Neutropenia Febril:

Un enfoque racional.
Dr. Patricio Giacaman F.
Jefe de Servicio de Urgencia.
Pontificia Universidad Catlica de Chile

NEUTROPENIA FEBRIL:
1.
2.
3.

4.
5.
6.
7.

8.

Definiciones
Epidemiologa
Estratificacin de riesgo
Terapia antibitica inicial
Uso de antifngicos
Profilaxis
Investigacin y
Conclusiones

NEUTROPENIA FEBRIL: guas clnicas

NEUTROPENIA FEBRIL:
1.
2.
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5.
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7.

8.

Definiciones
Epidemiologa
Estratificacin de riesgo
Terapia antibitica inicial
Uso de antifngicos
Profilaxis
Investigacin y
Conclusiones

DEFINICIONES:

Paciente en Quimioterapia por Cncer con:

3
Neutropenia 500 cel/mm o que se espera
llegue a < 500 en 24-48 horas
Fiebre

Una medicin de temperatura > 38,5C o dos

mediciones > 38,0C espaciadas por al menos una
hora.

Frecuencia

10-50% de pacientes con tumores slidos

> 80% de pacientes con cncer hematolgico

Leucemia aguda > linfoma

DEFINICIONES: El huesped.

Fisiopatologa de paciente con cncer

Neutropenia:

prdida de fagocitosis

Alteracin barreras mucocutaneas

Infecciones rpidamente progresivas

Mucositis
CVC

Alteracin inmunidad humoral y celular segn tipo

de cncer y tratamiento

DEFINICIONES: El Ambiente

Hospitalizaciones frecuentes,

Uso de antibiticos teraputicos o profilcticos

Patrones de Resistencia bacteriana en Unidades de
Oncologa

Presin selectiva sobre flora

Actividad de virus respiratorios

Colonizacin por agentes resistentes

En la comunidad
En el Hospital

Exposicin a construcciones

Riesgo de colonizacin e invasin por Aspergillus spp.

DEFINICIONES: Episodios NF

Infecciones microbiolgicamente documentadas

Infecciones clnicamente documentadas

Foco clnico
Alteraciones imagenolgicas

Fiebre de origen desconocido

Hemocultivos+
Cultivo sitio estril+
Marcador serolgico+

Estudio microbiolgico negativo

Evaluacin clnica y de imgenes negativa
No infecciosa: Frmacos. Cncer, TVP

Temprana y Prolongada

< 7 das
> 7 das

DEFINICIONES: Episodios NF

Klastersky J, JAC 1998; 41: SD:13-24

NEUTROPENIA FEBRIL:
Algoritmo de razonamiento
1.
2.
3.

4.
5.
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7.

8.

Definiciones
Epidemiologa
Estratificacin de riesgo
Terapia antibitica inicial
Uso de antifngicos
Profilaxis
Investigacin y
Conclusiones

EPIDEMIOLOGIA

Diferente en cada centro

Edad, enfermedad oncolgica, mtodos de laboratorio

disponibles, etc.
Agentes predominantes han fluctuado en el tiempo

60-70 Predominio de Infecciones bacilos gram80-90 Predominio de cocaeas gram+

Por aumento de CVC, profilaxis dirigida a gram-,
mucositis ms intensas
00 Equilibrio entre ambas con emergencia de antibioticoR

EPIDEMIOLOGIA

Diferente en cada centro

Edad, enfermedad oncolgica, mtodos de laboratorio

disponibles, etc.
Agentes predominantes han fluctuado en el tiempo

60-70 Predominio de Infecciones bacilos gram80-90 Predominio de cocaeas gram+

Por aumento de CVC, profilaxis dirigida a gram-,
mucositis ms intensas
00 Equilibrio entre ambas con emergencia de antibitico

Consenso Ch 2005: Necesidad de vigilar Infecciones en NF

IDSA 2011: Programas de vigilancia

EPIDEMIOLOGIA NF UC

A partir de 2004 inicio de estudio de

vigilancia de infecciones en pacientes
neutropnicos

Etiologa de infecciones
Estratificacin de riesgo
Base de intervenciones futuras

EPIDEMIOLOGIA NF UC

EPIDEMIOLOGIA NF UC

EPIDEMIOLOGIA NF UC

Infecciones microbiolgicamente documentadas

EPIDEMIOLOGIA NF UC

Infecciones microbiolgicamente documentadas

Patrones de Resistencia en bacteremias

4/18 (22%) Enterobacterias

Resistentes a Cefalosporinas de 3 generacin
E. coli (3)
Enterobacter cloacae (1)
CGP
5/9 (55,6%) SCoN resistentes a oxacilina
1 E. faecium resistente a vancomicina patrn
van-B.

