HOWLAND, R. D; MYCEK, M. J. Farmacologia llustrada. 3° ed. Porto Alegre: Artmed, 2007. Insulina e Farmacos Hipoglicemiantes Orais 1_RESUMO FARMACOS, HIPOGLICEMIANTES © pancreas 6 uma glandula endécrina que produz os horménios peptidicos nsuiina, glucagon e somatostatina @ uma glandula exéerina que produz enzi — INSULINA mas digestivas, Os horménios peplidicos so secretados das células locali- zadas nas ilholas de Langerhans (células fou células B produzem insulina, Eatin gargtne céluas a, ou células A produzem glucagon e células a, ou células D produzem Ensaio outsina somatostatina). Esses hormdnios tém um importante papel na regulago das Mute toro nsutina MPH suspenso atividaces metabolicas do organismo, partioularmente na homeostasia da glco- nia’. Hiperinsulinamia (decorrento, p. ex., de um insulinoma) pade causar grave nipoglicemia. Mais comum, uma falta relativa ou absoluta de insulina, como no iabetes melito, pode causar grave hiperglicemia que, se ndo-traiada, pode err aieebaie, peeeoael naateta osomekee Soret acrereinen ae A adminisragio de insulina ou lirmacos hipogicemiantes orals (Figura 241) - pode eviara moridade e reduc a orkid associada ao dabeles (woo ARPS cas ll. DIABETES MELITO | Glimepirida: Gipzce A incdncia de cibotos est crscond rapidamente nos Estados Unidos e por ae PE rtm crepe sll ood acinal tas de eeeoes oe — rrundo seam viimas da forma mais comum, Tip 2. Nos Estados Unidos, [ees Bstima-se que 20 mihtes de pessoas solrem dess6 ipo de dlabeles, ¢ essa ieee 2 maioe causa de rotokade e mertadade © diabetes nfo € uma doenga nooner sinples. Ao canis, ¢ um grupo hoterogéneo de sindromes caracterzadas oman got elovagao da glcomia causada por ceftlénca abeoha ou rola Go si. aE na (Nol: Frequentemento, a iberaedo_inadequada de ineulina 6 acravada oes elo exoesso de alucagon.) Os diabéticos podem ser divididos em dois grupos cnomcion! Popais com bene nas gina do heuine dabeles melte eutho davon ton Gente (Tipo 1) diabetes melito iasulingindependente (Tipo 2). A Figura 24.2 —£, ee sesume as caracteristicas dos diabeles Tipo 1 e Tipo 2. Outros tipos de dlabetes GASTRINTESTINAIS. Tey Bou ura ea. Atal Elo parma suis aca cst Rani er Biequimicelusrads, 3" eich, Armed Elo, para ura cecusso acarca dos abetes Teo Resumo dos férmacos Vetipo2 hipogiicemiantes.282 _Hlchard D.Howland & Mary J Myook também foram idenifcados, Por remplo, o diabetes. de iio na matural Toot PIE REEI| co iom (OMA), tarcem conhecto come dabetos Tipo S 6 un grupo all rbotee (laboes | fogéneo de datuibos nos quale a desreguagso de seraaicade & glcowe a incur. insu. | Ga seereedo de inulina 6 decorrene de utagdes de gones espectans Ele dependente) —independente) hereditario de uma forma autossémica dominante, € ndo-cetdtico e ocorre antes [EaSEET cece: Gpemmmmmt| oo 2 anos do Idede, Ao conto Gos palontse cam o Tho 2, o= pec Cretan (ester | como Tipo 3 ndo eto obese, o a regtbncla 8 hauna = Neetelgleam siceee Bae Jemia estéo ausentes. Estima-se que o DIMA aiete entre 1 © 5% de todos os: BERIT) ceemeree [eae | cxece do daeton.O tctanerio varia como Tpo do DMA. O dabele celal a pee nal, classificado como Tipo 4, 6 definido como & intolerdineia a glicose associade 2 geslagdo E inpoante manter contol gicémicoestreli broxime do i | normal durante a gestaci, pols @ Npergivomia pede lover & shorralisadag [Bremer eee «concn ro ota Dio, exorcise wou erinetagto do Inula obo efocal Se Se | nessn conse eee eae Mat er A. Diabetes Tipo 1 (diabetes melito insulino-dependente) eo cietnioa map neutrodapendentn tinge mals comme vill Satis alas wepetiec | praximos da puberdade, mas pode ccorer ot qualguer Wade, A doen Se ee cae. peed Caractriza por uma aa abscluta da sulin causa por extensa necose = somes Sie das cis A pra da ay das css om gorau pre REzE ates cooocecutonmes crecicnados conta a eda Be pode eer defagnal Sinan utes por invasao viral ou agao de toxinas. Como resultado da destrugfio dessas béules 0 plrcroas Geba depo pogo, oo dlabetoe Too | a ta 0s sintomes ciéssios da defile de insulna (poldipsia, poliaga Figura 242 i.e ponds do macoa ccmpta) O abel Tho | stipe airs al Gompnragdo erie 08 ables dos tena pera evar ¢ eslado clabolen que reula e -caclonzad pela pos tee Finerglomia 6a cleacdose ameacadora A sobre. 