Documenti di Didattica
Documenti di Professioni
Documenti di Cultura
ANTAGONISTS
(BAB 12 MORGAN)
KONSEP KUNCI
1. Cara kerja Adrenergic agonist bisa dibagi menjadi 2 yaitu secara langsung dan tidak
langsung. Cara langsung dengan berikatan dengan reseptor sedangkan cara tidak
langsung dengan meningkatkan aktivitas neurotransmiter endogen.
2. Efek primer dari phenyleprine adalah vasokonstriksi perifer dengan secara bersamaan
menaikkan tahanan vascular sistemik dan tekanan darah arteri
3. Clonidin mengurangi efek anestesi dan analgesic dan memberikan efek mengantuk serta
anxiolysis
4. Dexmedetomidine adalah tutunan alfa methylolbaru yang lipophylic dengan afinitas
pada reseptor alfa2 lebih tinggi daripada clonidin. Dia punya efek sedative, analgesic dan
simpatolitik yang menumpulkan banyak respon pada kardiovasculer yang terlihat selama
perode perioperatif.
5. Penggunaan jangka panjang dari agen ini khususnya clonidin dan dexmedetomidine,
mengarah ke super sensitisasi dan menaikkan regulasi reseptor. Dengan penghentian
tiba-tiba dari keduanya, sindrom withdrawal yang manifestasinya berupa krisis hipertensi
dapat terjadi.
6. .Efedrin ummnya digunakan sebagai vasopresor selama anestesi. Dengan demikian
penggunaanya harus dilihat sebagai ukuaran sementara ketika penyebab hipotensi
ditentukan dan diperbaiki
7. Dosis kecil dari dopamine ( 2 g/kg/min) memiliki efek adrenergic akan tetapi
mengaktivasi reseptor dopaminergic. Stimulasi dari efek non adrenergic reseptor
ini( khususnya dopamine reseptor) menyebabkan vasodilatasi vascular renal dan
merangsang diuresis
8. Efeknya yang menguntungkan terhadap keseimbangan oksigen myocardial membuat
dobutamine menjadi pilihan yang baik pada pasien-pasien dengan congestive heart
disease diserti penyakit arteria koroner, terutama jika tahanan vaskuler perifer dan heart
rate sudah meningkat.
9. Labetolol menurunkan tekanan darah tanpa reflek takikardi disebabkan kombinasi dari
effek alfa dan beta
10. Esmolol adlah antagonis yang bekerja selektif terhadap beta 1 yang masa kerjanya sangat
pendek dengan cara mengurangi denyut jantung dan mengurangi tkanan darah.
11. Penghentian terapi beta bloker selama 24-48 jam mungkin akan memacu withdrawel
sindrom yang ditandai dengan hipertensi,takikardi dan angina pectoris.
ADRENOCEPTOR PHYSIOLOGY
Istilah adrenergic pada awalnya merujuk pada efek dari epinefrin (adrenalin), yang bertentangan
dengan efek kolinergik dari acetylcholine. Sekarang diketahui bahwa nor epinefrin (nor
adrenalin) adalah neurotransmitter yang bertanggung jawap atas sebagian besar aktivitas
adrenergic dari system saraf simpatis. Dengan pengecualian dari kelenjar keringat eccrinedan
beberapa pembuluh darah, nor epinefrin dilepaskan oleh serat simpatis post ganglion pada
jaringan akhir organ. Sebaliknya seperti yang dijelaskan pada Bab 10 , acetylcholine dilepaskan
oleh serat simpatis pre ganglionik dan semua serat parasimpatis.
