En profundidad

La necesidad creciente de formacin que se reclama para el farmacutico como gestor activo de salud nos
ha impulsado a recuperar la seccin En profundidad que, desde el inicio de El Farmacutico y durante varios
aos, estuvo en nuestras pginas.
Esta nueva etapa, que se inicia con un trabajo de los servicios cientfico-tcnicos de la Universidad de Barcelona
sobre polimorfismo, tema de gran incidencia sobre el diseo de frmacos, la seccin aparecer con cierta periodicidad y su contenido incluir artculos que pretenden una puesta al da sobre grandes temas de inters para el farmacutico y que, por su tratamiento, su amplitud y nivel cientfico, van ms all de una simple divulgacin.

Polimorfismo en la
industria farmacutica
R. Prohens y C. Puigjaner
Unitat de Qumica Fina. Serveis Cientificotcnics. Universitat de Barcelona.
Correo electrnico: rafel@sct.ub.es y cris@sct.ub.es

n la industria qumica y farmacutica, es

E
frecuente llevarse sorpresas cuando uno
se topa con el fenmeno del polimorfismo
durante la obtencin de un producto o de un
principio activo. Normalmente, estas sorpresas estn relacionadas con el comportamiento del slido obtenido, ya sea durante su caracterizacin qumica o durante el procesado
y almacenamiento. Un punto de fusin variable segn el lote, una inesperada insolubilidad del producto en disolventes habitualmente utilizados sin problema, lotes de producto con propiedades fsicas inconsistentes
SEBMIN/FOTOLIA

58

EL FARMACUTICO n. 373 1 abril 2007

o variaciones en el color o en la forma de los

slidos cristalinos obtenidos pueden ser, entre otros, indicios de la presencia de un fenmeno de polimorfismo (figura 1).
El polimorfismo se define como la habilidad que posee una sustancia de existir en
varias formas cristalinas con una diferente
disposicin espacial de las molculas que
forman el cristal. Los polimorfos tienen diferentes propiedades fsicas en fase slida,
pero se comportan de igual manera en disolucin. Cada forma cristalina tiene una
estructura nica y se trata, por tanto, de un

en profundidad
MARCELO WAIN/iSTOCKPHOTO

Figura 1. Pastillas

material con propiedades fsicas y qumicas

propias1.
En cualquier proceso industrial, se requiere una serie de operaciones dirigidas a
la obtencin de un material de una pureza
determinada segn las exigencias del mercado. La cristalizacin es una operacin
fundamental para ello, pero en un sistema
polimrfico esta tcnica puede llevar a la
obtencin de una mezcla de polimorfos.
Por tanto, se hace necesario disponer de suficiente informacin sobre los procesos de
nucleacin y crecimiento cristalino, as como de tcnicas que permitan la caracterizacin de los diferentes polimorfos.
Asimismo, existe otro estado en que un
producto qumico o un principio activo
pueden existir: se trata del estado amorfo,
que se caracteriza por una solidificacin de
una manera desordenada de las molculas
que forman la estructura del slido. Si bien
los slidos amorfos poseen propiedades interesantes desde un punto de vista farmacutico, como por ejemplo una mayor solubilidad, no acostumbran a ser comercializados debido a su inferior estabilidad qumica,
su mayor higroscopicidad y su tendencia a
cristalizar. Aun as, existen honrosas excepciones de principios activos comercializados en su forma amorfa debido a su mayor
biodisponibilidad. Tal es el caso de la Novobiocin2; en su forma cristalina, esta sustancia es poco absorbida por el organismo

y llega a alcanzar niveles en sangre insuficientes, en claro contraste con la elevada

velocidad de absorcin de la forma amorfa.
Existe una tercera posibilidad en la que
un principio activo puede ser obtenido. sta obedece al nombre de seudopolimorfismo y se aplica a los solvatos, es decir,
fases slidas en las que molculas de disolvente ocupan posiciones regulares dentro
de la estructura cristalina. Algunos tipos de
medicamentos como los esteroides, antibiticos y sulfonamidas son especialmente
proclives a formar solvatos3. Especial atencin merecen los hidratos, puesto que es
frecuente la presencia de agua en procesos
de cristalizacin que hace que muchos
principios activos se comercialicen en esta
forma. El agua, al ser una molcula pequea y con una gran capacidad de formacin
de puentes de hidrgeno, puede fcilmente
formar parte de la estructura cristalina del
principio activo, aportando incluso cierta
estabilidad adicional (figura 2).
El fenmeno del polimorfismo tiene importantes implicaciones en la industria farmacutica: en primer lugar, puede afectar a
la estabilidad qumica del principio activo,
ya que, al tener propiedades fsicas diferentes, los polimorfos pueden ser ms o menos
inertes a diferentes condiciones de humedad y temperatura. Adems, la velocidad
de absorcin (biodisponibilidad) tambin
se ve afectada, mostrando algunos polimorfos del mismo compuesto una actividad
muy baja frente a otros con superiores velocidades de disolucin.

