
DOMENII
Afectarea articular
Serologie

CRITERII
1 articulaie medie-mare
2-10 articulaii medii-mari
1-3 articulaii mici
4-10 articulaii mici
> 10 articulaii mici
FR, ACPA negativi
FR i/sau ACPA, cu titru >
dect valoarea normal i <
de 3x limita superioar a

10

PUNCTAJ
0
1
2
3
5
0
2

normalului
FR i/sau ACPA pozitivi, cu
titru > de 3x limita
3
superioar a normalului
sub 6 sptmni
0
Durata sinovitei
peste 6 sptmni
1
VSH, CRP normale
0
Reactanii de faz acut
VSH, CRP crescute
1
32
Tabelul 1. Criteriile EULAR/ACR de clasificare a PR
9. DIAGNOSTICUL DIFERENIAL
Importana diagnosticului diferenial este foarte mare la nceputul suferinei, cnd
boala poate fi confundat cu multe alte entiti, cele mai importante fiind:

Lupusul eritematos sistemic (LES) manifestrile articulare iniiale din LES nu se

deosebesc de cele din PR. Evoluia n timp este ns total diferit, artropatia din LES
neavnd un caracter deformant i distructiv 33. Cele dou entiti au mai multe
caracteristici comune: afecteaz predominant femeile, biologic se acompaniaz de un
sindrom inflamator nespecific, anomalii imunologice similare (FR, FAN, creterea
policlonal a Ig, prezena crioglobulinelor i eventual scderea complementului seric i
creterea concentraiei complexelor imune). Interesrile viscerale diferite i prezena Ac
anti ADN dublu catenar i anti Sm orienteaz diagnosticul spre LES.

Reumatismul articular acut poate fi avut n vedere n formele cu debut acut, ce

apar indeosebi la tineri i la brbai. Afectarea articular este ns localizat ndeosebi la
articulaiile mari ale membrelor inferioare, este asimetric, migratorie i nu are caracter
progresiv i distructiv. Evidenierea infeciei streptococice (creterea titrului ASLO),
manifestrile cardiace i neurologice, lipsa FR i evoluia simptomatologiei ndreapt
diagnosticul spre reumatismul articular acut.

Spondilartropatiile seronegative pot debuta uneori cu artrite periferice, caz n

care se poate pune problema diagnosticului diferenial cu PR. Aceste entiti afecteaz
ns predominant sexul masculin i se asociaz cu Ag HLA-B27. n plus, artritele
periferice sunt localizate mai ales la membrele inferioare i sunt asimetrice. FR sunt
abseni. n timp, afectarea articulaiilor sacro-iliace i a coloanei vertebrale traneaz
diagnosticul.

Artroza poate pune probleme de diagnostic diferenial cu PR, mai ales la

pacienii vrstnici. Caracterul durerii (redoare mai scurt de 30 de minute, accentuarea
dup efort), modificrile clinice de la nivelul articulaiilor, afectarea asimetric, lipsa
sindromului biologic inflamator i a FR, aspectul radiologic (prezena osteofitelor,
scleroza subcondral) sunt argumente n favoarea diagnosticului de artroz.

Guta poate mbrca uneori aspecte clinice asemntoare PR. Nivelul acidului
uric n ser i urin, examenul lichidului sinovial (cu evidenierea cristalelor de acid uric),
aspectul radiologic, diferenierea bioptic a tofilor gutoi de nodulii reumatoizi contribuie
la stabilirea diagnosticului corect.

Artrita psoriazic recunoate o form clinic, numit de altfel poliarticular

simetric, n care diagnosticul diferenial cu PR este dificil de realizat. Asocierea
manifestrilor cutanate i unghiale, afectarea articulaiilor IFD, prezena FR la numai

11

25% din pacienii cu aceast form clinic de boal, lipsa interesrilor sistemice i a
nodulilor reumatoizi sunt argumente n favoarea artritei psoriazice.