1. Causse do abet Tipo 1, No perodo pés-absrtno do indvidus 2 secre cunarig dag osLiae foto eUpiane n ipclee, a acto g © @ glicogendlise. Uma anda de sacregao do insuiina ocorre dentro d= | Bao pion normale 2 mints da igi dosimeter espsta a0 aumento este z dos nivels de gicose © aminodcidos cirulants. Isso dura por até 15 2 minutos e 6 seguido de secregao pés-prandial de insulina. Contudo, fl tae 2 repr sto bts To ea Tens fa i ‘efopatia © retinopatia esto & diretamente com 0 grau de controle glicémice (medido como glcemia = ‘e/ou hemoglobina A.) 5 pare contol Ripe ioacidose © ante nat aceitéveis de hemogiobina glicosilada (HbA,.). (Nota: A velocidade Ge tonmagto do FEA € poporlonal a méda da glosmla em vos meade proves; assim: 2 HA. sorve como meta de quarto o tal ‘mento normalizou a glcemia no diabético,) Q objetivo da administracao sane de insulina 20 diabético Tipo 1 € mantera concentregéo de glicose tao . Figura 283 gus ocone pretrREL GE nome! quanko posal! © erin os ‘eriapSea eros erm fem rospocta a ints constants ‘seus niveis que contribuem para as complicagdes de longo prazo. O do glicose em individuos normais © pacientes diabéticos. > Ve Bingunca sacTHRGATAT TPES uuso de apareihos portateis para mensurar a glicemia facta 2 auto monitorizagao freqUente © o tratamento coma injeeao do orménio. A infuse SC continua de insulin, algumas vezes denominada bomba de insulina, também 6 usada. Esse método de administrago no sb mais conveniente, eliminando as multiplas injecdes diarias, como também ¢ programado para oterecer @ quantidade basal de secrego de insula, Ele também permite ao paciente controlar a administracao de um bolus do horménio para_compensar uma glicemia elevada ou ‘em antecipaco &s necessidades pés-prandiais, Estdo sendo testadas formas inalavels de insulina eventualmenie disponiveis em um futuro préximo. Os diabéticos com insuficiéncia autonémica tém difculdade ‘em controlar os nivels glicémicos. Eles podem se beneficiar de trans- pilante de pancreas, com frequéncia associado ao transplante renal. © transplante de iihotas de Langerhans também esta sob investigagzo. (Nota: A desvantagom primaria dosse procodimento de transplanto 6 a necessidade subseqlente de tratamento com farmacos imunossupres- ‘sores como 0 tacrolimus para evitar a rojeicao do transplant.) B. Diabetes Tipo 2 (diabetes melito insulino-independente) ‘A malaria 0 do Tipo 2. A doenca 6 influenciada por fatores gonéticos, id 6-6 resistencia porférica a insulina em voz de um processo auto-imune ou viral. AS alleracées metabdlicas observadas ‘S80 mais leves do que as descritas para o Tipo 1 (p. ex., 08 pacientes do Tipo 2 tipicamente so néo-cetéticos), mas as consequéncias clinicas de longo prazo podem ser tao devastadoras quanto as do Tipo 1 (p. ex., com plicagdes vasculares e iniaopao subseqdente podem lavar & amputagao dos ‘membros infeiores) dlabétioos 1. Causa. No diabetes melito insulino-independente, o pancreas retém alguma fungdo das células f, mas a secrecéo varidvel de insulina é insuliciente para manter a homeostasia da glicase (ver Figura 24.3) ‘A quantidade de células | pode se reduzir gradualmente no diabetes ‘Tipo 2. Ao contrarié dos pacientes com diabetes Tipo 1, os com dia betes Tipo 2 com frequéncia so cbesos. (Nota: Nem todos os indivi- duos obesos se tornam diabéticos.) O diabetes Tipo 2 com frequéncia 6 acompanhado da falta de sensiblidade dos 6rgaos-alvo & insuling cendogena ¢ exogena (Figura 24.4). Essa resisténcia & insulina 6 consi- derada como a maior causa desse tipo de dabetes, denominado_algu mas vezes “sindrome metabdlca’. 2. Tratamento. O objetivo no tratamento do diabetes Tipo 2 6 manter a glicemia dentro da faixa normal e évitar o desenvolvimento das complicagdes de longo prazo da doenca. Perda de massa corpdrea, exercicos © modificaca0 da dieta diminuem a ross insulina © corrigem a hiperaicemia do diabetes Tipo 2 em elguns pacientes. Gon- tudo, a maioria-é dependente da infervengao farmacologica com fér- ‘maces hipoglicemiantes orais. Enquanto a doenga evolu, a fungao das céluas 8 diminul, @ 0 tratamento com insulna passa a ser necessério para alcangarniveis glicémicos satisfatdros (Figura 24 5) lll _AINSULINA E OS SEUS ANALOGOS & insulina 6 um horménio polipeptisico consistindo em duas cadeias peplidicas “sidas por pontes aissulfeto. E sintetizada como um precursor (pré-insulina) que Farmacologia Wustrada 283 Rosisténcia a insulina nos tecidos periféricos FicaDo aumentada ‘de glicose Glicose ‘Siinsice » doglicose Teco MOscULO @ Secr2cs0 inadequada de insulina pelas células [s Figura 24.4 Principais fatores que contribuem ppara 2 hipergicemia observada no diabotes Tipo 2 Teltris gies