INTRODUCCION ALA FARMACOCINETICANTRODU AL. FARMACOC BRUCE C) BSc, PhE Head of Toxic Fisons ple Pharmaceu DENNIS A. BSc, MSc, P Head of Metabol Pharmacokinetic Department of Metat isons ple Pharmaceu Traducido del in, Rafael Cadérnig Catedritico de R Universidad Complute Emilia Barcia He Doctor en Farr Facultad de Far Universidad Complute Editorial ACRIB ZARAGOZA (1la obra: An Introduction to Phar- autores Bruce Clark y Dennis A. blicada por Blackwell Scientific Pu- xd). ALAR iad imme © by Blackwell Scientific Publications Oxford © De Ia edicidn en lengua espanola Editorial Acribia, S. A. Apartado 466 50080 ZARAGOZA (Espana) Ne 84200.0687.5 y los poses de habla espanola. Este libro no podré {alo parciobmente, sin el permisa de os eiores Contenido Prélogo a la segunda edicién, vii Prologo a la primera ediciGn, ix Lista de simbolos més comunes, xi Introduccion a la farmacocinética, 1 Inyeccién intravenosa répida (bolus), 4 Aclaramiento, 11 Extraccidn, 14 Determinacién del aclaramiento, 15 ‘Aclaramiento, flujo y extraccién, 16 Importancia del lugar de administraci6n, 17 Efectos de primer paso, 17 ‘Area bajo la curva, 19 El concepto de compartimentos, 22 Procesos de primer orden y de orden cero, 27 Perfusidn endovenosa, 28 Datos parciales de perfusién, 32 Dosis oral tinica, 33 Biodisponibilidad y bioequivalencia, 36 tras aplicaciones, 37 Dosis repetidas, 41 Excrecién de medicamentos en orina, 46 Datos incompletos de excreci6n urinaria, 49 rocesos de capacidad limitada, St Eliminacién con capacidad limitada, $4 Unin a proteinas, 57 Conclusion, $8Apéndices 1 Modelos fisiolégicos, $9 2 Ejercicios, 60 Soluciones a los ejercicios, 80 3 Importancia de Ia toma de muestras, 82 Bibliografia, 85 Graficas de papel semilogaritmico, 87 Indice, 101 vi Prologo a la segi Desde la primera edicién de este ‘un enorme incremento en cuanto a k néticos publicados. Este incremento h yoria de los casos por una mejora ¢ sus andlisis. Esta mejora en el andlis de computadores pero también a qu alcance y limitaciones de la ciencia. habido en medicina por la farmacoci do cada vez mas importancia cuanc ¢ interpretacién de los ensayos de 10 para evaluar la seguridad de los m¢ Esta expansidn de los datos asi c fuerzan quizds la necesidad de reali: torios que sirvan a los estudiantes a ¢ peramos que la presentacién de est Muchos de los usuarios de este ti te que su principal valor radica en su ta razén hemos tratado de incluir el 1 ble en esta segunda edicidn. Desafor satisfacer todas las sugerencias hech: vvisado, No obstante, hemos sido cay ‘visiones que creemos més important, dos aquellos que nos han hecho sugeINTRODUCCION ALA FARMACOCINETICA BRUCE CLARK BSc, PhD Head of Toxicology Fisons ple Pharmaceutical Division DENNIS A. SMITH 35 SPD cucE} Head of Metabolism and ciDd Prarmacokinets Unt Department of Metaboli Sues Fone ple Pharmaceutical Dinsion ‘Traducido del inglés por: Rafael Cadérniga Carro Catedritico de Farmacia y Tecnologia Farmacéutica Facultad de Farmacia Universidad Complutense, Madrid Been Mercia Hernindes ocala de Farmaria Universidad Complutense, Madrid Editorial ACRIBIA, S. A. ZARAGOZA (Espaiia)Este libro es traduccién de la obra: An Introduction to Phar- ‘macokinetics de la que son autores Bruce Clark y Dennis A. ‘Smith, segunda edicién, publicada por Blackwell Scientific Pu- blications, Oxford (England). © by Blackwell Scientific Publications Oxford © De la edicidn en lengua espanola Editorial Acrbia, S. A. Apartado 466 0080 ZARAGOZA (Espana) ISBN: #4:200-0607-5 ‘Resorvedos todos los derechos para los paises de habla espanol. Este libro no podrdé ser reproducidoen forma elgune, ota © paciaimente, so el permiso dels eaitores Dep legal: Z. = 2471-88 Editorial ACRIBIA, S.A. - Royo, 23 - $0006 Zaragoza Tipo Linea. SA. = Ila de Mallorca, s/n.» S0016 Zaragoza, 1989 Conteni PrOlogo a la segunda edicién, Prélogo a la primera edicién, ix Lista de simbolos mas comunes, xi Introduccién a ta farmacocinética, 1 Inyeccién intravenosa répida (bolus), Aclaramiento, 11 Extraccién, 14 Determinacién del actaramiento, 15 Aclaramiento, flujo y extraccién, 16 Importancia del lugar de administrac Efectos de primer paso, 17 ‘Area bajo la curva, 19 El concepto de compartimentos, 22 Procesos de primer orden y de orden Perfusién endovenosa, 28 Datos parciales de perfusion, 32 Dosis oral tinica, 33 Biodisponibilidad y bioequivalencia, Otras aplicaciones, 37 Dosis repetidas, 41 ExcreciOn de medicamentos en orina Datos incompletos de excrecién uriné Procesos de capacidad limitada, $1 Eliminacién con capé limitada, Unién a proteinas, $7 Conelusién, $8Prologo a la segunda edicion 5 80 le muestras, 82 ftmico, 87 Desde la primera edicién de este texto introductorio ha habido lun enorme incremento en cuanto a la cantidad de datos farmacoci- néticos publicados. Este incremento ha estado acompaniado en la ma- yoria de los casos por una mejora en la calidad de los datos y en sus andlisis. Esta mejora en el andlisis se ha debido en parte al uso de computadores pero también a que se ha estado mas al tanto del alcance y limitaciones de la ciencia. Ademds del gran interés que ha habido en medicina por la farmacocinética hoy en dia se le estd dan- do cada vez més importancia cuando se trata de ayudar al disefio ¢ interpretacién de los ensayos de toxicidad animal Ilevados a cabo para evaluar la seguridad de los medicamentos. Esta expansion de los datos asi como el interés en la materia re- fuerzan quizés la necesidad de realizar este tipo de textos introdue- torios que sirvan a los estudiantes a encontrar su propio camino. Es- eramos que la presentacién de este libro amplie este propésito. Muchos de los usuarios de este texto han indicado repetidamen- te que su principal valor radica en su planteamiento conciso. Por e ta razén hemos tratado de incluir el minimo material adicional posi ble en esta segunda edicién. Desafortunadamente no hemos podido satisfacer todas las sugerencias hechas por los autores que lo han re- visado. No obstante, hemos sido capaces de incorporar aquellas re- visiones que creemos mas importantes. Nuestro agradecimiento a to- dos aquellos que nos han hecho sugerencias tiles y también eriticas. BC. DAS. vinPrdlogo a la pri La idea de este libro surgis cuando tuna serie de conferencias a estudiant: de farmacocinética. Estas conferencia: aspectos mas bdsicos de la disciplina. ¢ una publicaciGn sencilla que sirviese de ‘como al estudiante. Decidimos escribir vencidos de que los conceptos basicos ser entendidos sin necesidad de tener \ matematicas. Por favor, recuérdese qu cciéna una materia que, aunque interes pleja. De cualquier forma creemos qt presentados atraerén al lector tanto 0 tos. No nos consideramos expertos €: tamos acostumbrados a utilizar, en nt cceptos incluidos en este texto. EL libro servira tanto a los estudiat macologia, veterinaria, toxicologia y d mentos. También serd lectura util pare desarrollo y uso de los medicamentos no tendrian por que encontrar el t interesante. ‘Hemos presentado el texto en un fe limitado lo més posible los tratamient recuadros cerrados. Sugerimos que et se ignoren estos recuadros. No obstan ria incluir el tratamiento matematico. prender de forma independiente el m dros. Debido al cardcter introductoric algunos de los conceptos y expresione: Elector encontrara de gran utilid: dos al final del libro ya que sirven pe importantes discutidos en el texto.Prélogo a la primera edicién Laiidea de este libro surgié cuando uno de nosotros tuvo que dar tuna serie de conferencias a estudiantes de medicina sobre el tema de farmacocinética, Estas conferencias tenfan que comenzar por los aspectos mas bisicos de la disciplina. Sin embargo, no parecia existir tuna publicacién sencilla que sirviese de ayuda tanto al conferenciante ‘como al estudiante. Decidimos escribir el texto siguiente al estar con- vencidos de que los conceptos bésicos de la farmacocinética pueden ser entendidos sin necesidad de tener un profundo conocimiento en ‘matemiticas. Por favor, recuérdese que ésta ¢s una simple introduc- cin a una materia que, aunque interesante, puede resultar muy coi pleja. De cualquier forma creemos que los conceptos bisicos aqui presentados atraerin al lector tanto como nos han atrafdo a noso- tos. No nos consideramos expertos en farmacocinética aunque es- tamos acostumbrados a utilizar, en nuestro trabajo diario, los con- cceptos incluidos en este texto. El libro servird tanto a los estudiantes de farmacia como de fa macologia, veterinaria, toxicologia y de metabolismo de los medica- mentos. También serd lectura dtl para aquellos relacionados con el desarrollo y uso de los medicamentos. Los estudiantes de biologis no tendrian por que encontrar el texto demasiado dificil y sf, interesante. Hemos presentado el texto en un formato especial ya que hemos limitado lo més posible los tratamientos matematicos, incluidos en recuadros cerrados. Sugerimos que en la primera lectura del texto se ignoren estos recuadros. No obstante, una segunda lectura debe- ria incluir el tratamiento matematico. También se puede leer y com- prender de forma independiente el material incluido en los recua- dros. Debido al cardcter introductorio del texto no se han recogido algunos de los conceptos y expresiones matemdticas més complejos.. Elector encontrar de gran utilidad el realizar los ejemplos da- dos al final del libro ya que sirven para ilustrar los conceptos mas portantes discutidos en el texto. Bc. DAS.Lista de simbolos n 2, B ABC ABC,_.. ance} haa Ye Yo v, constantes hibridas de velo: frea bajo la curva frea bajo la curva concentr: tiempo desde tiempo cero ¢ rea bajo la curva concentr: tiempo para dosis oral e ir respectivamente concentracién plasmética dinémico concentracién plasmética n brio dindmico concentracién plasmética, laramiento aclaramiento plasmatico aclaramiento sanguineo razén de extraccién fraccién de una dosis extray que es absorbida constante de velocidad de « constante de velocidad de « constantes de velocidad de t to entre los compartimen bicompartimental concentracién cuando la ¥ méxima medicamento cantidad inicial de medicar cantidad acumulada de mec do en orina flujo sanguineo tiempo semivida (tiempo medio) semivida bioldgica (semivi ‘multicompartimental) volumen del compartiment volumen de distribucién velocidad méxima de elimiLista de simbolos més comunes 2,8 —_constantes hibridas de velocidad ABC tea bajo la curva ‘ABG,_,,. area bajo la curva concentracién plasmatica (0 sangre)- tiempo desde tiempo cero a infinito ABC,,) rea bajo la curva concentracién plasmtica (0 sangre)- respectivamente C concentracién plasmética en el estado de equilibrio dinémico a concentracién plasmética media en el estado de equili- brio dinamico Cp concentracién plasmatica ct aclaramiento Cly aclaramiento plasmatico cl, aclaramiento sanguineo E raz6n de extraccién F fraccién de una dosis extravascular de un medicamento ue es absorbida hy constante de velocidad de absorcién Ke constante de velocidad de eliminacién Kyskay constantes de velocidad de transferencia de medicamen- to entre los compartimentos 1 y 2 en un sistema bicompartimental ike concentracién cuando la velocidad es la mitad de la maxima M medicamento Mo cantidad inicial de medicamento M cantidad acumulada de medicamento excretada inaltera- do en orina Q flujo sanguineo t tiempo Ty semivida (tiempo medio) Tivaye —_ semivida biol6gica (semivida terminal en vin sistema multicompartimental) Ke volumen del compartimento central Yo volumen de distribucién ¥, velocidad maxima de eliminacion del medicamento xiIntroduce El fermacocinetisia trata de entend se comportan los medicamentos y de tuarian en situaciones nuevas. Las cien con esta relativamente joven discipline La farmacocinética utiliza simbolos teméticas para expresar y_predecir medicamentos. Palabras: describen fo que ocurre. 1 ‘cos se pueden explicar con palabras. N ‘conocimiento en matematicas para ent Simbolos: rienen un significado defi cexistente en el uso de los simbolos segir caciones, hemos definido su significad Ecuaciones matemitieas: se usan co, relaciones que existen entre una variabl. los simbolos y ecuaciones matematicas de la farmacocinética estén incluidos et El objeto de la cinétiea se funda en | tre el movimiento de los organismos y 1 ellos. La farmacocinética es, por tanto, ‘entre ef movimiento de un medicamentc procesos que lo afectan (las fuerzas que Ciplina que describe la evolucién en el cl organism. Entrada al organismo: la mayoria tan ser transportados por la sangre hast: dicamento administrado por via extravi para poder estar presente en el torrentIntroduccién El farmacocinetista trata de entender el modo en que actiian y se comportan los medicamentos y de predecir la forma en que ac- tuarian en situaciones nuevas. Las ciencias médicas estan en deuda con esta relativamente joven disciplina: la farmacocinética, La farmacocinética utiliza simbolos, palabras y ecuaciones ma- tematicas para expresar y predecir el comportamiento de los medicamentos. Palabras: describen lo que ocurre. Los conceptos farmacocinéti- cos se pueden explicar con palabras. No es necesario tener un gran ‘conocimiento en matemiticas para entender estos principios. ‘Simbolos: tienen un significado definido. Debido a la confusién cexistente en el uso de los simbolos seguin aparecen en distintas publi- caciones, hemos definido su significado alli donde sea necesario. Ecuaciones matemitieas: se usan como funciones y muestran las relaciones que existen entre una variable y otra. A lo largo del texto los simbolos y ecuaciones matematicas que constituyen el lenguaje de la farmacocinética estén incluidos en recuadros dentro del texto. El objeto de la cinética se funda en las relaciones que existen en- tre el movimiento de los organismos y las fuerzas que actian sobre ellos. La farmacocinética es, por tanto, la ciencia de las relaciones centre ef movimiento de un medicamento a través del organismo y los procesos que lo afectan (las fuerzas que actian sobre él). Es una dis- ciplina que describe la evolucién en el tiempo del medicamento en cl organismo, Entrada al organismo: la mayoria de los medicamentos necesi- tan ser transportados por la sangre hasta su lugar de accién. Un me- dicamento administrado por via extravasal tiene que ser absorbido para poder estar presente en el torrente circulatorio. Por lo tanto,2 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA la absorcién debe tener lugar antes de que el medicamento aparezca cn circulacién tras la administracién extravasal, Los medicamentos, administrados por vias intramuscular, intraperitoneal, tépica, oral ‘rectal tienen que ser absorbidos para poder pasar a cirulacién ge- neral. Medicamentos administrados por vias intravenosa ¢ intraar- terial no sufren el proceso de absorcién. En el organismo: Normalmente la sangre no es el lugar donde el medicamento desarrolla su efecto con lo que una vez presente en la cireulacién debe penetrar en los tejidos para poder actuar. Los me- ddicamentos no suelen ser especificos de un determinado tejido de forma que alcanzan una serie de tejidos y Srganos. Se dice que el medicamento estd en fase de distribucidn cuando se encuentra en la sangre y esté penetrando en drganos y tejidos. Salida del organismo: La eliminacién es la salida del medicamento del organismo y puede levarse a cabo por excrecién renal y biliar del medicamento inalterado o bien por metabolismo. El higado y los riones son dos érganos particularmente importantes en la elimina cidn de los medicamentos. Sélo en algunos casos hay otras vias de cli in que tienen importancia como es el caso, por ejemplo, de los anestésicos volatiles eliminados por via pulmonar. El medicamento (M) (Gzip) es absorbido dentro del ‘compartimento central a partir de su sitio de administracién. (Aunque al compartimento central se le suele considerar cconstituido por la sangre sin embargo, incluye a todos aque- los tejidos y érganos con los que el medicamento entra en ‘equilibrio répidamente.) INTRODUCCION A LA FARN En Central u ” al ‘M se distribuye al compartiment ‘ma reversible (+). (Como compartimentos periféri: 4 los tejidos aunque, en términos 1 dria incluir cualquier area del orgat dicamento se equilibra de forma re Salida M se elimina de forma irreversit mento central o sea, es excretado ¢ Nota: Los simbolos anteriores sencillo bicompartimental para Ia al climinacién de los medicamentos. a tratar sobre el concepto de compa miento matemético de la mayoria ¢ ‘guen usaremos el modelo monoco:DN A LA FARMACOCINETICA, ar antes de que el medicamento aparezca aistracién extravasal. Los medicamentos ramuscular, intraperitoneal, tépica, oral idos para poder pasar a circulaciGn ge- nistrados por vias intravenosa e intraar- de absorcién. ralmente la sangre no es el lugar donde su efecto con lo que una vez presente en ‘en los tejidos para poder actuar. Los me- sspecificos de un determinado tejido de rrie de tejidos y érganos. Se dice que el ¢edistribucidn cuando se encuentra en la fn érzanos y tejidos. 1 eliminacidn es la salida del medicamento ‘arse a cabo por excrecién renal y biliar +0 bien por metabolismo. E! higado y los ‘ticularmente importantes en la elimina ‘Solo en algunos casos hay otras vias de Jortancia como es el caso, por ejemplo, eliminados por via pulmonar. i, (G2) es absorbido dentro de! “partir de su sitio de administracin “imento central se le suele considerar ‘e sin embargo, incluye a todos aque- ‘on los que el medicamento entra en > INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA, En muzak> Peniico ‘M se distribuye al compartimento(s) periférico(s) de for~ ma reversible (). (Como compartimentos periféricos se suelen considerar a los tejidos aunque, en términos farmacocinéticos se po dria incluir cualquier rea del organismo con la que el me- dicamento se equilibra de forma relativamente lenta). Salida M ‘M se elimina de forma irreversible ® del compart ‘mento central 0 sea, es excretado 0 metabolizado. Nota: Los simbolos anteriores representan un modelo sencillo bicompartimental para la absorcidn, distribucién y climinacién de los medicamentos. Mas adelante volveremos a tratar sobre el concepto de compartimentos. Para el trata- rmiento matematico de la mayoria de los problemas que si ‘guen usaremos el modelo monocompartimental, es decir,4 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA, Va) ” “ are siendo ky, y ky constantes que caracterizan la velocidad de movimiento de M. En este modelo todos los tejidos y érganos a los que pe- netra M se comportan como si estuviesen en equilibrio con la sangre, Inyecci6n intravenosa ripida (bolus) Para poder estudiar las relaciones matematicas que describen los pProcesos anteriores (movimientos de entrada, permanencia y salida del organismo) es mejor empezar con el ejemplo mas sencillo. Si a un individuo le administramos un medicamento en forma de inyec- cidn intravenosa répida (llamada bolus) le introducimos el medica- ‘mento directamente en la sangre por lo que sélo estamos estudiando su distribucién y eliminacidn. Si el medicamento que hemos ad nistrado se distribuye muy répidamente atin simplificamos mas el sistema ya que sélo estamos estudiando su eliminacidn. Podemos to- ‘mar muestras de sangre, mas corrientemente de plasma, para cono- cer la concentracién de medicamento a distintos tiempos, Normal: ‘mente se utiliza més la concentracién de medicamento en plasma que la concentracién en sangre ya que la mayoria de los métodos ané ‘os estan puestos a punto para plasma. Aunque en este libro nos re- feriremos a plasma, sin embargo, los mismos términos se podrian aplicar a sangre. Los valores farmacocinéticos calculados a partir de plasma no son necesariamente iguales a los calculados a partir de sangre total. Si representamos los valores de concentracién plasmatica obte- nidos veremos que, normalmente, la concentracién disminuye ripi- que lo conduce fuera: a medida que la concentracidn de medicamento disminuye la «presién» disminu- ye también, Otra forma de describir este proceso seria diciendo que tuna fraccién constante de medicamento existente a cada tiempo es climinada en la unidad de tiempo. Esto se puede expresar como k., la constante de velocidad de eliminacién ‘A primera vista no parece sencillo ver por qué se produce de esta forma la eliminacién de medicamento del plasma. Para poder en- tenderlo debemos considerar brevemente aquellos procesos que con- tribuyen a la disminucién de medicamento en el plasma. Los proce- 1 captacién por el higado y subsiguiente bilis 2 eliminaci6n en ta orina por filtracién glomerular 3 climinacin en la orina por secrecién tubular 4 metabolismo Es fil ver que cada uno de estos procesos se desarrolla en una sola direccin (es decir, no reversible). Debido a esto el medica- mento es eliminado del plasma y no es reemplazado. Ademds, las velocidades a las que ocurren estos procesos son proporcionales a la concentracién de medicamento. Por lo tanto, a eliminacién del plasma parece ser exponencial. En estas rutas de eliminacién no he- ‘mos incluido la eaptacién en tejidos ya que éstesuele ser un proceso reversible. inacién en la ‘Volumen de distribucién Consideremos la curva de concentracién plasmética-tiempo de la Figura 1. La linea continua es el trazado resultante de una serie de determinaciones de concentraciones plasmaticas. 