EPIDEMIOLOGIA NF UC

Inf. clnicamente documentadas

EPIDEMIOLOGIA: pronstico NF UC

Etiologa NF y Mortalidad

154 episodios de NF

87 pacientes; 71% cncer hematolgico

Infeccin documentada clnica o microbiolgicamente

en 76%
FOD 24%

Mortalidad

Identificacin microbiolgica 14.5%

Foco clnico 10,1%
FOD 0%

Epidemiologa
Neutropenia Febril:

Clave en algoritmo de razonamiento

Conocer y seguir en el tiempo la epidemiologa

local

NEUTROPENIA FEBRIL:
Algoritmo de razonamiento
1.
2.
3.

4.
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7.

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Definiciones
Epidemiologa
Estratificacin de riesgo
Terapia antibitica inicial
Uso de antifngicos
Profilaxis
Investigacin
Conclusiones

ESTRATIFICACION DE RIESGO

ESTRATIFICACION DE RIESGO

80 terapia estndar a todos los pacientes con NF

90 se busca diferenciar el tratamiento

pacientes de menor riesgo podran tratarse con

antibiticos orales y en forma ambulatoria
Riesgo diferenciado

por clinica
Score de riesgo
Nios: Santolaya (PINDA Chile)
Adultos: Klastersky (EORTC/MASCC)

ESTRATIFICACION DE RIESGO

ESTRATIFICACION DE RIESGO POR CLINICA

ALTO RIESGO

Neutropenia esperada > 7 das

Neutropenia profunda < 100 cel/mm3
Mucositis oral o gastrointestinal
Sntomas de alarma

Hipotensin
Neumona o hipoxemia o infiltrados pulmonares
Dolor abdominal
Alteraciones neurolgicas
Signos de infeccin del CVC
Elevacin transaminasa > 5 sobre VN o falla renal aguda

Leucemia aguda, Cncer no controlado

QMT induccin
EPOC
Estado funcional pobre
Edad avanzada

ESTRATIFICACION DE RIESGO

ESTRATIFICACION DE RIESGO POR

CLINICA

BAJO RIESGO

Neutropenia esperada < 7 das

Estables, sin sintomas de alarma de Hipotensin,
Neumona, Dolor abdominal o Alteraciones neurolgicas

ESTRATIFICACION DE RIESGO:
MASCC

ESTRATIFICACION DE RIESGO: MASCC

Caracterstica

Puntos

Episodio NF:
Sntomas/leves
Sntomas Moderados
Menor de 60 aos
Sin deshidratacin
Sin hipotensin
Sin EPOC
Tu slido/no infec mictica
Fiebre ambulatoria

5
3
2
3
5
4
4
3

Bajo riesgo:
Score 21
Alto riesgo:
Score <21

Klastersky J et al. J Clin Oncol 2000; 18:3038-51.

ESTRATIFICACION DE RIESGO:
MASCC

Define pacientes con bajo riesgo de

complicaciones.

Sensibilidad 71%
Especificidad 68%
VPP 91%
Mala categorizacin 30%
En su validacin en pacientes NF

Solo 5% de 441 calificados de bajo riesgo presentaron

alguna complicacin
De los 79 pacienets que se defini continuar tratamiento
ambulatorio, solo 3 reingresaron.