El polimorfismo
se define como
la habilidad
que posee
una sustancia
de existir en
varias formas
cristalinas con
una diferente
disposicin
espacial de
las molculas
que forman el
cristal

Polimorfos

Solvato

Molcula activa

Amorfo

Molcula de solvente

Figura 2. Diferentes formas slidas en que se puede encontrar un principio activo

1 abril 2007 EL FARMACUTICO n. 373

59

Polimorfismo
As, pues, la aplicacin farmacutica de
un principio activo en una nica forma polimrfica depende de una serie de factores:
que el polimorfo en cuestin sea suficientemente estable, soluble y que sobreviva en
la misma forma a las condiciones de procesado y fabricacin del comprimido sin experimentar ninguna transformacin polimrfica. Por tanto, para poder evaluar estos
factores es necesario conocer el nmero de
polimorfos del principio activo, la estabilidad relativa de todos ellos y si la formas
metaestables pueden ser estabilizadas.

rante 18 meses, hasta que se detect, durante

la produccin, un nuevo polimorfo ms estable y la mitad de soluble que el anterior.
El laboratorio se vio forzado a retirar el
medicamento del mercado, puesto que su
menor biodisponibilidad haca que las dosis prescritas fueran insuficientes desde un
punto de vista teraputico. Naturalmente,
las prdidas econmicas fueron muy cuantiosas, y el fabricante se vio obligado a
cambiar la formulacin, teniendo que suministrar el medicamento como un gel lquido con el principio activo predisuelto
para evitar el problema.

Es estable mi polimorfo?

El fenmeno
del polimorfismo
tiene
importantes
implicaciones
en la industria
farmacutica

60

Todos y cada uno de los polimorfos de un

mismo compuesto tienen energas diferentes, ya que la disposicin de las molculas
en la red cristalina es distinta. Esto hace que
slo uno de todos los posibles polimorfos
sea el termodinmicamente estable y, por
tanto, el resto de los polimorfos tendern a
transformarse en l. Asimismo, es posible
que la transformacin de una fase metaestable a la fase termodinmicamente estable
posea una energa de activacin elevada y
permita la existencia, en la prctica, de formas metaestables que no se transformen en
periodos de tiempo largos, es decir, que posean una elevada estabilidad cintica.
En cualquier caso, se puede definir la estabilidad relativa entre dos polimorfos como
una relacin monotrpica, si a cualquier
temperatura uno de los dos polimorfos es
siempre ms estable, o enantiotrpica, si
existe una temperatura de transicin en la
que la estabilidad relativa se invierte. Es importante conocer esta relacin, puesto que,
en el caso de monotropa, nunca ser posible
obtener una forma metaestable a partir de la
estable, mientras que en el de enantiotropa
es posible obtener cualquiera de los dos polimorfos en funcin de la temperatura4.
A la hora de cristalizar un slido, se pueden aplicar condiciones experimentales
termodinmicas que permitan la obtencin de formas estables, as como condiciones cinticas que permitan la obtencin
de formas metaestables.
Un caso paradigmtico que ilustra este
concepto es el de Ritonavir, un medicamento para el tratamiento del sndrome de
inmunodeficiencia humana (SIDA)5. ste
haba sido producido y comercializado du-

