11/05/2011

PROTTIPO

QUMICA
FARMACUTICA I
AULA 5

Primeiro tipo ou exemplar original,

modelo.
Diz-se
do
composto
originalmente identificado que apresenta
atividade farmacolgica in vivo.

Profa. Ms. Paula Cristina Rezende Enas

ANLOGO
Composto cuja estrutura qumica
relacionada a um outro, podendo
manifestar respostas farmacolgicas
distintas.

RELAO ESTRUTURA-ATIVIDADE
(REA)
Compostos com estruturas semelhantes tendem a
possuir a mesma atividade farmacolgica.
Geralmente, exibem diferenas de potncia e de efeitos
indesejveis e, em alguns casos, de atividades diferentes.

O que relao estrutura atividade?

Diferenas na atividade que esto
relacionadas estrutura da
molcula do frmaco.

RELAO ESTRUTURA-ATIVIDADE
(REA)
Estuda as alteraes estruturais moleculares
que podem ser realizadas para ampliar a
utilidade dos frmacos.
Estudos realizados por pequenas alteraes na
estrutura de um prottipo, seguidos de testes
em que se observa os efeitos biolgicos de tais
modificaes qumicas.

RELAO ESTRUTURA-ATIVIDADE
(REA)
Estudo das relaes estrutura-atividade
de um prottipo e de seus anlogos pode
ser usado para determinar as partes da
estrutura do prottipo que so
responsveis por sua atividade biolgica.

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GRUPO FARMACOFRICO
conjunto de caractersticas eletrnicas e
estricas que caracterizam um ou mais grupos
funcionais ou subunidades estruturais,
necessrios ao melhor reconhecimento
molecular pelo receptor e, portanto, para o
efeito farmacolgico desejado

OU SEJA...

parte molecular do frmaco essencial

atividade desejada

Barreiro & Mansour Fraga

Vermelho cido
carboxlico
Azul ster
Verde - grupo fenila

RELAO ESTRUTURA-ATIVIDADE
(REA)

RELAO ESTRUTURA-ATIVIDADE
(REA)

As relaes estrutura-atividade so determinadas

fazendo-se pequenas alteraes na estrutura do
prottipo

+
Avaliao do efeito que isto teve sobre a atividade
biolgica.

Clorpromazina

Clomipramina

antipsictico

antidepressivo

Substituio do tomo de S pelo CH2-CH2-

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RELAO ESTRUTURA-ATIVIDADE
(REA)

FATORES ESTEREOQUMICOS E
CONFORMACIONAIS
Envolvidos no reconhecimento molecular stio
receptor e frmaco.

Cortisol

Prednisona

Modelo chave-fechadura: representao parcial da

realidade. As interaes frmaco e receptor
apresentam caractersticas tridimensionais dinmicas.

Cortisol (prottipo): hormnio corticosteride produzido pelas

supra-renais
Prednisona (anlogo): frmaco corticide sinttico
Prednisona 30 vezes mais potente que o cortisol.

FATORES ESTEREOQUMICOS E
CONFORMACIONAIS
Volume molecular do ligante
Distncias interatmicas
Arranjo espacial entre grupamentos

aspectos fundamentais na compreenso das diferenas

na interao frmaco-receptor.

Flexibilidade conformacional de protenas

e ligantes: teoria do enxaixe induzido
Modelo chave-fechadura: considera o ligante e o
receptor como entidades rgidas.
Koshland introduziu os aspectos dinmicos que
governam o reconhecimento de um frmaco por um
receptor. Teoria do encaixe induzido.

TEORIA DO ENCAIXE INDUZIDO

O ligante pode induzir uma mudana
conformacional no receptor para permitir uma
interao mais favorvel entre os dois. Tanto o
frmaco quanto o receptor podem ter suas
conformaes alteradas e mudana na orientao de
grupos qumicos.

Aspecto fundamental na interao frmacoreceptor = acomodamento conformacional recproco

no stio de interao (receptor).

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TEORIA DO ENCAIXE INDUZIDO

Flexibilidade das estruturas dos ligantes e dos
receptores responsvel pelo fato do mesmo ligante
ser capaz de ligar-se a diferentes subtipos de
receptores.