Sindromul reumatoid din sclerodermie, vasculite, sarcoidoz, amiloidoz, bolile

intestinale inflamatorii cronice, unele boli infecioase (de exemplu hepatita acut,
mononucleoza infecioas, etc.), manifestrile paraneoplazice impune explorri
paraclinice complexe pentru elucidarea diagnosticului.
n stadiile tardive ale bolii, dup apariia distruciilor i deformrilor articulare,
semnificaia diagnosticului diferenial scade foarte mult.
10. TRATAMENTUL
Ultimii ani au adus mutaii semnificative n strategia i obiectivele terapeutice ale
PR. Strategia actual de tratament a fost sintetizat n principiile cunoscute sub numele de
"Treat to Target", care urmresc atingerea unor inte terapeutice bine definite 34. Astfel,
obiectivul primar n tratamentul pacientului cu PR este s maximizeze pe termen lung
calitatea vieii prin controlul simptomelor, prevenirea leziunilor structurale progresive,
normalizarea funciei articulare i a participrii sociale.
n arsenalul terapeutic al PR sunt incluse mai multe categorii de medicamente, cu
potenial diferit35:
- AINS:
o controleaz durerea i tumefaciile articulare, amelioreaz sindromul inflamator
nespecific, dar nu influeneaz progresia bolii, de aceea trebuie asociate
obligatoriu cu medicamente remisive. Sunt utilizate n toate formele de boal, de
obicei la doze maxime. Utilizarea lor este grevat de numeroase efecte adverse,
care pot crete morbiditatea i mortalitatea n rndul pacienilor cu PR.
- Glucocorticoizii:
o au efect simptomatic cu instalare rapid, care ns nu persist dup ntreruperea
medicaiei i pot influeneaz procesul patogenic al bolii. Numeroasele efecte
adverse ale corticoterapiei sistemice pe termen lung limiteaz indicaiile acesteia
la urmtoarele situaii36:
- pe termen scurt, n doze mari, n caz de toxicitate medicamentoas
- n caz de vasculit sau n alte tipuri de manifestri sistemice
- n puseele evolutive severe ale bolii sau n formele cu manifestri clinice
severe
- n doze mici i pe termen scurt, la iniierea terapiei remisive, pn la
instalarea efectului acesteia (bridge-therapy)
- n doze foarte sczute (5 7,5 mg/zi), pe termen lung, n forme active,
care nu rspund suficient la terapia remisiv.
- local - n articulaiile mari n care persist inflamaia.

Medicamente remisive reprezint o categorie de medicamente care au

capacitatea de influena mecanismele patogenice ale bolii, putnd astfel ncetini sau chiar
stopa progresia bolii i distruciile articulare. Deoarece boala are un potenial distrucitv
foarte mare (75% din pacienii cu PR prezint eroziuni articulare n primii 2 ani 4)
tratamentul remisiv trebuie nceput ct mai repede, imediat ce s-a stabilit cu certitudine
diagnosticul, orice ntrziere putnd duce la leziuni articulare ireversibile. n cazul n care
aceste leziuni s-au produs deja, iar sinovita este activ i persistent, terapia remitiv
trebuie de asemenea nceput pentru a ncetini evoluia distruciilor i a preveni apariia
altora noi34.

12

Medicamentele remisive utilizate n PR sunt clasificate n medicamente remisive

sintetice i biologice.
Medicamente remisive sintetice: din aceast categorie fac parte substane cu
structuri chimice foarte diferite, unele cu mecanism de aciune incomplet elucidat.
o Methotrexatul (MTX)
constituie n prezent agentul remisiv cel mai utilizat, nc
standardul de aur n tratamentul PR.
este un analog structural de acid folic, care se leag de
dihidrofolat-reductaza i o inactiveaz, inhibnd astfel
metabolismul bazelor purinice i a acizilor nucleici 37. El inhib
astfel sinteza proteic i proliferarea celular, inclusiv a celulelor
implicate n inflamaie i rspunsul imun. Efectele terapeutice ale
MTX sunt determinate att de aciunile sale citostatice,
imunosupresoare ct i de cele anti-inflamatoare38.
administrarea MTX (oral sau parenteral) se face sptmnal,
doza fiind cuprins ntre 7.5-25 mg/sptmn. Administrarea
concomitent a unei doze de 1-5 mg/sptmn de acid folic i
scade toxicitatea fr a-i reduce eficacitatea.
efectul terapeutic al MTX se manifest dup 4-6 sptmni de
tratament.
tolerana sa la dozele utilizate n reumatologie, este bun, dar
exist totui riscul unor reacii adverse cu potenial sever. Din acest
motiv, tratamentul cu MTX trebuie atent monitorizat.
reaciile adverse pot apare oricnd n cursul tratamentului cu MTX,
dar sunt mai frecvente n primele 6 luni.
cele mai frecvente reacii adverse sunt: hepatice (creterea
transaminazelor, fibroz hepatic, ciroz hepatic), hematologice
(mielosupresie -leucopenie, trombocitopenie, anemie-, anemie
megaloblastic, apariia de limfoame nonhodgkiniene), pulmonare
(fibroz pulmonar, infiltraii nodulare difuze), mucoase (alfoz
bucal, stomatit), digestive (anorexie, grea, vrsturi, diaree,
pierdere ponderal), cutanate (alopecie, urticarie, vasculit
cutanat; nodulii reumatoizi pot crete n numr sau dimensiuni, n
ciuda ameliorrii artritei), renale (la dozele mari folosite n
oncologie poate apare insuficien renal acut prin precipitarea n
tubi; la cei cu afectarea funciei renale este bine s se evite
administrarea MTX deoacere prin scredea eliminrii la nivel
renal, toxicitatea medicamentului crete foarte mult), osoase
(osteoporoz, dureri osoase), oligospermie, efect teratogen,
neurologice (cefalee, astenie, depresie), creterea riscului de
infecii cu germeni oportuniti39.
contraindicaii absolute ale MTX sunt: hipersensibilitatea la MTX,
sarcina, lactaia, depresia medular sever, iar cele relative sunt:
boal hepatic preexistent, insuficien renal, boal pulmonar
sever. Tratamentul trebuie ntrerupt temporal n caz de infecii
acute sau intervenii chirurgicale majore.
13

