PRACTICA: 6 SINTESIS DE DIHIDROPIRIDINAS

OBJETIVO:
Llevar a cabo la sntesis del compuesto 3,5-dicarbetoxi-2,6,dimetil1,4-dihidropiridina a partir de un compuesto 1,3-dicarbonilico,
amoniaco y un aldehdo con la reaccin de Hantzsch .

MARCO TEORICO
Sntesis de piridina de Hantzsch
La sntesis de piridinas de Hantzsch, descrita en 1881 por Arthur
Rudolph Hantzsch, es uno de los mtodos ms comunes para la
sntesis de piridinas sustituidas. En este proceso se combinan dos
equivalentes de un compuesto 1,3-dicarbonlico, un aldehdo y una
molcula que contenga nitrgeno,1 como amoniaco o acetato de
amonio, para dar una 1,4-dihidropiridina. Este precursor, tambin
conocido como intermedio de Hantzsch, se transforma en el producto
aromtico mediante una posterior etapa de oxidacin2 con tricloruro
de hierro o nitrito de sodio, cuya fuerza directora es la aromatizacin
que tiene lugar. (1)
La dihidropiridina es el nombre de una molcula basada en la
piridina medicamento y conocidos en farmacologa como
bloqueadores de los canales de calcio tipo L, sensibles al voltaje
ubicados principalmente en las fibras musculares del ser humano.El
receptor dihidropiridina acta de manera importante en lo que
corresponde a la contraccin muscular, en donde, tras ser activado
por un potencial de accin, y sufrir un cambio conformacional,
produce lo que se conoce como acoplamiento mecnico, es decir,
produciendo un cambio conformacional en otro tipo de canal ubicado
en el espesor de la membrana del retculo sarcoplsmico de la fibra
muscular, los canales de Ryanodina, los cuales producen la salida de
calcio del retculo hacia el sarcoplasma de la fibra lo que producir
finalmente la contraccin muscular. El nombre del canal se debe a
que tambin responde a una sustancia exgena del mismo nombre.
(2)
Los derivados de 1,4-dihidropiridinas (1,4-DHPs) son heterociclos
que presentan una gran variedad de actividad biolgica, por ejemplo,
como frmacos, insecticidas, herbicidas y acaricidas. La estructura
general de los derivados de 1,4-DHP-3,5- dicarboxilatos. El primer

frmaco representativo de esta clase de compuestos fue nifedipina

que apareci en el mercado en 1975. Los frmacos basados en la
estructura de 1,4- dihidropiridina actan como molculas
bloqueantes de los canales de calcio por lo que poseen propiedades
antihipertensivas, antianginosas, relajantes de los vasos sanguneos
y como broncodelatadores. Otras acciones farmacolgicas, descritas
para estos compuestos, han sido antituberculosas, antitumorales,
analgsicas y antiinflamatorias. Recientemente, la sntesis de
derivados de 1,4-dihidropiridinas 3,5- dicacrboxilatos (1,4-DHP) ha
sido motivo de gran inters porque proporciona heterociclos de gran
importancia farmacolgica. Los compuestos tales como nifedipina,
nicardipina y amlodipina son comerciales y se utilizan tanto en los
tratamientos de hipertensin y angina de pecho, como en el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
y en la terapia
antitumoral. Ejemplo de 1,4-DHPs con actividad farmacolgica. Las
importantes
propiedades
farmacolgicas
que
tienen
estos
compuestos demuestran claramente el inters que se mantiene para
seguir buscando eficientes mtodos de sntesis y descubrir nuevos
compuestos. Adems de sus diversas aplicaciones farmacolgicas las
1,4-DHPs se utilizan en la sntesis orgnica como agentes reductores
y en reacciones estereoselectivas de transferencia de hidrgeno. El
mtodo clsico de obtener 1,4-DHP es mediante la reaccin de
Hantzsch, que consiste en la condensacin de un aldehdo, un cetoster y amoniaco utilizando el cido actico como catalizador o a
reflujo de alcohol durante largos tiempos de reaccin, dando lugar a
1,4-DHP con bajos rendimientos. El mecanismo de reaccin que
incluye tres reactivos de diferente estequiometria es bastante
complejo, y ha sido descrito tanto en presencia de catalizadores
cidos como bsicos. Desde entonces, la sntesis de Hantzsch ha ido
modificndose con el objetivo de mejorar el rendimiento del producto
final y descubrir nuevas molculas de inters farmacolgico. Existen
numerosos ejemplos de sntesis de 1,4-DHPs empleando diferentes
catalizadores cidos o bsicos. A continuacin se van a comentar los
trabajos ms recientes sobre la sntesis de 1,4-DHPs, donde se
utilizan preferiblemente los catalizadores heterogneos de carcter
cido o cido-base. (3)
La piridina es el sistema heterociclico que se parece ms al benceno, es
muy resistente a la oxidacin y se emplea con frecuencia como disolvente a
la oxidacin y se emplea con frecuencia como disolvente junto con agentes
oxidantes como el trixido de cromo para efectuar la oxidacin de molculas
organicas. La conjugacin cclica se deduce por su energia de estabilizacin
de 21 kilocalorias por mol, y por las longitudes del enlace C-C y C-N que son
intermedias entre las observadas para dobles enlaces y enlaces sencillos

