Holoprosensefali Sequence Suatu Kelainan Bawaan Ganda

A1
Adatya Stevani Paulins Putuhena 102010253
Gabriel Susilo 102012016
Yanuar Hermawan 102012033
Samuel Wosangara Billy 102012152
Evenjelina 102012206
Juliana Dewi Hadi 102012316
Edy Sujono 102012342
Vidya Dewi Sutanto 102012382
Muhamad Aman Bin Embok Halid 102012496
Mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana 2012, Jl.
Arjuna Utara No.6 Jakarta 11510, Telp : 021-56942061, Fax : 021-563173

Abstract
Holoprosencephaly (HPE) sequence is a rare spectrum of cerebral and facial malformations
resulting from incomplete division of the embryonic forebrain into distinct lateral cerebral
hemisphere. Three ranges of increasing severity are described: lobar, semi-lobar and alobar
HPE. A subtype of HPE called middle inter-hemispheric variant (MIHF) has been also reported.
The etiology is heterogeneous: teratogens, chromosomal abnormalities and single gene
mutations can be involved1. Holoprosencephaly results in early morbidity and mortality with a
reduced survival beyond neonatal period. The disorder is estimated to occur in 1/16 000 live
births1-3. This case report presents a male new born diagnosed with holoprosencephaly,
accompanied by median cleft palate, nose hypoplasia, alae nasi agenesis, hypotelorism, short
neck with low hairline, abnormal right and left auriculars and clenched hands.
1 | Page

Keywords: holoprosencephaly, by median cleft palate, nose hypoplasia, alae nasi agenesis,
hypotelorism, short neck with low hairline, abnormal right and left auriculars and clenched
hands, male.
Abstrak
Hooprosensefali (HPE) sequence adalah suatu kelainan bawaan ganda yang jarang sekali
ditemukan melibatkan malformasi dari cerebral dan fasial yang dapat menyebabkan
pembentukan prosensefalon yang tidak sempurna. Dapat dibagikan kepada tiga kelompok
dengan keparahan yang berbeda: lobar, semi-lobar dan alobar HPE. Subtipe dari HPE yaitu interhemispheric variant juga telah dilaporkan. Etiologinya itu pelbagai: teratogen, kelainan
kromosom dan mutasi gen tunggal1. Kelainan ini diperkirakan terjadi 1/16 000 dari kelahiran
hidup1-3. Pada kasus ini didapatkan seorang bayi laki-lai usia 20 hari didiagnosa holoprosensefali
sequence dengan mikrosefali, celah bibir dan langit-langit bilateral, hypoplasia hidung, agenesis
alae nasi, hipotelorism, leher pendek dengan low hairline, auricular kiri dan kanan abnormal dan
clenched hands.
Kata kunci: holoprosensefali, mikrosefali, celah bibir dan langit-langit bilateral, hypoplasia
hidung, agenesis alae nasi, hipotelorism, leher pendek dengan low hairline, auricular kiri dan
kanan abnormal dan clenched hands, laki-laki
Pendahuluan
Holoprosensefali adalah sebuah diagnosis yang melibatkan kegagalan pemisahan
prosencephalon (embryonic forebrain) menjadi cerebral hemisfer lateral. Kelainan pada wajah
adalah sangat berkait rapat dengan HPE karena persamaan struktur asal prosencephalon dan
wajah adalah dari prechordal mesoderm. Kelainan ini dapat terjadi pada usia 4 hingga 8 minggu
kehamilan.
HPE dapat dibagikan kepada tiga tahapan keparahan, alobar HPE atau midline
prosencephalone yang langsung tidak terbentuk sehingga terbentuk monoventrikel dan cerebral
hemisfer yang bercantum, semilobar HPE yaitu pemisahan prosencephalon yang tidak lengkap
dan terakhir lobar HPE atau pemisahan ventrikel yang lengkap namun pembagian korteks tidak
lengkap. Tipe HPE yang lebih jinak adalah inter-hemispheric variant (MIHF).
2 | Page