o Leflunomide (LF)
este un imunosupresor care acioneaz prin inhibarea enzimei
dihidro-orotat-dehidrogenaza (DHODH), enzim mitocondrial
necesar sintezei de novo a nucleotidelor pirimidinice. Prin
blocarea acestei enzime este blocat proliferarea limfocitelor,
celulele rmnnd n faza G1/S a ciclului celular40-41.
LF se administreaz n doz de 20 mg/zi.
rspunsul terapeutic este maxim dup 4 sptmni. LF amelioreaz
simptomele bolii i ncetinete progresia radiologic42-43.
Tolerabilitatea preparatului este foarte bun, efectele adverse fiind
n general uoare sau moderate. Cele mai frecvente reacii adverse
ale LF sunt: digestive (diaree, grea, dureri abdominale, vrsturi),
hepatice (creterea transaminazelor, dar care este mai mic dect n
tratamentul cu MTX i acid folic), hematologice (leucopenie, dar
nu s-au observat cazuri de anemie sau supresie medular), cutanate
(rash, alopecie), cardio-vasculare (hipertensiune arterial uoar),
neurologice (celafee), pulmonare (bronit, infecii respiratorii).
Frecvena acestor reacii adverse este mai mare n primele 6 luni de
tratament i scade semnificativ n urmtorii 2 ani.
o Sulfasalazina (SSZ)
sulfasalazina este o combinaie dintre o sulfamid (sulfapiridina) i
un salicilat (acidul 5-aminosalicilic). Mecanismul de aciune al
SSZ n PR este incert, cel mai probabil legat de efectul antiinflamator al salicilatului44.
dozele utilizate n prezent (2000-3000 mg/zi) au o eficacitate i o
toleran bun. SSZ este indicat la pacienii cu boal uoar sau
moderat, la care MTX este contraindicat sau n combinaii
terapeutice.
Reacii adverse cele mai frecvente sunt: digestive (grea,
vrsturi, dureri abdominale, diaree), cutanate (rash, prurit),
hematologice (leucopenie cu neutropenie, anemie macrocitar,
anemie aplastic), hepatice (creterea transaminazelor), neuropsihice (depresie).
o Srurile de aur
Preparatele imtramusculare sau cele orale de sruri orale au
constituit mult timp principala arm terapeutic n aceast boal.
Mai multe studii au artat c au capacitatea de a ntrzia progresia
bolii i dezvoltarea eroziunilor osoase45.
Utilizarea lor este limitat astzi din mai multe motive: instalarea
lent a efectului terapeutic (2-3 luni), frecvena mare a reaciilor
adverse, unele foarte severe, epuizarea n timp a efectului
terapeutic.
o Hidroxiclorochina
Mecanismul de aciune al hidroxiclorochinei nu este cunoscut.

14

Hidroxiclorochina i gsete locul n terapia PR ndeosebi n

formele blnde de boal sau n combinaii terapeutice.
Beneficiile terapeutice apar la aproximativ 40% din bolnavi.
Schemele terapeutice utiliznd doze de pn la 400 mg/zi se
acompaniaz cu o frecven redus a reaciilor adverse (oculare,
hematologice, renale)45.
Nu exist date care s doveveasc c hidroxiclorochina are efect pe
rata de progresie a leziunilor distructive osteo-cartilaginoase59.
o Ciclofosfamida, Azathioprina, Ciclosporina beneficiaz de unele studii
care arat c pot fi eficace n tratamentul PR, sunt rar folosite azi datorit
reaciilor adverse, utilizarea lor fiind limitat la forme de boal care
asociaz vasculit sistemice46.
Medicamente remisive biologice: Progresele nregistrate n nelegerea
mecanismelor patogenice ale PR, precum i dezvoltarea tehnologic n domeniul
biologiei celulare a permis introducerea n terapia PR a unor ageni terapeutici cu
aciune nalt specific, mpotriva unor inte terapeutice ca citokinele, moleculele
costimulatoare sau receptorii celulari. Agenii biologici aprobai n prezent n
tratamentul PR sunt:
o Agenii anti-TNF- sunt: anticorpi monoclonali anti-TNF- (Infliximab,
Adalimumab, Golimumab, Certolizumab) i receptorul solubil de TNF-
(Etanercept).