9 plasmatica once Tempo6 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA La extrapolacién de la curva hasta tiempo cero dard un valor apa- rente de concentracién plasmatica (Cy). Es evidente que la cantidad total de medicamento en el organismo a tiempo cero vendré dada Por el producto de esta concentracién y el volumen en el que se dis- tribuye el medicamento, suponiendo una distribucién homogénea, Este es el volumen de distribucion. La cantidad total de medicamen- fo en el organismo a tiempo cero, en el caso de inyeccién intravenosa répida, es igual a la dosis administrada, Por tanto, se puede calcular facilmente este volumen de En la préctica, la extrapolacién a tiempo cero se realiza de ma ‘era mucho mds eémoda al utilizar la representacion semilogari ‘ca de la concentracién plasmatica frente al tiempo, como se demuestra cn la pagina 8. Conviene notar que este volumen de distribucién es un volumen ‘parente es decir, no refleja necesariamente un volumen real de flui- do en el que estd disuelto el medicamento. Incluye, por ejemplo, teji- dos en los que el medicamento atin estando en equilibrio con el plas. ‘ma, estd mucho més concentrado que en el plasma, Esto explica por Qué el volumen de distribucién excede con frecuencia el volumen total del organismo. De cualquier manera, el volumen de distribu cidn de un medicamento suele dar informacién interesante y ade mds esté relacionado con otros muchos pardmetros, tales como el aclaramiento. Un volumen pequeno de distribucién (por ejemplo, menos de S litros en ¢1 hombre), implica una gran retencién del medicamento ‘en el compartimento vascular. La distribucién a fluido extracelular conduciria a un volumen de distribucién de, aproximadamente, 15 litros. Volimenes grandes implican distribucién a todo el agua cor- oral o bien concentracién en ciertos tejidos. Inyeccién intravenosa ripida (bolus) Normalmente encontramos una caida de la concentra- cidn plasmética en el tiempo que tiene la forma siguiente: i a 3 i INYECCION INTRAVENOSA R La relacién matemitica que pat bastante adecuada la relaci6n anterio X=Xoe es decir, X para cualquier valor de nencial del valor inicial Xo, para y Para poder aplicar esta ecuacidr hemos transformado de la forma s Moe! donde: M ¢s la cantidad de medi) mo a tiempo ¢; ‘Mges la cantidad inicial de yes una constante que de salida (climinacién) de del organismo. [ Por tanto, la velocidad de elimir varia continuamente dependiendo « da tiempo, es decir, y entonces: cl signo negativo indica que M dee tegrar se obtiene: M=Mye Normalmente se determina la + suero o en sangre total mientras qu cribe la cantidad total de medicam tanto, para dar cuenta de este hect el concepto de volumen de distriSCION A LA FARMACOCINETICA la curva hasta tiempo cero dard un valor apa- plasmatica (C,). Es evidente que la cantidad en el organismo a tiempo cero vendré dada concentracién y el volumen en el que se dis- >, suponiendo una distribucién homogénea. ‘stribucidn. La cantidad total de medicamen- ‘mpo cero, en el caso de inyeccidn intravenosa is administrada. Por tanto, se puede caleular 1 de distribucién, ‘trapolacién a tiempo cero se realiza de ma ‘a al utilizar la representacién semilogaritmi- asmética frente al tiempo, como se demuestra este volumen de distribucién es un volumen leja necesariamente un volumen real de flui- 2 el medicamento. Incluye, por ejemplo, teji- ‘mento atin estando en equilibrio con el plas- acentrado que en el plasma. Esto explica por ribucién excede con frecuencia el volumen ‘cualquier manera, el volumen de distribu- (0 suele dar informacion interesante y ade- ‘mm otros muchos pardmetros, tales como el 0 de distribucién (por ejemplo, menos de 5 ‘plica una gran retencién del medicamento scular. La distribucién a fluido extracelular ‘nde distribucién de, aproximadamente, 15 4s implican distribucién a todo el agua cor- in en ciertos tejidos. ‘mosa rpida (bolus) eontramos una caida de la concentra- 41 tiempo que tiene la forma siguiente: Tiempo t INYECCION INTRAVENOSA RAPIDA (BOLUS) La relacién matematica que parece describir de forma bastante adecuada la relacién anterior, tiene la forma general: X aXe" cs decir, X para cualquier valor de y es una funcién expo: nencial del valor inicial Xy, para y = 0. Para poder aplicar esta ecuacién a los medicamentos la hemos transformado de la forma siguiente: M=Moe™* donde: M es la cantidad de medicamento en el organis. mo a tiempo f; ‘Mges la cantidad inicial de medicamento; yes una constante que describe la velocidad dé salida (eliminacién) de medicamento a partir del organismo. Por tanto, la velocidad de eliminacién del medicamento varia continuamente dependiendo de la concentracién a ca da tiempo, es decir, am ao M at y entonces, aM oo ka M ne elsianonegatv indica que M decree con el iempo, Alin- M=Mye™* ‘Normalmente se determina la concentracién en plasma, suero o en sangre total mientras que la ecuacién anterior des- cribe la cantidad total de medicamento en el organismo. Por tanto, para dar cuenta de este hecho necesitamos introducir el concepto de volumen de distribucién (Vp).INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA Si Cp = concentracién en plasma a tiempo ¢, la canti- dad total de medicamento en el organismo a tiempo f viene dada por: M= CoM donde Vp es el volumen aparente de dist cualquier valor de tiempo ¢ ucién 0, para Cp= Coe tt Coes la concentracién plasmitica inicial tedrica a tiempo fo después de una dosis iy. en bolus. Como la caida en la concentracién plasmatica es exponencial se suelen representar los resultados en escala semilogaritmica con el fia de obtener una linea recta (Fig. 2). El uso del papel semilogariimico Dermite representa la concentracién plasmaética directamente sin te Ner que utilizar las tablas logs. Extraotacion a tempo cero para obtener la concentracon plasmatica nici! pa tenie (Gq) La DOSS dvds por C, deo volumen de distibucion (Vg Tiempo Figura 2 INVECCION INTRAVENOSA Al tener una representacién lineal s facilmente la recta para asi obtener la « to en plasma a tiempo cero. Esta cone) determinar tomando muestras ya que homogenizacién instantanea, Ademis. serie de restricciones éticas y practicas tras. Los medicamentos no se adminis| mente con el objeto de llevar a cabo Logo de concentracién plas Cp = Coe se puede escribir In Cp =In Cy logso Cr = logo © Por tanto, la representacién del lo neal con pendiente: aka 3303 ordenada= 109496 Lee Me Tempo t ta ordenada a f = 0 viene dada lopio Ce Cuando se utiliza papel semilog mite definir la semividaTON A LA FARMACOCINETICA acién en plasma a tiempo f, la canti- ‘ento en el organismo a tiempo f viene M=Co¥o men aparente de distribucién 0, para empo Mo vo G Coe 1 plasmatica inicial tedrica a tiempo sis iv. en bolus. Masmatica frente al tiempo ancentracién plasmatica es exponencial se ‘Atados en escala semilogaritmica con el fin (Fig. 2). El uso del papel semilogaritmico itracién plasmatica directamente sin te- ote xtrapolaién a tempo cero para obtener 4a concentracien plasmatica inci aps fente (Gp), La DOSIS divicica oo: C, dao! ‘olumen de distbucion (Vo) INYECCION INTRAVENOSA RAPIDA (HOLUS) ’ Al tener una representacién lineal seremos capaces de extrapolar facilmente la recta para asi obtener la concentracién de medicamen- to en plasma a tiempo cero. Esta concentracién teérica no se puede determinar tomando muestras ya que el medicamento no sufre una hhomogenizacién instantinea. Ademds, estamos tambien sujetos a una serie de restricciones éticas y practicas a la hora de la toma de mues: tras, Los medicamentos no se administran a los pacientes exclusiva: ‘mente con el objeto de llevar a cabo ensayos farmacocinéticos. Logyy de concentraci6n plasmatica frente al tiempo Coe se puede escribir In Cp= In Co — kat logio Cr Por tanto, la representacin del log, frente al tiempo es Ii: neal con pendiente: Tiempo ¢ la ordenada a 1 = 0 viene dada por: logio Co ‘Cuando se utiliza papel semilogaritmico la pendiente per- mite definir la semivida.10 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA La semivida (semi-vida) 0 T,,. La semivida (7/,.) es el tiempo necesario para que la concentra- cién de medicamento en sangre o plasma ge reduzea a la mitad, Si la representacién semilogeritmica de C, frente al tiempo es li- neal (Fig. 3) Tyq ser consante durante vio el ease Figu 3 La constante de velocidad de climinacién (k,) es una constante ‘muy Util al farmacocinetista y se puede calcular fécilmente a par tir de 7,,., Es una constante de proporcionalidad y se puede defi- nir como la fraccién de medicamento existente a cada tiempo que podria ser eliminada en la unidad de tiempo. Por ejemplo, si kes 0.1 min et 10 por ciento del medicamento existente en cualquier ins. tante sera eliminado en un minuto, Hay que notar sin em debido al proceso de eliminacién la concentracién de medicamento «cada tiempo disminuye continuamente. Por lo tanto, aunque la frac. cidn eliminada permanece constante la velocidad de eliminacién teal disminuye con el tiempo. La semivida (semi-vida) 0 T,,. Cuando la concentracién de medicamento en plasma 0 sangre disminuye a la mitad de su valor inicial obtenemos Ia siguiente relaci6y ACL ARAMIEN ‘0, mas corrientemente, en el caso de de logy frente a Cots donde C, es la concentracién a ti concentracidn al tiempo 7,,, antet ya que In Cp = In Co — es decir mhat y 0S cuan entonces 1105 = —kaT, ya que nos = 0-693 0-693 Ta A partir de la representacién li t podemos obtener T,/. y por cons velocidad de eliminacién (ky). ky min! 0 seg! (en general 7") deper expresada en horas, minutos 0 seg Aclaramier Los conceptos de aclaramiento se eT, para poder entender la elimina: {hey Bor loa To argo del te cen el aclaramiento que en Ty. El aclaramiento sanguineo (C1) 0 es el volumen de sangre o plasma d+ {a unidad de tiempo. Es obvio que el relacionado de alguna forma con el v {1 medicamento (volumen de distribu fla que sale (es decir relacionado cc Velocidad de eiminacién &,). De hes!HON A LA FARMACOCINETICA, 'oT, el tiempo necesario para que la concentra- 1 sangre o plasma se reduzea a la mitad. emilogeritmica de C, frente al tiempo es li- anstante durante todo el tiempo. Tiempo ‘idad de climinacién (k,) es una constante ista y se puede calcular facilmente a par- Ante de proporcionalidad y se puede defi- tedicamento existente a cada tiempo que fuunidad de tempo, Por ejemplo, si ky es ‘medicamento existente en cualquier ins. ‘m minuto. Hay que notar sin embargo, que Jnacién la concentracién de medicamento ‘ontinuamente. Por lo tanto, aunque la frac- # constante a velocidad de eliminacién real ida (semi-vida) 0 T,/, i de medicamento en plasma o mitad de su valor inicial obtenemos ACLARAMIENTO " ‘0, mas corrientemente, en el caso de la represent de logy frente a 1 G Cy donde C, es la concentracién a tiempo fy C,_p, € I concentracidn al tiempo T,,, anterior a f ya que In Cp =In Cy — kat es decir y SoS cuando! = T, y 7 OS cuando! = Tis entonces In05 = —ky Tyr ya que In 05 = 0.693 7, 283 ia A partir de la representacién lineal de log). C, frente a 1 podemos obtener T,/» ¥ por consiguiente la constante de velocidad de eliminacton (k,). ky tiene dimensiones deb, min* o seg" (en general 7") dependiendo de que Tz esté expresada en horas, minutos o segundos, respectivamente. Aclaramiento Los conceptos de aclaramiento se consideran més utiles que el de T,,» para poder entender la eliminacién de los medicamentos (re ferencia 1). Por ello, a lo largo del texto pondremos mayor énfasis en el aclaramiento que en Ty» El aclaramiento sanguineo (C,) 0 aclaramiento plasmatico (Ci,) ¢s el volumen de sangre o plasma depurado de medicamento en Ta unidad de tiempo. Es obvio que el aclaramiento tiene que estar relacionado de alguna forma con el volumen en el que se disuelve cl medicamento (volumen de distribucidn, Vp) y con la velocidad fala que sale (es decir, relacionado con T,,. 0 con la constante de velocidad de climinacién k,). De hecho, s¢ puede definir el aclara~2 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA ‘miento como el producto del volumen de distribucién por la cons- tante de velocidad de eliminacién. ‘eamos algunos ejemplos para ilustrar el concepto de aclaramien- to: imaginemos un compartimento con volumen de 100 ml en el que hay inicialmente 100 mg de medicamento. Supongamos que los pro cesos de eliminacién en los érganos a través de los cuales circula el Huido biolSgico eliminan completamente el medicamento a razon de 10 ml por minuto, La Figura 4 muestra los cambios que curren minuto a minuto, En este cjempio el aclaramiento es constante (10 ml min) mien- tras que la cantidad de medicamento eliminada se reduce minuto a ‘minuto, Si representamos grificamente la velocidad de medicamen to climinado frente al tiempo o bien la cantidad remanente en el com partimento frente al tiempo nos encontramos con una caida expo. encial (primer orden) como se muestra en la Figura Sa En representacién semilogaritmica (Figura 5-b) los datos definen luna linea recta a partir de la cual obtenemos la constante de veloch, dad de eliminacién (k,). (Se produce a 0,1 min"). Podemos ver que ¢l aclaramiento (10 mi min) en el ejemplo es igual al vwolumen (100 ml) multipticado por 44). El aclaramiento permanecerd cons. {ante siempre que ky y el volumen no cambien. Un cambio en k, © en el volumen conducird a cambio en el aclaramiento. La saturacién del metabolismo debida a niveles plasmaticos ele- vados podria ser un ejemplo de cambio en kyresultando modifica. i6n del aclaramiento. En realidad el medicamento no se elimina de forma discreta pero la cinética fo describe como si ast fuera. Mescemen Treo Ateramintoehmnate coo [88m £7 UB nw om min [Sma 2m Ybminin ang nin [Oma a 8179 YB mimin-! wimg OBE TB sam fat Permanece Se reduce cada constants minuto. Broo Bise : : fr i § 50 aes 2 2 30°73 as & Tiempo (rnin) = Figura Ampliemos ahora el ejemplo al di Orga Figur 6 Supongarmos que 100 mies el volum a través del Grgano es de 10 pl min! y podemos aplicar la misma cinética y val ‘rama se podria asemejar al de los sste Tundidos que se suelen usar para estu Aclaramient El aclaramiento plasmético vie Cly = Vok. y Ia velocidad de eliminacion = C Si Vp viene dado en ml y ky et sado en'ml min" (dimensiones L3ICCION A LA FARMACOCINETICA ‘eto del volumen de distribucién por la cons- eliminacién, !mplos para ilustrar el concepto de aclaramien- ‘partimento con volumen de 100 mil en el que 'g de medicamento, Supongamos que los pro- ‘los érganos a través de los cuales circula el wan completamente el medicamento a razon 4 Figura 4 muestra los cambios que ocurren telaramiento es constante (10 ml min) mien- medicamento eliminada se reduce minuto a 08 grificamente la velocidad de medicamen- !mpo o bien la cantidad remanente en el com. ‘po nos encontramos con una caida expo. como se muestra en la Figura 5a smilogaritmica (Figura 5-b) los datos definen de la cual obtenemos la constante de veloci. +(Se produce a 0,1 min"). Podemos ver que min) en el ejemplo es igual al volumen r ky). El aclaramiento permanecerd cons. ¢l volumen no cambien. Un cambio en ke, sird a cambio en el aclaramiento, Aabolismo debida a niveles plasmaticos ele- ‘plo de cambio en k,resultando modifica. ‘realidad el medicamento no se elimina de ‘inética lo describe como si asi fuera Meaicements Aclaramiento eliminado. = WBmimin” 1omg es. CTE ea ‘Omimn 729mg t Pemanece Se reduce cade ‘minuto ActARAMIENTO B 2 2 Fico t™ Hd ie i feet Sa .* & yes sre al gasresaan re Tiempo (min) - ‘Tiempo (min) to) te) Figura § Ampliemos ahora el ejemplo al diagrama siguiente: owgano Hew 6 Supongarns que 100 lel volumen oa del ssema. Sie Majo a tras del geno ese 10 min era todo el medicaments podemos aplicar la misma cinética y valores del caso anterior. El dia- fama se podria asemeja al de los sistemas de Spanos aislados pet Tundidos que se suelen usar para estudiar el alaramiento. Aclaramiento El aclaramiento plasmético viene dado por la relacién Cle = Voka ¥ la velocidad de eliminacién = Cl, x Cy Si Vp viene dado en ml y ky en min, Ci, viene expre- sado en'ml min"! (dimensiones L? T"),“ INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA ‘Supongamos ahora que el érgano no elimina todo el medicamen- to. Por ejemplo, si s6lo la mitad de lo que pasa a través es aclarado entonces, el flujo del érgano sera 10 ml mint con un aclaramiento de 0,5 ml min‘. Este aclaramiento parcial producido por el 6rgano introduce el concepto de extraccién. Si el volumen permanece con: tante también se mantiene el hecho de que la constante de velocidad de eliminacién disminuye a la mitad Extraccién ‘A menos que el medicamento se administrelocalmente tiene que ser conducido al érgano por medio de la sangre. Por esto, la veloci- dad méxima de liberacidn con la que el medicamento accede al ér gano viene determinada por el flujo sanguineo. Se dice que se pro- duce extraccidin cuando el érgano toma, en alguna medida, medica- mento de la sangre. Por extraccién queremos indicar, normalmente, ala eliminacién irreversible de medicamento por ejemplo, por excrecién o metabo- lismo. Esto resulta en una diferencia en la concentracién de medic: mento entre la sangre que entra y sale del Srgano. Asi, por ejemplo, hablamos de extraccién hepatica o renal. La proporcién de medicamento eliminado en cada paso de la san- fre a través del érgano se puede calcular a partir de las concentra- ciones de entrada y de salida, A esta razén sele suele llamar razén de extraccién (E). Como el higado es uno de los principales érganos de eliminacién de los medicamentos se han determinado las razones de extraccién hepaticas de muchos medicamentos que tienen impor- tancia clinica. Un buen ejemplo de un medicamento con alta extrac- ign hepatica es el propanolol, un é-bloqueante. La antipirina es un medicamento con baja extraccién La extraccién por un drgano se puede calcular a partir de las concentraciones de entrada y de salida del mismo. C sangre entrada — C sangre salida sangre entrada La extraccién esta relacionada con el aclaramiento por: Cl=QE donde Q es el flujo de sangre y £ la raz6n de extraccién (de oad. E= DETERMINACION DEL ACL; Determinacién del acl: Los esquemas simplificados que hem pueden aplicar a muchos medicamentos. ‘mo minimo por dos vias, por ejemplo, m nal, No obstante, slo son suficientes date fre o plasma para medir el aclaramiento t ramiento sanguineo o plasmético viene d la constante de velocidad de eliminacién cidn seria de esperar que estuviera estre la magnitud o area de la curva concent: El aclaramiento ¢s la suma de I de aclaramiento. Por ejemplo, el ac (Ciy) es la suma del aclaramiento 1 acliramiento renal (Cl,) para el cat aclarado por metabolismo y excrec Ch= Chu + Ch De forma similar se podria escrit ramiento sanguineo. El aclaramients ssuma del aclaramiento por metaboli biliar: Cly= Clauss El érea (A) indicada en la figura mo drea bajo la curva 0 ABC. Ma Cconcentracion plasmatica CpTION A LA FARMACOCINETICA, tue el 6rgano no elimina todo el medicamen- a mitad de lo que pasa a través es aclarado yano sera 10 ml mint con un aclaramiento aramiento parcial producido por el érgano ‘extraccidn. Si el volumen permanece cons- teal hecho de que a constante de velocidad ea la mitad, Extraccién samento se administre localmente tiene que or medio de la sangre. Por esto, la veloci- 1 con la que el medicamento accede al 6r- por el flujo sanguineo. Se dice que se pro- A.érgano toma, en alguna medida, medica- ‘0s indicar, normalmente, ala eliminacion into por ejemplo, por excrecién o metabo- ‘diferencia en la concentracién de medica- tray sale del 6rgano. Asi, por ejemplo, hepa 0 renal. " nto eliminado en cada paso de la san- puede calcular a partir de las concentra- lida, A esta razén se le suele llamar razon A higado es uno de los principales érganos licamentos se han determinado las razones ‘muchos medicamentos que tienen impor- ‘emplo de un medicamento con alta extrac- Aolol, un f-bloqueante. La antipirina es un straccién, tun drgano se puede calcular a partir ss de entrada y de salida del mismo. fngre entrada — C sangre salida ‘Csangre entrada relacionada con el aclaramiento por: l= sangre y Ela razén de extraccién (de DETERMINACION DEL ACLARAMIENTO 1s Determinacién del aclaramiento Los esquemas simplificados que hemos visto hasta ahora no se pueden aplicar a muchos medicamentos. Muchos son aclarados co- ‘mo minimo por dos vias, por ejemplo, metabolismo y excrecién re~ hal. No obstante, slo son suficientes datos de concentracién en san- gre o plasma para medir el aclaramiento total. Debido a que cl acla- Tamiento sanguineo 0 plasmético viene definido por el producto de fa constante de velocidad de eliminacién y el volumen de distribu: ccién seria de esperar que estuviera estrechamente relacionado con a magnitud o area de la curva concentracién-tiempo. El aclaramiento es la suma de los valores individuales de aclaramiento. Por ejemplo, e! aclaramiento plasmético (Ci,) es la suma del aclaramiento metabslico (Ci) y del aclaramiento renal (Cl,) para el caso de un medicamento faclarado por metabolismo y excrecién renal Cle = Clu + Cle De forma similar se podria escribir la ecuacién del acla- ramiento sanguineo. El aclaramiento hepatico podria ser la ‘uma del aclaramiento por metabolismo y del aclaramiento bilia Cly = Clayuist Ch El rea (A) indicada en la figura siguiente se designa co- ‘mo Area bajo la curva 0 ABC. Matematicamente, ABCo-« = i a $ 3 §16 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA, En el caso de inyeccién intravenosa en bolus el aclara- miento se puede calcular de la relacién: Dosis }, = DOSIS Ch = "xBe De igual forma el aclaramiento sanguineo se puede cal- cular a partir de los datos de concentracién en sangre 0 en plasma si sabemos como se reparte el medicamento entre el plasma y los hematies para el rango de concentraciones estudiadas. La relacion entre aclaramiento, DOSIS y ABC es verda dera para cualquier via de administracién. Sin embargo, para cualquier otra via que no sea la endovenosa, la DOSIS es igual a la fraccién de dosis administrada que es absorbida, Esta relacin es particularmente util ya que el aclaramien- to es independiente del tipo de modelo farmacocinético uti lizado. Mas adelante, al tratar de los modelos con mas de un compartimento, podremos ahondar més en el con miento de los modelos farmacocinéticos. Aclaramiento, flujo y extraccién Podemos modificar los ejemplos anteriores para construir la fi- ‘gura siguiente. Figura 7 ‘Supongamos que el 6rgano recibe el 25 % de la produccién total dela bomba y elimina todo el medicamento. El volumen total es igual que antes (100 ml) y la salida de la bomba es de 40 ml min!. Por tanto el érgano recibe 10 ml min" y como todo el medicamento que IMPORTANCIN DFE IUGAR DF entra es aclarado, el aclaramiento es d puede comparar al cuerpo humano cc reservorio; los distintos tejidos, y su dry En cada caso el aclaramiento por el 6r traccién y el flujo. El flujo al Srgano s. asto cardiaco que éste recibe. En el # ampliacién de este sistema (modelos 1 Importancia del lugar d: Consideremos ahora el lugar de ad anterior. Si tomamos muestras del flu el punto By administramos el medican ‘ca que se manifiesta sera la aplicable a de 10 ml min? y el volumen de 100 ml ‘mos el medicamento en el punto A y to traremos una gran diferencia. Al aclat ‘mento no llega nada a B, Este ejemplo i de primer paso. Efectos de prin Los medicamentos que tienen razo tas presentan marcado efecto de prime ‘gran proporcién del medicamento qu nado antes de que llegue a circulaci6r gre del tracto gastrointestinal va al hig tornar al corazén y a circulacién sist importante de un medicamento que ¥é tracto gastrointestinal puede ser metat tada en la bilis sin tan siquiera alear Los efectos de primer paso son imy car por qué un medicamento puede t administra sistémicamente y no ser ef vvia oral, aunque tenga las caracteristi bido. Al administrarlo por via oral el su primer paso a través del higado v- se administra sistémicamente s6lo putUCCION A LA FARMACOCINETICA inyscimimavenosa en boise alta valcular de la relacin: Ee Ch, = Dosis ABC Vel aclaramiento san, sanguineo se puede cal 38 datos de concentracién en sangre o en $ como se reparte el medicamento entre maties para el