Nor epinefrin disintesis dalam sitoplasma dan dikirim dalam vesikeldari serat saraf simpatis post
ganglion. Setelah dilepaskan melalui proses eksositosis, kerja dari nor epinefrin diakhiri dengan
pengambilan kembali pada postganglionic nerve ending ( dihambat oleh tricyclic anti depresan),
difusi dari tempat reseptor atau metabolism oleh monoamic oxidase ( dihambat oleh MAO
inhibitor) dan Catechol-O-Methyltransferase. Aktivasi yang memanjang dari adrenergic
mengarah pada desensitisasi dan hiporespon untuk stimulasi lebih jauh,
Reseptor adrenergic dibagi dalam 2 kategori umum yaitu alfa dan beta. Masing-masing kategori
dibagi lagi setidaknya menjadi 2 subtipe yaitu 1 dan 2, and 1, 2, and 3. Alfa reseptor dibagi
lagi lebih lanjut menggunakan tehnik cloning molekuler menjadi 1A, 1B, 1D, 2A, 2B, and 2C.
reseptor-reseptor itu dihubungkan ke G protein reseptor heterotrimerik dengan sub unit , ,
and . Adrenoreceptors yang berbeda terhubung pada spesifik G protein, masingmasing dengan effector yang unik, tetapi masing-masing menggunakan guanosine
triposfat sebagai kofaktor. 1 terhubung dengan G q yang mengaktifkan
phospolipase, 2 terhubung ke Gi yang menghambat adenylate cyclase, dan 1
terhubung ke Gs yang mengaktifkan adenylate cyclase
1- Reseptor
1 reseptor adalah postsinaptik adrenoreseptor yang lokasinya ada pada
otot polos seluruh tubuh, di mata, paru, jaringan darah, uterus, lambung dan
system urogenital. Aktivasi dari reseptor tersebut meningkatkan ion calcium intra
seluler, yang mengarah ke kontraksi otot. Dengan demikian
1 agonist
berhubungan dengan midriasis, bronco kontriksi, vasokonstriksi , kontraktur
uterusdan kontraksi spincter di gastrointestinal dan traktus genitourinary. Stimulasi
1 juga menghambat sekresi insulin dan lipolisis. Otot jantung memiliki Reseptor
1 yang mempunyai sedikit efek inotropic dan negative kronotropik. Selama
Ishemia myocard , peningkatan coupling 1 reseptor dengan agonist perlu di
observasi. Namun efek yang paling penting pada kardiovaskuler dari stimulasi 1
ADRENERGIC AGONISTS
Pendahuluan
Adrenergic agonist melalui spesifitas( selektivitas) yang beragam di
dan reseptor. Aktivitas yang tumpang tindih menyebabkan prediksi efek
klinisnya menjadi rumit. Contohnya , epinefrin menstimulasi 1, 2, 1 dan
2 adrenoceptor. Efek akhir pada tekanan darah tergantung dari
keseimbangan antara 1- vasokonstriksi, 2- dan 2- vasodilatasi dan 1
PHENYLEPHRINE
2. Phenyleprine tidak termasuk dalam katekolamin dengan sebagian besar
secara langsung beraktivitas pada 1( dosis besar mungkin menstimulasi 2
dan reseptor ). Efek utama dari phenylefrin adalah vasokonstriksi perifer
dengan cara meningkatkan hambatan pembuluh darah sistemik dan tekanan
darah arteri secara bersamaan.. Refkek bradikardi dapat mengurangi cardiac
output. Aliaran darah koroner meningkat karena efek phenylephrine yang
kecil terhadap arteri koronaria akan tertutup oleh vasodilatasi yang
ditimbulkan oleh pengeluaran factor metabolic.
Dosis kecil secara bolus intravena sebesar 50-100 g ( 0,5- 1 g/kg) dari
phenyleprin secara cepat dapat membalik menurunnya tekanan darah yang
2 AGONISTS
Pertimbangan Klinis
Metildopa adalah prototype drug , merupakan analog dari
levodopa. Methyldopa masuk pada jalur sintesis norepinefrin dan
berubah menjadi - methylnorepinephrin dan -methylepinephrine.
Transmisi yang salah Itu akan mengaktivasi -adrenoceptors,
terutama reseptor 2 sentral. Sebagai akibatnya nor epinefrin akan di
keluarkan dan rangsang simpatis akan dikurangi. Turunnya tahanan
pembuluh darah perifer bertanggungjawab terhadap turunnya tekanan
darah arteri ( efek puncak dicapai dalam 4 jam) . aliran darah ginjal
dipeliharaatau ditingkatkan. Karena yang punya efektivitas adalah
metabolitnya maka metal dopa diagantikan oleh obat yang punya efek
langsung pada aktivitas 2, meskipun saat ini masih dianjurkan untuk
pengobatan hipertensi pada wanita hamil.