Faktor lingkungan, genetik, multifactorial dan penyebab lain yang tidak diketahui dapat
menyebabkan kondisi seperti ini dapat terjadi. Kelainan ini juga dikaitkan dengan kematian dan
kecacatan di mana neonatus selaunya tidak dapat hidup lama bahkan tidak melepasi periode
neonatus. Penatalaksanaannya adalah secara simptomatik dan suportif, dan memerlukan
pengurusan secara multidisiplin.
ISI
Anamnesis
Anamnesis adalah proses tanya jawab untuk mendapatkan data pasien beserta keadaan dan
keluhan-keluhan yang dialami pasien. Anamnesis dapat dibagi menjadi dua, yaitu auto
anamnesis dan alloanamnesis. Autoanamnesis adalah bila tanya jawab dilakukan dengan pasien
sendiri. Sedangkan alloanamnesis adalah bila tanya jawab dilakukan dengan orang lain yang
dianggap mengetahui keadaan penderita.
Anamnesis umum
Dalam anamnesis umum ini berisi identitas pasien, dari anamnesis ini bukan hanya dapat
diketahui siapa pasien, namun juga dapat diketahui bagaimana pasien tersebut dan
permasalahan pasien. Identitas pasien terdiri dari nama pasien, umur, jenis kelamin,
alamat, agama dan pekerjaan pasien.
Anamnesis khusus
a Riwayat penyakit sekarang
-

Dalam kasus ini ibu bapa pasien datang dengan keluhan utama anaknya mikrosefali,
celah bibir dan langit-langit bilateral, hypoplasia hidung, agenesis alae nasi,
hipotelorism, leher pendek dengan low hairline, auricular kiri dan kanan abnormal
dan clenched hands

Riwayat pengobatan, menggambarkan segala pengobatan yang pernah didapat

sebelumnya, riwayat penanganan yaitu sudah pernah berobat atau ditangani dimana
sebelumnya, bagaimana cara penanganannya dan bagaimana hasilnya.

Obatan apakah yang diambil pasien sehingga menimbulkan gejala sedemikian.

Contoh obatan terkait adalah aspirin, misoprostol, methotrexate dan cholesterollowering agent.

3 | Page

b Riwayat keluarga
Penyakit-penyakit dengan kecenderungan herediter atau penyakit menular. Adakah
anggota rumah yang mengalami gejala yang sama. Sebolehnya ditanyakan tiga
keturunan ke atas.
c

Riwayat sosial
Dapat ditanyakan apakah ibu atau bapanya mengkonsumsi alkohol. Apakah ibunya
bekerja di tempat terpapar radiasi seperti di perusahaan kimia, tambang.

Riwayat kehamilan dan kelahiran

Apakah sebelumnya pernah hamil? Jika pernah, apakah pernah mengalami aborsi.
Apakah pernah melahirkan? Bagaimana kondisi anak yang telah dilahirkan? Usianya
berapa saat pertama kali hamil?

Pemeriksaan fizik
Pada inspeksi ditemukan bayi dengan kelainan seperti mikrosefali (<32 cm), celah bibir
dan langit-langit bilateral, hypoplasia hidung, agenesis alae nasi, hipotelorism, leher pendek
dengan low hairline, auricular kiri dan kanan abnormal dan clenched hands.
Auskultasi dapat dilakukan untuk membedakan apakah kelainan seperti mikrosefali itu
adalah yang primer atau sekunder. Sekiranya mikrosefali sekunder maka akan terdengar bruit
yang melemah atau murmur namun pada primer kebiasaannya normal namun pernafasannya
melemah.
Pemeriksaan pada ekstremitas juga perlu dilakukan untuk melihat reflex dan tonus dari
ototnya. Pasien HPE ini pada kebanyakan kasus mengalami hipotonia dengan reflek yang jelek
karena jaras motoric yang tidak terbentuk dengan sempurna.
Pemeriksaan penunjang
1. Cranial ultrasonografi
Prosedur ini menggunakan transducer berfrekuensi rendah. Dikarenakan oleh fontanel
anterior yang terlalu kecil, gambarannya adalah ventrikel yang besar dan cerebral
hemisfer yang tercantum.