EL FARMACUTICO n. 373 1 abril 2007

Afecta el polimorfismo a la
actividad teraputica de un
medicamento?
La solubilidad y la velocidad de disolucin
son factores cruciales en la eleccin de una
forma cristalina para la formulacin de un
frmaco. Estos dos factores tienen un papel
importante en la determinacin de la biodisponibilidad de una sustancia. La absorcin fisiolgica de una forma slida suele
implicar la disolucin del slido en el estmago, siendo a menudo su velocidad y extensin los factores limitantes en dicho proceso. Diferentes formas cristalinas pueden
tener diferentes cinticas de disolucin y,
por tanto, estas propiedades han de ser estudiadas siempre con gran detalle para cada
frmaco, siendo la caracterizacin de las
sustancias polimrficas muy crtica6.
La forma fsica (polimorfo, grado de
cristalinidad y estado de solvatacin) de un
principio activo (API) puede influir significativamente en la estabilidad y las condiciones de administracin. Una apropiada
forma fsica de un API puede no mantenerse en el producto final farmacutico, ya que
situaciones de estrs experimentadas durante el procesado, as como las interacciones con otros componentes de la formulacin, pueden ocasionar transformaciones
de fase no deseadas. El comportamiento
del compuesto farmacutico resultante depender del alcance de una posible transformacin y de las propiedades de la fase
obtenida. Por tanto, es de vital importancia
la deteccin y cuantificacin, as como la
comprensin de las implicaciones que tales
transformaciones de fase puedan tener en
la calidad del producto final.

Polimorfismo

Todos y cada
uno de los
polimorfos
de un mismo
compuesto
tienen energas
diferentes,
ya que la
disposicin de
las molculas en
la red cristalina
es distinta

Procesos como la liofilizacin y el secado pueden conducir a la obtencin de una

forma amorfa. Adems, procesos de estrs
mecnico, como la trituracin o la molienda y compactacin, pueden acelerar las
transformaciones polimrficas. El alcance
de estas transformaciones depende de la estabilidad relativa de los polimorfos, de las
barreras energticas de dichas transformaciones y del tipo y grado de las fuerzas mecnicas. Por tanto, teniendo en cuenta las
potenciales transformaciones polimrficas,
es aconsejable trabajar con la forma ms
estable termodinmicamente. Sin embargo,
puede ser justificable la eleccin de una
forma metaestable o de una forma amorfa,
con el fin de mejorar la biodisponibilidad
de un producto. Adems, para las empresas
innovadoras, las nuevas formas cristalinas
ofrecen la posibilidad de fabricar frmacos
con mejores propiedades, mientras que, para las compaas de genricos, las nuevas
formas cristalinas representan la oportunidad de una rpida introduccin en el mercado.
De todos modos, es necesario apuntar
que los polimorfos con diferentes solubilidades no necesariamente son bioinequivalentes. La velocidad y el grado de absorcin oral de un frmaco dependen no slo
de la disolucin, sino tambin de la permeabilidad, la estabilidad metablica y
otros factores fisiolgicos7. Por ejemplo, en
el caso de ranitidina, cuya absorcin se ve
limitada por la permeabilidad intestinal,
ambos polimorfos I y II son bioequivalentes. En cambio, en el caso de carbamazepina, cuya absorcin est limitada por su disolucin, los polimorfos I y II y la forma
dihidratada no son bioequivalentes8.

Cmo se obtienen diferentes

polimorfos?
La cristalizacin de un slido cristalino a
partir de una disolucin es un fenmeno
complejo que implica que un nmero considerable de molculas, inicialmente con
una distribucin desordenada, se organicen
espontneamente para formar una estructura perfectamente definida. Las condiciones
experimentales bajo las que este fenmeno
se produce (disolvente, temperatura, velocidad de evaporacin o de enfriamiento)
son infinitas y, por tanto, es posible, en

62

EL FARMACUTICO n. 373 1 abril 2007

principio, elegir las que nos permitan obtener el polimorfo deseado. Naturalmente, un
conjunto de condiciones de cristalizacin
puede no ser exclusivo de un polimorfo y,
en consecuencia, hacer que se obtengan
mezclas, pero si se obtienen unas condiciones que sean exclusivas de un polimorfo,
entonces eso se convierte en una gran ventaja a la hora de disear un proceso robusto
de obtencin de una especie polimrfica
pura9.
En general, las cristalizaciones realizadas mediante un lento enfriamiento o una
lenta evaporacin de una disolucin saturada permiten la obtencin de polimorfos termodinmicamente estables. En cambio, los
enfriamientos o evaporaciones rpidas permiten obtener polimorfos metaestables (es
decir, aquellos que se deberan acabar
transformando con el tiempo en las formas
estables).
Existen otros mtodos que permiten la
transformacin de una forma metaestable
en la forma estable, por ejemplo, una transicin slido-slido o el equilibrado de una
suspensin en la que estn presentes los
dos polimorfos y un disolvente, en el que
ambos son parcialmente solubles. Adems,
la presencia de impurezas, as como la humedad y la temperatura, pueden acelerar
este proceso.
Con frecuencia, es interesante obtener
una forma metaestable, debido a su mayor
solubilidad y, aunque se trata de especies
con tendencia a convertirse en otras ms
estables, pueden existir durante mucho
tiempo sin transformarse, al menos si la barrera energtica de la transformacin es
muy elevada (figura 3).
En los ltimos aos, se han introducido
nuevas metodologas de elevada eficacia
(high-throughput)10 para la cristalizacin
de compuestos, usando un gran nmero de
condiciones experimentales de concentracin, temperatura y tipo de disolvente. Estas tcnicas se han desarrollado con el objetivo de aportar una herramienta de exploracin rpida y econmica y, en general,
requieren el uso de mtodos automatizados
que permitan la preparacin de miles de
experimentos de cristalizacin simultneos.
Si estos mtodos se aplican en fases tempranas del desarrollo de un principio activo, la industria farmacutica se puede be-