rango de concentraciones ‘Faaclaramiento, DOSIS y ABC es verda- via de administracién, Sin embargo, para Ue no sca la endovenosa, la DOSIS es 4€ dosis adminisirada que es absorbids darticularmente til ya que el aclaramien. el tipo de modelo farmacocinético uti, '6 al tratar de los modelos con més de odremos ahondar mas en el conoci, Hos farmacocinéticos, ento, flujo y extraccién 98 ejemplos anteriores para construir la fi Reservorio a Hom - no recibe el 25 % de la produccién total 31 medicamento. El volumen total es igual da de la bomba es de 40 ml min’, Por ‘min y como todo el medicamento que IMPORTANCIA DEL TUGAR DE APMINISTRACION v entra es aclarado, el aclaramiento es de 10 mi min. El sistema se puede comparar al cuerpo humano con su bomba; el corazén, st reservorio; los distintos tejidos, y su éreano; el higado y los rifiones, En cada caso el aclaramiento por el érgano estard regido por la ex- traccidn y el flujo, El flujo al érgano se define como la fraccién del gasto cardiaco que éste recibe, En el Apéndice | podemos ver una ampliacién de este sistema (modelos fisiolégicos). Importancia del lugar de administra Consideremos ahora el lugar de administracién para el ejemplo anterior. Si tomamos muestras del fluido de perfusién (sangre) en. el punto By administramos e! medicamento en B entonces, la cinéti- cea que se manifesta sera la aplicable a un modelo con aclaramiento cde 10 ml min’ y el volumen de 100 ml. Sin embargo, si administra ‘mos el medicamento en el punto A y tomamos muestras en B encon. traremos una gran diferencia. Al aclarar el drgano todo el medica: ‘mento no llega nada a B, Este ejemplo introduce el concepto de efecto de primer paso. Efectos de primer paso Los medicamentos que tienen razones de extraccién hepatica al- tas presentan marcado efecto de primer paso. Esto significa que una gran proporcidn del medicamento que es absorbido va a ser elimi- nado antes de que llegue a circulacidn sistémica. El flujo de la san- are del tracto gastrointestinal va al higado directamente antes de re- tomar al corazén y a circulacién sisiémica. Por ello, una fraccién importante de un medicamento que vaya a ser absorbido a partir del tracto gastrointestinal puede ser metabolizada por el higado o excre- tada en la bilis sin tan siquiera alcanzar el resto del organismo. Los efectos de primer paso son importantes ya que pueden expli car por qué un medicamento puede tener gran potencia cuando se administra sistémicamente y no ser eficaz cuando se administra por via oral, aunque tenga las caracteristicas adecuadas para ser absor- bido. Al administrarlo por via oral el medicamento es eliminado en su primer paso a través del higado via vena porta, mientras que si se administra sistémicamente s6lo puede ser eliminada aquella frac-18 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA in del gasto cardiaco que pasa a través del higado. Los efectos de ido, por ejemplo, el tracto gas- trointestinal y los pulmones, en el caso de la administracién por in. halacién, pueden ser lugares donde ocurran efectos de primer paso, primer paso no se limitan slo al Primer paso Podremos predecir qué medicamentos pueden sufrr me- tabolismo de primer paso por el higado si conocemos el aca. ramiento de medicamento por este érgano (Cl) y el flujo de la sangre a el érgano (Q,). Conociendo estos valores po. demos calcular la extraccién a partir de: Cy Os La razén de extraccidn (E) 0 extraccién es la fraccidn de medicamento eliminado de la sangre durante un paso a tra: vés del Srgano. La fraccién de una dosis oral (F) que al canza la citculacién sistémica viene dada por: Foml~E Extraccién (6) Es fécil comprobar que medicamentos con alta extrac- cidn presentarin marcado efecto de primer paso. El aclaramiento hepatico (Ci,) se puede caleular facil ‘mente a partir de los aclaramiemtos de la sangre (Ci,) 0 Plasmtico (Ci,) si sabemos la contribucién neta de Clya los aclaramientos sanguineo o plasmético o si conocemos {a suma de todos los otros procesos de aclaramiento (por ‘jemplo, aclaramiento renal Ciy). En el caso del aclaramien- to plasmético también necesitamos conocer el reparto del ‘medicamento entre hematies y plasma, Por ello, Cl, = Cy + Ch + Si E es muy alto (es decir, se aproxima a la unidad), centonces Q x E=Cly se transforma en Qh = Cly ¥ el aclaramiento del medicamento por el higado depende del Flujo hepatico de sangre (referencias 3 y 4), ARPA RAIOL A CUR Los medicamentos que suften efecte do son aquellos que tienen alta extrace dos en este sentido es el propanolol. tuna cinética variable ya que pequenos ¢ den dar lugar a grandes cambios en I: Bl claramientointrinsco (C1) tn Organ para aclrar un mec Timitacion de fj. a extraccion $= puede calcula a partir de cl aa Por ello lactaramietovien ec, “e+ Cuando los raedicamentos tier comparacién con Q la ecuacién Cl = Q.como cuando tratam del higado. ‘Cuando Ci, es pequelo en ec ces la ecuacién se aproxima a: cl=ch Este concepto es importante ye sangre con la capacidad metabolic de calcular para aquellos medicam« fen el tracto gastrointestinal por Dos! Ch ABC ( ‘Area bajo la cur Para que se produzca una respuest © tejido distinto al lugar de era ser transportados ali por la sangre.YUCCION A LA FARMACOCINETICA o que pasa a través del higado. Los efectos de aitan s6lo al higado, por ejemplo, el tracto pas. lmones, en el caso dela administraciOn por in. lugares donde ocurran efectos de p Primer paso decir qué medicamentos pueden sufrir me- Efe pore hgados conoemos el aca Imento por este rgano (Cly,) y el flujo Bano (Q,). Conociendo estos valores po- extraccion a partir de: Cy Extraccién (£) = Faccidn (E) 0 extraccidn es la fraccion de nado de la sangre durante un paso a tra fraccién de una dosis oral (F,) que al- ‘n sistémica viene dada por: Fonte ‘bar que medicamentos con alta extrac- tarcado efecto de primer paso, hepatico (Ci, se puede calcular facil fos aclaramientos de la sangre (Cl,) 0 sabemos la contribucién neta de Cha Anguineo 0 plasmatico o si conocems 38 otros procesos de aclaramiento (por to renal Ciy), En el caso del aclaramien. {én necesitamos conocer el reparto del hhematies y plasma. Um Chy+Ch+- (€s decir, se aproxima a la unidad), (x E=Chy Qn = Ch ‘medicamento por el higado depend: sangre (referencias 3y 4). AREA AO LA CURVA (ARC) 9 Los medicamentos que suten efecto de primer paso por el higa- do son aqueligs que tienen alta extraccién, Uno de los mis estudia- dos en este sentido es el propanolol. Con frecuencia se manifiesta una cinética variable ya que pequenos cambios eu la extraccién pue- den dar lugar a grandes cambios en la fraccién absorbida, El aclaramiento intrinseco (C1) es la capacidad que te ne un Srgano para aclarar un medicamento sin que exista limitacién de flujo. La extraccién real de un medicamento se puede calcular a partir de: ch @+a Por ello, el actaramiento viene dado por gc, (Osc Cuando los roedicamentos tienen un alto valor de Ci, en comparacién con Q Ia ecuacién se aproxima a: CI = Q como cuando tratamos del ejemplo especifico del higado. ‘Cuando Ci, es pequefio en comparacién con Q enton- ces la ecuacién se aproxima a: cl=c, Este concepto ¢s importante ya que relaciona el flujo de sangre con la capacidad metabélica. El Cl, hepatico se pue- de calcular para aquellos medicamentos que se absorben bien ‘en el tracto gastrointestinal por medio de la ecuacién: Dosis l= RBC (oral) Area bajo la curva (ABC) a que se produzca una respuesta farmacolbgica en un drgano © tejido distinto al lugar de absorein, los medieamentos tienen que ser transportados alli por la sangre. Por tanto, parece evidente que20 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA, Ja intensidad y duracién de la respuesta en tejido es funcién, en la ‘mayoria de los casos, de la concentracién y persistencia del medica- ‘mento en sangre 0 plasma, Consideremos una representacién gréfica tipica de concentracién plasmitica frente al tiempo para un medicamento administrado por ‘via endovenosa (ver Figura 8). CCabria esperar una cierta relacién entre la intensidad y duracién de la respuesta bioldgica con el area bajo la curva (ABC) es deci con el drea de la zona rayada de la Figura 8 (arriba). De igual man¢ ‘a y, como indicamos antes, el ABC esta también estrechamente re- lacionada con el aclaramiento del medicamento, Por lo tanto, la es- timacién del érea puede ser un indice itil para conocer la biodispo- nibilidad del medicamento y un medio para calcular su aclaramiento. Es importante entender que el drea bajo la curva no nos da una ‘medida directa de la dosis aunque esta relacionada con ella. Consi- deremos las dos reas que se muestran en la Figura 9. ARPA RIO ES CURY Los medicamentos A y B tienen el ion. El medicamento A se administra ¢ yor que el medicamento B con lo que tk cial mas elevada, Como el medicamento mente que el medicamento el area bs rayada) es mas pequena que la del medi En este caso, aunque la dosis administra, nor sin embargo, puede tener mayor ef durante mas tiempo en el organismo (me lante consideraremos las implicaciones d. Area bajo la curva (ABC) - ciones de la biodisp Unidades: por ejemplo, si Cly img, las unidades de ABC son min EI ABC de la curva de concentra es una medida muy til de la cantid sorbida tras administracién extrava. dicamento puede ser administrado 1 nosa. es decir, velocidad de eliminacion Cle f Coat Cly x ABCo Cantidad eliminadi Cantidad eliminada = Can Cly x ABC = F> siendo F = fraccién de dosis extrave ‘Como F = 1 en administracior ABC extravascular % fi “ABC intravenosa x I si se administra la misma dosis ABC extravar ‘ABC intraveICCION A LA FARMACOCINETICA Jn de la respuesta en tejido es funci funcién, en la lela concentracién y persistencia del medica- sma, “*presentacién grifica tipica de concentracién ‘po para un medicamento administra ere nto administrado por Concentracion plasmatiea Tiempo Bera ch coe Ja intensidad y duracién + irea bajo la curva (ABC) es decir, “ada dela Figura 8 (arriba). De igual non Wes, el ABC esta también estrechamente re. ‘ento del medicamento. Por lo tanto, la es- un indice itil Para conocer la biodispo- 2 yun medio para calcular su aclaramiento. ‘€ que el drea bajo la curva no ‘nos da una aunque esta relacionada con ella. Cor le Se muestran en la Figura 9, ARE HAIO.TA CURVA (ABC) a Los medicamentos 4 y B tienen el mismo volumen deistribu- cid. El medicamento A se administra a una dosis endovenosa = ! yor que el medicamento B con lo que lleva a una concentracién ini- Siatmaselevada, Como el medicamento A es depurado mis rpia- mente que el medicamento B el area bajo la curva resultante (area favada) es mis pequensa que la del medicamento B (dea puntcada). Erneta, aungusla dos adminsvada de medicament Bes me hor sin embargo, puede tener mayor eficacia debido a que persist C2 Ghrante mas tiempo en e organism (menor alaramiento), Mas ade: CC Tanteconsderaremos las implicaciones de ABC yrespstabioliict, po ° r 0 Area bajo la curva (ABC) - su uso en estima- ciones de la biodisponibilidad Unidades: por ejemplo, si Clp = ml min? y DOSIS = img, las unidades de ABC son minutos x mg ml" EI ABC de la curva de concentracién plasmatica-tiempo es una medida muy util de la cantidad de medicamento ab; sorbida tras administracidn extravasal, sobre todo si el me~ dicamento puede ser administrado también por via endove, ¢s decir, velocidad de eliminacién = Cly x Cp 1 [coat = Cly x ABC Cantidad eliminada = Cantidad absorbida Cly x ABC = F x DOSIS Cantidad eliminad: siendo F = fraccién de dosis extravascular que es absorbida Como F = 1 en administracién endovenosa entonces, ABC extravascular x DOSIS intravenosa "ABC intravenosa x DOSIS extravascular o, si se administra la misma dosis por ambas vias ABC extravascular “ABC intravenosa2 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA Fes por tanto una medida de la disponibilidad de una dosis extravascular de un medicamento. Ahora podemos modificar la ecuacién anterior de for- ‘ma que se pueda aplicar a la administracién de dosis extra. vasculares, como sigue: El concepto de compartimentos Elconcepto de compartimentos es con frecuencia dificil de com- render. En realidad el organismo esté compuesto de un niimero muy Brande de compartimentos. En una situacién limite, cada célula y cada parte de una célula es un compartimento pequetio, Sin embar, {80, cuando en farmacocinética se habla de compartimentos nos exiac ‘mos refiriendo a aquellos drganos y tejidos en los que las veloc es de entrada y los aclaramientos del medicamento son similares Con mucha frecuencia el modelo monocompartimental (pagina 4) es insuficiente para describir la cinética, Consideremos cl een, plo de la Figura 10. La figura mu epresentacién grafica de los valores de concentracién determinados tras una dosis iv. en bo. 4s. En la figura se indica la representaciOn semilogaritmica. Los pun. tos expetimentales caen sobre la linea recta. La curva de nivel plasmaticos se puede dividir en dos fases, (1) y @) en la Figura 10, La primera fase (1) incluye la distribucidn del medicamento des- de el compartimento central, plasma y tejidos de distribucidn ripi- da en este caso, hacia un segundo compartimento. Después de un cierto tiempo, indicado como X, se alcanza el equilibrio entre los dos compartimentos, momento en que ambos se comportan como i fuesen s6lo uno: la gréfica se transforma en una fase logaritmice Hineal @) (linea (b) en la Figura 10). Esta fase logaritmica lineal representa la eliminacién del compartimento central que ahora esta £2 equilibrio con el segundo compartimento. La pendiente de la zea (b) sirve para determinar una constante de velocidad (8). Esta se calcula mediante un método andlogo al usado para calcular f, en el modelo monocompartimental. ‘A esta constante de velocidad (3) se le suele considerar como una constante hibrida de velocidad ya que es un valor muy complejo que engloba a varias constantes individuales. Es la constante de veloc. dad que rige la velocidad total de eliminacién del medicamento en ste caso. La semivida, calculada a partir de la constante de veloci dad 8, se suele denominar como semivida bioldgica EL CONCEPTO DE COMPA Log concentracion plasmética Figura 10 codenada en el origen B (en la 1 centacionaparete sl mdicamento mente en ambos compartimentos,centt da al origen B se puede usar para calet distribucidn (V,). A veces se buscan of cular este valor y otros similares. La rec al restr los valores de Cy que caen sot reales de Cp. La pendiente de la recta ( velocidad (a). El método de céleulo es ¢ tante de velocidad es también un valor rige la distribucién del medicamento Ta ordenada en et origen A (en la determinar. Sia la ordenada A le sum: ela concentracin teérica de medica ro. Podemos usar este valor para estim: troduce inicialmente el medicamento (c timento central V7). La constant ibrida de wlociad iminacién ky estén muy relaciona Por tanto, la velocidad de eliminacién més por la cantidad de medicamento € central que por la cantidad total de m (Gomo ocurre en el caso del modelo r ‘Un error frecuente es pensar que a! tan primero dstibuién (a y ego « iesen secuencialmente. Ambos proce: Send as vloidades elaivas de elimiCCION A LA FARMACOCINETICA luna medida de la disponibit 2ae un mea disponibile de una ‘$ modificar la ecuacién anterior de for- olicar ala administracion de dosis extra. spto de compartimentos ulmentos con frecuencia dificil de com- eres ene oncom En SS Sion nie Korey sterner eee medicamento son similares, si elena fae fn determinados tras una dosis x, en bo. fepresentacion itmica. Los pun- bre la linea recta. Smaticos se puede. ‘dividir en dos fases, (1) luye la distribucién del medicament lento des- Plasma y tejidos de distribucién ripi. Segundo compartimento. Después de un ‘mo X, se alcanza el equilibrio entre los {nto en que ambos se comportan come ‘@ se transforma en una fase logaritink 23 i a : ; tos. Tempo Figura 10 La ordenada en el origen B (en la Figura 10) representa la con- centracién aparente si el medicamento se distribuyese instanténea- mente en ambos compartimentos, central y segundo. Asi la orden: da al origen B se puede usar para calcular un volumen aparente de distribucién (V7). A veces se buscan otros caminos para poder cal- cular este valor y otros similares. La recta (a) de la figura se obtiene al testar los valores de Cp que caen sobre la recta (b) de los valores reales de Cp. La pendiente de la recta (a) define a otra constante de velocidad (a). El método de céleulo es como vimos antes. Esta cons- tante de velocidad es también un valor hibrido y es la constante que rige la distribucién del medicamento al segundo compartimento. La ordenada en ef origen A (en la Figura 10) también se puede determinar. Sia la ordenada A le sumamos la B obienemos C, que ¢s la concentracién tedrica de medicamento en plasma a tiempo ce- ro. Podemos usar este valor para estimar el volumen en el que s¢ i troduceinicialmente el medicamento (0 sea, el volumen del compar- timento central Ve). La constante hibrida de velocidad 8 y la constante de velocidad de eliminacién k, estén muy relacionadas. En muchos casos la eli ‘minacién se produce solamente a partir del compartimento central Por tanto, la velocidad de elimi en el equilibrio estard regida mas por la cantidad de medicamento existente en el compartimento central que por la cantidad total de medicamento en el organismo (como ocurre en el caso del modelo monocompartimental. Un error frecuente es pensar que ambas fases siempre represen- tan primero distribuci6n (a) y luego eliminacién (8) como si ocu- rriesen secuencialmente. Ambos procesos ocurren al mismo tiempo siendo las velocidades relativas de eliminacién y distribucin las quecry INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA determinan cual de las fases representan, Para medicamentos con aclaramiento elevado la fase inicial « puede representar una propor in significativa de la eliminacién del medicamento. Con tales me dicamentos 8 depende mas dela velocidad de redistribucidn a partir de los compartimentos periféricos que de la eliminacién, EI concepto de compartimentos El diagrama siguiente representa a los modelos mono y bicompartimentales después de una dosis intravenosa, (a) Un comparumento yy ¥ ky, son las constantes de velocidad que caracteri- zan el movimiento de medicamento desde el compartimen- to Lal 2y viceversa ©) 2 g 7 7 El modelo bicompartimental es nevesario cuando hay que L080 Sp tomar en consideracién a un segundo compartimento en el ‘que el equilibrio se alcanza més lentamente (més profun- EL CONCEPTO DE COM, do), Su presencia se pone de manil dda de la curva logy. Cp frente af Conviene recordar que'el modelo representacién semilogaritmica line La figura (¢) muestra la cury plasmatica frente al tiempo desl ‘exponenciales por el método de re rrier, 1975 6 1982, y el ejemplo « Mediante los datos obtenidos rie de parémetros itiles. Si caleule se lineal terminal de la curva (rec constante hibrida de velocidad 8, cidad a partir de la cual se puec Dioldgica del medicamento. Semivida biologic: Por extrapolacién de la recta obtener la ordenada al origen By rente de distribucién, 6, mas corrientemente Mediante aplicacién de resid demos determinar la constanteCCION A LA FARMACOCINETICA § fases representan. Para medicamentos con | fase inicial « puede representar una propor. liminacién del medicamento. Con tales me. nds de la velocidad de redistribucién a partir Periféricos que de la eliminacién, epto de compartimentos aiente representa a los model ; modelos mono y después de una dosis intravenosa 8) Un compartimento ) L00%> eS ‘imental es necesario cuando hay que un segundo compartimento en el inza més lentamente (mas profun- EL CONCEPTO DE COMPARTIMENTOS do). Su presencia se pone de manifesto al estudiar el traza- da de la curva logy, Cp frente a ¢ (parte (b) de la figura). ‘Conviene recordar que’el modelo monocompartimental da representacién semilogaritmica lineal (parte (a) de la figura) L0G La figura (¢) muestra la curva logy, de concentracién plasmatica frente al tiempo desglosando las dos funciones exponenciales por el método de residuales (ver Gibaldi y Pe- rrier, 1975 6 1982, y et ejemplo del Apéndice 2) Mediante los datos obtenidos podemos calcular una se- rie de parimetros utiles. Si caleulamos la pendiente de a fa se lineal terminal de la curva (recta b) podemos estimar la constante hibrida de velocidad 8. 