4 | Page

Gambar 1: Cranial USG dengan ventrikel besar dan cerebral hemisfer yang tercantum2
2. Analisis kromosom
Sebanyak 24%-41%

karyotyping

telah

dilaporkan

abnormal

dalam

kasus

holoprosencephaly dengan penemuan trisomy 13 sebagai penemuan yang tersering. Test

genetic molecular dapat digunakan untuk menemukan mutasi gen yang tersering
melibatkan Sonic hedgehog (SHH), ZIC2 (13q32; HPE5), SIX3 (2p21; HPE2) dan TGIF
(18p11.3; HPE4). Kebiasaanya akan ditemukan karyotype laki-laki normal 46, XY
dengan inversi pada lengan panjang kromosom 5: 5q14-5qter.

Gambar 2: Kariotiping dari kromosom2.

3. Studi imej yang menjadi piihan adalah MRI kranial karena ultrasonografi tidak dapat
memberikan hasil yang baik sekiranya fontanel terlalu kecil pada kasus mikrosefali.

5 | Page

Gambar 3: Gambaran MRI pada alobar HPE2.

Working diagnosis
Holoprosensafali sequence adalah kegagalan dalam pemisahan prosencephalon menjadi cerebral
hemisfer lateral dengan manifestasi kelainan pada wajah dan ekstremitas.

Gambar 4: Abnormalitas pada wajah nenonatus dengan HPE2.

Differential diagnosis
6 | Page

Septo-optic dysplasia (SOD)4

Septo-optic dysplasia pada awalnya disebut Morsier syndrome telah pertama kalinya
ditemui oleh Reeves pada tahun 1941 sebagai septum pellucidum yang tidak membentuk dengan
kelainan nerves optikus.
Septo-optic dysplasia dapat terjadi saat lahir dengan beberapa kelainan kongenital atau
dapat terjadi beberapa lama setelah dilahirkan apabila terjadi kegagalan pertumbuhan dengan
kelainan visual. Anak tersebut dapat dilihat strabismus, nistagmus atau kelainan visual lainnya.
Pada kebanyakan kasus, semiakin cepat diagnosis dapat ditegakkan, outcomenya akan semakin
baik karena kelainan hormonal yang tidak dirawat akan menyebabkan memburuknya
pertumbuhan neuron dan meletakkan pasien pada risiko hipoglisemia yang lebih tinggi, krisis
adrenal dan boleh berakibat mati.
Secara klinis, anak tersebut perlu disuspek apabila neonates mengalami hipoglisemia,
jaundice, mikrosefalus dengan atau tanpa undescended testes dan nistagmus dengan atau tanpa
kelainan midline seperti celah bibir.
Penatalaksanaan
Penatalaksanaan farmakologis hanya bersifat asimptomatis untuk merawat masalah
bersangkutan holoprosensefali seperti kejang, spasme, dystonia, gastroesophageal reflux dan
disfungsi pituitary.
Antikonvulsi seperti asam valproat diperlukan untuk merawat kejang dan sebagai
profilaksis jangka panjang pada pasien epilepsy. Terapi pengganti hormone digunakan dalam
kasus gangguan pituitary. H2 receptor antagonist (Ranitidin, Cimetidin), proton pump inhibitor
(Omeprazol, Lansoprazol) dapat digunakan untuk merawat gastroesophageal reflux5-6.
Etiologi
Penyebab dari HPE atau kelainan kromosom yang lain dapat dibagikan kepada
lingkungan dan herediter. Contoh penyebab dari lingkungan adalah faktor usia ibu saat hamil,
faktor infeksi, faktor radiasi dan obat-obatan teratogenik1.