Polimorfismo

Polimorfo A
Acetonitrilo

COOH
Isopropanol

N
Et

HN

Polimorfo B
Acetona

Polimorfo C

Figura 3. Diferentes morfologas observadas a travs de microscopia electrnica de rastreo

(SEM), correspondientes a los tres polimorfos del antibitico Norfloxacino obtenidos por
cristalizacin17

Las nuevas
formas
cristalinas
ofrecen la
posibilidad
de fabricar
frmacos
con mejores
propiedades

neficiar de una eleccin apropiada del polimorfo, tanto en trminos de propiedad

intelectual como de evitar indeseadas apariciones de otras fases cristalinas.
En principio, no es posible conocer
cuntos polimorfos puede presentar un
compuesto. ltimamente, se estn invirtiendo grandes esfuerzos en desarrollar mtodos tericos destinados a la prediccin del
comportamiento polimrfico de una sustancia11. Pese a que estos estudios son prometedores, an no se dispone de las suficientes herramientas que permitan conocer
a priori el nmero de polimorfos, ni su estabilidad relativa, existiendo una gran controversia en este campo. En cualquier caso,
y citando textualmente una clebre mxima, el nmero de formas obtenidas para
un compuesto dado es proporcional al
tiempo y dinero gastado en investigar dicho
compuesto12 (tabla 1)13.

Cmo se analiza un polimorfo?

Cualquier propiedad fsica o qumica puede,
a priori, variar entre los polimorfos de un
material, dado que stos consisten en dife-

64

EL FARMACUTICO n. 373 1 abril 2007

rentes estructuras cristalinas. As, cualquier

tcnica que mida las propiedades de un material slido puede, en principio, ser utilizada para la deteccin del fenmeno de polimorfismo y la caracterizacin de las diferencias entre las estructuras polimrficas.
Algunas tcnicas son ms sensibles a estas
diferencias en la estructura cristalina o en
el entorno molecular y, por tanto, son ms
adecuadas. Tradicionalmente, los distintos
polimorfos se han caracterizado mediante
diversas tcnicas, como difraccin de rayos
X, anlisis trmico, espectroscopia vibracional, resonancia magntica nuclear (RMN)
en estado slido y microscopia15 (figura 4).
La difraccin de rayos X de monocristal
conduce a la elucidacin estructural de las
molculas en la red cristalina y, por tanto,
proporciona la informacin clave para la
identificacin de los polimorfos. De hecho,
el criterio definitivo para la aceptacin de
la existencia de polimorfismo es la demostracin de estructuras cristalinas no equivalentes. Sin embargo, un factor limitante de
esta tcnica es la necesidad de disponer de
cristales de un tamao adecuado para el
anlisis. Por otro lado, la tcnica de difraccin de rayos X en polvo permite distinguir fases slidas partiendo de muestras
en polvo. En algunos casos, esta tcnica
se ha utilizado para la determinacin de
los parmetros de la celda unitaria y del
grupo espacial, as como para la determinacin de la estructura molecular. La di-