Nemal_resieret« —__DabseeTpo2 Figura 24.5 Duracao do diabetes Tipo 2, sufieléncia da insulina endégena sequéncia recomendada do tratamentoFichard D. Homland & Mary J. Mycok sofrehidrlise proteoitica para formar insulina e peptides C, ambos secretados poles céiulas Bi do pancreas’. (Nota: Individuos normeis secrotam menos pré- insulina do que @ insulin, enquanto 0s pacientes com ciabetes Tipo 2 secretam altos niveis de pré-horménio. Como o radioimunoensaio ndo distingue ene esses dois ipos de insuna, os pacientes do Tipo 2 podem terniveis mais bai- x08 de horm@nio ativo do que o resultado indica. Assim, a mensuragao do pepti deo C circulante 6 um indicador melhor dos niveis de insulin) A. Secregdo de insulina A secregao de insulina & regulada néo s6 pelos niveis sanguineos de glicase, mas também por cerlos aminodeides, outros horménios (ver hor mérios gastrintestinais a sagui) © mediadores autondmicos. A secregao € mais comumente iniciada pela hiparglicemia, sendo captada pelo trans- portador de gicose pelas células § do pancreas. Aqui ela éfosforlada poia glicocinase, que atua como um sensor de glicase. Os produtos do motabo- lismo da gicose entram na cadela respiratéria mtocondial ¢ geram infos fato.de adenosina (ATP). O aumento dos nivets de ATP causa um bloqueic nos canais de K", levando despolarizagdo de membrana © a0 influxo de Ca, 0 que resulta na exocitose pulsatil de insulina. As sulfoniluréias @ as ‘mealitnidas devem seu efeito hipogiicemiante @ inibigao dos canais de (Nola: A glcose ecministrada por injecdo tem um efeito mais fraco “sectecao de insuina do que a gicose ingerida, porque por via oral gicose <____estimula_a producéo de hormdnios digestivos pelo inlestino. que, por sus : secreeao de insulina pelo pancreas.) B. Fontes de insulina A insulin humana substituiu amplamente @ isolade de pancreas bovine suino para propésitos terapéuticas. A insulina humana é produzida por tecnologia de DNA recombinante usando cepas especiais de Escherichia ‘colfou fungos que foram alterados geneticamente para conter 0 gene pare 2 insulina humana. Modiieardes da seqdéncia de aminodcidos da insulina humana produziram insulinas com propriedades farmacocindticas distintas or exemplo, rés dessas insulinas — lispro, asparte e giulsina — tém inicio mais rdpido e duracig de aco mais curia do que a ingulina regular, pois las nao se aglutinam nem formam complexos. Por outro lado, @ insuline glargina e a insulina detemir so insulinas de longa aco @ mostram niveis baixos @ prolongados do horménio apés uma Gnica injec. (Nota: A insu lina detemir recebeu “Approvable Letter" da FDA, mas néo recebeu aprove ‘cdo para ser prescrita.) C. Administragao de insulina Como a insulina é um polnentideo, ela 6 degradada no TGI se ingerida por ral Portanto, em goral,é administrada por njegSes SC. (Nota: Em w ‘maigénciahipergicémica, a insulina tegulr & injetaca por via TV) A inkx so SC continua da nsuna se tornou popular, pois no exige ijogdes mi ‘plas. Em um esforgo para elminar a necessicade do injocdes, ota cond testada uma preparacao em acrossol para sor inalada © absorvida n alvéolos, bem como um nebulizader oral que sera absorvido na mucosa bal. As preparagses de nsuina vanam primaramente nos seus tems Ver Blouin lustada, eg, Arad Edtor, para uma decuesto sobre a sintse oa ao 2 BAg™ 12 5993 92 >Farmacologa tustada 285 de inicio @ de duracdo da atividade. As diferengas se devem aos tamanhos {8 &s composigdes dos cristals de insulina nas preparagdes, bem como & seqvéncia de aminodcidos dos polipeptideos. (Nota: Quanto menos solve) for a preparagao de insulina, mais tempo ela atua.) Dose, local da injegao, vascularizarao, Temperatura 6 alivdade fisica podem afetar a duracio de ‘ago das varias preparages. A insula & inativada por uma enzima redu- tora, a insulinase, que se encontra principalmente no figado e nos rins. D. Reagoes adversas a insulina Os sintomas de hipoglicemia séo os efeitos adversos mais graves e comuns 62 dosagem excessiva de insulna (Figura 24.6). Os diabéticos de longa data com frequéncia nao produzem quantidades adequadas dos horménios contre sequladores (glucagon, epinefrina, cortisol © horménio do crescimento), que sormalmente asseguram uma defesa eficaz contra a hipogliceria, Outras rea- ss adversas incluem lipadistrofia (menos comum com a insulina humana) & ‘agOes alérgicas. Os diabetioos com insuficiéncia renal devem ter as doses do esulina sjusiadas. IV. PREPARACOES DE INSULINA E TRATAMENTO importante que