7 | Page

Infeksi yang dapat menimbulkan kelainan kongenital ialah infeksi yang terjadi pada
periode organogenesis yakni dalam trimester pertama kehamilan. Adanya infeksi tertentu dalam
periode organogenesis ini dapat menimbulkan gangguan dalam penumbuhan suatu organ tubuh.
Infeksi pada trimester pertama di samping dapat menimbulkan kelainan kongenital dapat pula
meningkatkan kemungkinan terjadinya abortus. Sebagai contoh infeksi virus pada trimester
pertama ialah infeksi oleh virus Rubella.
Bayi yang dilahirkan oleh ibu yang menderita infeksi Rubella pada trimester pertama
dapat menderita kelainan kongenital pada mata sebagai katarak, kelainan pada sistem
pendengaran sebagai tuli dan ditemukannya kelainan jantung bawaan. Beberapa infeksi lain
pada- trimester pertama yang dapat menimbulkan kelainan kongenital antara lain ialah infeksi
virus sitomegalovirus, infeksi toksoplasmosis. Kelainan-kelainan kongenital yang mungkin
dijumpai ialah adanya gangguan pertumbuhan pada sistem saraf pusat seperti hidrosefalus,
mikrosefalus, atau mikroptalmia.
Beberapa jenis obat tertentu yang diminum wanita hamil pada trimester pertama
kehamilan diduga sangat erat hubungannya dengan terjadinya kelainan kongenital pada bayinya.
Salah satu jenis obat yang telah diketahui dapat menimbulkan kelainan kongenital ialah
thalidomide yang dapat mengakibatkan terjadinya fokomelia atau mikromelia. Beberapa jenis
jamu-jamuan yang diminum wanita hamil muda dengan tujuan yang kurang balk diduga erat
pula hubungannya dengan terjadinya kelainan kongenital, walaupun hal MI secara laboratorik
belum banyak diketahui secara pasti.
Telah diketahui bahwa mongolisme lebih sering ditemukan pada bayi-bayi yang
dilahirkan oleh ibu yang mendekati masa menopause. DI bangsal bayi baru lahir Rumah Sakit Dr
Cipto Mangunkusumo pada tahun 1975-1979, secara klinis ditemukan angka kejadian
mongolisme 1,08 per 100 kelahiran hidup dan citemukan risiko relatif sebesar 26,93 untuk
kelompok ibu berumur 35 tahun atau lebih; angka kejadian yang ditemukan ialah 1 : 5500 untuk
kelompok ibu berumur < 35 tahun, 1 : 600 untuk kelompok ibu berumur 35-39 tahun, 1 : 75
untuk kelompok ibu berumur 40-44 tahun dan 1 : 15 untuk kelompok ibu berumur 45 tahun atau
lebih.

8 | Page

Radiasi pada permulaan kehamilan mungkin sekali akan dapat menimbulkan kelainan
kongenital pada janin. Adanya riwayat radiasi yang cukup besar pada orang tua dikhawatirkan
akan dapat mengakibatkan mutasi pada gene yang mungkin sekali dapat menyebabkan kelainan
kongenital pada bayi yang dilahirkannya. Radiasi untuk keperluan diagnostik atau terapeutik
sebaiknya dihindarkan dalam masa kehamilan, khususnya pada hamil muda.
Secara turunan, HPE dikaitkan dengan kelainan kromosom sehingga dapat menyebabkan
aneuplodi seperti trisomy 13, trisomy 18 dan triploid. Banyak lagi kelainan kromosom lain yang
telah dilaporkan terutamanya pada kromosom 13q. Terdapat beberapa sindrom yang dikarenakan
oleh mutasi gen dikaitkan dengan HPE seperti Smith-Lemli-Opitz syndrome, Meckel-Gruber
syndrome dan Genoa syndrome.
Kelainan genetik pada ayah atau ibu kemungkinan besar akan berpengaruh atas kejadian
kelainan kongenital pada anaknva. Di antara kelainan-kelainan ini ada yang mengikuti hukum
Mendel biasa, tetapi dapat pula diwarisi oleh bayi yang bersangkutan sebagai unsur dominan
("dominant traits") atau kadang-kadang ,sebagai unsur resesif. Penyelidikan dalam hal ini sering
sukar, tetapi adanya kelainan sama dalam satu keturunan dapat membantu langkah-langkah
kongenital yang selanjutnya.
Patogenesis
1. Malformasi
Malformasi adalah suatu proses kelainan yang disebabkan oleh kegagalan atau
ketidaksempurnaan dari satu atau lebih proses embriogenesis. Perkembangan awal dari
suatu jaringan atau organ tersebut berhenti, melambat atau menyimpang sehingga
menyebabkan terjadinya suatu kelainan struktur yang menetap. Kelainan ini mungkin
terbatas hanya pada satu daerah anatomi, mengenai seluruh organ, atau mengenai
berbagai sistem tubuh yang berbeda 1.
2. Deformasi
Deformasi terbentuk akibat adanya tekanan mekanik yang abnormal sehingga mengubah
bentuk, ukuran atau posisi sebagian dari tubuh yang semula berkembang normal,
misalnya kaki bengkok atau mikrognatia (mandibula yang kecil). Tekanan ini dapat
disebabkan oleh keterbatasan ruang dalam uterus ataupun faktor ibu seperti primigravida,
panggul sempit, abnormalitas uterus seperti uterus bikornus, kehamilan kembar.
3. Disrupsi
9 | Page