Infliximab este un anticorp monoclonal chimeric (o molecul

combinat n care exist o poriune de origine murinic i o poriune de origine
uman) de tip IgG1, care se leag de TNF- i i blocheaz activitatea. Doza
uzual este de 3 mg/kgc administrat n perfuzii intravenoase n sptmna 1,2,6
i ulterior la 8 sptmni47-51.

Adalimumab este un Ac monoclonal anti-TNF- complet umanizat

care se administreaz subcutanat, n doza de 40 mg la 2 sptmni52-57

Golimumab este un Ac monoclonal anti-TNF- de origine uman

care se administreaz subcutanat, n doz de 50 mg o dat pe lun58

Certolizumab este un Ac monoclonal anti-TNF- de origine

uman, format doar din fragmentul Fab al moleculei de Ig, care este pegilat
(invelit n polietilenglicol) i se administreaz subcutanat n doz de 200 mg la 2
sptmni59

Etanercept este o protein de fuziune format prin combinarea a

dou lanuri identice de receptori recombinai de TNF- (p75- tip II) cu
fragmentul Fc al IgG1 uman, care se administreaz subcutanat n doz de 50 mg
pe sptmn60-64
Toi agenii biologici anti-TNF- beneficiaz de studii clinice
randomizate care le-au demonstrat efectele benefice asupra
semnelor i simptomelor bolii, mbuntirea capacitii
funcionale, ameliorarea calitii vieii, dar i oprirea progresiei
distruciilor articulare caracteristice PR, fapt demonstrat de
ameliorarea scorurilor radiologice48-64.

15

toate studiile clinice cu ageni anti-TNF- au artat efecte

terapeutice mai bune n cazul asocierii acestora cu MTX, de aceea
tratamentul cu MTX se menine i dup iniierea terapiei biologice.
principalele reacii adverse ale terapiei cu blocante TNF- sunt65-66:
risc crescut de infecii. O atenie deosebit trebuie acordat
infeciei tuberculoase, innd cont de faptul ca TNF- are
un rol important n aprarea antituberculoas 67. De aceea,
naintea iniierii tratamentului cu un agent anti-TNF- este
obligatoriu un screening riguros n acest sens.
risc de a dezvolta neoplazii, dar studiile clinice i datele
obinute din registre au artat c rata de apariie a
cancerului este similar celei prevzute statistic pentru
pacienii cu PR, cu meniunea c exist un risc mai mare de
a dezvolta limfoame.
agravarea insuficienei cardiace, de aceea tratamentul este
contraindicat pacienilor cu insuficien cardiac stadiile III
sau IV
boal demielinizant - rar
anticorpilor anti-ADNds i chiar sindrom lupus-like
reacii alergice
imunogenicitate, cu apariia de Ac mpotriva agentului
biologic
o Tocilizumabul este un Ac monoclonal mpotriva receptorului IL-6, de
care se leag i mpiedicnd fixarea acestei citokine, i inhib efectele
inflamatorii. Tocilizumabul se administreaz n perfuzii intravenoase n
doz de 8 mg/kg corp, o dat pe lun. Eficacitatea tocilizumabului a fost
demostrat n numeroase studii clinice, att n combinaie cu MTX, ct i
ca monoterapie68-70.
o Abataceptul este un receptor solubil recombinat complet umanizat, care
are ca int o pereche de molecule costimulatoare situate pe celula
prezentatoare de Ag i pe limfocitul T. Prin aciunea sa, abataceptul ,
blocheaz costimularea pe aceast cale i n consecint blocheaz
activarea limfocitului T, cu efecte benefice asupra semnelor i
simptomelor, dar i asupra progresiei distruciilor structurale din PR71.
o Rituximabul este un Ac monoclonal chimeric ndreptat mpotriva
receptorului CD20 de pe suprafaa limfocitului B. El a fost folosit cu
succes n tratarea limfoamelor non-Hodgkiniene72-73. Studii clinice au
demonstrat c rituximab este eficace i n tratamentul PR, ameliornd
simptomele clinice ale bolii i oprind progresia leziunilor structurale. Se
administreaz intravenos, doza fiind de 1000 mg, doz care se repet dup
2 sptmni. Un nou ciclu de 2 perfuzii se administreaz dup 6 luni,
Profilul de siguran al rituximabului este foarte bun, cele mai frecvente
reacii adverse fiind cele legate de perfuzia intravenoas i o inciden uor
mai mare a infeciilor74. Deocamdat rituximabul este indicat pacienilor
care nu au rspuns la terapia cu un agent anti-TNF-.