Interao com receptores

Receptor nicotnico

Exemplo: acetilcolina
Receptor muscarnico

TEORIA DO ENCAIXE INDUZIDO

ESTEREOISOMERISMO

CONFIGURAO ABSOLUTA

Compostos em que as ligaes dos tomos

obedecem mesma ordem mas tem
geometrias diferentes, ou seja, diferem no
arranjo espacial tridimensional dos grupos ou
tomos.
Ismeros configuracionais: diferem apenas no
arranjo espacial dos tomos.

Molcula quiral so aquelas que no podem

ser superpostas s suas imagens especulares.
Caracterstica comum o tomo de carbono
ligado a 4 tomos ou grupos de tomos
diferentes (carbono quiral).
Molcula quiral e sua imagem especular so
chamados enantimeros. Eles no so
superponveis.

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CONFIGURAO ABSOLUTA
Exemplo:

Analgsico e antiinflamatrio.
2 estereoismeros
(S)-ibuprofeno ativo e (R)-ibuprofeno inativo
Frmaco comercializado na forma racmica.

Caso talidomida...

CONFIGURAO ABSOLUTA
Enantimeros na maioria das vezes possuem
apenas uma forma com ao farmacolgica
correta.
O enantimero de um frmaco pode ser ativo
e o outro inativo, menos ativo ou txico.

Caso talidomida...

Utilizao da forma racmica da talidomida.

Enantimero S induz teratognese (focomelia)
e enantimero R responsvel pelas
propriedades sedativas e analgsicas.

Caso talidomida
Marco no desenvolvimento de novos
frmacos, onde a quiralidade passou a ter
destaque.
Fundamental
a
investigao
do
comportamento de frmacos quirais antes de
sua liberao para uso clnico.

CONFIGURAO ABSOLUTA
O perfil biolgico diferente de substncias
quirais foi pioneiramente racionalizado por
Easson e Stedman (1933), que propuseram que
o reconhecimento molecular de um ligante, que
apresente um simples carbono assimtrico pelo
bioreceptor, deveria envolver a participao de
pelo menos trs pontos.

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CONFIGURAO ABSOLUTA
O reconhecimento do outro enantimero
correspondente pelo mesmo stio receptor
no seria to eficaz devido a perda de um ou
mais pontos de interao complementar.

Enantimero S reconhecido por

3 pontos de interao:
hidrofbico, ligao de H e ondipolo (amina ionizada em pH
fisiolgico).
Distmero: aes teraputicas
reduzidas ou ausentes.
Eutmero: aes teraputicas.

CONFIGURAO ABSOLUTA
Porque enantimeros com as mesmas propriedades
fsico-qumicas, exceto o desvio da luz polarizada,
podem possuir respostas farmacolgicas distintas?
Decorre da natureza quiral dos aminocidos, que
constituem a grande maioria dos receptores e que se
caracterizam como alvos-teraputicos oticamente
ativos.

Receptores -adrenrgicos

CONFIGURAO ABSOLUTA
A interao entre os enantimeros com
receptores quirais leva a complexos de
frmaco-receptores
que
apresentam
propriedades fsico-qumicas diferentes e
energias diferentes, podendo promover
respostas biolgicas distintas.

CONFIGURAO RELATIVA
Configurao relativa: isomeria geomtrica cis/trans.
Pode repercutir diretamente no reconhecimento do
frmaco pelo receptor devido as diferenas de
arranjo espacial dos grupos envolvidos nas
interaes com o stio receptor implicando em perda
de complementaridade e, consequente, reduo de
sua afinidade e atividade intrnseca.

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Trans-dietilestilbestrol:

ESTRADIOL:

ATIVO

HORMNIO
NATURAL

INATIVO

Estrognio
sinttico
Cis-dietilestilbestrol = distncia
entre os grupos farmacforos
inferior necessria ao
reconhecimento pelo receptor .
Apresenta atividade estrognica
14 vezes menos potente que
aquela do derivado trans
correspondente