3. Klonidin adalah 2 agonist yang sekarang ini biasa digunakan sebagai
obat anti hipertensi ( mengurangi tahanan pembuluh darah perifer)
dan mempunyai efek kronotropik negative. Baru-baru ini klonidin dan
2 agonist yang lain dtemukan mempunyai efek sedasi. Studi
investigasi telah menguji efek anestesinya pada pemberian klonidin
secaraoral (3-5 g/kg), intramuskuler ( 2g/kg), intravena (1-3g/kg),
transdermal ( 0,1 o,3 mg per hari) , intratecal (75-150g) dan
epidural 1-2 g/kg) . secara umum klonidin tampaknya menurunkan
kebutuhan antinyeri dan anstesi (menurunkan MAP) serta memberikan
efek mengantuk dan mengurangi rasa cemas. Selama anestesi umum,
klonidin dilaporkan meningkatkan stabilitas sirkulasi intra operasi
dengan cara mengurangi level katekolamin . Selama anestesi regional
termasuk blok saraf tepi , klonidin memperpanjang lama blok. Efek
langsung terhadap saraf spinal mungkin dimediasi oleh reseptor post
sinaptik 2 yang berada pada dorsal horn. Manfaat lain yang dapat
dilakukan termasuk mengurangi gemetar post operasi , hambatan
dari opioid menyebabkan kekakuan otot, melemahkan simtom
withdrawal dari opioid dan terapi dari sindrom nyer kronis. Efek
samping termasuk bradikardi , hipotensi, sedasi depresi sirkulasi dan
mulut kering.
4. Dexmetomidine adalah derifat - methylol baru yang lipofilik dengan
afinitas terhadap reseptor - 2 lebih tinggi daripada klonidin. Dia
mempunyai efek sedasi ,analgesi dan simpatolitik yang menumpulkan
berbagai macam respon cardiovascular yang terlihat sepanjang
periode peri operativ. Saat digunakan setelah operasi, dia bisa
EPINEPHRINE
PERTIMBANGAN KLINIS
Stimulasi langsung dari reseptor -1 oleh epinefrin meningkaatkan
cardiac otput dan myocardial okxygen demand dengan meningkatkan
kontraktilitas dan denyut jantung ( meningkatkan kecepatan depolarisasi
spontan dari fase 4). Stimulasi 1 mengurangi aliran darah splancnik dan
ginjal, tetapi meningkatkan tekanan perfusi cerebral dan koroner. Tekanan
darah sistolik naik meskipun stimulasi 2 menyebabkan vasodilatasi pada
otot rangka menyebabkan penurunan tekanan diastolic. Stimulasi 2 juga
akan merelaksasi otot polos bronchial.
EPHEDRINE
Efek kardiovaskuler dari efedrin mirip dengan epinefin , meningkatkan
tekanan darah, denyut jantung , kontraktilitas dan cardiac output. Demikian
juga efeknya terhadap bronkodilatasi. Bagaimanapun ada perbedaan yang
penting dari keduanya, efedrin lam kerjanya lebih panjang karena dia bukan
temasuk golongan katekolamin, kurang poten , punya efek langsung dan
tidak langsung dan menstimulasi CNS ( meningkatkan MAC). Efek tidak
langsung nya mungkin disebabkan karena stimulasi sentral , pengeluaran
norepinefrin post sinaptik perifer, atau hambtan pengambilan kembali
norepinefrin.