6 es la constante de velo- cidad a partir de la cual se puede determinar la semivida del medicament. Sema tga = 22 Por extrapolacién de la recta b a tiempo cero se puede ‘obtener Ia ordenada al origen B y por tanto un volumen apa- rente de distribucién, Y= (0, mas corrientemente Mediante aplicacién de residuales o retroproyecci6n po- demos determinar la constante hibrida de velocidad a. La26 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA ‘ordenada al origen de esta pendiente nos da A. Si conocems Ay B podemos calcular el volumen del compartimento cen. tral (Ve). avOss com ween ecm em el Apéndice 2). manera ®:y B son constantes hides de velocidad que deser- ben la curva y, ae Cpm Aen + Be Otras relaciones at Bm kis t kay + hy 2B = kaikey Podemos, silo deseamos, calcular los valores indivi Spy lar los valores individua- we oe GASB El aclaramiento plasmético se puede seguir calcu pe oe puede seguir calculando Para un medicamento administrado por via endovenosa ee Pec calcular ABC a partir de la representa- Sion grfia de! logy de concentracton plasma tiempo, mediante la relacién: . eee apc =A 4. a sie PROCESOS DE PRIMER ORDES ver Gibaldi y Perrier 1975 6 1982 nen ésta y otras relaciones. La cantidad relativa con que + climinacion del medicamento puee do las areas relativas: 1 y Si A/ex < B/B la fase ces la fa dicamento. Si A/a = 0 > B/B v Ta eliminacién del medicamento ¢ Procesos de primer orde ‘Antes de que pasemos a estudiar dosificacién oral es necesario tomar {que existe entre los procesos de prin El proceso exponencial que hemos raen el cual la cantidad de medicame: po depende de la concentracidn a ese ‘mer orden. En términos mateméticos Sin embargo, algunos procesos 50 tracién de medicamento. Buenos ¢je: de medicamento a partir de una forr fusidn intravenosa lenta de un medic esos de orden cero. En algunos caso las caracteristicas de orden cero debit 0s de eliminacién. El uso del térmit matematicas el exponente de la func {que se produce en la concentracién d: te de la concentracién. Ms adelante volveremos a trata) ‘cesos de saturacion y orden cero en. ‘mentos. Por ahora lo que nos intete de primer orden se pueden transfor: de altas concentraciones de medica Procesos de primer or La funcién: M=MoeCION A LA FARMACOCINETICA le esta pendiente nos da A. Si conocems alar el volumen del compartimento cen Dosis A+B sompartimental los conceptos de voli- ‘pueden inducir a error ya que no siem- eer la concentracién de medicamento o compartimento. Normalmente, nos + la cantidad, que se puede determinar + al uso de los voluimenes (ver ejemplo Iles hibridas de velocidad que descri- aac + Beh Bahia t kay thy B= Kaske ‘¢amos, calcular los valores individua- Bo, A+B Ba Ala Bp AB + Ba A+B a+ B— kay — hy ‘asmdtico se puede seguir calculando _ Dosis ABC sadministrado por via endovenosa ABC a partir de la representa- SaSgneemtracién plasmaticafrene al PROCESOS DE PRIMER ORDEN Y DE ORDEN CERO 27 ver Gibaldi y Perrier 1975 6 1982 para saber como se obtie- nen ésta y otras relaciones. La cantidad relativa con que contribuye cada fase a la climinacin del medicamento puede ser estimada comparan- do las freas relativas: Si A/ex < B/fi a fase a es la fase de distribucién del me- dicamento, Si A/a = 0 > B/B una parte significativa de la eliminacién del medicamento se produce en esta fase. Procesos de primer orden y de orden cero [Antes de que pasemos a estudiar la perfusién endovenosa o la dosificacién oral es necesario tomar en consideracién la diferencia ‘que existe entre los procesos de primer orden y los de orden cero. El proceso exponencial que hemos estado describiendo hasta aho- raeen el cual la cantidad de medicamento eliminada a cualquier tiem- po depende de la concentracién a ese tiempo, es una reaccidn de pri ‘mer orden. En términos matematicos el exponente de la funcién es 1 ‘Sin embargo, algunos procesos son independientes de la concen- tracién de medicamento. Buenos ejemplos de ello son la absorcion de medicamento a partir de una forma de liberacién lenta y la pér- fusién intravenosa lenta de un medicamento. Se les denomina pro- cesos de orden cero. En algunos casos, la eliminacién puede asumir las caracteristicas de orden cero debido a la saturacién de los proce- s0s de eliminacidn. El uso del término orden cero se debe a que en ‘matematicas el exponente de la funcién es cero es decir, el cambio ‘que se produce en la concentracién de medicamento es independien- te de la concentracién Mis adelante volveremos a tratar de la significacién de los pro- ccesos de saturacién y orden cero en la eliminacién de los medica ‘mentos. Por ahora lo que nos interesa recalcar es que los procesos dde primer orden se pueden transformar en orden cero en presenci de altas concentraciones de medicamento. Procesos de primer orden y de orden cero La funcién: M=Moe™*28 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA de primer orden ya que el exponente de la funcién es | 6, lo que es lo mismo, el cambio en la concentracin de M a cada tiempo depende de la concentracién de M a ese tiempo. Algunos procesos como por ejemplo la perfusién intra- venosa se dice que son de orden cero ya que el cambio que se produce en la concentracién es independiente de la con. centracién es deci fo, siendo ky la constante de velocidad de den cero. Las graficas siguientes comparan la eliminacidn de orden cero con la de primer orden. Perfusion endovenosa Consideremos una situacién hipotética en la que se perfunde un medicamento por via endovenosa a velocidad constante (0 sea, pro- ceeso de orden cero), pero mo se puede eliminar ni por metaboiismo ni por exerecién. Es obvio que la concentracién plasmtica ird aumen- tando uniformemente (por ejemplo, de forma lineal) hasta que cese la perfusién (Figura 11). ‘Superpongamos ahora sobre esto la tipica situacidn de elimina- in concentracién-dependiente (0 sea, de primer orden). Al princi- pio la eliminacién es muy lenta debido a baja concentracién en plas. ‘ma pero luego va aumentando hasta que se ‘maxima que es igual a la velocidad de perfusién, Se ha alcanzado PERIESION ENDOW! Fi ae § { é 3 8 Figur = Ja situacion de equilibrio dinamico (steac tracidn plasmética en equilibrio (C, En este punto, si se mantiene la mi ‘se mantendr también constante la con ‘aumenta la velocidad se obtendra un ‘momento en que cesa la perfusién emp plasmatica de forma exponencial (ver G Concentracién plasmstica meee Tiempo Aleestudiar el proceso de esta maner yectoria de la parte ascendente de la et nnacién. Los parémetros de eliminacién determinar a partir de esta zona de la ‘La concentracién plasmatica contin Ja concentracién de medicamento en ¢ ccon el plasma) hasta que la velocidad fusign de medicamento) se iguale ala de eliminacién de medicamento) mom tiene una concentracién constante (eqtSION A LA FARMACOCINETICA 4 que el exponente de la funcidn es | 9, el cambio en Ia concentracién de M nde de la concentracién de M a ese + como por ejemplo la perfusién intra- 1m de orden cero ya que el cambio que tracin es independiente de la con- ~dM anh to kyla constante de velocidad de or * siguientes comparan la eliminacisn de primer orden, ‘sin endovenosa ‘cidn hipotética en la que se perfunde un a velocidad constante (0 sea, pro- se puede eliminar ni por metabolismo la concentracién plasmatica ira aumen. de forma lineal) hasta que cese ‘bre esto Ia tipica situacién de elimina- fente (0 sea, de primer orden). A princi- ata debido a baja concentracién en plas- do hasta que se alcanza una velocidad slocidad de perfusién. Se ha alcanzado PURIUSION ENDOVENOSS, » Fin de la persion Figura 1 i Tempe jn de equilibrio dinémico (steady-state) con un valor de con centracién plasmatica en equilibrio (C)). En este punto, si se mantiene la misma velocidad de perfusién ‘se mantendra también constante la concentraci6n plasmitica. Si se ‘aumenta la velocidad se obtendrd un nuevo nivel plasmatico. En el momento en que cesa la perfusién empieza a caer la concentracién plasmtica de forma exponencial (ver Figura 12). 8 C——_-Finde la pertusién § a Figura 22 Tinos Alestudiar el proceso de esta manera se ve claramente que la tra yectoria de la parte ascendente de la curva esta regida por la elimmi- rnacién. Los parimetros de eliminacién (por ejemplo k,) se pueden determinar a partir de esta zona de la curva. La concentracién plasmética continuara aumentando (y también la concentracién de medicamento en otros tejidos ya en equilibrio ‘con el plasma) hasta que la velocidad de entrada (velocidad de per- fusion de medicamento) se iguale a la velocidad de salida (velocidad de eliminacién de medicamento) momento a partir del que se man- tiene una concentracién constante (equilibrio dinémico). Este nivel30 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA PERFUSION ENT! de concentracién cambiaré si se produce un cambio en alguna de se va haciendo cada vez menor ali las velocidades. la meseta (C,). La forma dela cury La velocidad de perfusién se puede controlar con faciidad con racterstcas de eliminacién del co lo que el estudio farmacocinético se puederprogramar de tal forma La velocidad de climinacién a e ue, sis fija la velocidad, se puede alcanzar el nivel deseado de me- da por: dlicamento en equilibrio dindmico. Cea tiempo Las consideraciones que se aplican ala perfusibn endovenosa tam ail bien se pueden aplicar a otra serie de situaciones en las que el medi- Como en el estado de eu, ‘camento se incorpora a velocidad constante. Por ejemplo, este com- Ge slcsinncion vies Poriamientofarmacocinéico se manifesta durante la nhalacén de lun gas anestésicoo tambien durante la aparicion en sangre de un © «Ch medicamento que se va cediendo a partir de una formulacién de li- " beracin lenta (g, implante subcuténeo) de perfusién (velocidad de entrac lc, Si el aclaramiento es constante di determinado por la velocidad ‘mento, Por ejemplo, si reducimo: eee de perfusion la C, se reduciré La perfusion es un proceso de orden cero en el que ky anterior. an ut destined ¢s la constante de velocidad es decir, Is velocidad a fe que Ln con elk te pefinde d medcenena Poralls itenni as ear na 30 nue Fay hom 8 cet ce punde cage po as foe exe aria aoe Pier Si se produce eliminacién de primer orden a partir del plasma se obtiene la trayectoria indicada en la figura siguien- te para el modelo monocompartimental Si se mantiene la perfusion d cientemente largo, se llega a alca: concentracién plasmatica en me | Vol ya que (1 — e*#) tiende a 1. ¥8 fyeantidad de medicamento do de equilibrio ¢s C, x Vp. Est fi la relacién de las dos constantes La velocidad de cambio de la concentracién plasmatica a Me @JECION A LA FARMACOCINETICA bard si se produce un cambio en alguna de ‘fusion se puede controlar con facilid: ion 1 0m fciidad con ascitic pucdeyograma del forma ins puede scant ene! Hs io dindmico, an ues apian ala perfusion endovenos tan. Ara serie de stuaciones en ls que ea tvelocidad constante. Por ejemplo, este com- ndtco se mania durant la whaacoe abidn durant a aparcin en sangre dea endo apartv de una formilacion dee lante subcuténeo). er ‘fusion endovenosa lun proceso de orden cero en el p c gue k slocidad es decir, la velocidad a la qua ‘Amento. Por ello, la cantidad de medi, lunde a cualquier tiempo 1 viene dade M= kot ‘ninacién de primer orden a partir det fayectoriaindicada ena pure ‘nocompartimental. — Bees ” mbio de la concentracién Plasmatica oe dt PERFUSION ENDOVENOSA se va haciendo cada vez menor al ir acercindose al nivel de la meseta (Cy). La forma dela curva esté regida por las ca- racteristicas de eliminacién del compuesto La velocidad de eliminacién a cualquier tiempo viene da da por: Cpa tiempo 1 x Clp Como en el estado de equilibrio dindimico la velocidad de eliminacién (velocidad de salida) es igual a la velocidad, de perfusion (velocidad de entrada) tenemos que: C, x C= hy a eC Sie aclaramiento es constante'l nivel en equilibrio ven- 4rd determinado por la velocidad de perfusion del medica- mento. Por ejemplo, si reducimos a la mitad la velocidad de perfusion la C, se reduciré a la mitad de su valor anterior. La ecuacién que define la curva de la figura de la pa na 30 incluye a Ky y ky con sélo una funcién exponenci Por este motivo, la cOncentracién plasmatica a cualquier tiempo vendré dada por: Si se mantiene la perfusion durante un tiempo lo sufi- cientemente largo, se lega a alcanzar el valor asintético de concentracién plasmética en meseta C, cuando: ya que (1 — e*) tiende a 1 iad de medicamento en el organismo en el esta- do de equilibrio es C, x Vp. Esto €s igual, por lo tanto, a la relacién de las dos constantes de velocidad, Como, ¥ Ch= Voky u2 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA entonces, como indicamos antes ko Cae Che Podemos obtener las siguientes relaciones, muy tiiles: CMe= (14997 a1 que Tia = ) Yt, = —1.447;, 2 In (1 — x) siendo 4, el tiempo necesario para obtener una cierta fraccién x de la concentracién 0 can- tidad en equilibrio, ‘A partir de esta ecuacion se deduce que la fraccién (x) del nivel en equilibrio que se alcanza después de un cierto nniimero de semividas (N) viene dada por: Por ejemplo, después de tres semividas (N = 3) x = 0.875 (es decir, un 87.5 por ciento) Datos parciales de perfusién A veces no se llega a aleanzar valores préximos a la con- centracién en equilibrio C, con lo que s6lo disponemos pa- ra el andlisis cinético de una curva parcial de perfusidn co- ‘mo la que se muestra en la figura, poss Rar US La pidiraa ic tn cota oe Serban nara ac, = At hacer la presenti st ACe Woe a frente al tiempo se obtiene una cury demos calcular los parametros cine (©) corresponden a curvas mono respectivamente Dosis oral | Cuando se administra una dosis ¢ ‘aun individuo se suele manifestar pri disminucién en la concentracién plas) la Figura 13, CConcentracion plasmaties Figura 13TON A LA FARMACOCINETICA amos antes G ko Che las siguientes relaciones, muy utiles: 97 kav ave Tha = ) 1 — 2) siendo 1, el tiempo necesario 3 fraccidn x de la concentracién 0 can- uuacién se deduce que la fraccidn (x) que se alcanza después de un cierto (N) viene dada por: =n log, (= anstoe. (=) le tres semividas (N = 3) x = 0.875 siento). irciales de perfusion ‘alcanzar valores proximos a la con- 2C,con lo que slo disponemos pa- € uha curva parcial de perfusion co fen la figura, DOSIS ORAL UNICA u La pendiente de esta curva parcial se calcula a disintos theonpe (psy teen igure ela pagina 32), AG, a Al hacer la representacién grafica de vozsy OCF oar AC frente al tiempo se obtienc una curva a partir de ta cual po demos calcular los parimetros cinéticos. Las Figuras (b) y (©) cortesponden a curvas mono y bicompartimentales, respectivamente, Dosis oral iinica Cuando se administra una dosis oral dnica de un medicamento ‘aun individuo se suele manifestar primero un aumento y luego una disminucién en la concentracién plasmatica, como podemos ver en la Figura 13, Concentracion plasmatica Figure 13 saa4 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA El aumento en la concentracin en plasma se produce durante la fase de absorcién. La parte descendente de la curva se suele cono- cer como fase de climinacién. Sin embargo, la climinacién empie- za en el mismo momento en que hay medicamento en plasma y la absorcién acaba cuando ya no llega més medicamento ala circula- cidn desde el tracto gastrointestinal. No obstante, el tiempo al que aba la absorcién no coincide con el nivel méximo de concentra- ion ya que éste s6lo representa el tiempo en el que la velocidad de aabsorcién se iguala con la velocidad de eliminacidn. Por es0, en la fase ascendente de la curva la velocidad de absorcién es mayor que la velocidad de eliminacién. Duranté la fase descendente la veloci- dad de eliminacién es mayor que la velocidad de absorcién, odemos representar la fase de absorcién de dos maneras: (i) co- mmo la desaparicin del medicamento del lugar de absorcion (Fi- gura 14 (a)) 0 (i) curva correspondiente (Figura 14 (b)) a la can- fidad total de medicamento presente en el organism en puntos dis- tintos al de absorciOn o bien ya eliminada, Podemos ver que la curva B es el reflejo invertido de la curva ‘A. No nos debe sorprender por tanto el que los farmacocinetistas Sean capaces de calcular tanto los pardmetros de absorcin como los de eliminacién a partir de la curva de concentracién plasmética frente al tiempo. 109 100) t a ae a3 al fe : i Tiempo ) ) eum Es evidente que los procesos de absorcién de los medicamentos pueden ser complejos. Por ejemplo, debido a la saturacién de Ia ca acidad de absorcién por altas concentraciones de medicamento en Giertas zonas del tracto gastrointestinal con lo que el proceso puede ser de orden cero. Otro ejemplo es cuando la velocidad de disolu- ‘cién de! medicamento limita la velocidad de absorcién, No obstan- te, la situacién de orden cero puede transformarse en orden uno al DOSIS ORAL UN disminuir la concentracién. Si medimot ca a distintos tiempos, zqué significacic Consideremos las dos sityaciones de lz Concentracion plasmatica Tempo ©) Figura 15 La parte (a) de la Figura 15 represe ‘orden cero con eliminacién de orden u ‘compartimental cuando hay, por ejemp completa. La parte (b) de la figura repr cid de primer orden con eliminacién ¢ ddelo monocompartimental. Es evidente rencia entre ambas curvas. El cambio dt den uno durante la fase de absorcién nc termedia entre las dos. En la prictica, Ik tos siguen un comportamiento que se a la absorcién de primer orden es decir, de medicamento que atin falta por ab: de la Figura 14a). 2Qué informacién se puede sacar d plasmatica obtenidos a diferentes tiem tuna dosistnica por via oral? Ademas paces de monitorizar el comienzo y dur ‘efectos téxicos potenciales, podemos ¢ cidn a partir del comportamiento farr 1 Suponiendo absorcién de primer ‘mer orden podemos calcular la constan (k,,) y la constante de velocidad de el matematica a este problema tiene que datos se ajustan mejor a un modelo mot ‘compartimental. También necesitamos, 2 El tiempo al que se alcanza el mé rética se calcula por medio de las dos + tiempo depende de esa relacién de 0‘CCION A LA FARMACOCINETICA mncentracién en plasma se produce durante ‘parte descendente de la curva se suele cono. inacién, Sin embargo, Ia eliminacién empic. alo en que hay medicamento en plasma y la © ya no llega mds medicamento a la circula Strointestinal. No obstante, el tiempo al que coincide con el nivel maximo de concentear ‘Presenta el tiempo en el que la velocidad de ' la velocidad de eliminacién. Por eso, en la iva la velocidad de absorcién es mayor que clon. Duranté la fase descendente la veloci. mayor que la velocidad de absorcidn, fla fase de absorcién de dos maneras: () co- ‘medicamento del lugar de absorcion (Fi. 4 correspondiente (Figura 14 (b)) a la can. Ito presente en el organismo en puntos dis. * bien ya eliminada, curva B es el reflejo invertido de la curva ider por tanto el que los farmacocinetistas tanto los pardmetros de absorcién como los ‘lacurva de concentracién plasmética frente 100 Cantidad exstente yo elmminada Tamao (o) tess0s de absorciGn de los medicamentos ciemplo, debido a la satura ‘tas concentraciones de medicamento on ‘frointestinal con lo que el proceso puede amplo es cuando la velocidad de disolu. ta la velocidad de absorcién. No obstan- 0 puede transformarse en Orden uno al DOSS ORAL UNICA. 35 sminuir la concentracién. Si medimos la concentracién plasmati- caa distintos tiempos, ;qué significacién tiene esto en la prictica? Consideremos las dos sityaciones de la Figura 15. Concertracién plasmatica Tiempo Tiempo (a) @) Figura 1s La parte (a) de la Figura 15 representa el caso de absorcién de orden cero con eliminacién de orden uno, para un modelo mono- ‘compartimental cuando hay, por ejemplo, perfusion endovenosa in- completa. La parte (b) dela figura representa la siuacion de absor. On de primer orden con eliminacién de primer orden para un mo- delo monocompartimental. Es evidente que no existe una gran dife. rencia entre ambas curvas. El cambio de proceso de orden cero a or. dden uno durante ta fase de absorcién nos conduciria @ una curva in- termedia entre las dos. En la practca, la mayoria de los medicamen. tos siguen un comportamiento que se ajusta razonablemente bien Ja absorci6n de primer orden es decir, la disminucién en la cantidad de medicamento que atin falta por absorber sigue el tipo de curva de la Figura 14(a), Qué informacién se puede sacar de los datos de concentracién plasmdtica obtenidos a diferentes tiempos tras la administracion de una dois tiniea por via oral? Ademas de tener la ventaja de ser ca paces de monitorizar el comienzo y duracién de laterapia y predecit efectos téxicos potenciales, podemos obtener la siguiente informa. cidn a partir del comportamiento farmacocinético observado. 1 Suponiendo absorcién de primer orden y eliminacién de pri- ‘mer orden podemos calcular la constante de velocidad de absorcion (ks) y la constante de velocidad de eliminacién (k,). La solucion ‘maiemdtica a este problema tiene que tener en consideracién silos datos se justan mejor a un modelo monocompartimental oa uno bi. compartimental. También necesitamos saber si ky, > ko vicevrsa, 2 El tiempo al que se alcanza el maximo de concenitracion plas. ‘mitica se calcula por medio de las dos constantes de velocidad. Este tiempo depende de esa relacién de consiantes,36 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA 3 El érea bajo la curva de concentracién plasmiética (ABC) sirve ‘como medida de la cantidad de medicamento absorbido y elimina, do, Por eso es posible comparar la disponibilidad bioldgica (biodis. ponibilidad) de varias formulaciones del mismo medicamento, Biodisponi lidad y bioequivalencia Consideremos las tres curvas de la Figura 16. Cada una de las tues formulaciones A, B y C que contienen la misma dosis del medi «camento proclucen diferentes niveles maximos de concentracion plas- mitica. Sin embargo, el area bajo la curva de A es similar a la de B lo que indica que ambos se absorben en igual extension, Por ello, ‘ambos seran igualmente efectivos siempre y cuando la concentracidn plasmatica no sea importante en la eficacia Concentracién plasmatica Figura 16 Tiempo Si tenemos en consideracién el tiempo al cual se alcanza la con- centracin plasmatica maxima veremos que las constantes de velo dad de las dos formulaciones son distintas. Como se supone que la constante de velocidad de eliminacién (k,) es igual (para el mismo ‘medicamento) entonces, parece evidente que la que es diferente cx la constante de velocidad de absorcion (k) es decir, B se absorbe tds lentamente que A. Por otra parte, la formulacién C da un tea bajo la curva menor lo que indica que se absorbe una proporcion menor de la dosis con lo que la disponibilidad es mas baja, proba. blemente, también la eficacia, Lacleccidn dela formulacién puede estar afectada por otras con- sideraciones. Por ejemplo, la concentracién indicada por (I) en la OTRAS APLICACH Figura 16 podria representar Ia concent se manifiestan efectos secundarios no d indicada por (2) podria representar ta cc cual el medicamento es eficaz. Por lo ta perior @ la A en estos dos factores ain proporcién de medicamento absorbido, L duracién de accién mayor que la A y n cundarios que aparecen con la formulact ple sire para ilustrar lo importante qu un buen disefto de las formulaciones n Los términos biodisponibilidad y bic mos, necesariamente, La biodisponibilic tidad de medicamento. La bioequivalen: ‘mulaciones con igual biodisponibilidad mente en su eficaca, Igual biodisponibil mente bioequivalencia. Es importante « \é:minos biodisponibiidad, disponibili: cia ya que en la literatura hay bastante amr AAlgunos autores al hablar de biodisponi ‘cin en el tiempo asi como aa cantida sorbic. En este cas, igual biodisponibils Otras aplicacio El comportamiento farmacocinético administracién de una dosis por vie mente a la administracién de una dosis ¢ que no sea intravenosa o intraarterial. $ deraciones matematicas ala aparicidn de ‘eamento en plasma después de la inyesci mento, Veamos la curva de concentraci¢ Figura 17. §| |p smctmt § a i & rear 5ION A LA FARMACOCINETICA ‘va de concentracién plasmatica (ABC) sirve tidad de medicamento absorbido y elimina- ‘amparar la disponibilidad bioldgica (biodis- formulaciones del mismo medicamento, tibilidad y bioequivalencia curvas de la Figura 16, Cada una de las y Cque contienen la misma dosis del medi- nes niveles maximos de concentracién plas. rea bajo la curva de A es similar ala de 498 se absorben en igual extensién, Por ello, ¢fectivos siempre y cuando la concentracién ante en la eficacia. sracién el tiempo al cual se alcanza la con- ‘xima veremos que las constantes de vel Rss son datintas. Como se supone que ia liminacion (,) es igual (para el mismo parece evidente que la que es diferente es “de absorcién (i) es decir, B se absorbe ‘or otra parte la formulacién C da un irea indica que se absorbe una proporcién {ue la dsponibilidad es mas baa y,proba- ‘alacién puede estar afectada por otras con- », la concentracién indicada por (1) en la OTRAS APLICACIONES Figura 16 podria representar la concentracién plasmatica a la cual se manifiestan