16

n faa unei palete terapeutice att de largi, alegerea celei mai potrivite scheme
terapeutice trebuie s in cont de recomandrile forurilor de specialitate, de ghidurile de
tratament i nu n ultimul rnd de particularitile i preferinele pacien ilor. Astfel,
recomandrile EULAR din 2010, revizuite i actualizate n 2013 cuprind un algoritm de
tratament n care75:
n prima faz se ncepe cu MTX sau dac exist contraindicaie sau intoleran pentru
MTX, cu LF sau SSZ, n monoterapie sau n combinaie. La acesta se poate aduga o
doz mic de glucocorticoid (10 mg prednison sau echivalente) pe o perioad de
maxim 6 luni.
faza a doua: dac dup 3 luni nu s-a obinut rspunsul terapeutic dorit, se poate
schimba medicamentul remisiv sintetic sau se poate recurge la o combinaie de 2
remisive sintetice.
o dac pacientul prezint factori de prognostic nefavorabil, ca boal deosebit de
activ, concentraii crescute de factori reumatoizi sau ACPA (anticorpi antiproteine citrulinate) sau o progresie radiologic rapid, dup eecul primului
remisiv sintetic se poate ncepe tratamentul cu un agent biologic
o terapia biologic cu un blocant TNF-, Tocilizumab sau Abatacept (i n unele
circumstane chiar Rituximab) se recomand dup eecul la cel puin un
medicament remisiv sintetic, n asociere cu MTX
faza a treia: dac primul agent biologic nu este eficace, se recomand un alt agent
biologic. Dac primul agent biologic a fost un blocant TNF-, se poate trece la un alt
blocant TNF- sau la un biologic cu un mecanism de aciune diferit (Rituximab,
Tocilizumab, Abatacept)
n cazul n care pacientul este n remisiune susinut, dup renunarea la
corticoterapie, se poate tenta ntreruperea terapiei biologice, mai ales dac aceasta era
combinat cu un remisiv sintetic
dac remisiunea se menine pentru o perioad lung de timp, decizia de a ntrerupe
total tratamentul poate fi avut n vedere, dar trebuie luat de comun acord de medic
i de pacient
ajustarea tratamentului i a dozelor trebuie s se fac n funcie de activitatea bolii,
progresia leziunilor structurale, comorbiditi i datele de siguran
De menionat c n noiembrie 2012, FDA (Food and Drug Administration) a
aprobat introducerea n tratamentul PR a Tofacitinibului, primului agent terapeutic care
inhib o cale de semnalizare intracelular, calea JAK kinazelor. Alte medicamente care
vizeaz alte ci de semnalizare intracelular sunt n curs de cercetare.
Tratamentul chirurgical
n stadiile mai precoce se poate apela la tratament chirurgical pentru: sinovectomii
(n cazul unei articulaii rezistente la tratamentul medicamentos), intervenii pentru
sindromul de canal carpian, rupturi tendinoase, subluxaia atlanto-axiala, ruptura chistului
Baker. n stadiile tardive, n care distrucia articular este avansat, artroplastia cu
protezarea total a articulaiei respective este singura metoad terapeutic care poate
ameliora statusul funcional al pacientului.
Tratamentul balneo-fizical
Tratamentul balneo-fizical trebuie aplicat cu mare pruden pacienilor cu PR i
trebuie rezervat doar perioadelor de remisiune ale bolii (n caz contrar poate prelungi

