Documenti di Didattica
Documenti di Professioni
Documenti di Cultura
2. UCHL1 (PARK5):
El gen est localizado en el brazo corto del
cromosoma 4 (4p14).
Este gen tiene la informacin para la sntesis de una
protena, la enzima llamada ubiquitina hidrolasa L1
carboxi-terminal.
Esta enzima esta presente en el cerebro. La mutacin ms frecuente, el aminocido isoleucina es reemplazado
por el aminocido metionina en la posicin 93 a nivel de la protena p.Ile93Met (I93M).
3. LRRK2 (PARK8):
El gen est localizado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q12).
Se han identificado ms de 100 mutaciones del gen LRRK2.
La mutacin (alteracin) en este gen se caracteriza por el cambio de un bloque (aminocido) que conforma la
protena dardarina, el aminocido arginina por el aminocido glicina en la posicion 1441 a nivel de la protena,
p.Arg1441Gly (R1441G).
4. PARK2 (PARK2):
Brazo largo cromosoma 6 (6q25.2-q27) identificado ms de 200 mutaciones del gen PARK2que causan la forma
juvenil del EP, que se presenta antes de los 20 aos de edad.
Sntomas
El primer sntoma de la EP es el temblor de una extremidad cuando el cuerpo est en reposo, ese temblor
caractersticamente comienza en una de las manos. El temblor primero afecta a un solo lado del cuerpo, y puede
presentarse tambin en los brazos, piernas, pies y cara.
Tratamiento
El tratamiento incluye a la levodopa que farmacolgicamente acta reemplazando a la dopamina, la cual es deficiente en
esta enfermedad. Otros medicamentos como la bromocriptina, selegilina y amantadina tambin se indican en algunos
casos, existen otras opciones como la realizacin de procedimientos quirrgicos, terapia fsica y terapia del habla.
Hereditaria o no ?
La mayora de los casos de EP son espordicos, es decir, no tienen una historia familiar con la enfermedad, por lo cual no
son hereditarios. Para las formas hereditarias, en cambio, se describieron la influencia que tienen las mutaciones en los
genes ya nombrados con dos patrones de herencia descritos, los genes SNCA (PARK1), UCHL1 (PARK5),
y LRRK2(PARK8) se transmiten de una manera autosmica dominante y los genes PARK2 (PARK2), PARK7 (PARK7),
PINK1(PARK6), GBA (con desarrollo de la Enfermedad de Gaucher) se transmiten de manera autosmica recesiva.
Descripcin
En el Parkinson las neuronas son sustituidas por un tejido que forma una cicatriz, algunas contienen una
acumulacin de material extrao en su interior formando componentes proteicos, denominados cuerpos de Lewy.
A medida que la sustancia negra desaparece, el cerebro deja de producir una sustancia llamada dopamina. Se
trata de un aminocido que acta como un neurotransmisor transmitiendo informacin de unas neuronas a otras
mediante mecanismos qumicos y elctricos. La dopamina transmite esa informacin desde la sustancia negra a
otras zonas del cerebro que forman entre s un circuito de conexiones.
La falta de dopamina es la que produce la alteracin de este circuito, con lo que se produce un trastorno en el
movimiento y en el tono muscular dando lugar a sntomas como son temblores, rigidez y disminucin del
movimiento, no existen manifestaciones de la enfermedad hasta que el nivel de dopamina no se ha reducido en
un 80%.
alzheimer
Alzheimer (EA)
Los ovillos neurofibrilares estn formados por los filamentos pareados helicoidales (PHFs), estructuras anmalas de la neurona, cuya presencia
provoca serios trastornos en la actividad de sta que la llevan a una prdida de su capacidad de transmitir mensajes nerviosos, y finalmente al
proceso neurodegenerativo. Se sabe que las neuronas que contienen ovillos neurofibrilares pierden su capacidad funcional, y muchas de ellas
mueren como se evidencia por la presencia de residuos neuronales que contienen dichos ovillos en el cerebro de pacientes con la enfermedad de
Alzheimer.