Tabla 1. Algunos compuestos

con un elevado nmero
de polimorfos
Producto

Nmero de polimorfos

Fenobarbital

13

Cimetidina

ROY14

Sulfatiazol

Carbamazepina

MK-996

MK-A

en profundidad
fraccin de rayos X en polvo tambin es
til en la determinacin del grado de cristalinidad de una muestra y en el anlisis
cuantitativo de polimorfos (figura 5).
Los mtodos de anlisis trmico y, en
particular, la calorimetra diferencial de barrido (DSC), han sido los principales mtodos utilizados en los estudios de polimorfismo, ya que proporcionan datos tiles
tanto para la identificacin como para la
caracterizacin de las especies polimrficas. La tcnica de DSC mide la potencia
calorfica absorbida o generada por una
muestra mientras se le aplica un programa
de temperatura controlado en una atmsfera determinada. La respuesta trmica ms
relevante en este contexto es la fusin, ya
que diferentes polimorfos suelen mostrar
diferentes puntos de fusin. La fusin es un
proceso termodinmico de primer orden, y
depende nicamente de la temperatura a
una presin determinada. La tcnica de
DSC, adems de emplearse para la diferenciacin de polimorfos a partir de su punto
de fusin, es til tambin para el estudio de
la transformacin de formas metaestables y
para la caracterizacin de la relacin termodinmica entre las formas polimrficas.
Esta tcnica ofrece tambin la posibilidad
de monitorizar diversas transformaciones
entre polimorfos al calentar o enfriar la
muestra a una velocidad determinada: por
un lado, pueden observarse transformaciones slido-slido endotrmicas (polimorfos
enantiotrpicos) o bien exotrmicas (polimorfos monotrpicos); por otro, pueden
verse transformaciones entre polimorfos a
travs de la recristalizacin del producto
fundido, en que la fusin de una forma metaestable viene acompaada de la recristalizacin de una forma ms estable, que finalmente funde. La velocidad de calentamiento desempea un papel crucial en estos
procesos, ya que las velocidades de calentamiento lentas proporcionan un periodo de
tiempo mayor para que tengan lugar dichas
transformaciones (figura 6).
La tcnica de anlisis termogravimtrico
permite determinar la prdida de masa de
una muestra al ser sometida a un programa
de calentamiento en una atmsfera determinada (aire o nitrgeno). Esta tcnica es
til en el estudio de hidratos y solvatos,
tambin denominados seudopolimorfos.

Los mtodos espectroscpicos vibracionales incluyen la espectroscopia de infrarrojos (IR) y Raman. Ambos mtodos
ofrecen informacin sobre los modos vibracionales moleculares fundamentales y
proporcionan espectros de las huellas
dactilares de los slidos farmacuticos.
Estas tcnicas se complementan, ya que la
espectroscopia de IR permite observar los
modos vibracionales que cambian el momento dipolar, mientras que la espectroscopia de Raman lo hace con los modos vibracionales que cambian la polarizabilidad. Los espectros vibracionales son
especialmente sensibles al entorno molecular y a las conformaciones y, por tanto,
pueden distinguir diferentes formas polimrficas. La espectroscopia de Raman
presenta una ventaja adicional respecto a
la de IR, al no requerir preparacin de la
muestra previa a la medida. Este hecho facilita el examen de muestras in situ sin necesidad de manipularlas pulverizndolas o
presionndolas previamente, evitndose
as posibles cambios polimrficos.
La resonancia magntica nuclear en estado slido est siendo usada cada vez con

La
cristalizacin
de un slido
cristalino a
partir de una
disolucin es
un fenmeno
complejo que
implica que
un nmero
considerable
de molculas
se organicen
espontneamente
para formar
una estructura
definida

Figura 4. Difractmetro de monocristal Enraf-Nonius CAD-4.

Figura 5. Estructura molecular de un polimorfo del antibitico Norfloxacino, que cristaliza en

forma de dmero, resuelta por difraccin de rayos X de monocristal18

1 abril 2007 EL FARMACUTICO n. 373

65

Polimorfismo

Figura 6. Calormetro diferencial de barrido DSC822e,

de Mettler Toledo

El impacto
econmico que
representa para
la industria
farmacutica el
descubrimiento
de un nuevo
polimorfo con
diferentes
propiedades
puede llegar
a ser de gran
envergadura

mayor frecuencia en la identificacin de polimorfos. Es una tcnica no destructiva y

analiza toda la muestra simultneamente,
eliminando el inconveniente de analizar slo
una porcin de la muestra. La mayora de
espectros de RMN en estado slido de productos farmacuticos se obtienen utilizando
polarizacin cruzada con ngulo mgico
(CPMAS). Esta tcnica es til en el estudio
del polimorfismo, ya que pequeos cambios
en la conformacin y/o en la estructura local electrnica ocasionan diferencias de
desplazamientos qumicos apreciables. Diferentes formas cristalinas pueden dar lugar
a grandes distinciones en el desplazamiento
qumico de algunos tomos de carbono.
Es necesario mencionar tambin que diferentes formas slidas poseen diferentes
propiedades pticas (ndice de refraccin,
color, ngulo de extincin y dispersin
ptica) que pueden determinarse a travs
de mtodos pticos cristalogrficos. La
termomicroscopia es especialmente til en
la observacin de fenmenos inducidos de
manera trmica, como fusiones, transformaciones polimrficas, desolvataciones y
sublimaciones.
El estudio del polimorfismo de un principio activo requiere un acercamiento multidisciplinario. Los diferentes mtodos analticos proporcionan una variada informacin
estructural y termodinmica, a menudo
complementndose unos a otros, y conduciendo a un conocimiento de las relaciones
entre las diversas fases.