Defek struktur juga dapat disebabkan oleh destruksi pada jaringan yang semula
berkembang normal. Berbeda dengan deformasi yang hanya disebabkan oleh tekanan
mekanik, disrupsi dapat disebabkan oleh iskemia, perdarahan atau perlekatan. Kelainan
akibat disrupsi biasanya mengenai beberapa jaringan yang berbeda. Perlu ditekankan
bahwa bahwa baik deformasi maupun disrupsi biasanya mengenai struktur yang semula
berkembang normal dan tidak menyebabkan kelainan intrinsik pada jaringan yang
terkena.
4. Displasia
Patogenesis lain yang penting dalam terjadinya kelainan kongenital adalah displasia.
Istilah displasia dimaksudkan dengan kerusakan (kelainan struktur) akibat fungsi atau
organisasi sel abnormal, mengenai satu macam jaringan di seluruh tubuh. Sebagian kecil
dari kelainan ini terdapat penyimpangan biokimia di dalam sel, biasanya mengenai
kelainan produksi enzim atau sintesis protein. Sebagian besar disebabkan oleh mutasi
gen. Karena jaringan itu sendiri abnormal secara intrinsik, efek klinisnya menetap atau
semakin buruk. Ini berbeda dengan ketiga patogenesis terdahulu. Malformasi, deformasi,
dan disrupsi menyebabkan efek dalam kurun waktu yang jelas, meskipun kelainan yang
ditimbulkannya mungkin berlangsung lama, tetapi penyebabnya relatif berlangsung
singkat. Displasia dapat terus menerus menimbulkan perubahan kelainan seumur hidup
Epidemiologi
Holoprosensefali adalah kelainan bawaan ganda yang berupa pembentukan otak paling
sering ditemui pada manusia dengan prevalensi 1/16 000 kelahiran hidup dan insiden setinggi 1:
250 konsepsi dan distribusinya adalah di seluruh dunia. Namun dikarenakan adanya teknologi
neuroimaging dengan magnetic resonance (MRI), kanak-kanak yang sebelumnya tidak dapat
terdiagnosa seharusnya sudah dapat dikenal pasti sehingga prevalensinya meningkat.
Prognosis
Prognosis dari HPE tergantung kepada tipenya apakah yang parah atau tidak. Risiko
rekurensi adalah tinggi jika didapatkan orang tua sebagai pembawa walaupun masih belum dapat
dipastikan secara tuntas. Risiko untuk rekuren adalah rendah sekiranya HPE terjadi saat proses
embriologi terjadi walaupun kemungkinan untuk terjadinya germline mosaikism harus
diperhatikan8-10.
10 | P a g e