efectos secundarios no deseados y, la concentracién indicada por (2) podria representar la concentracién plasmatica a la cual el medicamento es eficaz. Por lo tanto, la formulacién B es su- perior a la A en estos dos factores atin cuando sea comparable la proporcién de medicamento absorbido. La formulacién B tendré una duracién de accién mayor que la A y no presentara los efectos se- cundarios que aparecen con la formulacién A. Este ejemplo tan sim ple sirve para ilustrar lo importante que es en terapéutica el hacer tun buen diseno de las formulaciones medicamentosas. Los términos biodisponibilidad y bioequivalencia no son sinéni: mos, necesariamente. La biodisponibilidad se relaciona con la can tidad de medicamento. La bioequivalencia con la eficacia. Dos for ‘mulaciones con igual biodisponibilidad pueden diferir significativa- ‘mente en su eficacia. Igual biodisponibilidad no significa necesaria- mente bioequivalencia. Es importante definir el significado de los. ‘érminos biodisponibilidad, disponibilidad biolégica y bioequivalen- cia ya que en la literatura hay bastante ambigiiedad al referirse a ellos. Algunos autores al hablar de biodisponibilidad, se refieren a la evo- lucién en el tiempo asi como a la cantidad total de medicamento ab_ sorbido, En este caso, igual biodisponibilidad implica bioequivalencia. Otras aplicaciones El comportamiento farmacocinético de un medicamento tras la administracién de una dosis tinica por via oral se pucde aplicar igus ‘mente a la administracién de una dosis nica por cualquier otra via {que no sea intravenosa o intraarterial. Se pueden aplicar las cons deraciones matematicas a la aparicién de un metabolito de un medi camento en plasma después de la inyeccién intravenosa del medica ‘mento. Veamos la curva de concentracién plasmatica-tiempo de la Figura 17. Mecicamento inaiterado Metabo primario Cconcentracién plasmatica Figura 17 Tiempo38 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA, El medicamento inalterado se puede asimilar al medicamento pre- sente en el lugar de absorcidn en los ejemplos anteriores. Las con- centraciones de metabolito primario siguen un trazado similar al que seguia el medicamento en plasma tras absorcién oral. Suponiendo {que disponemos de datos suficientemente exactos, podemos tener un cconocimiento global y general de la absorcién y metabolismo del medicamento, Principios similares (aunque usando expresiones matematicas mas complejas) se pueden aplicar al estudio de la aparicidn de un meta bolito después de una dosis oral de un medicamento, 0 a la apari- cidn de un metabolito secundario originado a partir del primario tras, tuna dosis endovenosa del medicamento. Una serie de medicamentos tienen que sufrir conversin meta- bolica para poder ser activos. En estos casos es necesario conocer la cinética de los metabolitos si se quiere predecir adecuados regime- nes de dosificacién. Este aspecto queda fuera del alcance de este li- bbro aunque sugerimos para una lectura mas detallada (Gibaldi y Pe- rrier, 1975 6 1982), Dosis oral nica La absorcién de primer orden con eliminacién de pri- ‘mer orden produce una curva tipica de concentracién lasmética-tiempo como la que se muestra a continuacién. Esta curva es el resultado de dos procesos exponencia- les, hecho reflejado en la ecuacién que describe al modelo monocompartimental que ya hemos considerado ant mente, OTRAS APHICACIC La ecuacién incluye a ambas © k, My Te ky ee ky = fnanre sol ‘se puede hacer mediante program: ‘La ecuacién general antes indie nes: por ejemplo, en la produccidr donde J, esta fraccion de medi imetabollio, ky, ea constant d de metabolite § yyy € 1a consta nnacion del metabolito. ‘Obviamente esto es similar 1CION A LA FARMACOCINETICA ‘erado se puede asimilar al medicamento pre- arcidn en los ejemplos anteriores. Las con- ito primario siguen un trazado similar al que ‘en plasma tras absorcién oral. Suponiendo Ssuficientemente exactos, podemos tener un general de la absorcién y metabolismo del sunque usando expresiones matemiiticas més ilicar al estudio de la aparicién de un meta- s oral de un medicamento, o ala apari- lario originado a partir del primario tras “Andario orginado a partir del primario tras ‘mentos tienen que sufrir conversién meta- tivos. En estos casos es necesario conocer litos si se quiere predecir adecuados regime- aspecto queda fuera del alcance de este li sa una lectura mas detallada (Gibaldi y Pe- ‘esis oral dnica imer orden con eliminacién de pri- curva tipica de concentracién ‘mo la que se muestra a continuacién, ultado de dos procesos exponencia- 4 la ecuacién que describe al modelo ‘Que ya hemos considerado anterior. OTRAS APLICACIONES fon os “ “ “ La ecuacién incluye a ambas constantes de velocidad FMy 7 F esa fraecion de la dosis M, que se absorbe ky y fy son ies dos constanes de veoSa4t.'Sin embargo 042013 tstos datos no es posible dect sy = ky 0 yy ieee $a quel ecunién Gene des soluones sible. Por eta adn'esnecemrio esimar f, en otro experimento usando Gosticaidn endovenosa (a sienos que nos fiemos dence tra inusion 0 conozcamos V7). En la prictca, muchos medicamentos se absorben més tdpldamente que be eliminan yen estos cas05, Ky = yy nek El ajtste de las curvas a este modelo (y a otros muchos) se puede hacer mediante programas de ordenadores.Tam- bien se puede obtener mucha informacion por med de mé- todos grificos (ver Apendice 2. Tasauacién genre antes inicada tee ors apiccio- ness por ejemplo, en la produecidn de metaboiis tenemos oe metavotio, ene o oxganismo donde Jf, es la fraccién de medicamento transformado en metabolito, kg ¢s la constante de velocidad de produccién de metabolitd'§ Ky €5 la constante de velocidad de elimi- rnacién del metabolite. ‘Obviamente esto es similar a los procesos que ya hemos vvisto y que rigen la absorcin y eliminacién de los medica- ‘mentos (ver figura siguiente). »40 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA, Gs Por tanto, la ecuacién dada para la absorcién y elimi nacién a partir de un nico compartimento tambien se pue. de usar para describir la produccin de metabolitos siempre y cuando se tengan en cuenta las sustituciones de F por /,. Ye KY Ay POF kee ¥ ecicamento um Ecuaciones que describen los procesos cinéticos de primer orden en varios modelos farmacocinéticos Las funciones exponenciales se pueden sumar entre siy, de esta forma, obtener las ecuaciones generales que definen el comportamiento de los medicamentos segin distintos mo- delos farmacocinéticos. Por ejemplo, si consideramos las ‘ecuaciones que describen la evolucién en el tiempo de una dosis endovenosa en bolus de un medicamento, encontra- ‘mos que: Monocompartimental: Cy = Cye"M Bicompartimental: — Cy= Ae“* + Be“* Tricompartimental: Cp = Pe" + Ae“* + Be siendo constantes C,, A, By P. Los datos experimentales ‘que normalmente se obtienen no suelen ser lo suficientemen. te exactos 0 precisos como para poder permitir la separa cidn de mis de tres compartimentos. Para la absorcién y climinacidn también se pueden apli- car los mismos principios aditivos. Asi por ejemplo, la ecua- ién del modelo monocompartimental: FM Vo (kay — Kes) (ett eo boss REPLTHL tiene la forma siguiente: Ja constante ¥ sustituye a Mok, Volk, in cofaie 2 = tse cminaion ach tas sno qe pro ne cis aumento de mientras produced domiaBion de Gone spurte cape, eta sontan de primer oden ya iin ieSlompartinenl Ser de a fu Cp= Me™ + New donde M, Ny R son constantes. L negativo ya que Re es la f absorcion, Dosis repet ‘La mayoria de los medicamentos 5, ‘Normalmente, un paciente recibe en € ples administraciones del medicamen de cada dosis se denomina régimen de ogico. La eficacia de un medicamente tivamente al alterar el régimen de de Oral ‘Suponiendo que las dosis orales s das enel tiempo las unas de las ots de forma independiente obtendremos Figura 18 donde cada dosis ante climinada.acién dada para la absorcién y elimi- Linico compartimento también se pue- la produccién de metabolitos siempre ‘cuenta las sustituciones de F por f,, 1 Kee popes escriben los procesos cinéticos orden en varios modelos rmacocinéticos ‘nenciales se pueden sumar entre si y, “Ias ecuaciones generales que definen os medicamentos segiin distintos mo- 48. Por ejemplo, si consideramos las ben la evolucién en el tiempo de una dolus de un medicamento, encontra- fal: Cy = Cye Cem Aen* + Be Com Pew + hem + Be 4, By P. Los datos experimentales no suelen ser lo suficientemen mo para poder permite la separa- ‘mpartimentos. sliminacién tambien se pueden apli 3s aditivos. Asi por ejemplo, la ecta- compartimental Jes (eM — eta) thay — ke) DOSIS REPETIDAS. a tiene la forma siguiente: rc la constante sustituye a EM, Volkan — ke y la constante Z = —¥ La absorcidn y climinacién actian en direcciones opues- tas con lo que un proceso exponencial de absorcién produ- cird aumento de C, mientras que la funcién de eliminacién produciré disminucidn de C,, ‘Como se puede esperar, la ecuacién que describe la ab- sorcién de primer orden y la eliminaci6n a partir del mode- lo bicompartimental sera de la forma siguiente: p= Mem" + New + Re“™ donde M, Ny R son constantes, La constante R tiene valor negativo ya que Re-t es la funcin que describe la absorcion. Dosis repetidas La mayoria de los medicamentos se administran mas de una vez. Normalmente, un paciente recibe en el curso del tratamiento malti- ples administraciones del medicamento. La frecuencia o magnitud de cada dosis se denomina régimen de dosificacién 0 régimen poso- Togico. La eficacia de un medicamento se puede modificar significa- tivamente al alterar el régimen de dosificacién, Oral ‘Suponiendo que las dosis orales se dan lo suficientemente aleja- das en el tiempo las unas de las otras como para que se comporten de forma independiente obtendremos el perfil que se muestra en la Figura 18 donde cada dosis anterior ha sido completamente eliminada.2 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA / posts REPETIE g | En la préctca se suelen administra | t | seces al dia con lo que la curva cont i med aon sae 5 estas yvalles alrededor de los valozes i tud y frecuencia de las dosis y de la y 5 : é Doss meen 2 Tempo a Pwr 8 : Esta planificacién no es satisfactoria, como podemos compro- bar al observar el nivel de eficacia de la figura, por lo que habra que cambiar el régimen de dosificacién. El objetivo principal sera admi- strar el medicamento varias veces al dia para asi mantener concen- traciones plasméticas eficaces. Por eso, habré que dar tanto la se- ‘gunda dosis como las siguientes antes de que el medicamento exis- tent egal posblidad deer aclarad completamente. {Cul sera el perfil de la curva concentracién plasmatica-iempo resultante? una Consieremos la sitacin en que las dosis son exremadamente St del mcf pequefas pero administradas @intervalos muy corts de tiempo. Esto en equllbo). La msca tend alo puede ser una aproximacién al caso de perfusidn endovenosa (curva ia feeveneia en la dosieacion, La ‘A en la Figura 19), La concentracién plasmética aumentard hasta ee aiid aleanzar una meseta en cuyo momento la velocidad de eliminacién, (ose, el produto de la magnitadd se iguala ala velocidad de absorcin. En este caso hiporético la ve- frecuencia) y por la velocine Oe a locidad de acumulacién estéregida por la magnitud de las pequenas centacén media en mesta cuando dosis y por la frecuencia de la administracin. La absoreidn enton- eee eleed aed ‘ces tiene las caracteristicas globales de un orden cero siendo la parte Con Or icin aa ascendente de la curva la que refleja la velocidad de eliminacién (co- Naa er cll mo en el caso de perfusin endovenosa). va concentracién media e t oble la magnitud de cada dosis 0 at rministracion de las dosi individuale: “umento doble en el nivel medio et Teme De cualquier forma, después de la Intravenosa én placmstica La administracin repetida de de administracin repetida de dosis or Gque se prescinde de la fase de absor Portan de manera independiente #1 Gentemente espaciadas unas de otras a Tempe préximas se alcanza la situacién depXCION A LA FARMACOCINETICA, Dosis Tiempo ) €s satisfactoria, como podemos com; Zeficacia dela figura, por lo que habra que ‘ificacin. El objetivo principal seré adi. arias veces al dia para asi mantener concen: aces. Por eso, habré que dar tanto la se- iientes antes de que el medicamento exis de ser aclarado completamente. ;Cual serd 2entracién plasmatica-tiempo resultante? ‘6i6n en que las dosis son exiremadamente 4as.aintervalos muy corto de tiempo, Esto al caso de perfusion endovenosa (curva neentracién plasmética aumentard hasta 4¥o momento la velocidad de eliminacién {absorcidn. En este caso hipotéico la ve- {i Teida por la magnitud de ls pequenas ‘administracién. La absorcién enton- (Bobales de un orden cero sendo la parte ie ocidad de eliminacin (c- { A OSIS REPETIDAS a En la prdctica se suelen administrar dosis muy pequeftas varias veces al dia con lo que la curva concentracién plasmatica-tiempo tiene el perfil que se muestra en la Figura 20. La magnitud de las crestas y valles alrededor de los valores medios depende de la magni: tud y frecuencia de las dosis y de la velocidad de eliminacién Tiempo De cualquier forma, después de la administracién repetida de do- sis del medicamento se alcanza una meseta de concentracién (nivel en equilibrio). La meseta tendra valores maximo y minimo segin sea Ja frecuencia en la dosificacién. La concentracién media total ven- dé determinada por la velocidad de administracin del medicamento (6 sea, el producto de Ia magnitud de las dosis individuales por la frecuencia) y por la velocidad de eliminacién. Se alcanzard la con- centracién media en meseta cuando Ja velocidad de entrada de me- dicamento se iguale a la velocidad de eliminacidn. ‘Como ocurre en el caso de perfusién endovenosa si se cambia la velocidad de administracin del medicamento se obtendré una nue- va concentracién media en meseta. Por ejemplo, si aumentamos al doble la magnitud de cada dosis o aumentamos la frecuencia de ad- ‘ministracién de las dosis individuales al doble entonces, veremos un ‘aumento doble en el nivel medio en equilibrio. Intravenosa La administracién repetida de dosis intravenosas es parecida a la ‘administracién repetida de dosis orales aunque menos compleja ya {que se prescinde de la fase de absorcién. Por ello, las dosis se com- portan de manera independiente siempre y cuando se den lo sufi- Cientemente espaciadas unas de otras (Figura 21). Cuando se dan muy préximas se alcanza la situacidn de perfusién que, en la prictica, con-“4 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA CConcentracion plasmética Figura 21 faerat Tiempo duce a la que se muestra en la Figura 22. Como antes, se alcanza la meseta al igualarse la velocidad de entrada a la velocidad de eliminacién Concentracién plesmética Figura 22 Tiempo Estos ejemplos sobre la cinética de dosis repetidas resaltan la im- portancia que tiene el explicar al paciente por qué debe seguir con cuidado el régimen de dosificacién recomendado, Muchos medica- Imentos resultan inefectivos o t6xicos debido'a que no siguen estas instrucciones. Con esto también nos explicamos por qué habré que cambiar el régimen de dosficacién cuando haya un aclaramiento plas- !mético mas bajo lo que resulta en concentraciones en equilibrio mas élevadas (por ejemplo, en ancianos o en pacientes con funcin renal alterada), Consideraciones generales Estas consideraciones se pueden aplicar tanto ala administracién repetida de dosis orales como intravenosas. Haciendo ciertas supo- siciones (¢j. si es modelo monocompartimental o bicompartimen- DOSIS REPETIE tal) se pueden calcular los valores med. meseta de equilibrio para una dosis y f se conozea 0 se pueda determinar la ec minacidn (k,). Esta informacion es mt tar el régimen de dosificacién de pacie ‘cuando se quiera predecir en general ree tivos, Las ecuaciones que se necesitan. y Perrier (1975 6 1982). Dosis repeti Una relacién muy stil para pr plasmatica media en equilibrio (C, administracién de dosis repetidas F (DOS ChT donde DOSIS es la dosis individua dosis y F la fraccidn de cada dosis relacién es modelo independiente. existe entre esta ecuacion y la que rosa (pagina 30). Dosis de «ataque» Una dosis tnica de un medicament aleanzar concentraciones plasméticas ¢ esperar ala administracion de tres 0 cu ciente empiece a responder al tratamie rave esta espera no es nada aconseja Para alcanzar una concentracién damente posible se podria dar una do: se le llama dosis de wataque». En el $i ‘eremos su funcionamiento Imaginemos un antibidtico admini via endovenosa aintervalos de cuatro hc vida plasmatica Tyq es de cuatro hor Ia evolucién en el tiempo hasta Hegar que la cantida eliminada en cuatro be tidad inyectada.CION A LA FARMACOCINETICA, 1 eats Tiempo Ven la Figura 22. Como antes, se alcanza 4 velocidad de entrada a la velocidad de Tiempo Einética de dosisrepetias resaltan fa im- al paciente por que debe seguir con in recomendado. Muchos medica- scetos debido's que no sigun esis én nos explicamos por qué habré que jacién cuando haya un aclaramiento pias hta.en concentraciones en equilibrio mas tsianos 0 en pacientes con funcion renal dueden aplicar tanto a la administracién © intravenosas. Haciendo ciertas supo- ‘Onocompartimental o bicompartimen- DOSIS REPFTIDAS 4s tal) se pueden calcular los valores medio, minimo y maximo de la meseta de equilibrio para una dosis y frecuencia dada siempre que se conozea o se pueda determinar la constante de velocidad de eli minacién (k,). Esta informacién es muy valiosa a la hora de ajus. tar el régimen de dosificacién de pacientes individuales y también ‘cuando se quiera predecir en general regimenes de dosificacion efee: tivos, Las ecuaciones que se necesitan estan recogidas por Gibaldi y Perrier (1975 6 1982) = Dosis repetidas Una relacién muy util para predecir la concentracién plasmatica media en equilibrio (C,) que se alcanza tras la administracion de dosis repetidas del medicamento es F (DOSIS) Cty donde DOSIS es ta dosis individual, T es el intervalo entre dosis y Fla fraccidn de cada dosis que es disponible. Esta relacién es modelo independiente. Nétese la similaridad que existe entre esta ccuacién y la que rige la perfusién endove- nosa (pagina 30). Dosis de «ataque» Una dosis tnica de un medicamento puede ser insuficiente para alcanzar concentraciones plasmiticas eficaces con lo que habré que esperar a la administracién de tres 0 cuatro dosis antes de que el pa- ciente empiece a responder al tratamiento. En caso de enfermedad Brave esta espera no es nada aconsejable. Para alcanzar una concentracién plasmética eficaz lo més répi- damente posible se podria dar una dosis inicial mayor. A esta dosis se le llama dosis de «ataquen, En el siguiente ejemplo simplificado veremos su funcionamiento. Imaginemos un antibidtico administrado a dosis de 400 mg por via endovenosa a intervalos de cuatro horas. Supongamos que la semi- vida plasmética T,,. es de cuatro horas. En la Tabla 1 se muestra la evolucién en el tempo hasta llegar a la situacién de equiibrio en {que la cantidad eliminada en cuatro horas es 400 mg, igual a la can- tidad inyectad;46 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA Tht Dosis rema- Medicamento Dosis “Nnente en el 014 ‘Tiempo administrada Orpanismo presente o (mg) 8) (ne) ° 0 ° 0 4 0 2t «0 5 Pd 700 2 39 70 6 “|S 7 0 Re 188 Meseta oo 00 alcanzado et equilbrio Ta ave Ty = 4 horas Consideremos ahora lo que ocurre cuando se administra una do~ sis incial de wataque» de 800 mg seguida de dosis de 400 mg cada cuatro horas (Tabla 2: Tyq = 4 horas). ‘ayia? an vox Ba at Tigo wits Sadat ay ainteciigintes He STEREO eaaeS oes ee me eee ee Como verios en este caso el equilibrio se alcanza inmediatamen- teen vez de a las 20 horas como ocurre cuando no se administra la losis de ataque. Esta puede ser una ventaja considerable en situa- ciones eriticas. Excrecién de medicamentos en orina La toma de muestras de sangre puede causar malestar al pacien- te.o bien ser inviable por otras razones. Sin embargo, casi siempre EXCRECION DE MEDICAMENTOS } cs posible tomar muestras de orina tras la adi dicamento. La determinacién del medicamen nna asi como la velocidad a la que aparecen si ‘macién farmacocinética. En algunos casos + ‘muestras de sangre como de orina con lo qt formacién adicional. ‘Veamos el caso de un medicamento admi ‘venosa y que se elimina inalterado a partir de turinaria exclusivamente ( suponiendo que si compartimental). La aparicién de medicame flejo de la desaparicién del plasma o det o1 K Temps ‘8: Medicamento excretado en orina Figura 23 ‘A: Medicamento presente en el organise En la grifica lo que se representa es el b de medicamento bien remanente bien excret: tenienidose las curvas de la Figura 24. La rey 100 £5 20 é 8 60} FE as fio es gen 4 ol _.UCCION A LA FARMACOCINETICA, ‘ Ky Cpt Kn! y la velocidad de eliminacién es | Vass Co Z_oseal« la velocidad de eliminaci6r una constanie. ética de En perfusion i. con cinét canza el estado de equilibrio cuan dda (K,) se iguala a la velocidad de Si expresamos K, como fracel que: Ke oy =u ee (k, A partir de la cual: As a- los conceptos de perfusion is, t thestado de euro en cnc K,,lo hemos definido como Ix o plasma cuando la velocidad de « Ja maxima por lo que podremos + AK, En la Figura 28 se muestra de'x frente a C, /Ky (C_ como mt Se puede ver como se desvia ¢ dad a medida que K, se aproxim)SCION A LA FARMACOCINETICA BC no es proporcional a la dosis. El concep. € aplica en casos no lineales atin cuando Ine S sean complejas. A veces se puede calcular § Brificos (en el ejercicio 10 se muestra un te lo mas normal es calcularlos mediante el 1 con capacidad limitada Sones de medicameno en pk 350 de eliminacion (ose, metabol indo una clminacién de orden coe. En ainacién de orden cero es ‘important Péuticos del medicamento. En térmi ‘mos ver lo que esta ocurriendo si nos Jn de Michaelis-Menten ara cneace ‘raquelos rosso de AG) K+ (5) (pardmettos cinéticos) )y la «afinidad» del ‘Si suponemos que la con- (8) eS proporcional a la concentra. 