Es posible patentar un polimorfo?

El polimorfismo se presenta como un gran
desafo al sistema internacional de patentes. Debido al hecho de que diferentes modificaciones cristalogrficas de una sustan-

66

EL FARMACUTICO n. 373 1 abril 2007

cia corresponden a diferentes estructuras

cristalinas con propiedades potencialmente
diferentes, el descubrimiento y la preparacin de nuevas formas cristalinas ofrece
una oportunidad de reivindicacin de una
invencin que, potencialmente, puede ser
reconocida con la concesin de una patente. La regulacin de las patentes difiere de
un pas a otro. En trminos generales, un
polimorfo es patentable si rene los tres requisitos siguientes: utilidad, novedad y noobviedad. Sin embargo, la interpretacin de
estos tres requisitos para cada forma cristalina especfica ha hecho que, en muchas
ocasiones, el tema del polimorfismo se
convirtiera en una batalla legal16. Esto es
as porque el impacto econmico que representa para la industria farmacutica el
descubrimiento de un nuevo polimorfo con
diferentes propiedades puede llegar a ser
de gran envergadura, ya que la aparicin de
nuevas formas cristalinas de un principio
activo puede permitir a diferentes compaas farmacuticas su introduccin en el
mercado antes de que la patente original
del producto haya expirado.
Existen numerosos ejemplos de litigios
que han implicado controversias sobre la
naturaleza, identidad, cantidad y unicidad
de modificaciones cristalinas. Cada caso
tiene su propio carcter e idiosincrasia y
cada sustancia debe ser estudiada independientemente.
Polimorfos y seudopolimorfos han sido
el centro de atencin de un gran nmero de
batallas legales entre compaas innovadoras y fabricantes de genricos. Por ejemplo,
GlaxoSmithKline (GSK) intent proteger el
antidepresivo Paxil (hidrocloruro de paroxetina) de la competencia de los fabricantes de
genricos basndose, en parte, en diferentes
patentes que reivindicaban formas anhidras
y hemidratos de dicho principio activo. De
la misma forma, GSK reinvidic la extensin de la patente de Zantac (hidrocloruro de
ranitidina), basndose en una nueva forma
cristalina patentada ocho aos ms tarde que
la patente original del producto. En otro
ejemplo, Bristol-Myers Squibb (BMS) demand a una compaa de genricos que comercializaba un hemidrato del antibitico
cefadroxil. En este caso, BMS reivindicaba
el monohidrato en una patente y bas la demanda en el hecho de que el hemidrato se

Polimorfismo
transforma en el hidrato antes de su disolucin. El caso se resolvi contra BMS, debido a que no se pudo comprobar que la transformacin del hemidrato en el monohidrato
ocurra in vivo. Estos casos tan diversos subrayan la dificultad de una completa caracterizacin de cada producto, de manera que
las patentes no slo cubran el mximo nmero de posibilidades, sino que, adems,
protejan la propiedad intelectual de posibles ataques de la competencia.

Consideraciones finales

La resonancia
magntica
nuclear en
estado slido
est siendo
usada cada
vez con mayor
frecuencia en la
identificacin de
polimorfos

En los ltimos aos, la repercusin que ha

tenido el fenmeno del polimorfismo en el
sector qumico-farmacutico es producto
de un gran avance tecnolgico en las ciencias del estado slido, tambin motivado
por el enorme impacto econmico. Todo
ello se ha traducido en la continua aparicin de patentes reivindicando nuevos polimorfos, as como en la creacin de centros
especializados en la realizacin de estudios
de polimorfismo.
Las perspectivas de futuro apuntan hacia
el perfeccionamiento de las tcnicas de cristalizacin (utilizacin de fluidos supercrticos, de sustancias en gel, sntesis en ausencia de solvente, reacciones entre cristales o
bien entre cristales y gases) y la obtencin
de estructuras moleculares a partir de difraccin de rayos X de polvo y de microscopia
electrnica. Asimismo, cabe esperar la existencia de avances en los mtodos de prediccin, aunque, posiblemente, ste es el aspecto ms controvertido en este campo. j

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