17

puseele evolutive). El const mai ales n kineto i hidroterapie, care pot ameliora durerea,
reduc inflamaia, tonific musculatura, previn osteoporoza i atrofiile musculare.
BIBLIOGRAFIE:
1. Gabriel S. Epidemiology of the rheumatic diseases. In: Ruddy S, Harris E, Sledge
C, editors. Kelley's Textbook of Rheumatology. vol. 1. 6 ed. Philadelphia,
Pennsylvania: W.B. Saunders Company; 2008. p. 321-33.
2. Vanhoof J, Declerck K, Geusens P. Prevalence of rheumatic diseases in a
rheumatological outpatient practice. Ann Rheum Dis 2002;61:453-5.
3. MacGregor A, Silman A. Classification and epidemiology. In: Hochberg M,
Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, editors. Rheumatology. vol. 1:
Elsevier-Saunders; 2008. p. 755-61.
4. Waldburger JM, Firestein G. Rheumatoid Arthritis - Epidemiology, Pathology and
Pathogenesis. In: Klippel JH, editor. Primer on the Rheumatic Diseases: Springer,
13th Ed; 2008. p.122-32
5. Brisslert M, Rehnberg M, Bokarewa MI. Epstein-Barr virus infection transforms
CD25 B cells
into antibody secreting cells in rheumatoid arthritis patients.
Immunology. 2013 Jul 11. Epub ahead of print
6. Steiner G, Serre G. Autoantibodies in rheumatoid arthritis. In: Hochberg M,
Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, editors. Rheumatology. vol. 1:
Elsevier-Saunders; 2008. p. 819-27.
7. Hill Gaston J. Cellular immunity in rheumatoid arthritis. In: Hochberg M, Silman
A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, editors. Rheumatology. vol. 1: ElsevierSaunders; 2008. p. 829-35.
8. Bas S, Perneger T, Kunzle E, Vischer T. Comparative study of different enzyme
immunoassays for measurement of IgM and IgA rheumatoid factors. Ann Rheum
Dis 2002;61.
9. Woodman I. Rheumatoid arthritis: PAD-ing out the ACPA response in RA. Nat
Rev Rheumatol. 2013 Jul;9(7):381.Epub 2013 Jun 18
10. Cornelis F. Susceptibility genes in rheumatoid arthritis. In: Goronzy J, Weyand C,
editors. Rheumatoid Arthritis. vol. 1. 1 ed. Basel, Switzerland: Karger; 2000. p. 116.
11. Chatzikyriakidou A, Voulgari PV, Lambropoulos A, Drosos AA. Genetics in
rheumatoid arthritis beyond HLA genes: What meta-analyses have shown? Semin
Arthritis Rheum. 2013 Jun 129.Epub ahead of print
12. Deighton C, Criswell LA. The contribution of genetic factors to rheumatoid
arthritis In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, editors.
Rheumatology. vol. 1: Elsevier-Saunders; 2008. p. 801-10.
13. Taylor LH, Twigg S, Worthington J, Emery P, Morgan AW, Wilson AG, Teare
MD. Metaanalysis of the Association of Smoking and PTPN22 R620W Genotype
on Autoantibody Status and Radiological Erosions in Rheumatoid Arthritis. J
Rheumatol. 2013 Jul;40(7):1048-53. Epub 2013 May 1
14. Vesperini V, Lukas C, Fautrel B, Le Loet X, Rincheval N, Combe B. Tobacco
exposure reduces radiographic progression in early rheumatoid arthritis. Results
from the ESPOIR cohort. Arthritis Care Res. 2013 Jul 8. [Epub ahead of print]
15. Firestein G. Etiology and pathogenesis of rheumatoid arthritis. In: Kelley, editor.

18

Textbook of Rheumatology. vol. 2. 6 ed: Saunders Company; 2001. p. 921-958.

16. Gravallese E, Monach PA. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M,
Weisman M, editors. Rheumatology. vol. 1: Elsevier-Saunders; 2008. p. 841-66.
17. Firestein G, Yvaifler N. How important are T cells in chronic rheumatoid
synovitis? Arthritis Rheum 2002;46(2):298-308.
18. Aarvak T, Natvig J. Cell-cell interactions in synovitis. Antigen presenting cells
and T cell interaction in rheumatoid arthritis. Arthritis Res 2001;3:13-17.
19. Arend W. Physiology of cytokine pathway in rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum 2001;45:101-6.
20. Choy E, Panayi G. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid
arthritis. N Engl J Med 2001;344(12):907-16.
21. Dinarelo C, Moldawer L. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in
rheumatoid arthritis - a primer for clinicians. vol. 1. 3 ed. Thoussand Oaks,
Califormia: Amgen Inc; 2000.
22. Lam J, Abu-Amer Y, Nelson C, Fremont D, Ross F, Teilbaum S. Tumour necrosis
factor superfamily cytokines and the pathogenesis of inflammatory osteolysis.
Ann Rheum Dis 2002;61(suppl II):ii82-3.
23. Cully M Rheumatoid arthritis: Uncoupling bone and cartilage destruction. Nat
Rev Rheumatol. 2013 Jul 9.[Epub ahead of print]
24. Gay S, Kuchen S, Gay R, Neidhart M. Cartilage destruction in rheumatoid
arthritis. Ann Rheum Dis 2002;61(suppl II):ii87.
25. Fuller K, Murphy C, Kirstein B, Fox S, Chambers T. TNF-alpha potently activates
osteoclasts, through a direct action independent of and strongly synergistic with
RANKL. Endocrinology 2002;143:1108-18.
26. Danks L, Sabokbar A, Gundle R, Athanasou N. Synovial macrophage-osteoclast
differentiation in inflammatory arthritis. Arthritis Rheum 2002;61:916-21.
27. Goldring S, Gravallese E. Pathogenesis of bone erosions in rheumatoid arthritis.
Curr Opin Rheumatol 2000;12:195-9.
28. Harris Jr E. Clinical features of rheumatoid arthritis. In: Ruddy S, Harris E,
Sledge C, editors. Kelley's Textbook of Rheumatology. vol. 2. Philadelphia,
Pennsylvania: W.B. Saunders Company; 2001. p. 967-1000.
29. Ionescu R. n Esenialul n Reumatologie, Ed. Medical Almatea, 2006, pag. 21451, ISBN (10) 973-7790-46-1
30. Turesson C, Matteson EI. Extra-articular features of rheumatoid arthritis and
systemic involvement. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M,
Weisman M, editors. Rheumatology. vol. 1: Elsevier-Saunders; 2008. p. 773-84.
31. Learch TJ.. Imaging of rheumatoid arthritis. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J,
Weinblatt M, Weisman M, editors. Rheumatology. vol. 1: Elsevier-Saunders;
2008. p. 793-800.
32. Aletaha D, et al 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American
College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative
initiative. Arthritis Rheum. 2010 Sep;62(9):2569-81.
33. Blnescu A. Poliartrita reumatoid de la patogenie la clinic, , Ed. Medical
Amaltea, 2006, ISBN (10) 973-7780-77-9.
34. Smolen, J. el al. Treating Rheumatoid Arthritis to Target - Recommendation of an
international task force. Ann Rheum Dis 2010;69:631637