qualquer alterago no tratamento com insulina sea feita cas: ssamente pelo clinico, com ateno focada na dose. A Figura 24,7 resume os ios tipos de insulina usados atualmante, sau inicio de ago, quando ccorre 0 9 @ sua duragao. A. Preparacées de insulina de iniclo rapido e ago ultracurta Quatro preparapses de insulina esto incluidas nessa classe: insula vegu- Jai. inslina ispr, msuina aspartee iasuina gluisina. A insulina regular & uma insuina zinco crsiaina que tom ago curta © ¢ saliva. Em geral, 6 acministraga por via SC (ou IV nas emergéneias) @ alka rapidamente a gl- comia (Figura 24.8). E usada com saquranca na gasiagéo, enquarto 0 uso das outras trés preparagses 56 € aceito na gesiapdo se indiscutvelmente necessério. Devido ao inicio de ago rapido e & duragao de ago curl, as formas de insulina ioro. asoarte o giulisina sia classiicadas como inst A reduction ip peter 2 carte €f Ae pura om UO Sedat, _felehipogiams, Figura 24.8 Efeitos adversos observados com ‘nsulina, Nota: A lipodistrofia é uma {trata local ou hipertrafia do tecido orduroso subscutdneo no local da injocao, ‘outing newline apart, insulin pro ‘hisine Nip | insuiinaregutar —Insulina WP Figura 24.7 Inicio e duragao de ago da insulina humana e dos andlogos da insulinalenta, resuitando em um inicio de ago lento e um longo feito hipoal- ccomniante (ver Figura 24.7), Insulin glargina. O ponto isoelétrice da insulina glargina é menor do ue 0 da insulina humana, levando & precipitagao no local de injegao, prolongando, assim, sua aco. 0 inicio é mais lento do que o da insu- lina NPH @ tem um efeto hipoglicémica achatado e prolongado - ou seja, que nao tem pico (ver Figura 24.7). Como as outras insulinas, precisa ser administrada por via SC. A insulina detemir, atualmenta ern triagem clinica, tem cadelas laterals de dcidos graxos. E associada a ‘albumina ligada a tocido no local de injecao e tem propriedades simila- res as da insulina olargina. D. Associacao de insulinas Varias associagdes pré-misturadas de insulinas humanas, como 70% de insulinas NPH mais 30% de insula regular, 50% de cada uma deseas ou 75% de insulina NPH mals 25% de insulina ispro, também estao disponi ves . Tratamento-padrao versus tratamento intensive © tratamenio-padrao de pacientes com diabetes melito anvolve a injegao de {nsuina duas vezes 20 da. Iss0 resulta em niveis glicdmicas mécioe entre 225 e 275 maid, com HbA,. de 8 a 9% da homoglabina total. Em con- trasio, os Tatamentos intensivos procuram normalizar a gloemia por meio 4e injogdes mais freqdentes de insulna (ts ou mais vezes ao dis em res- posta & montorizagao da glicemia). Niveis gicémicos médios de 150 mg/dL podem ser obtidos com tratamento intensivo, com HDA,, de cerca de 7% da hemoglobin total. (Nota: A glicemia média normal é de cerca de 710 mg/dL menos, com HbA,, de 6% ov mens.) Assim, a normalizagéo completa da gicemia nao alcancade, e a treqUéncia do apisddios hipoglcémicos, ‘coma 6 COnWUSBES Tevdos & insulina exSEESWA 6 parioularmente ata com ‘0 regimes de tratamento intensive (Figura 24.9A). Apesar diss0, 08 pacien- tes em tratamento-ifensivo mostram 60% menos complicagdes de longo prazo do diabetes — retinopatia, nefropetia e neuropatia ~ comparado com 08 pacientes que recebem o tratamento-pacrao (Figura 24.98). V. FARMACOS HIPOGLICEMIANTES ORAIS: SECRETAGOGOS DE INSULINA 50s férmacos so dteis no ratamonto dos pacientes que tém ciabetes Tipo 2 {nsulina-dependente), mas néo consequem ser tratados apenas com a dita. O paciente que possivelmente responds bem aos hipoglcemiantes oral € o que deservolveu 0 diabetes apés os 40 anos de idade e esté a menos de § anos com a doenga.Pacientes com a doenga ha muito tempo podem exigr uma com- bnagdo de hipoglicemiante oral com ou sem insuina para contolar sua hiper- sicemia. O horménio.€ acrescertado devido & queda progressiva das cdlulas § que ocorre devido & dgenca ou a0 envelhecimento. Os hipogicemlantos ors no dovem ser administrados a pacientes com diabetes Tipo 1A Figura 24.10 resume a duragao de agao do alguns dos hipogicemiantes ores, © a Figura 24.11 lustra alguns dos sfeitos adversoe comuns desses férmacos, Farmacologia tusteds 287 ‘roqUncia da hipeglicemia, 100 Tatemento Intensive, Epiesdioa ipapeeracoe ‘00 paciontsl Vérios clineos acrectam que 0 Imaiorrsco da hpoglcomis que compere ertamento intensive {5 toa pla redupto eubatancial de ineidécla das compicagoes de lange praze, como a raunapatae rtfopatia dabatcas. Figura 24.9 A. Eteito do