Kehamilan yang paling terkesan akan mengalami aborsi. Pada kelahiran hidup, tipe
alobar selalunya akan mati dalam masa beberapa jam hingga hari
Edukasi
Dokter haruslah dapat membuat diagnosis seakurat mungkin. Penaksiran risiko berulang
pada berbagai anggota keluarga tergantung pada diagnosis yang akurat. Bial diagnosis spesifik
tidak dapat dibuat, berbagai diagnosis banding harus didiskusikan dengan keluarga dan iformasi
pengalaman diberikan. Jika uji diagnostik spesifik tersedia, uji ini harus didiskusikan9.
Selain itu, perlu juga didiskusikan riwayat alamiah gangguan genetic spesifik dalam
keluarga. Jika gangguan ini berkaitan dnegan spectrum hasil akhir atau komplikasi klinis,
scenario terbaik dan terburuk, juga penanganan, maka rujukan ke spesialis yang tepat harus
diberikan.
Risiko berulang juga perlu diberitahukan kepada keluarga karena anggota keluarga perlu
mewaspadai pilihan reproduktifnya. Genetika gangguan dapat dijelaskan dengan bantuan visual.
Agar menyelesaikan proses pendidikan meungkin perlu diberikan nasihat lebih dari satu kali agar
yang terlibat benar-benar faham serta dapat emmbuat keputusan untuk merencanakan
keluarganya.
Keluarga juga perlu didorong untuk terus menanyakan pertanyaan dan melanjutkan
informasi baru mengenai gangguan spesifik. Perkembangan baru seringkali mempengaruhi
diagnosis dan terapi gangguan genetic spesifik.
Kesimpulan
Holoprosensefali adalah sebuah malformasi otak yang kompleks melibatkan kedua otak
dan wajah. HPE mempunyai pelbagai etiologi yang melibatkan teratogenik atau kelainan gen
atau kedua-duamya secara bersamaan. Adalah sangat penting untuk mendiagnosa HPE pada
peringkat prenatal dan menentukan tipe dari HPE dalam rangka untuk menetukan keparahannya.
Malformasi wajah pada midline adalah sangat berkolerasi dengan tingkat HPE dan dapat
digunakan untuk membuat prognosis dari perjalanan penyakit. Orang tuanya harus dikonsul
mengenai prognosisnya ad malam pada tipe yang lebih parah. Tidak ada pengobatan khusus

11 | P a g e

untuk merawat HPE namun penatalaksanaan farmakologis secara simptomatis dapat diberikan.
Terpenting adalah edukai kepada orang tuanya tentang kondisi dan nasib bayinya.
Daftar pustaka
1. Dinesh KN, Arul KA, Anu PS, Balaji S. Cyclopia-holoprosencephaly sequence: a rare
entity. Int J Contemp Pediatr. (2015), [cited September 12, 2015]; 2(1): 53-55.
2. Elen C, Mirela S, Mihaela G. Holoprosencephaly sequence. Romanian Journal of
Morphology and Embriology. 2011; 52(2): 725-28.
3. Pathogenesis Kelainan Bawaan. Universitas Sumatera Utara. Diunduh dari:
http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/32784/4/Chapter%20II.pdf, 13
September 2015.
4. Dr. Syaiful S, Neurosurgeon. Anomali Susunan Saraf Pusat. Diunduh dari:
http://www.angelfire.com/nc/neurosurgery/Kepala.html, 13 September 2015.
5. Jay D MD, Bruce B MD. Holorosencephaly Differential Diagnoses. Medscape. Diunduh
dari: http://emedicine.medscape.com/article/2060996-differential, 14 September 2015.
6. Jay D MD, Bruce B MD. Holorosencephaly Workup. Medscape. Diunduh dari:
http://emedicine.medscape.com/article/2060996-differential, 14 September 2015.
7. Jay D MD, Bruce B MD. Holorosencephaly Treatment and Management. Medscape.
Diunduh dari: http://emedicine.medscape.com/article/2060996-treatment and
management, 14 September 2015
8. Jay D MD, Bruce B MD. Holorosencephaly Differential Medication. Medscape. Diunduh
dari: http://emedicine.medscape.com/article/2060996-medication, 14 September 2015.
9. Behrman, Kliegman, Arvin. Ilmu Kesehatan Anak. Jakarta. Penerbit Buku Kedokteran.
2000. Hal 407-8.
10. Kotb AMK. Holoprosencephaly in an Egyptian baby with ectrodactyly-ectodermal
dysplasia-cleft syndrome: a case report. Journal of Medical Case Report. 2012; 6: 35.

12 | P a g e