19

35. Quinn C, Green M, Emery P. Evaluation and management of early inflammatory

polyarthritis. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M,
editors. Rheumatology. vol. 1: Elsevier-Saunders; 2008. p. 867-74.
36. Caporali R, Todoerti M, Sakellariou G, Montecucco C. Glucocorticoids in
rheumatoid arthritis. Drugs. 2013 Jan;73(1):31-43.
37. Weinblatt M. Methotrexate. In: Ruddy S, Harris E, Sledge C, editors. Kelley's
Textbook of Rheumatology. vol. 1. Philadelphia, Pennsylvania: W.B. Saunders
Company; 2001. p. 841-52.
38. Battistone M, Williams H. Disease-modifying antirheumatic drugs 3:
methotrexate. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M,
editors. Rheumatology. vol. 1: Elsevier-Saunders; 2003. p. 417-30.
39. Hochberg M, Tracy J, Flores R. "Stepping-up" from methotrexate: a systematic
review of randomised placebo controlled trials in patients with rheumatoid
arthritis with an incomplete response to methotrexate. Ann Rheum Dis
2001;60(suppl.III):iii51-4.
40. Emery P. Disease modification in rheumatoid arthritis with leflunomide. Scand J
Rheumatol 1999;28(suppl.112):9-14.
41. Keystone E, Haraoui B. Disease-modifying antirheumatic drugs 4: leflunomide.
In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, editors.
Rheumatology. vol. 1: Elsevier-Saunders; 2008. p. 461-70.
42. Emery P, Breedveld F, Lemmel E. A comparation of the efficacy and safety of
leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis.
Rheumatology 2000;39:655-65.
43. Schiff M, Strand V, Oed C, Loew-Friedrich I. Leflunomide: efficacy and safety in
clinical trials for the treatment of rheumatoid arthritis. Drugs Today 2000;36:38394.
44. Capell H, Madhok R. Disease-modifying antirheumatic drugs 2: sulfasalazine. In:
Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, editors.
Rheumatology. vol. 1: Elsevier-Saunders; 2008. p. 437-48.
45. Sturrock R. Disease-modifying antirheumatic drugs 1: antimalarials, gold. In:
Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, editors.
Rheumatology. vol. 1: Elsevier-Saunders; 2008. p. 433-6.
46. Furst D, Clements P. Immunosuppressives. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J,
Weinblatt M, Weisman M, editors. Rheumatology. vol. 1: Elsevier-Saunders;
2008. p. 471-80.
47. Lipsky P, van der Heijde D, St. Clair E. Infliximab and methotrexate in the
treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1594-602.
48. den Broeder A, Joosten L, Saxne T, et al. Long term anti-tumour necrosis factor
alpha monotherapy in rheumatoid arthritis: effect on radiological course and
prognostic value of markers of cartilage turnover and endothelial activation. Ann
Rheum Dis 2002;61:311-8.
49. Maini R, St. Clair E, Breedveld F, Furst D, Kalden J, Weisman M. Infliximab
(chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo
in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised
phase III trial. Lancet 1999;354:1932-9.