controle rigido dos episddios hipoglicémicos em uma opulacdo de pacientes que recebom ‘ralamento intensivo ou pada. 8, Efeito do culdado padrao ou intensivo nas complicacbes de longo prazo do diabetes,286 Richard D Honand & Mary J. ycek = = Exemplos de dois esquemas de tralamento que garantem reposi¢o de insulin prandial e basal. D desjejum; A = almoco; fas de agho wlrocuta, Esse térmacos ofrecer regimes de trator Ina flatts © eno" isco de hipoglcemia. A asus fam dra il insula regular pelos aminoécos isons pia nas posites 28 © 2 da cadeia B que essa tveries, loco remita om ua abeyeso rai te hjecio SC do que a da lasing reais, come Concent, Hal ihe Kao ata rats tapklamere, A Tisha lopre gralmente 6 admit trada 15 minutos antes da refeiedo, enquanto a glulisina pode ser tomade 15 minutos antes ou até 20 minutos epos haver inci a relxao. Os picos de inulinaKisorosBo cbservados em 90 a 60 minutos apés a njeeda tomparados com §0 2 120 minutos para a insula regular A insutina Isp também lem duraplo de apo mais cura. A isha eeparte a insula | proptiedades cnéticas edndmnica sles 25 da pre Eig ssnicisvatas para Pilar a erage prandal Ge inelha © gorelnaell no s80 usadas eozinas, mas associadas a uma insulna de tongs ara para assegurerconole edaquado da gicose. Como a nsuina regu, Séa fciministedas por via SC, embora 8 fnutna fap tarbém soja adequada para adminisragao IV (Nota: insula spr pelerida ara bombs fextemas de insuna sabre a forma tampor fora Faiinaros. Ha, cortoda, relies de precotapao da heutna lal nos caetres de inusto, esulando em htuagBes no corrle da gicose) PreparagSes de insulina de aco intermediaria 1. Insulina lenta. Esse 6 um procipitado amorto de insulina com ion zines ‘em tampo acetato associado a 70% de insulin ultralenta. 0 inicio de ‘ago € 0 pico de efeito so um pouco mais lentos do que os da insulins regular, mas so mantidos por periodos mais longos. Nao é adequada para administragao IV. ‘Supenséo de insulina NPH isofana. A insulina NPH (de neutral pro famine Hagedorn) é uma suspenséo de insulina zinco cristaina asso- ciada em pH neuiro 2 um polipeptideo de carga posiiva, ina (Nota: Outro nome para essa preparagao é insulina isofana) Sua duré- (Gao de acdo ¢ intermediria devido a lenta absoreao da insulina por ‘Sua conjugacao com a protamina, formando um complexo menos soli- vol. A insula NPH s6 deve ser administada por via SC (nunca IV) © € util no tratamento de todas as formas de diabetes, exceto o diabetes Cetoacidotico ou a hiperglicamia de emergéncia. Geralmento 6 adminis: trada com a insutina regular. (Nota: Um composto similar, dnominado insulina Iispro protamina neutra (NPL, de neutral protamine lyspro), 1 preparado para uso com a insulina lispro [ver a seguir) A Figura 24.8 ‘mostra dois dos varios regimes que usam associagdes de insulina, ©. Preparagées de insulina de ago prolongada 1. Insulina ultralenta. Algumas vozes referida como insulina zincica estendida, essa ¢ uma suspensao de cristais de insulina zinco em tampao acetato. Isso produz particulas grandes que séo de dissolugao288 _Fichard D. Howland & Mary J. Mycek Plogitazona osittarona HH ores Figura 24.10 Duracao de acao de alguns hipogiicemiantes orais Sulfoniluréias Esses férmacos sfo classilicados como secretagogos de insulina, pois ppromovem a lisarago de insulina das células fi do pancreas. Os férmacos ‘mais usados atualmente séo a folbutamida e os derivados de segunda geragéo, giturida, dipizida e glmepirida 1. Mecanismos de aco das sulfoniluréias. Inciuem 1) estimulagao d= liveragéo de insula das células f} do pancreas bloqueando os canals de K* sansiveis a0 ATR, resultando em despolarizagao e influxg de Ca" 2) redugdo dos niveis séricos de glucagon, © 3) aumento da ligacao Ga insuline aos tecidos-alvo e receptores, Farmacocinética e destino. Administrados por via oral, ligam-se a proteinas séricas, so biotransformados pelo figado @ excretados pale figado e rins, A tolbutamida tom a menor duragao de agao (6 a 1 horas), enquanto os férmacos da segunda geragao duram cerca de 2 horas. Efeitos adversos. As intercorréncias das sulfonilurdias séo a propensia de causar aumento de massa corpérea, hiperinsulinemia ehipogicomal So contr-indicados em pacientes com insuficiéncia hepatica ou real vida a retardo na excrepo do férmaco ~ resutando om seu acti © podendo causar hipogicomia. A ineuicéncia ronal ¢ um protons particular no caso dos farmaoos que &&o bioatvados, como a gloria @ glimopirda. As sullonlursia atravessam a placenta © podem e5go a insuina do pancreas fetal: por isso as mulheres gostantes com de betes Tipo 2 devem ser tratadas com insulin, A Figura 24.12 resume algumas das intracoes das sulloniuréias com outos férmacos. Anélogos meglitinida sea classe de férmacos inclui a repaainida © a nategiinida. Embora na sejam sulfoniluréias, elas t8m as mesmas apoes. 