autenticos. Estas dimensiones moleculares denotan que los 5 tomos de

carbono y el tomo de nitrogeno se encuentran situados en un plano
hexagonal en el cual todos los tomos tienen hibridacin trigonal (sp2), de
manera que los 6 electrones p- se encuentran disponibles para formar un
orbital molecular deslocalizado y estable. (4)
Tal vez la nica excepcin sea la sntesis de Hantzsch, la cual con sus
diversas ramificaciones constituye un mtodo de reaccin de validez
general. En su versin original, la sntesis de Hantzsch se efecta mediante
condensacin de un -ceto ster, un aldehido y amoniaco para dar una
dihidropiridina que se oxida a continuacin para obtener la piridina
correspondiente. La condensacin inicial, que permite obtener la
dihidropiridina, procede mediante formacin inicial que permite obtener la
dihidropiridina, procede mediante formacin inicial de un componente
carbonilico -amino- , -insaturado y un compuesto 1,3 dicarbonilico de
alquilidino o arilideno; la formacin de estos compuestos es seguida de una
adicin de Michael, en el cual participa un carbono de la enamina rico en
electrones como nucleofilo; la reaccin se completa. Aunque las estructuras
del tipo no han sido aisladas en dichos procesos, se sabe que interactan
para dar lugar a 1,4 dihidropiridina. (5)
Otra variante de la sntesis de Hantzsch es la condensacin de 2 moles de
aldehido con 1 mol de - ceto ster en presencia de amoniaco. Los
rendimientos son de 20 30 %, pero la reaccin se usa mucho.

El mecanismo de oxidacin de las dihidropiridinas ha sido aclarado en parte

recientemente. Se ha observado que cuando la dihidropiridina tiene una
posicin 4 un sustituyente donador de electrones de capacidad moderada o
fuerte, dicho grupo es eliminado en el curso de la oxidacin.

Estos resultados parecen estar de acuerdo con un mecanismo en el cual se

expulsa este sustituyente como una especie con carga positiva.

En la siguiente ecuacin se muestra otra ruta posible.

La desaquilacin o prdida de del protn depender de la estabilidad del in

carbonilo incipiente y el tamao esfrico de los grupos en las posiciones 3,4
y 5.3 Oxidantes usados para la aromatizacin de la 1,4- dihidropiridina: O2,
NaNO2/AcOH, NaNO2/HCl, HNO3, Fe(NO3)3, KMnO4, DDQ, etc.. (6)

HIPOTESIS
Se obtendr
el compuesto
3,5-dicarbetoxi-2,6-dimetil-1,4dihidropiridina como un compuesto solido amarillento, con un

rendimiento mnimo del 80% y con un punto de fusin aproximado

de 130 grados Celsius.

MATERIALES Y REACTIVOS

Materiales

Vaso de precipitado de
150ml
Vaso de precipitado de
100ml
Probeta de 50ml
Matraz kitasato
Barra magntica
Agitador de vidrio
Vidrio de reloj
Esptula

2 pipetas de 5ml
Pipeta de 1ml
Matraz bola de 25ml
Embudo Buchner
2 pinzas de tres dedos
con nuez
Parrilla de calentamiento
con agitacin
Recipiente de peltre
Termmetro
Embudo de separacin
Refrigerante
Equipo de recirculacin

Reactivos

Benzaldelhido
Acetoacetato de etilo
Etanol
Hidrxido de amonio concentrado

METODOLOGIA

0.5ml de
benzaldehido, 1.3 de
acetoacetato de etilo
y 1.6ml de hidrxido
de amonio

Caliente a reflujo
durante 30 min.
Agite y espere
hasta que la
mezcla se
enfre.

Filtrar al vaco y lavar

el precipitado con 3ml
de etanol lquido.
Al trmino del
calentamiento enfriar
en bao de hielo.

Recristalizar el
producto y determinar
el punto de fusin.

ESTEQUIOMETRIA

Acetoacetato de etilo

PM: 130.14 g/mol

densidad: 1.02g/ml

(1.02 g)(1.3 ml)

1.326 g
=
= 0.0050843 mol
( ml)
2 x 130.4 g/mol

Benzaldehdo

PM: 106.121g/mol

Densidad: 1.04 g/ml

( 1.04 g )( 0.5 ml )
0.52 g
=
=0.004100 mol
ml
106.121 g / mol

Reactivo limitante

Hidrxido de amonio

PM: 35.04g/mol

Densidad: 0.898g/mol

(0.898 g)(1.6 ml)

1.4368 g
=
ml
35.04 g /mol =0.04198g

Gramos de 3,5-dicarbetoxi-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina

PM: 281.347g/mol
g=nPM= (0.0041mol) (281,347g/mol) = 1.1535g

RESULTADOS
Reaccion para la obtencion de una dihidropiridina.