20

50. Maini R, Breedveld F, Kalden J, Smolen J, Furst D, Weisman M. Sustained

improvement over two years in physical function, structural damage, and signs
and symotoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab
and methotrexate. Arthritis Rheum 2004;50:1051-65.
51. Breedveld F, Emery P, Keystone E, et al. Infliximab in early rheumatoid arthritis.
Ann Intern Med 2004;63:149-55.
52. Weinblatt M, Keystone E, Furst D, Moreland L, Weisman M. Adalimumabm a
fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the
treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitent methotrexate: the
ARMADA study. Arthritis Rheum 2003;48:35-45.
53. van de Putte L, Atkins C, Malaise M. Efficacy and safety of adalimumab as
monotherapy in patients with rheumatoid arthritis for whom previous disease
modifying antirheumatic dryg treatment failed. Ann Rheum Dis 2004;63:508-16.
54. Keystone E, Kavanaugh A, Sharp J. Radiographic, clinical and functional
outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis alpha
antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitent
methotrexate therapy: a randomised, placebo-controlled 52 week trial. Arthritis
Rheum 2004;50:1400-11.
55. Weinblatt M, Keystone E, Furst D, Kavanaugh A, Chartash E, Segurado O. Long
term efficacy and safety of adalimumab plus methotrexate in patients with
rheumatoid arthritis: ARMADA 4 year extended study. Ann Intern Med
2006;65:753-9.
56. Breedveld F, Weisman M, Kavanaugh A, Cohen S. The PREMIER Study: a
multicentric, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with
adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in
patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous
methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2006;54:26-37.
57. Schiff M, Burmester G, Kent P, et al. Safety analyses of adalimumab (HUMIRA)
in global clinical trials and US postmarketing surveillance of patients with
rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2006;65:889-94.
58. Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L, et al. Golimumab, a human antibody
to TNF- given by monthly subcutaneous injections, in active rheumatoid arthritis
despite methotrexate:the GO-FORWARD study. Ann Rheum Dis 2009; 68: 789
96.
59. Keystone EC et al. Certolizumab Pegol Plus Methotrexate Is Significantly More
Effective Than Placebo Plus Methotrexate In Active Rheumatoid Arthritis.
Arthritis & Rheum: 58;11, 2008, p 331929
60. Bathon J, Genovese M. The early rheumatoid arthritis (ERA) trial comparing the
efficacy and safety of etanercept and methotrexate. Clin Exp Rheumatol
2003;31S:195-7.
61. Bathon J, Martin R, Fleischmann A. A comparison of etanercept and methotrexate
in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1586-93.
62. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager J. Therapeutic effect of the combination
of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients
with rheumatoid arthritis: double-blind randomized trial. Lancet 2004;363:675-81.

21

63. Weinblatt M, Kremer J, Bankhurst A. A trial of etanercept, a recombinant tumor

necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with rheumaoid arthritis
receiving methotrexate. N Engl J Med 1999;340:253-9.
64. van Riel P, Taggart A, Sany J, et al. Efficacy and safety of combination etanercept
and methotrexate versus etanercept alone in patients with rheumatoid arthritis: the
ADORE study. Ann Intern Med 2006;65:1478-83.
65. Westhowens R, Yocum D, Han J, Berman A. The safety of infliximab, combined
with background treatment, among patients with rheumatoid arthritis and various
comorbidities. Arthritis Rheum 2006;54:1075-86.
66. Leombruno JP, Einarson TR, Keystone EC. The safety of anti-tumour necrosis
factor treatments in rheumatoid arthritis: meta and exposure-adjusted pooled
analyses
of
serious
adverse
events.
Ann Rheum Dis. 2009, Jul;68(7):1136-45
67. Wolfe F, Michaud K, Anderson J, Urbansky K. Tuberculosis Infection in Patients
With Rheumatoid Arthritis and the Effect of Infliximab Therapy. Arthritis Rheum
2004;50:372-9.
68. Rueda Gotor J, Blanco Alonso R. Tocilizumab in rheumatoid arthritis].Reumatol
Clin. 2011 Mar;6S3:S29-32
69. Jones G, Sebba A, Gu J, Lowenstein MB, Calvo A, Gomez-Reino JJ, Siri DA,
Tomsic M, Alecock E, Woodworth T, Genovese MC. Comparison of tocilizumab
monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to
severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. Ann Rheum Dis. 2010
Jan;69(1):88-96.
70. Kaufmann J, Feist E, Roske AE, Schmidt WA Monotherapy with tocilizumab or
TNF-alpha inhibitors in patients with rheumatoid arthritis: efficacy, treatment
satisfaction, and persistence in routine clinical practice. Clin Rheumatol. 2013
May 24. [Epub ahead of print]
71. Kremer J, Dougados M, Emery P, Durez P. Treatment of rheumatoid arthritis with
the selective costimulation modulator abatacept: 12 month results of a IIb, doubleblind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005;52:2263-71
72. Edwards J, Cambrigde G. Sustained improvement in rheumatoid arthritis
following a protocol designed to deplete B lymphocyte. Rheumatology (Oxford)
2001;40:205-11.
73. Edwards J, Szczepanski, Emery P. Efficacy of B-cell-targeted therapy with
rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350:2572-81.
74. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, Schechtman J, Kavanaugh A.
The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis
despite methotrexate treatment: results of a phase IIb double-blind, placebocontrolled, dose-ranging trial (DANCER). Arthritis Rheum 2006;54:1390-400.
75. Smolen J, Landew R, F B. EULAR recommendations for the management of
rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease modifying
antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2014;73:492509

22