1. Mecanismo de ago. Como as sulfoniluréias, a sua apo depenae do funcionamento das oélulas f} pancredticas. Elas se fixam em local diferente do receptor da sulfoniluréia do canal de K" sensivel a ATE Hogi alioctacce Suitonuring| \ GLICOSE | ey ye ogitnicee Teroldinedionas Biguonidas Tiaolcinionas ae xX Figura 24.11 [Alguns efeitos adversos observados com os hipoglicemiantes ores,Farmacologia ustrada_ 289 iniciando, assim, ume série de reagGes que terminam na iberagdo de insuina, Contudo, em contraste com as suifoniuréias, as megiindas 48m inicio répido @ duragdo de ado mais cutta. S4o partcularmente ieazes na iberagdo precoce de insulin que ocorre depois da reeigao «assim, sdo classifcadas como reguladores glicémioes pés-prandias. © tratamento associando esses férmacos & metformina ou Be gitaze nag revelou melhor contole glicémico do que o monotratamento com qualquer um deles. Farmacocinética @ destino. Esses férmacos so bem absorvides administrados por via oral 1 a 90 minutos antes da rofeigao. Ambas ae ‘megltinidas ¢20 biotranstormadas a produtos inativos pela CIPSA4 (ver ee Cig .14) no figado sao excretades pela bie. storied excragso 2 es proteinase sutontursis ou Efeltos adversos. Embora esses farmacos possam causar hipo: ssmndtcas sous metabottos glicemia, a incidéncia desse feito adverso ¢ menor do que com as sulfoniluréias. (Nota: Férmacos que inibem @ CIPSA4, como cetoconazol, itraconazol, fluconazol, ertromicina e clavitromicina, podem potencializar o efeito de reducdo da qlicemia da repagh ride, enquanto Fdrmacos que aumentam os hivets desea encima, ‘sumer eet pcpaconiante como barbiturates, carbamazepina 9 rfampicina, podem ter 0 etetd poste.) Fol relatado que @ repagiinida causou acentuada hipoglice ‘mia. em pacientes que também estavam recebendo 0 farmaco gent brozila, um redutor de lipideos. © aumento de massa corporal 6 um problema menor com as megitinidas do que com as sulforiluréias, Diminul »blotranstormagso Esses férmacos devem ser empregados com cautela em pacientes eee ese eal ‘com insuticiéncia hepatica. VI FARMACOS HIPOGLICEMIANTES ORAIS: SENSIBILIZADORES A INSULINA Duas classes de hipogicemiantes orais, as biguanidas e as tiazolldinadionas, melhoram a ago da insulina. Esses térmacos diminuem a glicemia melhorando 2 resposta da célula-alvo a insulina sem aumentar a secrecao pancredtica Sd | Jesse hormonio A. Biguanidas Figura 24.12 AA mettormina, a nica biquanida disponivel atualmente, 6 classiicada como Farmacos que interfere nas, tum sensibilizador & insuling; ou seja, ela aumenta a captacao de glicose @ suifonturéias. sua ullizapae-pelas tecidos-alvo, ciminuindo, assim, a resistencia & insulin Como as sulfoniluréias, a metformina precisa da insulina para sua apko, mas difere das sulfoniluréias por no promover a secrecao de insulina Hiperinsulinemia no é problema. Assim, o risco de hipoglieemia & muito menor do que com as sulfonfurdias e pode ocorrer somente @ a ingestio calérica nao ¢ adequada ou se a atividade fisica nao compensa as calorias ingerides, 1. Mecanismo de ago. A metiormina diminui 0 débito hepatice de gli- cose, principalmente inibindo a gliconeogénese hepatica. (Nota: © excesso de glicose produzido pel figado 6 a principal fonte da hiper licemia no diabetes Tipo 2, responsavel pela elevacao da glicemia nas caminhadas da manha.) A mettormina também diminui a absorcéo intestinal de agicares. Uma propriedade muito importante & a redugéo modesta da hiperipidemia (as concentracées de colesterol LDL e VLDL caem, © 0 colestero! HDL aumenta). Esses efeitos podem demorar 4 a290 Richard D. Howiand & Mary J. Myoek A perda do apetie. Alguns especialstas consideram a metior come o fémaco de escolha para casos novos de diabetes Th Cnieo Rpogiomiante oral que CIMACT Torlalidade careiovescular mmatorina pode ser useda soca ou em assoceG20 a um dos oval farmacos, bom como &nsuina, Howe casos do Npogiceria quand ‘ metiormina toi usada @m associagao. (Nota: Se usada com insulingl 2 dove do horménio precisa ser ajstada, pois a metirmina cing produgéo de gicase plo figedo) Farmacocinética e destino. A metiormina & bem