Mecanismo propuesto

2 Tautomera ceto-enolica

3 Tautomera Imina-enamina; formacin del producto:

CLCULOS
Rendimiento de la reaccin:
Obtenido: 0.8503 g
Resultado terico: 1.1535g

Rendimiento=

0.8503
x 100=
1.1535

73.7147 %

PUNTO DE FUSION: 125C

DISCUSIN DE RESULTADOS
En esta prctica se realiz la formacin de la 3,5- Dicarbetoxi-2,6dimetil-1,4-dihidropiridina a partir de 2 moles de acetoacetato de
etilo y de benzaldehdo en el cual este aldehdo se comport como

reactivo limitante al tener el nmero de moles menor ( 0.004100 mol

).
La tcnica utilizada fue la de Hantzsch la cual se efectu mediante
condensacin de un -ceto ster (acetoacetato de etilo), un aldehdo
(benzaldehdo) y amoniaco (a partir de hidrxido de amonio) para
dar una dihidropiridina que se oxido para obtener la piridina
correspondiente mediante formacin inicial de un componente
carboxlico -amino- , -insaturado y un compuesto 1,3
dicarbonilico de alquilidino; la formacin de estos compuestos es
seguida de una adicin de Michael, en el cual participa un carbono
de la enamina rico en electrones como nucleofilo; la reaccin se
completa e interactan para dar lugar a 1,4 dihidropiridina.
El producto ya recristalizado y seco fue un slido amarillo suave con
un olor caracterstico.
Esta reaccin nos dio un rendimiento del 73.7147 % y nos dio un
punto de fusin de 125 grados Celsius, el cual no entra dentro de los
parmetros del compuesto que va de 130-132C, ya que estos estas
basados y corresponden a condiciones de presin y temperatura
ideales, por lo que el contexto (altitud) en el que fue realizada la
practica.se filtro al vaco y recristalizo con etanol para obtener un
compuesto mucho ms puro. El peso molecular se obtuvo del Chem
Office y se realiz el mecanismo en este mismo programa.

CUESTIONARIO
1.- Cul es el mecanismo de sntesis de Hantzsch para la
preparacin de dihidropiridina?

2. Qu tipo de reactivo
correspondiente piridina?

es

necesario

para

obtener

la

Para pasar del producto a una piridina se debera hacer una

oxidacin y descarboxilacin al producto. Para oxidarlo se adiciona
cido ntrico para dar el sistema aromtico. Como resultado tenemos
un ster 3,5-piridindicarboxlico. Una hidrlisis seguida de pirlisis
de la sal de calcio del cido provoca la descarboxilacin dando como
resultado la piridina. (7)
3.- Puede utilizar un aldehdo aliftico en la reaccin?
Si, solamente variara el sustituyente R en el anillo de la piridina.
4.-Dibuje el desplazamiento qumico y el desdoblamiento de las
seales en el espectro de H-RMN del producto.

H-RMN de la 3,5-dicarbetoxi2,6-dimetil-1,4dihidropiridina. (8)

5.-Mencione otros mtodos de preparacin de piridinas.
a) Sntesis de Chichibabin
b) Desalquilacin de alquilpiridinas
c) Sntesis de piridina de Hantzsch
d) Ciclacin de Bnnemann
Son los mtodos ms usados (9)

CONCLUSIONES
Se llev a cabo la obtencin de la 3,5-dicarbetoxi2,6-dimetil1,4dihidropiridina con la reaccion de Hantzsch. La piridina tiene
caractersticas muy similares al benceno, como son la forma cclica,
los 6 electrones girando en los enlaces conjugados (10), al presentar
todas estas caractersticas tambin se concluye que existen diversas
reacciones para sintetizarla, en esta ocasin se llev a cabo la ms
comn y mas que fue la sntesis de Hantzsch. Lo nico que se
modific en el procedimiento fue el tiempo de reaccin ya que en el
procedimiento marcaba 30 minutos y en este caso se le aplico 40
minutos de calentamiento para tratar de obtener un mejor
rendimiento.

BIBLIOGRAFIA
(1)
iuma.uma.es/xmlui/bitstream/handle/10630/.../Tema_5.Piridina.pdf
(2) www.dcne.ugto.mx/Contenido/.../reactividad_de_piridinas.ppt
(3)
https://es.scribd.com/doc/20926161/5-FORMACION-DEPIRIDINAS
(4)
www.quimicaorganica.org/.../663-sintesis-de-la-piridina-y-susderivados.
(5) Fundamentos de Qumica Heterocclica, Leo A. Paquete. 1
edicin. Mxico D.F. (2004) p.p. 228- 230 2
(5) Qumica Heterocclica. R.M. Acheson. 1a edicin. Mxico D.F
(1981) p.p. 288-291.
(6) Fundamentos de Qumica Heterocclica, Leo A. Paquete. 1
edicin. Mxico D.F. (2004) p.p. 230- 231
(7) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7696541
(8)
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S010350532005000100018
(9) depa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/PIRIDINA_11586.pdf
(10)
depa.fquim.
Unam/20926161-5-formacion-de-piridinas-1130210181333-phpapp02.pdf