ENFRENTAMIENTO INICIAL:
MASCC en NF UC

Perfil clnico y categorizacin de riesgo de

neutropenia febril en pacientes adultos con cncer

38 episodios de NF, categorizados segn score

MASCC

14/53 (26%) episodios de alto riesgo

39/53 (74%) episodios de bajo riesgo

ENFRENTAMIENTO INICIAL:
MASCC en NF UC
High risk (n=14)

Low risk (n=39)

APACHE II

223

143

0.000001

Blood culture (+)

29%

15%

NS

(2/14) 14%

(1/39) 3%

NS

Monotherapy

25%

73%

<0.05

Vancomicine first regimen

25%

17%

NS

Failure first antibiotic regimen

88%

53%

NS

Death

21%

2.6%

0.05

ICU

71%

10%

0.00003

Days of hospitalization

18 (6-35)

12 (2-100)

NS

Days of neutropenia

8 (2-23)

4 (1-28)

NS

Days of fever

7 (3-15)

5 (1-16)

NS

Filamentous fungal infection

ENFRENTAMIENTO INICIAL:
MASCC en NF UC
High risk (n=14)

Low risk (n=39)

APACHE II

223

143

0.000001

Blood culture (+)

29%

15%

NS

(2/14) 14%

(1/39) 3%

NS

Monotherapy

25%

73%

<0.05

Vancomicine first regimen

25%

17%

NS

Failure first antibiotic regimen

88%

53%

NS

Death

21%

2.6%

0.05

ICU

71%

10%

0.00003

Days of hospitalization

18 (6-35)

12 (2-100)

NS

Days of neutropenia

8 (2-23)

4 (1-28)

NS

Days of fever

7 (3-15)

5 (1-16)

NS

Filamentous fungal infection

ENFRENTAMIENTO INICIAL:
MASCC en NF UC
High risk (n=14)

Low risk (n=39)

APACHE II

223

143

0.000001

Blood culture (+)

29%

15%

NS

(2/14) 14%

(1/39) 3%

NS

Monotherapy

25%

73%

<0.05

Vancomicine first regimen

25%

17%

NS

Failure first antibiotic regimen

88%

53%

NS

Death

21%

2.6%

0.05

ICU

71%

10%

0.00003

Days of hospitalization

18 (6-35)

12 (2-100)

NS

Days of neutropenia

8 (2-23)

4 (1-28)

NS

Days of fever

7 (3-15)

5 (1-16)

NS

Filamentous fungal infection

Estratificacin de riesgo
Neutropenia Febril:

Clave en algoritmo de razonamiento

La determinacin del riesgo potencial del episodio

permite diferenciar objetivamente grupos de
pacientes de comportamiento diferente
Su uso debe incorporarse al manejo clnico

NEUTROPENIA FEBRIL:
Algoritmo de razonamiento
1.
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8.

Definiciones
Epidemiologa
Estratificacin de riesgo
Terapia antibitica inicial
Uso de antifngicos
Profilaxis
Investigacin
Conclusiones

EVALUACION INICIAL

Clnicamente pobre focalizacin infecciosa

Hemocultivos

Anamnesis y examen fsico

Exposicin previa a antibiticos
Examen exhaustivo
Pequeos signos pueden ser claves

Por arrastre CVC y perifrico

Hemograma, funcin renal y heptica, Protena C

reactiva
Radiografa de trax
Sedimento de Orina, Urocultivo

ENFRENTAMIENTO INICIAL

Inicio terapia antibitica

Microorganismos ms frecuentes

Mayor mortalidad bacteremia BGN que CGP (18 vs. 5%)

Segn foco clnico

Patrones de resistencia
Riesgo del episodio
Preguntas

Monoterapia o asociada a aminoglicosidos?

Ceftazidima?Cefepime?Piperacilina/Tazobactam?

Resistencia y Ceftazidima
Mortalidad y cefepime
Galactomanana y Pip/tazo

Cuando vancomicina?

INICIO TERAPIA ANTIBACTERIANA

Consenso Ch 2005:

INICIO TERAPIA ANTIBACTERIANA

Consenso Ch 2005:

INICIO TERAPIA ANTIBACTERIANA

Consenso Ch 2005:

INICIO TERAPIA ANTIBACTERIANA

Evolucin esperada

La mayoria de los pacientes de alto riesgo

deberan hacerse afebriles con esquema

Mediana de 5 das en alto riesgo (hematolgiocs)

Mediana de 2 das en bajo riesgo (tumores slidos)

Esto es importante ya que luego del esquema

inicial los cambios deberan guiarse por
resultados de cultivos y clnica ms que la
persistencia de fiebre como factor nico

Terapia antibitica inicial

Neutropenia Febril:

Clave en algoritmo de razonamiento

Cobertura antibitica segn riesgo

BGN y CGP, que incluya Pseudomonas sp. y Cocaeas

gram+ en situaciones especficas

NEUTROPENIA FEBRIL:
Algoritmo de razonamiento
1.
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Definiciones
Epidemiologa
Estratificacin de riesgo
Terapia antibitica inicial
Uso de antifngicos
Profilaxis
Investigacin
Conclusiones

USO DE ANTIFNGICOS:
FACTORES DE RIESGO
Duracin y profundidad neutropenia:

1982

Pizzo:

NF > 7 das de terapia antibitica,

en tres grupos:
Suspensin de antibiticos
Mantencin de antibiticos
Agregar antifngicos.
Durante el seguimiento:
primer grupo 9/16 infeccin grave,
segundo grupo 6/16 infeccin (5 IFI)
tercer grupo 2/18 infeccin, una fngica.
Pizzo PA et al, Am J Med 1982; 72: 101-11

USO DE ANTIFNGICOS:
FACTORES DE RIESGO

Duracin y profundidad neutropenia:

1989

EORTC

pacientes con NF de ms de 4 das

anfotericina-B versus no antifngicos,
observando

1 vs. 6 IFI

mortalidad atribuible a IFI de 0 vs. 4.

Am J Med 1989;86:668-72.

NEUTROPENIA FEBRIL:
Algoritmo de razonamiento
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Definiciones
Epidemiologa
Estratificacin de riesgo
Terapia antibitica inicial
Uso de antifngicos
Profilaxis
Investigacin
Conclusiones

PROFILAXIS

Objetivo

Disminuir Infecciones invasoras

Disminuir episodios febriles

Disminuir profundidad y prolongacin neutropenia
Disminuir mucosistis

Estrategias

Medidas generales
Antibitico profilaxis
Uso de factores estimulantes de colonias
Uso de frmacos especficos mucositis

Medidas generales

Higiene de manos
Cuidados en instalacin y manejo de CVC
Habitacin individual y ambiente protegido
Alimentos cocidos
Polticas y programas de control de infecciones
Precauciones especficas segn agente
Prohibir plantas y flores en habitaciones
Exclusin de personal enfermo
Vacunacin de personal
Educacin a familia respecto a transmisin de
infecciones virales

PROFILAXIS USO DE G-CSF

Debe ser considerado en pacientes en

que se anticipa riesgo de NF > 20%.

Meta-anlisis muestra

Disminucin incidencia de NF
Disminucin de mortalidad

General
Asociada a infeccin

Pero en general no esta recomendado

cuando ya se ha presentado la NF.
Kuderer NM. J Clin Oncol 2007; 25: 3158-67
Pinto L. Curr Med Res Opin 2007; 23: 2283-95

PROFILAXIS MUCOSITIS

Uso de palifermina

Evaluado en pacientes hematolgicos sometidos a

QMT/condicionamiento 106 pacientes palifermina

Factor de crecimiento de queratinocito recombinante

humano

106 placebo

Resultados

incidencia de mucositis (WHO) grado 3 o 4

63% en grupo palifermin vs. 98% en placebo (p<0.001).

NF 75 vs 92 % (p<0.001)
Bacteremia 15 vs. 25%

Spielberg R. N Engl J Med 2004;351:2590-8.

NEUTROPENIA FEBRIL:
Algoritmo de razonamiento
1.
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Definiciones
Epidemiologa
Estratificacin de riesgo
Terapia antibitica inicial
Uso de antifngicos
Profilaxis antibitica
Investigacin y
Conclusiones

INVESTIGACION A FUTURO

Epidemiologa
Uso de biologa molecular diagnstico etiolgico
Mucositis
Duracin neutropenia
Nuevos antibacterianos
Antifngicos

Comparacin entre ellos

Nuevas Quimioterapias

CONCLUSIONES

Es necesario contar con la epidemiologa de las

infecciones en cada centro
Implementar conducta enfrentamiento segn riesgo
Uso de antibiticos segn epidemiologa y
estratificacin
Uso de antifngicos podra cambiar de emprico a
precoz, pero faltan datos
Profilaxis antibitica/antifngica cambios de
escenario

NO OLVIDAR

El episodio de NF es un evento grave en una

enfermedad grave, a veces de pronstico
limitado.

El objetivo es superar el episodio para nueva

QMT