absorvida por v= oral, no se liga a proteinas séricas © néo é blotransformada. As maic= ras concentrages estéo na saliva @ na parede intestinal. A exoregao & pola urina. Efeitos adversos. Sao principalmente gastrintestinais. A metion mina & conira-indicada em diabéticos com doenga hepatica elos renal, insuficiéncia cardiaca ou respiratria, anamnese de abuso de 4lco0), infecgao grave ou gestagao. O uso deve ser interrampido em: pacientes que exiam contrastes radiografices IV. Raramente ocorrss acidose latica potencialmente fatal. (Nota: Os diabsticos sob trate: ‘mento com medicamentos contra insuficiéncia cardiaca nao dever: receber metlormina devido ao elevado risco de acidose latica,) O use or longos periods pode interferir na-absorcao da cianocobalaming: Inimeras interagSes térmaco-térmaco foram identticadas; os efetes dda metformina podem ser aumeniados por cimetidina, furosemida rifedigina e outros férmacos. Outros usos. Além do tratamento do diabetes Tipo 2, a metiormina & ceficaz no tratamento da doenga do ovério policistco. Sua capacidade de reduzir a resistencia & insula nessas mulheres pode resultar er ovulagao e, possivelmente, gestacao. B. Tiazolidinadionas ou glitazonas (Outro grupo de férmacos que sensiblizam a insulina so as tiazolidinadio= ‘nas (TZDs) ou, mais familiar, as gitazonas. Embora seja necessaria insulins para sua ago, esses férmacos nao promovem sua liberagao das céiula pancreéticas; assim, néo acontece hiperinsulinemia. A trogitazona foi © primeiro farmaco do grupo a ser aprovado para o tratamento de pacientes com diabetes melto Tipo 2, mas foi retiada depois do registro de varias mortes decorrentes de hepatotoxicidade. Hoje, dois membros dessa classe esto disponiveis, a piogltazona e a rosigitazona, Mecanismo de ago. Embora o mecanismo exato pelo qual as TZDs diminuem a resisténcia a insula ainda nao tenha sido elucidado, sabe- ‘se que elas aluam no receptor y ativado pelo proliterador peroxissome — um receptor nuclear de horménio (PPAR), de peroxisome prolifer tor-activated receptor). Os ligantes do PPARY regulam a produgao de adipécitos © a secregao dos acidos graxos, bem como 0 metabolismo dda glicose, resultando em maior sensibiidade a insulina no tecico ‘adiposo, no figado © no musculo esquelético. Hiperglicemia, hiperinsu- linemia, hipectriaclgicerolemia e niveis elevados de HbA,. melhoram De mado curioso, os niveis de LDL nao sao afetados pela monoterapiaFarmacologa lustrada 294 ‘com piogitazona ou quando 0 fétmaco ¢ usado em combinagao com outros férmacos, enquanto a rosigitazona aumenta os niveis de LDL. Os niveis de HDL aumentam com ambos os férmacos. As TZDs levam : ’ expansio da gordura subcutanea. (Nota: Permanece objeto de muita, : investigagao a possibilidade de separar os efeitos adipogénico do eleito de aumento de sensibiidade & insulina, particularmente devido a papel da obesidade nessa doenca.) A piogitazona pode ser usada ‘como monoterapia ou em combinagao com outros hipogicemiantes ou ‘com insulina, A dose de insulina necessdria para o controle adequado da glicose nossas circunstancias precisa ser reduzida. A rosiglitazona também pode ser usada om combinagao com outros farmacos hipo- glicemiantes, mas n&o com a insulin, pols ocorre edema com maior freqiéncia, Por exemplo, no diabetes Tipo 2 que nao alcancou controle licémico com a associagéo de.glburida e metformina, a adigao de rosigitazona ao regime de tratamento melhora 0 controle glicémico & reduz os niveis de HbA. 2. Farmacocinética. Tanto a piogitazona quanto a rosiglitazona so muito bem absorvidas apés administracao oral e sao extensamente ligadas & ‘albumina sérica. Ambas sotrem extensa biotransformacéo por diferen- tes isozimas citocromo P450 (ver p. 14). Alguns metabditos da piogi- tazona tem atividade. Os matabdlitos sao excretados primariamente na urina, mas 0 férmaco original sai pela bile. Ndo 6 necessério aluste de ‘dosagem na insuficiéncia renal. Nao & recomendado o emprego desses farmacos em lactantes. 3. Efeitos adversos. Devido & ocorréncia de mortes por hepatotoxicidade ‘em pacientes sob tratamento com trogiitazona, & recomendado que (os niveis de enzimas hepaticas desses pacientes sejam mensurados antes do inicio do tratamento, e dai a cada do's meses durante um ano « periodicamente a partir de entao. Pode ocorrer aumento de massa ‘corpérea, possivelmente dovido a capacidade das TZDs de aumantar a {gordura subcuténea ou devide a retengao de liquido. (Nofa: Essa reteri ‘940 pode levar @ insuficiéncid cardiaca ou agravé-la.) Outros efeitos ‘adversos incluem oefaléia e anemia. Mulheres que tomam contracept: vos orais © TZDs podem engravidar, pois as TZDs reduzem a concen- tagao plasmatica dos contraceptivos que contém estrégeno. 