Por otra parte, las placas seniles son estructuras esfricas localizadas en el espacio extracelular donde desplazan las terminaciones nerviosas. Se
trata de conglomerados anulares de cuerpos y prolongaciones neuronales degeneradas en torno a un deposito central de un pptido de longitud
variable (de 40 o 42 amino cidos) llamado
-amiloide ( A).El
(APP).Tres enzimas son responsables de este proceso de ruptura. APP puede fragmentarse por accin de la
la
-secretasa. De manera que se genera fragmentos solubles de APP. Sin embargo, cuando sobre APP acta en primer lugar las
seguido de la accin de
(1-40)y A
-secretasa
Los ovillos neurofibrilares constituyen la principal lesin intraneuronal y se encuentran fundamentalmente en los cuerpos neuronales y dendritas
apicales, aunque en menor proporcin se detectan lesiones neurofibrilares tambin formadas por PHFs en dendritas distales como los filamentos
de la neuropila y en neuritas distrficas que rodean los ncleos centrales de algunas placas del amiloide. Dichas estructuras anmalas de la
neurona se forman principalmente a partir de tau ,una protena asociada a los filamentos que forman el citoesqueleto neuronal.
En condiciones normales de la neurona, la protena tau juega un papel fundamental en la modulacin de la formacin de los microtbulos,
polmeros claves de la arquitectura neuronal y que son adems esenciales para mantener la dinmica del citoplasma, procesos de transporte en
el interior de la neurona y en la formacin del huso mittico en clulas en divisin. Debido a una alteracin de las seales regulatorias, tau deja
de cumplir su papel en el mantenimiento de la estabilidad del citoesqueleto y se transforma en una protena con una capacidad aberrante de
asociarse consigo misma para formar polmeros intracelulares. Dichos polmeros de tau son los que se organizan en las estructuras helicoidales
altamente resistentes de los PHFs.
Por otro lado, durante el proceso de degeneracin neurofibrilar que caracteriza esta enfermedad se produce una perdida notable de la inervacin
colinrgica de la corteza cerebral, sobre todo en el hipocampo y en el neocortex. Se ha encontrado una disminucin importante en los niveles de
ciertos neurotrasmisores. Concretamente se ha notado una reduccin considerable de los niveles de acetilcolina y disminucin de la
colinacetiltransferasa, lo que se ha relacionado con perdida de neuronas colinrgicas en regiones del cerebro que estn implicados en los
procesos de memoria y aprendizaje. Adems se ha observado dficits en otros sistemas como el noradrenrgico, dopaminrgico y
serotoninrgico.
Considerable gentica, animal de modelado, y los datos bioqumicos han surgido para sugerir que A juega un
papel central en la iniciacin de la enfermedad de Alzheimer. A se deriva de la protena precursora amiloide
(APP) por la accin de dos aspartil proteasas denominadas - y gamma-secretasas (Figura 2) (36 - 38). APP se
escinde por primera -secretasa derramando su gran ectodominio y dejando un C-terminal stub unida a la
membrana (39, 40). Este trozo de cido 99-amino posteriormente se divide por -secretasa y A es
liberado (41) (Figura 2). Dependiendo del punto exacto de la escisin por -secretasa, dos formas principales de
A, que comprende 40 42 restos de aminocidos, se producen. La proporcin de A 42 de A 40 formada es
particularmente notable, ya que la forma ms larga de A es mucho ms propensa a oligomerizar y formar fibrillas
que el producido en abundancia A 40 pptido. La produccin de A es un proceso normal, pero en un pequeo
nmero de individuos de la sobreproduccin de A, o un aumento de la proporcin de la forma de 42 aminocidos,
parece suficiente para causar la enfermedad de inicio temprano de Alzheimer (ver Tabla1).
Figura 2
La produccin de A por escisin proteoltica de APP seguido por asociacin de A para formar
oligmeros y fibrillas, mostrando posibles objetivos para las terapias anti-amiloides. A, el cuadro
gris con sombra, se escinde de APP por la accin secuencial de 2 proteasas; -secretasa lleva a
cabo la escisin inicial para formar el N-terminal de A; -secretasa escinde a continuacin, el taln
de C99 para producir el C-terminal de A. Las lneas de puntos representan paralelas una
membrana bi-capa en la que est anclado parte de la regin C-terminal de APP. Por lo tanto la
actividad de -secretasa es una proteasa que escinde un sustrato dentro de una
membrana. Produccin de A por la accin secretasa conduce a monmero A, cuya concentracin
en el estado estacionario es un equilibrio entre la formacin y la degradacin. Los monmeros
pueden asociar para formar oligmeros pequeos que aumentan de tamao y, finalmente,
conducen a la formacin de fibrillas. Una estrategia anti-amiloide es para inhibir la accin
enzimtica de cualquiera de secretasa (mostrado por una cruz de color negro). Una segunda
estrategia es eliminar solubles y depositados A usando anticuerpos (mostrado como semicrculos).