6. Efedrin biasa digunakan sebagai vasopresor selama anastesi . dengan
demikian pemberiannya hanya sementara sambil menunggu ditemukan dan
diperbaikinya penyebab hipotensi. Tidak Seperti efek langsung 1 agonis ,
efedrin tidak menurunkan aliran darah ginjal. Hal ini membuatnya dipakai
sebagai vasopresor pilihan pada sebagian besar kasus kandungan. Efedrin
juga pernah dilahporkan mempengaruhi anti muntah, terutama yang
berhubungan dengan hipotensi setelah pemberian anestesi spinal.
Premedikasi dengan klonidin akan memperbesar efek efedrin.
NOREPINEPHRINE
DOPAMINE
PERTIMBANGAN KLINIS
7. Efek klinis dari dopamine (DA) , yang merupakan non selective langsung dan
ISOPROTERENOL
DOBUTAMINE
8. Dobutamine adalah selektif 1agonis yang bekerja secara relative. Efek
DOPEXAMINE
Dopexamine secara structural analog dengan DA yang mempunyai
keunggulan potensial melebihi dopamine karena mempunyai efek yang lebih
sedikit pada adrenergic dan adrenergic. Karena berkurangnya efek
adrenergic dan efek nya yang spesifik pada perfusi ginjal, dia mungkin
mempunyai keuntungan melebihi dobutamin. Obat ini secara klinis telah
tersedia sejak 1990 tetapi belum bisa diterima secara luas dalam
prakteknya.
DOSIS DAN SEDIAAN
Dopexamine disediakan pada konsentrasi 50 mg/ml dan harus dilarutkan
dalam D5W. Kecepatan infus dimulai dengan 0,5 g/kg/min, ditingkatkan
menjadi 1g/kg/min tiap 10-15 menit sampai kecepatan maksimum
6g/kg/min.
FENOLDOPAM
Fenoldopam adalahselektif DA 1 agonis yang mempunyai
banyakkeunggulan seperti DA tetapi dengansedikit atau tanpa menimbulkan
aktivitas atau adrenoceptor atau DA 2 agonist. Fenoldopam telah
ditunjukkan bisa digunakan untuk efek hipotensi yang dicirikan oleh
menurunnya tahanan vaskuler perifer , bersama dengan peningkatan aliran
darah ginjal, dieresis dan natriuresis. Ini ditujukan untuk pasien yang
ADRENERGIK ANTAGONIS
PENDAHULUAN
Adrenergik antagonis mengikat tapi tidak mengaktivasi adrenoceptor. Mereka
bekerja dengan mencegah aktivitas agonis adrenergic. Seperti pada agonis ,
antagonis berbeda dalam spectrum dari interaksi reseptor(table 12-3)
- BLOCKERS- PHENTOLAMINE
Phentolamine menghasilkan blockade yang kompetitif pada reseptor .
Antagonis dan relaksasi otot polos secara langsung , bertanggungjawab
pada vasodilatasi perifer dan menurunnya tekanan darah arteri. Penurunan
tekanan darah membangkitkan reflek takikardi. Takikardi ini dikuatkan
dengan antagonis dari reseptor 2 di jantung karena blockade 2
merangsang pengeluaran norepinefrin dengan mengeliminasi umpan tarik
negatif . Efek kardiovaskuler ini biasanya terlihat dalam waktu 2 menitdan
paling lambat hingga 15 menit. Seperti halnya dengan seluruh antagonis
adrenergic , perpanjangan dari respon terhadap blockade reseptor
tergantung pada derajat adanya sifat simpatis. Reflek takikardi dan hipotensi
postural membatasi penggunaan phentolamine untuk mengobati hipertensi
yang disebabkan olehstimulasi yang berlebihan ( contohnya
pheochromocytoma, withdrawal klonidin)
campuran ini mengurangi tahanan vaskuler perifer dan tekanan darah arteri.
Denyut jantung dan CO biasanya sedikit tertekan atau tidak berubah.
Dengan demikian labetolol menurunkan tekanan darah tanpa reflek takikardi
disebabkan kombinasi dari efek dan . Efek puncak biasanya terjadi dalam
5 menit setelah dosis IV. Gagal jantung kiri , hipertensi paradoksical dan
spasme bronkus telah dilaporkan.