65 la velocidad de eli ELIMINACION CON CAPACIDAD LIMITADA ss Como Vins ¥ Ky Son constantes la velocidad de elimi- nacién es proporcional ala concentracién plasmatica a ba jas concentraciones en plasma. Por otra parte a muy altas concentraciones en plasma Co > Ky Cet Kye Ce y la velocidad de eliminacién es proporcional a Vous Ce (osea X Va) Ce Ja velocidad de eliminacion del medicamenio es una constante. En perfusién iv, con cinética de Michaelis-Menten se al- canza el estado de equilibrio cuando la velocidad de entra- da (K,) se iguala a la velocidad de eliminacién v. Por esto: p= tae © (Ky + C) Si expresamos K, como fraccién (Xx) de Vigy que: Ke G Vous” Kut E) A partic de la cual c (los conceptos de perfusién iv. también se pueden aplicar al estado de equilibrio en cinética oral). K,,lo hemos definido como la concentracién en sangre © plasma cuando la velocidad de eli mes la mitad de la maxima por lo que podremos expresar C.en funcién de K,q- En la Figura 28 se muestra una representacién graf de'x frente @ C, /K, (C,como miiltiplo de Ky). Se puede ver como sé desvia cada ver més de la lineali- dad a medida que Ky se aproxima @ Vi.56 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA, Uni6n a proteinas El aclaramiento, el volumen de distribucién y la semivida pue- dden depender de la unién a proteinas. Por unin a proteinas quere- ‘mos referirnos a la asociacién reversible del medicamento a las pro- teinas de la sangre o tejidos. La proteina de la sangre que presenta unin més importante es la albimina aunque otras proteinas tales como la glicoproteina dcida a-I tienen importancia con ciertos tipos de compuestos. Normalmente la unidn es debida a fuerzas iénicas € hidrofobas entre el medicamento y la proteina. No hay que con- fundir esta unién reversible con la unién irreversible que es un pro- ceso de aclaramiento del medicamento. El medicamento reversible- ‘mente unido estara en equilibrio con el medicamento libre. La canti- dad unida dependerd de la afinidad del medicamento por tna pro- teina determinada, La sangre y los tejidos contendrén a ambos, me- dicamento libre y unido. Un hecho ampliamente aceptado es que es s6lo el medicamento libre el que esté disponible para suftir aclara- ‘miento, distribucién o para producir os efectos farmacolégicos y tam- bien los téxicos. La mayoria de los métodos analiticos solo miden el medicamento total, sin diferenciar entre medicamento unido y me- dicamento libre, En muchos casos este hecho no tiene gran impor- tancia ya que el grado de unién permanece constante en el rango de concentraciones encontradas tras la administracién del medicamen- to, La farmacocinética queda adecuadamente definida atin cuando se determine sélo medicamento total. La unién a proteinas tiene im- portancia cuando el grado de unién es variable en el margen de con- ‘centraciones producidas después de su administracién. Con estos me- UNION A PROTE! dicamentos el grado de unién disminuye cir, hay una cantidad desproporcionad ponible para distribucién, aclaramiento, xicos. En tales casos conviene estudiar camento libre. Esto significa que hay q la unida bien durante la determinacién cidn de resultados de otros experimen cequilibrio in vitro). U na prot Los diagramas de la pagina 24 ‘asi ineluir al medicamento unido Notese que es sélo el medicant ponible para aclaramiento, elimir demos reescribir las ecuaciones © ‘mento total para expresarlas en. libre: Do ABC Cyto 1 en caso del equilibrio dinémic Coie = G si usamos la relacién f de medica to total: Sx CTotal) = donde Jf representa las fraccioneNUCCION A LA FARMACOCINETICA Jnién a proteinas ‘olumen de distribucién y la semivida pue- ‘a proteins. Por unién a proteinas quere. Acion reversible del medicamento alas pro. 1a proteina de la sangre que presenta 8 albumina aunque otras proteinas tales {1 tienen importancia con ciertostipos ente la union es debida a fuerzas iénicas Ho y la proteina, No hay que con~ Con la unin irreversible que es un pro- medicamento, El medicamento reversible. jilibrio com el medicamento libre. La cant {a afinidad del medicamento por una pro. 18 y los tejidos contendrén a ambos, me- Un hecho ampliamente aceptado es que es {el que esté disponible para suftir aclara- { product los efectos farmacol6gicasy tam. ‘tia de los métodos analiticos slo miden ‘entre medicamento unide y me- ‘8s casos este hecho no tiene gran impor ermanece constante en el rango de tras la administracion del medicamen- sda lente definida alin cuando ‘ento total. La unin a protefnas tiene im. lunién es variable en el margen de con. Pubs de su administracion, Con estos me. a UNION A PROTEINAS. oncentraién 6 de diame rao de nin dine conta concen, hay una caida dspoposionada de mediament be ds poble para dstbucin, alramiento, fests famacoipicos cos En tales aos commen sta amacocingia dled Srneato He Esto signin ue ha gue pu oma ie i jida bien durante la determinacién analitica bier me 4 Glo ruled de crs experiments (por empl isd equiirio im ta). Unién a proteinas en ampiar para amas de la pagina 24 se pueden amp asi cuir medcamento unk y af medicament ibe Noqese que sso medicamento libre que et dis. ible para aclaramiento, eliminacién y distribucién. Po- Semon eer as couciones convencionals de medica mento total para expresarlas en funcién del medicamento libre: posts) f. ina 16) ia = nec cama@ Bee 0 en caso del equilibrio dinamico: (cf. pagina 32) Ko Cicivee) Ix C,(Total) = donde f representa las fracciones libres en plasma.8 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA Estas dos tltimas ecuaciones indican que sila unién a proteinas disminuye al aumentar la concentracién libre (aumenta f) durante perfusién endovenosa, la C, (total) no serd ya proporcional a Ko. C, (libre) sin embargo continuard aumentando de forma propotcional. Conclusion jportancia de la farmacocinética? Como hemos visto tenta cuantificar lo que sucede a los medicamentos en el organismo por lo que tiene muy importantes aplicaciones en terapéutica, toxicologia, farmacia y farmacologia, Esperamos haber, aclarado durante la lectura de este texto algunas de estas aplicacio. nes, También esperamos que los lectores se hayan interesado sufi- cientemente en la materia como para que deseen continuar con lec- turas mas avanzadas. Como ayuda damos una corta lista de referen- cis bibliograficas. En este texto no hemos tratado de una serie de aspectos de la dlisposicién de los medicamentos (es decir, lo que ocurre a un medi- camento en el organismo) en los que las consideraciones farmacoci- néticas juegan un papel importante. Estos incluyen por ejemplo fac- totes que afectan a la absorcién, via de metabolismo, unién a teji- dos y también los mecanismos de excrecién renal y biliar de los me- Jicamentos. Variaciones en estos y otros pardmetros pueden condu- a grandes diferencias en el comportamiento farmacocinético de los medicamentos entre especies y también entre individuos. Hay que tener en cuenta que debido a que los medicamentos se administran a pacientes mis que a gente sana la propia enfermedad puede cau- sar variaciones significativas en la farmacocinética de un medicamen- to (referencias 7 y 8). También puede ser importante la edad del pa- ciente (referencias 9 y 10). El andlisis farmacocinético del comportamiento de un medica- mento serd mucho mas util cuando esté basado en datos experimen- tales fiables. No se puede dejar de recalcar la importancia que tiene el conseguir suficientes puntos experimentales con una determinada ‘exactitud (ver Apéndice 3). El valor que tengan los pardmetros far- ‘macocinéticos calculados dependerd de la bondad de los datos en Jos que se basan. Al igual que el andlisisestadistico, el andlisis far- macocinético puede conducir a abusos 0 conclusiones erréneas al investigador no versado en esta materia (referencia 11). El mejor sis tema es, como siempre, el sentido comin. Apéndic 1: Modelos fisi En anilisis farmacocinético comp. timento» es una idea conceptual que tos a un modelo. Pueden 0 no estar re ‘compartimentos 0 voliimenes. Los me cluir a los voliimenes y tejidos reales, ejemplo sencillo. Tel a M ie [eo soe 4UCCION A LA FARMACOCINETICA tas ecuaciones indican que sila union a ‘ye al aumentar ta concentracién libre te perfusion endovenosa, aC. (total) ne ala Ky. C,Clibre) sin embargo continuara ma proporcional. Conclusion tia de la farmacocinética? Como hemos visto Uantificar lo que sucede a los medicamentoe ue tiene muy importantes aplicaciones en sgamaciay farmacologia. Esperamos haber, ura de este texto algunas de estas aplicacio, § que los lectores se hayan interesado suf, a como para que descen continuar con lee )mo ayuda damos una corta lista de referen. 0S tratado de una serie de aspecios de la Amentos (es decir, lo que ocurre aun medi. ‘en los que las consideraciones farmacoet ‘Mportante. Estos incluyen por ejemplo fac forcion, via de metabotismo, union a tej. {amos de excrecién renal y biliar de los non ‘ estos y otros parémetros pueden condu. ‘¢n el comportamiento farmacocinético de ' también entre individuos. Hay que ue los medicamentos se administran bien puede ser importance la edad del oa, Htico del comportamiento de un medica. Vouando esté basado en datos experimen {de recalcar la importancia que tiene experimentales con una determinads El valor que tengan los parémetros far, fepeadert te ic bondad de los datos en ‘ue el andlisis estadistico, el andliss fac Git a abusos 0 conclusiones erréncas al cia 11), El mejor sis- Apéndices 1: Modelos fisiolégicos En ans ymacosnicn compari clio compa CO» es una idea conceptual que permite el mejor ajuste de tora un del. Punden ono ear eaclonados coo weeds Compartments ovolmenes, Los models fsolopcsintentan m lia Jos voliimenes y tejidos reales. En la Figura 29 se muestra ur ejemplo sencillo Pigura 29 Plasma Fino a 4 8 Cl en) gage a, My Ter Gao) Conant a On 3960 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA (W., Voy Ve ete. son los volimenes de los distintos tejidos y Q,, Qj, Q. etc. sus flujos sanguineos. Ci (rinén) y Cl (higado) son los aclaramientos de los éreanos que depuran.) En caso de que sea necesario se pueden afiadir otros compa ‘mentos (grasa etc). La velocidad de variacién de la concentracién plasmitica con el tiempo depende de la velocidad de eliminaci6n y retomno de y desde Jos tejidos. La velocidad con la que cambia la concentracién en tejido con el tiempo depende de la velocidad a la Que llega y de la velocidad a la que es eliminado bien por retorno 4 plasma bien por eliminacién del tejido. Estas variaciones se describen por medio de ecuaciones diferen- ciales que se resuelven con el uso de computadores. Los tratamien- {os matematicos que se requieren quedan fuera del alcance de este texto. En teoria con este método se obtiene una informacién mas detallada que la obtenida con el modelo compartimental normal en ¢! cual los pardmetros pueden no estar directamente relacionados con |a fisiotogia del animal. Con el uso de los modelos fisiolégicos se Puede ver fécilmente la influencia que tienen los estados patologi- 0s (por ejemplo, funcién renal disminuida, modificacién del Q, 0 ‘en Cl (rin) en la cinética global (ver referencia 12). Ejercicios ‘Los ejercicios tienen el objeto de ilustrar los conceptos discutt- dos en el texto, Para mayor claridad y por conveniencia hemos util zado datos simulados aunque siempre hemos tratado de dar infor- ‘macién sobre cada ejemplo para asi ilustrar mejor el valor del andli- farmacocinético, Para responder a las preguntas no se requiere fener un conocimiento profundo en matematicas sdlo se necesita dis- Poner de papel semilogaritmico, una calculadora y tablas logat eas 0 bien una regla de cdlculo, Las respuestas se pueden encontrar después del Apéndice 2 en las paginas 80-82. Métodos grificos La farmacocinética se esté convirtiendo en una disciplina de com- Plejidad cada vez mayor. Para poder satisfacer esta complejidad se estén desarrollando métodos de tratamiento de datos usando com- Putadores tanto digitales como analdgicos. Sin embargo los méto- dos gréficos atin siguen siendo muy répidos y se pueden adaptar con el fin de obtener distintos tipos de informacién, Un método de and ¢s la representacién grfica de los ¢ ‘dado puede dar mucha informacion. E explican algunas de estas ténicas de a ‘mos incluido papel semilogaritmico qu nes aproximadas de los problemas. Pa cexactos se necesitaria usar papel semi! Los métodos grificos se pueden ut mo para predecir. Los métodos gratfiec cinéticos de primer orden basados, gen tos basicos siguientes: (1) la representa funcién exponencial (de la forma Ae nes exponenciales son aditivas (princi todo de «residuales» descrito en varios la resoluci6n de una curva semilogaritn, tas (0 sea, lo opuesto a la «superposic: desarrolle estos métodos por si mist se pueden aplicar métodos graficos 1 Prediccién de las concentraciones partir de cualquier nimero de dosis srposicion, se Determinacién de a cansidad ‘mento periférico para el modelo bico, 3 Representacién grifica de la cant para el modelo monocompartimental 4 Evaluacion de los datos de exe ‘mento que sigue cinética multicompa 's Determinar si existe indica deo fil de la curva. Por ejemplo, hacer la re de la concentracién plasmatica de un r cién de orden cero en un sistema monoc el método de «residuales». En este ca de «absorcién» es convexa al hacerlo er si se representa sobre escala lineal. Est sorcién es de orden cero. En las pag les de las representaciones gritficas de én de orden cero. En Gibaldi y Perrier (1975 6 1982) riade las ecuaciones utilizadas. Ejercicio 1: Bolus intravenoso - mod Se administré fenitoina sédica (30( paciente epiléptico. Se monitoriz6 enteINA LA FARMACOCINETICA 08 vollimenes de los distintos tejidos Iguincos. CY inn) y Cl (hia) son ks ‘anos que depuran) ecesario se pueden afiadir otros comparti- elocidad de varacin de la concentracion + depend de la velocidad de eliminacién y los. La velocidad con la que cambia Ia ‘on el tiempo depende de la velocidad a la td a la que es eliminado bien por retorno tacién del tejido, escriben por medio de ecuaciones diferen- el uso de computadores. Los tratamien- quieren quedan fuera del alcance de este método se obtiene una informacién més ‘con el modelo compartimental normal en en no estar directamente relacionados con 2on el uso de los modelos fisiologicos se ‘Mluencia que tienen los estados patologi renal disminuida, modificacién del Q, 0 a global (ver referencia 12), * Ejercicios objeto de ilustrar los conceptos discuts- ¥Y Por conveniencia hemos util ue siempre hemos tratado de dar infor. ‘para as ilustrar mejor el valor del andli- ‘sponder a las preguntas no se requiere lundo en matemiéticas sélo se necesita dis- nico, una calculadoray tablas logaritmi- tulo. Las respuestas se pueden encontrar as paginas 80-82, ‘A convirtiendo en una disciplina de com- Ara poder satisfacer esta complejidad se ' de tratamiento de datos usando com- ‘mo analégicos. Sin embargo los méto. 40 muy répidos y se pueden adaptar con de informacién, Un métocio de and- APENDICES: 6 lisis es la representaci6n grafica de los datos que, estudiada con cui- dado puede dar mucha informacién. En los ejemplos que siguen se explican algunas de estas téenicas de andlisis. Al final del libro he ‘mos incluido papel semilogaritmico que sirve para obtener solucio- res aproximadas de los problemas, Para conseguir resultados mas exacios se necesitaria usar papel semilogaritmico comercial Los métodos grificos se pueden utilizar tanto para resolver co- ‘mo para predecir, Los métodos gricos son mas utiles en procesos cinéticos de primer orden basados, generalmente, en los dos concep: tos basicos siguientes: (1) a representacién semilogaritmica de una funcién exponencial (de la forma Ae%) es lineal 5, 2) las funcio- nes exponenciales son aditivas (principio de superposicién), El mé- todo de uresiduales» descrto en varios de estos ejrcicios se basa en Ja resolucién de una curva semilogaritmica en una serie de lineas rec- tas (0 sea, lo opuesto a la «superposicidn»). Conviene que el lector desarrolle estos métodos por si mismo. Otros ejemplos en los que se pueden aplicar métodes grificos incluyen los puntos siguientes: 1 Prediccién de las concentraciones plasmaticas que se obtienen a partir de cualquier nimero de dosis por medio del principio de superposicion, 2 Determinacién de la cantidad de medicamento en comparti- mento periférico para el modelo bicompartimental 3 Representacién grifica dela cantidad de metabolito en plasma para el modelo monocompartimental, si se conoce Ky Y k, ‘4 Evaluacidn de los datos de excrecion urinaria para un medica- mento que sigue cinética multicompartimental. 5 Determinar si existe cinética de orden cero tras estudiar el per- fil de la curva. Por ejemplo, hacer la representacién semilogaritmica de la concentracidn plasmatica de un medicamento que sigue absor- cidn de orden cero en un sistema monocompartimental. Aplicar ahora cl método de «residuales», En este caso se ve que la linea residual de «absorcidn» es convexa al hacerlo en papel semilogaritmico y recta Si se representa sobre escala lineal. Esto indica que el proceso de ab- sorcién es de orden cero. En las paginas $1 a $3 se recogen los perfi- les de las representaciones grificas de medicamentos que siguen eli minacién de orden cero. En Gibaldi y Perrier (1975 6 1982) pueden encontrarse la mayo- ria de las ecuaciones utilizadas. Ejercicio 1: Bolus intravenoso - modelo monocompartimental ‘Se administré fenitoina sédica (300 mg) por via endovenosa a un paciente epiléptico. Se monitorizé entonces la concentracién en plas-e INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA, ‘ma para estudiar el comportamiento farmacocinético del medicamen- to y asi facilitar el establecimiento del regimen Sptimo de dosifica- cién para el paciente. Los resultados obtenidos fueron los siguientes: ‘Tempo Concentracion en plasma o Cols mt") “0 3465 305 20 Las 093 ost sasscsa 1. Representar logis C, frente al Para mayor comodidad utilizar papel se sentaci6n del log. 2 A partir de'la pendiente de la representacién del log,,caleu- lar la semivida de la fenitoina y a partir de la semivida calvular la constante de velocidad de eliminacién (k,) por medio de la relacin: 0-693 mpo y C, frente al tiempo. yearitmico para la repre- las unidades de ky serdn horas! 3 Extrapolar a tiempo cero la recta de la representacion grifica de logie y calcular Cy, Utilizando este valor calcular el volumen de distribucién a partir de la relacién DOSIS = C, x Vy. El volumen de distribucién vendré dado en ml aunque es mejor pasarlo alitros. Recordar que hay que pasar la dosis a yg. 4 Calcular el aclaramiento plasmatico de fenitoina por la expresion: Cly = Vo x ka Jas unidades serdn litros hora ya que Vp esta expresado en litros y ky en horas', Ejercicio 2: Anilisis adicional utilizando los datos del ejercicio 1 Calcular el area bajo la curva de concentracién plasmatica me- diante cada uno de los métodos siguientes: APENDICES Cy BCS ad 1 ABC. Dos! 2 ABCo.« = “Gi 3. la regla trapezoidal (Gibaldi y Este tercer método lo que hace es d tacién grifiea de C, frente al tiempo Después se calcula fa concentracion m reas rectas y se multiplica por el tiem To que se obtiene el rea bajo la curva, ABC, = valor medio de C, x tien (0s Cp yn0 tone © Co) —> of Figura 30 ‘Si repetimos esto para toda la eu total bajo la curva. En el ejemplo de ABC, 1p =(A' x a) +] APENDICES ea DUCCION A LA FARMACOCINETICA Co fab ec farmacocintico del medicamen. | ' ABC, = 72 stablecimiento del regimen éptimo de dosifice, i a Los resultados obtenidos fueron los siguientes. | DOSIS. [ies Able “Gi fmpo ConcentraciGn en plasma heidi y 1975 6 1982) Roman 3, ei tprial (Ga yer 197501982) tool aaa ns rer modo aoe hose vids crv de repre. 3 +70 E rent a ea ge rs Bes a ae By coerce at de cola a dea is 305 pease plc tiempo entre los dos puntos con 20 240 has recs y malt ees bere tea oiren Winantipelenae ; os ASCue = valor medio de C, x tiempo ” bet ee 8 4p G ene a empo y G, trent al tempo, ut zat papel semilogarithiico para la repre. Valor meso aC, ‘endiente de la representacién del log, caleu- snitoina y a partir de la semivida calgular la (08 Cy 70 055998 Go) —e 2 de eliminacion (k.) por medio de la elacidn, if 0.693 he - B horas, 1 cero la recta de la epresenacion gratia ido este valor calcular el volumen de Figura 30 cular el area IBlacion DOSIS = C, x, El volumen Si epetimos eto para fd I ava podreos ca ado en ml aunque es mejor pacarlos nee total bajo la curva, En el ejemplo de la Figura jasar la dosis a ug. , ‘Amiento plasmatico de fenitoina por la ABC, 2p =(A’ x a) +(x b) HIC x) Clp = Vo x ke hora"! ya que Vp esta expresado en litros Mcional utilizando los datos del ejercicio 1 @ curva de concentracién plasmatica me- tes iodos siouientes:64 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA, EI métotio de calcul mas sencillo consiste en usar los valores de tiempo determinados experimentalmente que se recogen en la ta bla del Ejercicio 1. Sin embargo, en este ejemplo, se necesitan otros dos valores adicionales para completar ABC (0 sea, ABC,,..). Es. {05 son el valor de Cy a tiempo cero (es decir, Cy a partir de la gra fica logis Cy frente al tiempo) y el valor a ¢ =" co. Este valor se puc- de tomar también de la grafica logy Cp frente a ¢ y podria ser aque! tiempo al que se ha eliminado el 99 por ciento del medicamento (es. decir, después de 100 horas aproximadamente). Normalmente lo que s€ suele hacer es extrapolar a infinito el ABC a partir de la relacién (Gp,/A) siendo Cy la concentracién obtenida en el itimo punto ex- Perimental (0,61 yg ml" en este ejemplo) y & la constante de veloci {dad representada por la pendiente en ese instante de tiempo (igual @ kg en el ejemplo). Nétese que con los dos primeros métodos se obtienen los mis- ‘mos resultados y que con el método 3 el resultado es muy parecido. Los métodos 1 y 2 son mucho més rapidos. El método de la regla trapezoidal es importante sobre todo cuando no se pueden usar re- laciones lineales sencillas como veremos mas adelante. Eje !: Dosis oral - modelo monocompartimental (1) A.continuacidn se administré la fenitoina por via oral (300 mg) al mismo paciente obteniéndose las concentraciones plasméticas siguientes: de ace ME te ete Tiempo. Concentracién en plasma vem) 1 06s 2 200 5 hss 0 405 Is 30 20 320 30 200 « 120 0 075 1 Representar logis Cp frente al tiempo y Cp frente al tiempo. Para mayor comodidad utilizar papel semilogaritinico para la repre sentacién de log, APENDICES, 2. Notar la clevacién y subsiguiente plasmética. Observar también que la per Ge la curva es logaritmico-lineal. Calcul la curva T,. y ka de la forma que indie estos valores iguales a los calculados en 3 Caleular la constante de velocidad te el método de residuales. Extender hasta tiempo cero la recta le Z), La ordenada a tiempo cero para el tal con absorcién de primer orden es F x DOSIS > Volks — siendo F la fraccién de la dosis oral qu Una ver extendida la recta log-lineal hi Jos puntos sobre esta recta a cada uno de tiempo cero hasta que empieza la fase | sea A-Asat 8-8-8 ‘A.B ete son val KB’ son valore: Figen 24, B" son valort Restar los valores de concentraciones perimentalmente de los extrapolados. Al serie de valores aparentes de C,..Repres grifica y trazar una recta a través de Ic La ordenada a tiempo cero de esta se; A partir de la pendiente de esta segunda mivida (T,/, de absorci6n) y k,, usand, 0.693 TiyanGION ALA FARMACOCINETICA {o mas sencillo consiste en usar los valores sexperimentalmente que se recogen en la ta. mbargo, en este ejemplo, se necesitan otros Para completar ABC (0 sea, ABC,..). Es. tiempo cero (es decir, Cya partir de la pra. ‘mpo) y el valor a ¢ =” oo. Este valor se pues grafica log, Cy, frente ay podria ser aquel inado el 99 por ciento del medicamento (es 38 aproximadamente). Normalmente lo que Jar a infinito el ABC a partir de la relaciin centracién obienida en el tltimo punto ex 2 este ejemplo) y k a constante de veloct. Pendiente en ese instante de tiempo (igual ©8 primeros métodos se obtienen los mis ‘el método 3 el resultado es muy parecido, tucho mis répidos. El método de la regla “sobre todo cuando no se pueden usar te como veremos mis adelante. Rodelo monocompartimen Ha tinistr6 Ia fenitoina por via oral (300 mg) ndose las concentraciones plasmdticas ieee > Concentracién en plasma Cog mi-") frente al tiempo y Cy frente al tiempo. {ar papel semilogaritiico para la repre. APENDICES 6 2 Notar la elevacién y subsiguiente caida en la concentracién plasmética. Observar también que la pendiente de la fase terminal de la curva es logaritmico-lineal. Calcular a partir de esta zona de la curva Ty. ¥ ka de la forma que indicamos anteriormente, {Son estos valores iguales a los calculados en el ejercicio 1? 