4. Outros usos. Como com a mettormina, 0 alivio da resisténcia & insu- lina com as TZDs pode racomogar a ovulagao em mulheres pré-meno- pausadas com sindrome de ovatio poliistco Vil. FARMACOS HIPOGLICEMIANTES ORAIS: INIBIDORES DA a-GLICOSIDASE ‘A. Acarbose e miglitol Acarbose & migito! sio fétmacos alivos por via oral usados para o trata ‘mento de pacientes com diabetes Tipo 2 1. Mecanismo de agao. Esses térmacos s8o ingeridos no iniclo das ‘efeigdes. Atuam retardando a digestio dos carboidratos, diminuindo, assim, a absoreao da giicose. Ambos os férmacos exercem seus efei-292 Fichard D. Homland & Mary J. Myeak tos pola inibicdo reversivel da c-glicosidase ligada & membrana bbordo om escova intestinal. Essa enzima é responsavel pola hid dos oligossacarideos em giicose e outros apicares. (Nota: A acai também inibe a o-amilase pancreatic, inteferindo, assim, com ahi lise do amido a cligossacarideos.) Conseqentemente, 0 aumento Dprandial de glicose é bloqueado. Diferente dos autres hipogicem (fails, esses fatmacos nao estimulam a liberacdo de insulina aumentam a a¢o da insulina nos tecidos-alvo. Assim, como mar rapia, oles nao causam hipoglicemia. Contudo, usados em associ a sulfonllurélas ou com insulina, pode ocorrer hipoglicemia. (Note importante que 0 paciente hipaglicémico seja tretado com glicose vez de sacarose, pois a sucrase tamibém é inibida por esses férmar Farmacocinética. A acarbose ¢ pouco absorvida.€ bioranstorn primatiamente pels bacéras intestinal alguns dos motaboltoe absorvidos e exeratados com a urna. Por out lado, 0 migitol 6 bom adsorvco, mae nao tem efeitos siatémicos, E excreaco inal polos ie. Efeitos adversos. Os principais efeitos adversos so flatuléncia, réia e célicas intestinals. Paciantes com doenca inflamatsra intest ulcaragdas coldnicas ou obstrucao intestinal no devem usar ess {armacos. Eles também diminuem a biod'sponiblidade da metiorm (uso concomitante deve ser evita. HORMONIOS GASTRINTESTINAIS A floose por quafido uma mesma quantidade de gicose ¢ administrada por via IV. E eto referdo como “efit incretina®o-aparentomorte 9st@ reduzdo no d= bates Tipo 2. Ele demonstra 6 papeT importante dos horménios gestintestinas na digostao © absorgao dos nutentes incuindo a glicose — notaveimente oe peptidec- tipo glucagon (GLIP-1. de olucagon-ike peptide-)e do poipetises inbiénio gésireo. Um now farmaco. exenatide, com uma seaiéncia popes Lica cerea de 50% homoge 20 GLIP-, fo iroduzdo. Ele aparentemeta atua através do recentor do GLIP e nfo s6 melnora a secre¢ao de ins mas também aumento fempo de esvazlamento gastco,ciminu aingesta ae ia a Supressdo da sécrecéo do glucagon pela glicose e promove 2 regenerapo das calls 04 dminul a apdpiase, Consequentemente, dina @ ganho de massa corporal, a hpergicemia pos-orandale a perda do céllas 28 nivale de HOA,. iminuem, Senco um poleptideo, « exenatida precisa se adminstrada por via parenteral. A desvantagem do seu emprego reside na cua dlragdo de ago, exgindo administagdesfreqientes. Pesquisas para encontrar tarmacos de epao mais longa com efeitos similares ancontramse em ands mento. A exenafida 6 bem tolerade, com poucos pacientes reterindo nauseas Um resumo dos férmacos anticiabéticos orais 6 apresontado na Figura 24.13.HOWLAND, R. D; MYCEK, M. J. Farmacologia llustrada. 3° ed. Porto Alegre: Artmed, 2007. Farmacologialustrada 293 Teo Paras rs erences aC) Tren a dT Drees Sulfoniluréias de m= primeira geracao | | Teoutamisa stm anergto sim | Htreo bom stableido qunto ede rae a ges Sulfonituréias de Segunda geracao Clipe Estinlam »secrecbo Sin Hitéreo bem estabeecio quanto detec oe ate a epee ier itn Gime Anélogos da meglitinida Nate Estimate secre - Asa com menos Neagle paginise cameniy | petpaucon sn Biguanidas etomina Dimiul a proaupae No ‘Hsteico bem extabolcide quant srasgene hpice Pde ovorer era do massa corporal — Segicowe Tiazolidinadionas (gltazonas) : | | Progtazona Ligam-e 20 receptor to ans soda por aroiteredoe ren Berxiszoma no macula Goreuree igado, minus | Steettiea nena | | Inibidores da e-glicosidase Aearoose Diminut a sbsors80 S to Inge com artic. ee fe gcose eos dveroo estas. Figura 24.13 Resumo dos férmacos hipaglicemiantes orais. 5 = pouea ou nenhuma alteragéo,