- BLOKERS
Reseptor bloker mempunyai derajat selektifitas yang bervariasi terhadap
reseptor 1. Mereka yang lebih selektif terhadap 1 mempunyai pengaruh
yang lebih ringan terhadap bronkopulmoner dan reseptor 2 vaskuler (Tabel
12-4). Secara teoritis 1 bloker yang selektif akan mendapat efek
hambatan yang lebih ringan pada reseptor 2 dan karena itu mungkin lebih
dipilih pada pasien dengan COPD atau penyakit pembuluh darah perifer.
Pasien dengan penyakit pembluh darah perifer potensial mendapatkan
penurunan aliran darah jika reseptor 2 yang menyebabkan dilatasi arteri
terblog.
bloker juga diklasifikasikan berdasarkan besar intrinsic sympathomimetic
activity (ISA) yang dimilikinya. Banyak bloker yang mempunyai sedikit
aktivitas agonis, meskipun mereka tidak menimbulkan efek yang mirip
dengan antagonis murni seperti halnya epinefrin, bloker dengan ISA
mungkin tidak mempunyai manfaat seperti pada bloker tanpa ISA dalam
mengobati pasien dengan penyakit vaskuler.
Lebih jauh bloker bisa diklasifikasikan sebagai sebagai obat yang akan
dieliminasi oleh liver ( seperti halnya atenolol atau metoprolol), Obat yang
disekresi oleh ginjal tanpa mengalami perubahan bentuk( seperti atenol) atau
obat yang akan dihidrolisa dalam darah( seperti esmolol).
ESMOLOL
PERTIMBANGAN KLINIS
Esmolol adalah selektif antagonis 1 yang masa kerjanya sangat pendek
yang mengurangi denyut jantung dan menurunkan tekanan darah. Esmolol
telah berhasil digunakan untuk mencegah takikardi dan hipertensi yang
terjadi akibat stimulasi perioperatif, seperti intubasi, stimulasi bedah dan
kegawatan. Sebagai contoh , esmolol (1mg/kg) mengurangi peningkatan
tekanan darah dan denyut jantung yang biasanya muncul saat ECT, tanpa
mempengaruhi lam kejang. Esmolol juga mempunyai efektivitas seprti
propanolol dalam mengontrol kecepatan ventrikel pada pasien dengan atrial
PROPANOLOL
PERTIMBANGAN KLINIS
Propanolol adalah blok reseptor 1 dan 2 non selektif. Tekanan darh arteri
diturunkan dengan beberapa mekanisme, termasuk menurunkan kontraksi
miokard, menurunkan denyut jantung dan mengurangi pelepasan rennin. CO
dan kebutuhan oksigen Miokard dikurangi . Propanolol sangat berguna
selama selama ischemia miokard yang berhubungan dengan peningkatan
tekanan darah dan denyut jantung. Hambratan dari ejeksi ventrikel berguna
bagi pasien dengan cardiomiopati obstruktif dan aneurisma aorta. Propanolol
melambatkan konduksi atrioventrikular dan menstabilkan membrane
miokard, meskipun efek akhir nya tidak signifikan dalam dosis klinis.
Propanolol sangat efektif untuk melambatkan respon ventrikel tehadap SVT
dan kadang kadang mengontol takikardi ventrikel berulang atau vibrilasi
yang disebabkan oleh ischemia miokard. Propanolol mengeblog efek
adrenergic dari thyrotoxicosis dan pheochromocytoma.
Efek samping propanol termasuk spasme bronkus (antagonis 2) , gagal
jantung kongestif, bradikardi, dan Blok AV dari jantung ( antagonis 1) .
Propanolol mungkin memperburuk efek depresi nafas dari anestesi inhalasi
( contoh halotan) atau membuka efek yang menutupi karakteristik inotopik
negative dari stimulasi tidak langsung pada jantung ( misalnya isofluran).
Pemberian bersaaan propanolol dan verapamil ( ca Channel bloker) dapat
secara sinergis mendepresi denyut jantung , kontraksi dan konduksi AV
node .
DOSIS DAN SEDIAAN