3 Calcular la constante de velocidad de absorcién (k;,) median- te el método de residuales Extender hasta tiempo cero la recta logaritmico lineal (ordenada Z), La ordenada a tiempo cero para el modelo monocompartimen: tal con absorcidn de primer orden es F x DOSIS xk, Fao — Kad siendo F la fraccién de la dosis oral que es absorbida Una vez extendida la recta log-lineal hasta tiempo cero mérquense los puntos sobre esta recta a cada uno de los tiempos usados y desde tiempo cero hasta que empieza la fase lineal. Zz ‘A,B etc son valores reales de Cp 1B’ son valores extrapoladas Flaws 328° son valores residuales Restar los valores de concentraciones plasmaticas calculados ex erimentalmente de los extrapolados. Ahora obtcnemos una tercera serie de valores aparentes de C,. Representar éstos sobre la misma grifica y trazar una recta a través de los puntos. Laordenada a tiempo cero de esta segunda recta sera Z también, A partir de la pendiente de esta segunda linea recta calcular una se- mivida (Ty, de absorcién) y k,, usando, 0693 Tiras66 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA 4 Calcular et ABC,... de Jas concentraciones plasmiticas tras la administracion oral del medicament utilzando los dos métodos siguientes i la regia trapezoidal, de‘igual forma que antes ii por medio de la relacién: Ze ABCoe =F 5 Comparar este valor de ABC con el obtenido tras la dosis iv (Ejercicio 2). Calcular el valor de F a partir de la relacion: ABC, ‘ABC, 6 Tras determina F calcular el aclaramiento plasmatico de fe- nitoina después de administracién oral segin: F x DOSIS Ch = TEC, GES este valor igual al obtenido tras la dosis intravenosa? 7. Usando los valores de Z, kyy, ky ¥ Fcaleular Vp a partir de a ecuacién: _FxDOSIS x ky kay — had Calcular Vp también mediante: Ch Yo k, Son estos dos valores iguales entre si e iguales al volumen de distribucién obtenido tras la dosis is Ejercicio 4: Dosis oral- modelo monocompartimental (2) A continuacién se traté al paciente con dosis orales de 100 mg de fenitoina tres veces al dia. Después de un cierto periodo de tiem- po en el que se logré controlar moderadamente la epilepsia se traté dde mejorar la terapia. Al paciente entonces se le administré una marca diferente de comprimidos de formulacién distinta. La epilepsia del APENDICES paciente en vez de mejorar empeors. En ron otra vez las concentraciones plasma de una dosis tinica de 300 mg de los n = | 1) cae = = alta te : ac an : 21 : es s se - 2 3 is | . 2h 3 << 148 En teoria y antes de probar la nucvi riodo «de blanqueo» (wash out) durant tamiento aunque esto no siempre es p Nétese que el paciente tenia una cor ug mi! dos horas antes de la administr Este nivel se debia a la terapia anteric 1 Representar graficamente logya 2. Esnecesario distinguir primero « debida a la fenitoina residual y la det La concentracién plasmatica pasé de la dosis de prueba a 2.0 ng mi a caida se produce con una semivida de si suponemos una realcién log-lineal. mismo que el obtenido antes para este tuna linea recta con pendiente equivale ordenada de 20 4g mt" (tiempo cero recta representan la cantidad de fenite anteriores. Restar estos valores de los r rencias representan la fenitoina correspCION A LA FARMACOCINETICA ‘on~ de Jas concentraciones plasmaticas tras el medicamento utilizando los dos métodos al, de‘igual forma que antes lacién: or de ABC con el obtenido tras la dosis valor de F a partir de la relacién: ABCya ‘ABC, salcular el aclaramiento plasmatico de fe- aistracién oral segiin: F x DOSIS += "5c, 1 obtenido tras la dosis intravenosa? de Z, kyyy ky ¥ Fealcular Vz a partir de EXDOSIS x kyy Akay — ke) iguales entre si e iguales al volumen d Ia dosis iv. : rdelo monocompartimental (2) ‘al paciente con dosis orales de 100 mg 1 Después de un cierto periodo de tiem= ilar moderadamente la epilepsia se tratd fente entonces se le administr6 una marca 4 formulacién distinta, La epilepsia del APENDICES a paciente en vez de mejorar empeord. En consecuencia se determina Ton otra vez las concentraciones plasmiticas tras la administracién de una dosis tinica de 300 mg de los nuevos comprimidos. ewnstar —“Sebdae2 Drojeadas Ercmmais mseameto Seba ap remo ny uEM) "ees sere 2 200 dois de pruta) 200 200 ° 1 20 190 030 2 25 183 070 5 260 160 00 0 20 125 145 1s 25s 100 1s 2» 223 080 13 » 163 050 1 0 120 on om 0 085 020 065 © 055 on 0a © 033 0s ow En teorfa y antes de probar la nueva dosis deberfa existir un pe- riodo «de blanqueo» (wash out) durante el cual se interrumpe el tra- tamiento aunque esto no siempre es practicable o aplicable, Notese que el paciente tenia una concentracién plasmética de 2.2 ug ml" dos horas antes de la administracién de la dosis de prueba. Este nivel se debia a la terapia anterior con fenitoina, 1 Representar graficamente logy, de Cy frente al tiempo. 2 Esnecesario distinguir primero el cambio en la concentracién debida a la fenitoing residual y la debida a la dosis de prueba. La concentracién plasmatica pas6 de 2.2 jg ml! 2 horas antes de Ia dosis de prueba a 2.0 ug mi a tiempo cero. Parece que esta caida se produce con una semivida de aproximadamente 15 horas, si suponemos una realcién log-lineal. Este valor de semivida es el mismo que el obtenido antes para este paciente. Por lo tanto, trazar tuna linea recta con pendiente equivalente a T,,, = 15 horas y con ordenada de 2.0 4g ml" (tiempo cero). Los pintos que caen en la recta representan la cantidad de fenitoina remanente de otras dosis anteriores. Restar estos valores de los reales a cada tiempo. Las dfe- rencias representan la fenitoina correspondiente ala dosis de prueba.68 INTRODUCE! IN A LA FARMACOCINETICA Nota. Si el lector encuentra este paso complicado nosotros lo |hemos resuelto para élen la Tabla de la pgina 67.Comprobar que se obtienen resultados similares 3. Una vez que se ha obtenido una serie de valores de Cp que representan la fentoina proveniente de la dosis de prueba (o sea, una serie similar ala de la Gltima columna de la tabla), calcular las cons- tantes de velocidad de eliminacién y absorcién para esta marca de comprimidos de igual manera que en el Ejerccio 3. Se puede hacer en Ia misma representacin grafica anterior. 4 Comparar los valores de hy ¥ ky con los obtenidos en el Ejercicio 3 5 Caleular ABC,... como en el Ejercicio 3 6 Caleular F como antes. 7 Caleular el aclaramiento plasmic, 8 {Cuil es la cause de la falta de control terapéutico? 9 Predecir la concentracién plasmética media en equilibrio di namico que se alcanzaria en el paciente si tomase 100 mg del medi camento tres veces al dia, Usar la relacién: (Dosis) © "Chex T Tes el tiempo entre dosis (se supone 8 horas) y Clp es el valor ya calculado. {Estd el valor que se obtiene en concordancia con las ‘concentraciones plasmaticas residuales de la tabla? 10 Calcular finalmente el valor de C que se obtendra si el pa- ciente volviese a tomar los comprimidos iniciales, ‘Nota: la fenitoina es un medicamento muy importante en la pric tica médica. Su comportamiento farmacocinético ha sido muy estu- diado siendo mucho més complejo de lo que se puede entrever en estos ejemplos. Es un medicamento que sigue cinética de Michaelis- Menten (ver Ejercicio 10). Ejercicio 5: Perfusién endovenosa cont a Un paciente que sufrié una operacién quirdrgica necesité de la perfusién intravenosa lenta de dcido aminocaproico para poder con- trolar la hemorragia. La perfusidn se dic locidad de 1 gh. Se determinaron las ¢ recogidas en la tabla siguiente: “Tiempo Concentracion © Cove tl ? 1 4 6s 6 8 . 37 2 uy 6 2 2» 18 2» 130 1 Representar los datos en papel n. Determinar la concentracién en equilib po al que se alcanza, 2 Calcular ky por el método de te: lar C, — Cp (deste que se inicia la pet clequilibrio), Representar logo (C,— lar ky a partir de la linea reeta usand) oss kaa 3. Determinar el aclaramiento plas volumen de distribucién a partir de la dindmico y de la velocidad de perfust velocidad de perfusi io 6: Perfusién endovenoss cor Eje En algunas ocasiones no es posible cl continuar con la perfusién intraver brio dinémico ain cuando sea necesari comportamiento farmacocinético detECION A LA FARMACOCINETICA encuentra este paso complicado nosotros lo gna Tabla dela pdgina 67. Comprobar que similares, hha obtenido una serie de valores de C, que broveniente de la dosis de prueba (0 sea, una tima columna de la tabla), calcular las cons. ¢liminacién y absorcidén para esta marca de hhanera que en el Ejercicio 3. Se puede hacer tcidn grafica anterior, alores de ky, v ky con los obtenidos en el « como en el Ejercicio 3 > antes. amiento plasmatico 1 de la falta de control terapéutico? Atracién plasmatica medta en equilibrio di- ‘en el paciente si tomase 100 mg del medi 4. Usar la relacién: = _ F.(Dosis) © Chet osis (se supone 8 horas) y Cl es el valor or que se obtiene en concordancia con las icas residuales de la tabla? Ate el valor de C, que se obtendria si el pa (98 comprimidos iniciales. ‘8 medicamento muy importante en la préc- ‘nento farmacocinético ha sido muy ests ‘complejo de lo que se puede entrever en ficamento que sigue cineca de Michacls- fovenosa contin ao $ una operacién quirirgica necesité de la 4 de dcido aminocaproico para poder con- APENDICIS Co trolar la hemorragia. La perfusién se dio durante 24 horas a una ve- locidad de 1 gh". Se determinaron las concentraciones plasmaticas recogidas en la tabla siguiente: Tiempo Consentacign en plasma o Coto at os 7 128 60 1 Representar los datos en papel normal y en semilogaritmico, Determinar la concentracién en equilibrio dindmico (C,)y el tiem- po al que se alcanza, 2. Caleular ky por el método de residuales, Para hacerlo calcu: lar C, — Cy (deste que se inicia la perfusion hasta que se alcanza el equilibrio). Representar log,» (C, — C,) frente al tiempo. Caleu- lar kg a partir de la linea recta usando la relacin: 0693 fair 3 Determinar el aclaramiento plasmético del medicamento y su volumen de distribucién a partir de la concentracién en equi dinémico y de la velocidad de perfusién mediante: Cc. a Wtlosidad de perfusién jrloeided depertuale i zg Cle i Ejercicio 6: Perfusién endovenosa continua (2) En algunas ocasiones no es posible 0 no es tampoco aconsejable la perfusidn intravenosa hasta alcanzar el equil brio dindmico ain cuando sea necesario obtener una estimacion del comportamiento farmacocinético del medicamento. Una situacién0 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA, de este tipo podria ser cuando hay que administrar perfusiones de urgencia de medicamentos potencialmente peligrosos, como son pro- cainamida 0 propanolol. En este caso se pueden estimar los pari- metros farmacocinéticos mediante el siguiente método grafico, En lejemplo sélo hemos utilizado los primeros cuatro puntos del Ejer- cicio 5. Tiempo ce ACr Tiempos eae } 2 2 40 3 i 8 2 90 s i 4 2 0 7 1 Representar tog (A (46 tee al sapo izando el empo med diner). Pa me yor comodidad utilizar papel semilogaritmico. 2 Se obtiene una representacién logaritmico lineal. La pendiente de esta recta es Por tanto, se puede caleular Ty. y ky 3 La ordenada a tiempo cero es igual aC, x ky. C, se puede por tanto predecir atin cuando no se haya alcanzado el Equilibrio, Comparar los valores obtenidos para C, y ky con los del Ejericio 5. Ejercicio 7: Perfusién endovenosa continua (3) Es necesario administrar bencilpenicilina por perfusién endove- rosa continua a un paciente con meningitis. La farmacocinética de APENDICES, la bencilpenicilina se ajusta al modelo n mivida plasmatica de este antibidtico es de distribucién corresponde al volume 1 Calcular la velocidad de perfusién concentracién plasmatica en 20 ug ml” librio dindmico viene dada por: donde Cip es igual a Vp kq para et tal. Suponer Vy = 15 itros {luido e Caleular ky por 0.693 Ta ="R y determinar ken mg ml~' 2. ,Cudnto tiempo se tardaré en al concentracién en equilibrio dinémico co Utilizando papel semilogaritmico tt correspondiente a una semivida de 30 a tiempo cero igual a 20 pg mi. EL 9 cién plasmatica en equilibrio serén 1€ ‘Como el eje de ordenadas de la gré lo es necesario leer el tiempo al que | (0 sea, 20-18) 3° Calcular una dosis inicial (de se pueda obtener casi inmediatamente ml" Hay varios caminos por los que po blema. Uno seria calcular la cantidad rnismo que esté representada por una 20 yg ml", El medicamento necesaric M = Cpx Seria necesario inyectar esta canti: cendovenosa en bolus y a continuacién :ION A LA FARMACOCINETICA vando hay que administrar perfusiones de 9s potencialmente peligrosos, como son pro- En este caso se pueden estimar los pard- ‘mediante el siguiente método grafico. En ilizado los primeros cuatro puntos del Ejer- el tiempo medio del intervalo), Para ma- ape! semilogaritmico. ‘entacién logaritmico lineal. La pendiente Fs) Ar Tiyay ky. W0 cero es igual aC, x ky. C, se puede Ando no se haya alcanzadd el equilibrio. Aidos para C, y kg con los del Ejercicio 5. APENDICES. 1 la bencilpenicilina se ajusta al modelo monocompartimental. La se- mivida plasmatica de este antibidtico es de 30 minutos y el volumen de distribucién corresponde al volumen det fluido extracelular. 1 Calcular la velocidad de perfusién necesaria para mantener la cconcentracién plasmatica en 20 wg ml” *, La concentracién en equi- librio dindmico viene dada por: donde Clp es igual a Vp x ky para el modelo monocompartimen- tal, Suponer Vz = 1S'litros (Muido extracelular) Calcular ky por 0-693 Tae MT y determinar ky en mg ml 2 ;Cusnto tiempo se tardard en alcanzar el 90 por ciento de la concentracién en equilirio dindmico con esta velocidad de perfusion? Usilizando papel semilogaritmico trazar una recta con pendiente correspondiente a una semivida de 30 minutos. Hacer la ordenada a tiempo cero igual a 20 jg ml. E190 por ciento de la concentra- cidn plasmatica en equilibrio serdn 18 yg mt: ‘Como el eje de ordenadas de la grfica es igual a (C, — Cy) s6- lo es necesario leer el tiempo al que la recta aleanza 10s 2 yg ml" (© sea, 20-18) 3. Calcular una dosis inicial (de ataque) adecuada con la que se pueda obtener casi inmediatamente una concentracién de 20 yg mt Hay varios caminos por los que podemos acercarnos a este pro- blema. Uno seria calcular la cantidad de medicamento en el orga: hhismo que esta representada por tna concentracién plasmatica de 20 yg ml", El medicamento necesario viene dado por la relacién M=Opx Vp Seria necesario inyectar esta cantidad de medicamento por via cendovenosa en bolus ya continuacién seguir con la velocidad de per-n INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA fusin que hemos calculado previamente. Esta determinacién podria ser de vital importancia para el tratamiento de este paciente. 4 Calcular la concentracién plasmatica a los 30 y 60 minutos suponiendo que se ha dado esa dosis de ataque y que se ha conti- nuado inmediatamente con la perfusién. Recuérdese que las funcio. hes exponenciales se pueden adicionar entre si. O sea, habré que su- ‘mar dos valores para calcular la concentracién plasmatica 30 minu- tos después de una dosis inicial que fue seguida inmediatamente por la perfusién. Un valor es el correspondiente a la concentracién plas- ‘matica que se obtiene a ¢ = 30 tras la dosis inicial (la semivida es dde 30 minutos). El segundo valor corresponde a la concentracién a 1 = 30 que procede de la perfusién. Este valor se puede calcular fé- cilmente a partir de la representacién semilogaritmica, Hacer lo mis- ‘mo para ¢ = 60 minutos. Ejercicio 8: Dosis intravenosa en bolus - modelo bicompartimental A.un paciente con dolor post-quirtirgico se le administraron $0 'mg de petidina por inyeccién intravenosa. Como la desaparicin del dolor esté relacionada con la concentracién plasmitica es importante ‘conocer la cinética del medicamento. Las concentraciones obtenidas fueron las siguientes: 1. Representar Cy frente al tiempo en papel semilogaritmico. Ver que la grafica que se obtiene no es lineal en toda su extensién. 2. Sin embargo, la parte terminal de la representacién es loga- ritmico lineal. Extrapolar esta recta a tiempo cero con el objeto de APENDICE! calcular B. Usando la pendiente de la relacién Ty = 22 a Sefalar una serie de puntos a tiem ta recta (por ejemplo, 20.5, 1.0, 15, 24 uno de estos valores extrapolados de presentar ahora las diferencias obteni milogaritmica. Con este método se ob a partir dela que se pueden calcular A caleulamos B y 8. En este momento € dos para A, a, B, 8. 3. Los resultados indican que bicompartimental. Figuea 33 ‘Ahora se puede resolver completa dina mediante las siguientes relacione @ semivida biol6gica Abt) ) bn = ab ‘ © ‘ae, ° We @ kent bake Dosis, © Cy = BOR sendo 4 Al aplicat el método de los residue Ia caida biexponencial en sus dos procSION A LA FARMACOCINETICA ‘do previamente. Esta determinacién podria ara el tratamiento de este paciente, ntracién plasmatica a los 30 y 60 minutos ido esa dosis de ataque y que se ha conti- on la perfusion. Recuérdese que las funcio- den adicionar entre si. O sea, habrd que su vular la concentracién plasmética 30 minu nicial que fue seguida inmediatamente por el correspondiente a la concentracién plas- * = 30 tras la dosis inicial (la semivida es 4o valor corresponde a la concentracién a erfusidn. Este valor se puede calcular f Fesentacion semilogaritmica, Hacer lo mis tosa en bolus - modelo bicompartimental F post-quirtirgico se le administraron $0 6n intravenosa. Como la desaparicién de! Ja concentracién plasmética es importante licamento. Las concentraciones obtenidas eal CConcentracin en plesma Cog mi} on ow on ous ors ons 0.096 0060 ons '¢ al tiempo en papel semilogaritmico. tiene no es lineal en toda su extension, 2 terminal de la representacidn es loga- ta recta a tiempo cero con el objeto de APENDICES n calcular B, Usando la pendiente de la recta caleular @ mediante la relacién 0.693 =e Sealar una serie de puntos a tiempos cortos que estén sabre es- ta recta (por ejemplo, a 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0 horas). Restar cada uno de estos valores extrapolados de los valores reales de Cp. Re~ presentar ahora las diferencias obtenidas (residuales) en forma se ‘milogaritmica, Con este método se obtiene una segunda linea recta partir de la que se pueden calcular A y ade forma andloga a como caleulamos B y 8. En este momento el lector deberia tener resulta- dos para A, a, B, 8. 3. Los resultados indican que Ia petidina sigue cinética G ot ay, Figura 33 Ahora se puede resolver completamente el modelo para la peti- dina mediante las siguientes relaciones: 0.693 (a) semivida biolégica = “5 ko, = AB+ Be 2 STAB A+B | (Ara) + BB. @ 2+ B ha — ky A,B © siendo ABC = 7 +3 Al aplicat el método de los residuales 1o que hacemos es resolver la caida biexponencial en sus dos procesos exponenciales. Cada uno4 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA de ellos (cortespondientes a las fases cy 8) viene representado por una grdfica logaritmico-lineal. En el Ejercicio 1 vimos que el ABC de una representacign logaritmico-lineal era igual a ordenada k, Por tanto, el ABC de cada residual viene dada por a8 a B riba A.B Anc,.. tot =4 48 aoe 4 Hacer con los datos disponibles la representacién grifica que describa la cantidad de medicamento en los compartimentos central ¥ periférico. Hasta el momento los datos vienen expresados como Cconcentracién plasmatica. Los podremos poner en términos de can- tidad (otal de medicamento en compartimento central al multiplicar por el volumen del compartimento central, que viene dado por Dosis A+B Los resultados ya calculados estin en la tabla siguiente. Compro- bar que se obtienen los mismos valeres. ‘Tiempo Concentraciin en plasms Medicamento en o emi) compartment cenral (ng) os 0a ne 10 07 ne is 2 20 180 2s 7 30 98 40 1s 60 a 80 30 oo 9 ‘Si ahora representamos estos datos en papel semilogaritmico ob- tendremos una gréfiea que se puede desglosar en A, B, a, y 6 igual que hicimos antes (ver Figura 34 (i). Loo cantises de madieameno Puntos: calculados < ‘or ef método| APENDICES “e-Lineos porate \aays ww de residuales Figura 34‘CION A LA FARMACOCINETICA tes a las fases a y 8) viene representado por rlineal. En el Ejercicio 1 vimos que el ABC logaritmico-lineal era igual a ordenada K le cada residual viene dada por AB ° 98 disponibles la representacién gréfica que tedicamento en los compartimentos central mento los datos vienen expresados como ~ Los podremos poner en términos de can- foen compartimento central al multiplicar »artimento central, que viene dado por Dosis A+B ilados estén en la tabla siguiente. Compro- nhismos valores. 6n-en plasms Medicamenio en mi") comparimento central (ag) 2 38 29 6 2 m2 Is 40 ts nt tas oe 26 as 60 47 38 30 cy i ‘stos datos en papel semilogaritmico ob- te puede desglosar en A, B, a, y'3 igual ). APENDICES Donde © = “3X wn (Curva que describe los rivetes en periérico Puntos calevlados or el metodo e residues Figura 34 1816 INTRODUCCION 4 LA FARMACOCINETICA Conviene notar que obtenemos un nuevo valor (A + B) que es igual a la DOSIS; a y 8 son los mismos valores que antes. La curva de medicamento total en compartimento central (X,) viene descrita por X, = Aes! + Be##, La ecuacién que define la cantidad de me- dicamento en el segundo compartimento (Xp) es: kuz x DOSIS ap (! Dosis) a-P «sa ordenada al origen que se puede calcularcon los valores ya ob- tenidos, Si caleulamos este valor y lo representamos como ordenada a tempo cero en a graica de medicamento en compartimento cen- tral (Figura 34 (ii)) podremos trazar una serie de lineas desde este punto que sean paralelas a las pendientes a y 6 (Figura 34 (iii). Ahora ya es posible calcular por residuales las diferencias existentes entre estas lineas que acabamos de dibujar para asi poder representa la curva resultant (Figura 34 (i), Esta nueva curva describ la can, tidad de meticamento presente en el segundo compartimento, Hay que darse cuenta que este es un ejemplo general que no corresponde txactamente con el ejemplo espectico dela pregunta ” x, ey Parece evidente que Ejercicio 9: Exerecién urinari = modelo monocompartimental La kanat que se excreta inalterado funda- ‘mentalmente por orina. Por ello se traté con el antibidtico a un pa- ciente con infeccidn en el tracto urinario. Es por tanto importante comprender la cinética del medicamento y sobre todo lo relaciona- do con su concentracién en orina. Después de la administracién in- tramuscular de 500 mg se obtuvieron los resultados siguientes. Tiempo Cantidad e recoida de medicamento cantidad de ovina (h) en cada muestra (mg) _acumulada (M,) os rn 7” ost0 6 Bs ie 50 as 24 1B 38 + “4 a2 ox 8 0 APENDICES, 1 Calcular la diferencia (M; — M, ‘de medicamento que falta por excretar 1M,) frente a t. Tener en cuenta que el cada M, es el tiempo al cual se ha reec que los valores de (My — M,) (medic ganismo) corresponden a ese tiempo. ¢ velocidad de excrecidn ha disminuido 1 podemos suponer que My es aproxime por ciento de la dosis administrada), 2 Calcular ka partir de la represe medio de: 0692 ka La ordenada a tiempo cero serd 4f la constante de velocidad de excrecié relacién Tia Ms | Dosis Ejercicio 10: inética de Michaelis-M ‘Como deciamos al final del Ejercic camento que generalmente sigue cinét En este ejecicio vamos a mostrar u lar los pardmett0s Vige ¥ ky @ Parti ¢ plasma. Después de tiha dosis oral tin ‘obtuvieron os resultados siguientes. Tiempo Concentra o oom! 0 04 20 "2 30 6: * “ © FS 0 1 100 oeSION A LA FARMACOCINETICA obtenemos un nuevo valor (A + B) que es son los mismos valores que antes. La curva ‘ compartimento central (X,) viene descrita La ecuacién que define la Cantidad de me 2 compartimento (Xp) es: ori 2x DOSIS ap (ees) Ie se puede calcular con los valores ya ob- € valor y lo representamos como ordenada @ de medicamento en compartimento cen- mos trazar una serie de lineas desde este las pendientes a y 6 (Figura 34 (i), Ahora residuales las diferencias existentes entre $ de dibujar para asi poder representar la 4 (iv). Esta nueva curva describird la can- ssente en el segundo compartimento. Hay 55un ejemplo general que no corresponde Ho especifico de la pregunta, ‘aria - modelo monocompartimental tibidtico que se excreta inalterado funda. it ello se trat6 con el antibidtico a un pa- lracto urinario. Es por tanto importante medicamento y sobre todo lo relaciona- ‘orina. Después de la administracién in- Obtuvieron los resultados siguientes. Cantidad cum 2 2 6 Bs 0 as HB. as 4 m2 8 40 APENDICES n 1 Caleular la diferencia (Mf; — M,) que representa la cantidad de medicamento que falta por excretar y representar log, (M:- — M,) fremte a. Tener en cuenta que el valor de # correspondiente a cada M, es el tiempo al cual se ha ecogido la muestra de orina ya ue los valores de (Mj — M,) (medicamento remanente en el or- ganismo) corresponden a ese tiempo. Como al eabo de 24 horas la velocidad de excrecién ha disminuido hasta un valor muy pequeno odemos suponer que Mf ¢s aproximadamente igual a 450 mg (90 Por ciento de la dosis adiministrada). 2. Calcular &, a partir de la representacién semilogaritmica por medio de: 7, =98 we La ordenada a tiempo cero seré 450 mg (0 sea, Mz). Caleular la constante de velocidad de excrecion urinaria (k,) mediante la relacion Me DOSIS x he Ejercicio 10: Cinética de Michaelis-Menten Como deciamos al final del Ejercicio 4 la feitoina es un medi- camenio que generalmente sigue cinética de Michaclis Menten. En este eercicio vamos a mostrar un método simple para calcu- lar los pardmetros Vig, ¥ fy @ partir de datos de concentracién en plasma. Después de una dosis oral unica de fenitoina (500 mg) se obtuvieron los resultados siguientes. Tempo Conceniraiéa en plasma cy cp tme hiro”) tos #2 6s 48 24 10 oa Szssses8 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA 1 Representar logy, de Cy frente al tiempo. 2 Extrapolar a tiempo cero la fase lineal terminal de la curva y calcular la ordenada C’ 3. Calcular la ordenada a tiempo cero de los datos experimen- tales (C,) y a partir de ella calcular Vy por: 4 Determinar K,, mediante la relacion Go in (C/Co) 5. Estimar la semivida de la recta que hemos trazado, Calcular a partir de ella 0693 Ta 6 Estimar V4, mediante Vous = KK 7 Ving viene expresado en unidades de concentracién, Multi plicarlo por V, para expresarlo en cantidad de medicamento, Para ‘obtener la cantidad diaria maxima que se puede el carlo por 24, ya que las unidades eran h*. Ejercicio 11; Actaramiento intrinseco y flujo sanguineo 1 Un medicamento en desarrollo fue administrado a un perro ‘@ una dosis de 10 mg kg" por via endovenosa. El valor calculado del area bajo la curva de sangre (ABC) fue de 650 min. yg mt!. Cal- cular el aclaramiento sistémico sanguineo mediante la ecuacién: o-S Not normalizar la respuesta por peso corporal (kg). 2 El medicamento sufre aclaramiento sélo por metabolismo he- patico (aclaramiento hepatico). Se supone que el flujo sanguineo he- APENDICES, patico es de 40 ml min, kg!, Calcular ¢ hepatico (E) mediante la ecuacién: Cl, = QE 3. Qué fraccidn de la dosis aleanz: sise administrase e1 medicamento por Vi pletamente en el tracto gastrointestinal 4 Calcular el aclaramiento intrinsec do la ecuacién: QE w-5 Nota: esta ecuacién se reduce a Cl, = tos 2 y 3. 5 Cuando se administra de forma duce su propio metabolismo. La admin 10 dias. El ABC de la primera dosis on. min. wg ml y el ABC de la décima dosi ug mi, Calcular el aclaramiento intrit del estudio. Como: a, Boy ad F tras la administracion oral seré: Dosis Ch= XBC (or El valor obtenido al principio del es con el estimado anteriormente? 6 Utilizando el valor de aclaramient al final del estudio calcular el aclaramie el medicamento mediante la ecuacién: , a-dase 7 El medicamento produjo un at cuando se administré a dosis tinica pe flujo sanguineo hepatico aumenté hast:ION A LA FARMACOCINETICA 1 de C, frente al tiempo. PO cero Ia fase lineal terminal de la curva ada a tiempo cero de los datos experimen alla calcular V, por: Dosis Co nediante la relacién a de a recta que hemos trazado 083 iante Von = K'Ky o en unidades de concentracién. Multi 43sarlo en cantidad de medicament. Para ‘maxima que se puede eliminar mult tmidades eran bi, ae > intrinseco y flujo sanguineo A desarrollo fue administrado a un perro por via endovenosa. El valor calculado fngre (ABC) fue de 650 min. yg ml". Cal- Sanguineo mediante la ecuacién: >uesta por peso corporal (ke!) taclaramiento s6lo por metabolismo he- 9). Se supone que el flujo sanguineo he- APENDICES » pitico es de 40 ml min, kg. Calcular el coeficiente de extraccién hepatico (E) mediante la ecuacién: Cl, = OE 3. Qué fraccién de la dosis alcanzaré la circulacién sistémica si se administrase ¢! medicamento por via oral y se absorbiese com- pletamente en el tracto gastrointestinal? (F = 1 — E) 4 Calcular el aclaramiento intrinseco del compuesto (C1) usan- do a ecuacién: Qi v-5 cl Nota: esta ecuacién se reduce a CI, = Cl,/F a partir de los pun- tos 2y 3, 5. Cuando se administra de forma crdnica el medicamento in- duce su propio metabolismo. La administracién se realizé durante 10 dias. El ABC de la primera dosis oral de 20 mg ke"! fue de 800 min. yg ml y el ABC de la décima dosis disminuyé hasta 460 min, ug ml", Calcular el aclaramiento intrinseco al principio y al final del estudio, Como: ch F Dosis nF % maar enh tras la administracin oral sed DOSIS Ch= XBC (eral) El valor obtenido al principio del estudio jestd en concordancia con el estimado anteriormente? 6 Utilizando el valor de aclaramiento intrinseco correspondiente al final del estudio calcular el aclaramiento sistémico esperado para el medicamento mediante la ecuacién: le +a 7 El medicamento produjo un aumento en el gasto cardiaco ‘cuando se administré a dosis tinica por via oral de 40 mg kg". El flujo sanguineo hepético aument6 hasta $0 ml min? kg, No se mo-80 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA dificé el aclaramiento intrinseco que se mantuvo en el mismo valor al que obtuvimos tras administracidn endovenosa. Utilizando la ecua- cidn anterior ;qué efecto tendrd esto sobre la fraccién de medica- ‘mento que alcanza la circulacién y sobre el aclaramiento sistémico? ‘Si no se produce cambio en el flujo de sangre el ABC del medica- ‘mento {ser mayor 0 menor? (ver punto 5). Soluciones ‘Nota: Las soluciones que se obtienen por medio de los métodos sraficos son aproximadas por lo que el lector puede encontrar pe- uenas diferencias entre éstas y las que él obtenga. Ejercicio 1 2T.=15h 0046 h-* 3 Yo = SOlitros 4 Cl, = 23 litrosh“ Ejercicio 2 Vy 2.130 ag mi~* x horas 3.130 wg ml" x horas utilizando 0.61/0.046 para el ultimo tiem- poy Cy = 6 ug ml-! Ejercicio 3 2T)2=15h ky 3 Tiyan = 35h ky = O2h-* Z=78ugml"! 4 ABC = 130, 133 (por regia trapezoidal) SF=10 6 Clp = 231 litros h7! Ejercicio 4 3 Tya de absorcién = 6.9 h kee OLhe! 0-046 h-* 65.2 ng mt! x horas 2.3 litros h~' APENDICES 8 Solo la mitad de la fenitoina es a absorcidn también muy disminuida. Sc plasmaticas ineficaces. 9°, = 2.7 yg ml" cuando F C= 54 ug mi cuando F Ejercicio § 2T,=4h ky = O17! 3 Cl, = 7Tiitrosh~! Vo = 45 titros Elercicio 6 2Taa4h kay = O17h-* 3. = 127 ug me Ejercicio 7 1 ky = 693.mg min 2 100min 3 300mg 420 nga 20 4g mi* 3 (a) semivida biologica = 3h () ky, = 066" (©) ky =048h-t (@) ky, = 047 ABCo_., = 133 ug mio! x hora (e) Cly = 37-6 itrosh Ejercicio 9ION A LA FARMACOCINETICA, rinseco que se mantuvo en el mismo valor ‘inistracién endovenosa. Utilizando la ecua- tendra esto sobre la fraccién de medica tlacién y sobre el aclaramiento sistémico? fen el flujo de sangre el ABC del medica- ‘nor? (ver punto 5). ue se obtienen por medio de los métodos or lo que el lector puede encontrar pe- ‘stas y las que él obtenga. as tilizando 0.61/0.046 para el tltimo tiem- ‘egla trapezoidal) APENDICES 81 8 Sélo la mitad de la fenitoina es disponible con velocidad de absorcién también muy disminuida, Se alcanzan concentraciones plasmaticas ineficaces. 9.C, = 27 wg mr" cuando F C= $4 yg ml cuando F Elercicio $ 2Ta=sh ky =O1Th"! 3 Ch, = T-Tlitrosh”* Vp = 45 litros iercicio 6 2Tp=4h ky = O17 3 = 12 we me Ejercicio 7 1 ko = 693 mg min 2 100min 3 300mg 4 20g tht! 20 yg ml-* Ejercicio 8 2 DOSIS= 50mg A=04ygml! 0:24 ug mi-! 19h? B=023n7' 3 (a) semivida biologica = 3h (b) kay = 0-66 n-* (©) ku =048h-! (@) ky, =047h-* ABC. = 1-33 xg ml! horas (©) Cly = 37-6 itrosh-* Ejercicio 9 2 kg =OM7h! k=0312h-*82 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA Ejercicio 10 4 Ky = 12mg lito? 5 K'=008¢h* 6 Vay, = 0°53 mg litro™! h™! 7 Dosis maxima diaria = 530 mg Ejercicio 11 Vl, = 15:4 mi min! kgm! 2 B= 0385 3 F = 0615(61-5%) 4 Cl,= 25 ml min” ke" $ Inicio 25, final 43.5 ml min’ kg 6 Cl, = 208 mi min” kg~ 7 F = 0.667 (66.7 %), Cl, = 16.7 ml min=" kg”, ABC perma. necerd constante al aumentar F sin embargo Ci, aumentard al hacerlo el flujo sanguineo. 3: Importancia de la toma de muestras El empleo de los modelos farmacocinéticos se basa en los datos obtenidos. Por ejemplo, la figura siguiente muestra dos conjuntos dde datos de concentracién plasmatica obtenidos de! mismo paciente pero en ocasiones distintas. En cada caso se le administré la misma dosis intravenosa del medicamento, Los datos se han representado semilogaritmicamente, + Primera ocasién x Segunda ocasiin Figura 38 APEXDICIS Notar que: 1 En la primera ocasién la cinética d tarse a un modelo monocompartimental tras a tiempos cortos. 2 En la primera ocasién se podria « DOSIS/ABC donde ABC = B/ky y en SIS/ABC donde ABC = A/a + B/B ye partimental y k,, tienen el misma valo diente es la misma). Por ello se sobrees rmitico del medicamento en la primera ron muestras a tiempos suficientemen Enel ejercicio I se describié el comp monocompartimental de la fenitoina ps biésemos determinado las concentracic primeras horas habriamos visto que el cinética bicompartimental,IN A LA FARMACOCINETICA nt kg? 4, = 16.7 mi min~! kg~!, ABC perma- éntar F sin embargo Ci, aumentard al ». sia de Ia toma de muestras lelos farmacocinéticos se basa en los datos {a figura siguiente muestra dos conjuntos ‘1plasmética obtenidos del mismo paciente 4s, En cada caso se le administr6 la misma icamento. Los datos se han representado 1+ Primera ocasion % Segunda ocasion He, APENDICES 8 Notar que: 1 En la primera ocasidn la cinética del medicamento parece ajus- tarsea un modelo monocompartimental ya que no se tomaron mues- tras a tiempos cortos. 2 En la primera ocasién se podria calcular el aclaramiento por DOSIS/ABC donde ABC = B/ky y en la segunda ocasidn por DO- SIS/ABC donde ABC = A/a + B/8 ya que la 6 del modelo bicom- partimental y ky tienen el misma valor numérico (porque la pen- diente es la misma). Por ello se sobreestimara el aclaramiento plas- ‘matico del medicamento en la primera ocasién ya que no se toma- ron muestras a tiempos suficientemente cortos. Enel ejercicio 1 se describié el comportamiento farmacocinético monocompartimental de la fenitoina por via ix. Sin embargo, si hu- bigsemos determinado las concentraciones plasmaticas durante las primeras horas habriamos visto que el medicamento parece seguir cinética bicompartimentalBibliogra Lecturas generales Farmacocinetica 1 Gialdi M. & Peri D. (1975. 1982) Phare Pharmaceutical Science, Vol. (18¥ 25 ed Marcel Dekker New York 2 Bowman W.C. & Rand, MI (1980) Texthor Blackwell Scientific Publications, Oxford. fel Capitulo 40y una excelente ampliacién 3 Rowland M. & Tozer TN. (1980) Clinical and Applications. Lea & Febiger, Philadelphi rincpios generates dele sposcion de los Goldstein A. Aronow L. & Kalman SM Action. The Bass of Pharmocologs 20d of} Smith SE-& Rawlins MD. (1976) Variatilh Indeed, Butterworth, London Carry SH. (1980) Drug Disposition and Ph Sideration of pharmacological and clinical tel ‘Scientific Publications, Oxford Routledge PA. & Shand DG. (1979) Press Rec Pharmacol Tosco. 19, 447-68, Referencias 1 Perrier D. & Gibaldi M. 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J, Med. 62.461 ‘peal and discase induced changes in emacokinetic implications, Cin. Phn- ‘enson LH, (1976) Pharmacokinetics in 280, scokinetics in infants and children, Clin 5) Pharmacokinetes—uses and abuses. 4 4 pharmacokinetic models: relevance, rage. Re 18,55. Papel grafico semilogaritmico Margenes sugetidos —;— , Ejercicios ———> 12458 529 je 101000) 5 ‘00 + 09] os s0| 1 | 005 5] oot Tiempo 8788 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA. Mérgenes sugetides —4— Ejercicios ———> 12.488 529 101000 1 00 os s0| 19) 005 5 Tiempo PAPEL GRAFICO SEMIL Marge Ej! TiempoINA LA FARMACOCINETICA Margones sugerios Ejercicss ——> 12.488 sao 10 1600; PAPEL GRAFICO SEMILOGARITMICO. 89 Mérgenes sugeridos —— Ejerccios > 1a4a8 539 10 1000; 1 9} 0s 59) 0119 00s 5| oo 1 Tiempo90 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA PAPEL GRAFICO SEMI Mérgenes sugerides ——7—, ag Ejerccios ——> 10.408 a9 Ejere 10 1000, 5 $00) 1100 05 59} 1 ons 5|NALA FARMACOCINETICA, PAPEL. GRAFICO SEMILOGARITMICO, 93 Margenes sugeridos Margenes sugeridos = alee salgalaecall Ejercicios ——> 12.488 59 Ejercicos ———> 10.488 529 10 1009; 10 1009) 1 109] 1109} 05 50) 05 50] a1 10 a) 005 5| 00s 5| oot oor Tiemoo04 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA PAPEL GRAFICO SEMILC ‘Margenes sugeridos > Marge: Ejercicios > 1a ae 529 Elec 101909, 1 60 05 50) a 19 008 5) oo 1 Tiempotr LA FARMACOCINETICA, PAPEL GRAFICO SEMILOGARITMICO a1 ‘Margenes sugerides ——;— Ejercicios > 10488 529 0 1000) Margenes sugeridos ——— Ejercicos ——> 12488 5a9 10 1000 5 s00] 5 500] i) 1 109} 05 50 05 59) a) 119} 005 5} 005 5) oo oo Tiempo2 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA Margenes sugerdes ——-— Ejerciios > 12 4a8 529 10 10007 1 100 05 50] a 005 5| oo Tiempo PAPEL GRAFICO SE: TiempoDN A LA FARMACOCINETICA ‘Margenes sugeridos —— 0 os 009) Ejercicios > 1aaae sao PAPEL GRAFICO SEMMLOGARITMICO 9s Mérgenes sugeridos —— Ejercicies ——> 148 539 0 1900) 1100} 0s 50 a) 005 5) oo 1 Tiempo96 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA Mérgenes sugeridos Elercicios ——> 12488 529 10 1000) 1 9 00s 5 Tiempo PAPEL GRAFICO SEM Marg Eero TiempoDN A LA FARMACOCINETICA Mérgenes sugeridos > Elercicios ———> 1aas sao 10 1000 5 500} 1100 0s 50 or 19] 00s 5 oot PAPEL GRAFICO SEMILOGARITMICO 7 Margenes sugeridos ——— Ejerccios > 12088 529 10 1000) 100} os 50 1 | 005 5} oo 1 Tiemo098 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA PAPEL GRAFICO SEMIL: Margones sugericos Marger Eject Fferceios > 1a4a8 529 10 1009, a) 005 5} oor TiempoON A LA FARMACOCINETICA Margenes sugerioos Ejercicios ——> 12408 sa9 3p '9 1000 5 500) i) 05 $0 Cr) 005 5 oo 1 PAPEL GRAFICO SEMILOGARITMICO Tiempo Mérgenes eugeridos Ejerccios ——> 12408 529 10 10001 5 S00] + 109} 05 $0) or 19 005 5} oo 1 99Indice alfat ABC, 19, 20, 21 (ver érea bajo Ia curva) ‘Acido aminocaproico, 68 Aclaramiento determinacién, 15, 3 — ejemplos, 12 = hepitico, 18 — intrinseco, 19, 78, 79 ‘Aclaramiento parcial, 14 ‘Aclaramiento plasmético, 11, 13 = ~ cileulo, 26, 29 = sanguineo, 11, 16 — sistémico, 78, 80 = = cileulo, 78 — = soluciones, 80, 81 Albamina, $6 “Antipiring, 14 ‘Area bajo la curva (ABO), 19, 2 — respuesta biologica, 20 Bencil-penicilina, 70 Bibliografia, 85 Bicompartimental, 24 = edleulo en, 25 Biodisponibilidad, 36, 37 = y concentracién plasmatica, 36, 37 —y curva ABC, 21 & & ooIndice alfabético ABC, 19, 20, 21 (ver rea bajo ta curva) ‘Acido aminocaproico, 68 ‘Aclaramiento determinacién, 15, 3 = ejemplos, 12 = hepatico, 18 = intrinseco, 19, 78, 79 ‘Aclaramiento parcial, 14 ‘Aclaramiento plasmatico, 1, 13 = = caleulo, 26, 29 — sanguineo, 11, 16 = sistémico, 78, 80 = = caleulo, 78 — = soluciones, 80, 81 Albimina, 56 ‘Antipirina, 14 Area bajo la curva (ABC), 19, 2 — Fespuesta biolégica, 20 Bencil-penicilina, 70 Bibliografia, 85 Bicompartimental, 24 = céleulo en, 25 Biodisponibilidad, 36, 37 = y concentracién plasmatica, 36, 37 = y curva ABC, 21 Bioequivalencia, 36, 37 = y eficacia, 37 Bolus, 4 — ecuaciones en, 40 = inteavenoso, 61 — = modelo bicompartimental, n — — = monocompartimental, 6 Central compartimento, 22 Cero, procesos de orden, 27, 35 32, $3 Cinética, 1 Cs, 6, 8, 9 (ver plasmitica, en ‘concentracién) Compartimentos = cancepto, 4, 22, 24 = distribucién, 22 = eliminacion, 22 idea conceptual, $9, 66 lp, II (ver actaramiento) Cis, M1, 78 (ver aclaramiento sis témico) Cp, 8, 9,10, 31 (ver concentra ‘idm plasmatica) Dosificacin régimen de, 41 Dosis de atague, 45 101102 INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA — céleulo, 71 = concentracién, 46 = repetidas, 41, 45 — = cinética de, 44 = = concentracién plasmatica, 4 Ejercicios, 60, 80 Eliminacién con capacidad limi- tada, 53 — = orden cero, 53 = == primero, $3, = de capacidad saturada, — = de orden cero, 51, 5 = = = primero, 51 pardmetros, 29 Eliminacién velocidad de, 4, 5, 10, I, 23 Endovenosa inyeccién, 40 perfusion, 28, 30 = curva, 42 — datos parciales, 32 = eliminacién, 30 roitied Equilibrio dindmico, 29 — nivel de, 43 Excrecién limitada, 49, 54 = medicamentosa, 46, 48 = por orina, 46, 48 = administracién endovenosa y 47, 48 — datos incompletos y, 46 — modelo monocompartimen- tal, 76 ExtracciGn, 14, 17 = hepatica, 14 = razén de, 14, 18 = renal, 18 Farmacocinética, | = importancia de, $8 Farmacocinético andliss, 60 = métodos grificos, 61 Fenitoina sodica, 61, 62 = cdlculo del aclaramiento plas- mitico, 62, 68 Fisioldgicos modelos, $9 Fiujo, 16, 17 Gibaldi y Perrier céleulo por, 27 Glicoproteina dcida a1, $6 Higado, aclaramiento por, 18 = eliminacién de medicamentos por, 17, 18, = perfusién continua, 68-70 = = velocidad, 69, 71 Inyecci6n intravenosa répida, 4, 6 — valores de concentracién, 4, $ = velocidad de eliminacién, 4, $ = = procesos, 5 = volumen de distribucién, 6 = y excrecién medicamentosa, a Ka, 7, 10, Mi, 12, 13, 29 Kes 54, 55, 78 ogy, concentration pled — =a frente a tiempo, 10 INDICE ALFAL Medicamentos, 1 — entrada en organismo, 1, 2 — en organismo, 2 — salida del organismo, 2, 3 1 Metabolitos produccién de, 39 1 Michaelis-Menten cinética de, $4, 7 Monocompartimental modelo, 2 — diagrama del, 24 hy 48, 49 1 ver excrecion de medicamentos en orina, 46, 48, 49) 1 Muestras importancia de toma de, 82 1 Oral dosis, 41 1 — consideraciones, 44 — modelo monoconpartimental, 64 (Oral dosis unica, 33, 37, 38 — — curva de concentracién, 37,38 ~ "fase de absorcién, 34 — procesos de absorcién 34 = cero, 35 Pecfusién intravenosa continua, 68, 68, 70, — velocidad, 69, 71 Petidina, 72, 76 Plasmética concentracin, 4 = cur, 5, 6 — eliminacion, 4, 5(NALA FARMACOCINETICA Fenitoina sédica, 61, 62 = célculo del aclaramiento plas- mitico, 62, 68 Fisiologicos modelos, $9 Flujo, 16, 17 Gibaldi y Perrier céleulo por, 27 Glicoproteina deida a1, 56 Higado, aclaramiento por, 18 = eliminacién de medicamentos por, 17, 18 Intravenosa dosis, 43 = consideraciones a, 44 = infusion, 61 = perfusin continua, 68-70 = = velocidad, 69, 71 Inyeccién intravenosa répida, 4, 6 — valores de concentracién, 4, § = y excrecién medicamentosa, a Kanamicina, 7 Ka 7,10, Mh, 12, 13, 29 Keys 54, 5, 78 Log, concenracion plasma, frente a tiempo, 10 INDICE ALFABETICO 103 — entrada en organismo, 1, 2 — en orpanismo, 2 — salida del organismo, 2, 3 Metabolitos produccién de, 39 Michaelis-Menten cinética de, 54, 7 Monocompartimental modelo, 2 = diagrama del, 24 My, 48, 49 (Ger excrecién de medicamentos en orina, 46, 48, 49) ‘Muestras importancia de toma de, 82 Oral dosis, 41 = consideraciones, 44 ‘— modelo monoconpartimental, 64 Oral dosis tinica, 33, 37, 38 — — curva de concentracion, 37,38 — — "fase de absorcion, 34 — — procesos de absorcién 34 = = = ce10, 35 = == uno, 35 (rina excrecidn por, 46 = — limitada, 49, 54 Perfusion intravenosa continua, 68, 69, 70 — == velocidad, 69, 71 Petidina, 72, 76 Plasmatica concentracion, 4 curva, 5, 6 = eliminacion, 4, 5 limitada, $1, $2 = forma, 5 volumen de eliminacién, 6 Posoldsico régimen, 41 Primer paso, administraci6n, 17 = = oral, 17 — = sistémica, 17, 18 = efectos, 17 eliminacin higado, 17, 18 = procesos de, 27, 35, 53 Procesos cinéticos de primey or den, ecuaciones, 40 Propanolol, 14 — en higado, 19 Proteinas, unin a, 56, $7 Renal aclaramiento, 18 Sanguineos, flujos, (Q), 60 0 Tyas 10 (ver, la semivida) Vp, 7, 8, 13 (ver, volumen de ‘distribucién) Velocidad, constante de, 22, 23 Volumen de distribucién, 7, 8, 13, 25, 40 Vmase 33. 54, 55 (ve, velocidad ‘maxima de eliminacién)