60 (Supl. 1): Revista de Neuro-Psiquiatria, ESQUIZOFRENIA DE COMIENZO TEMPRANO Y ANTIPSICOTICOS ATIPICOS Por ROXANA VIVAR * y CECILIA ADRIANZEN RESUMEN Se hace una revisin sobre aspectos conceptuates, histéricos, epidemiolégicos, etiopatogénicos, de diagndstico, curso, prondstico y tratamiento de esquizofrenia de comienzo temprano. Sobre el tratamiento se revisan algunos trabajos publicades del uso de antipsicoticos cldsicos y trabajos prospectivos, retrospectivos y reportes de casos de esquizafrenia de comienzo temprano y antipsicéticos atipicos, En esquizofrenia de inicio temprano resistente, la clozapina es el firmaco de eleccidn pero se requiere monitoreo hemdtico de células blancas y del EEG. Los sintomas secundarios mds frecuentes en nifios y adolescentes son sedacién, sialorrea nocturna y aumento de peso. La olanzapina es un antipsicotice atipico nuevo que muestra eficacia en estudios preclinicos y clinicos, y bajo perfil de efectos colarerales; representa una aliernativa de tratamiento para esquizofrenia en nifios y adolescentes, Finalmente, se presentan 3 vifletas de nuestra experiencia. SUMMARY Conceptual, historic, epidemiologic, etiopathogenic, diagnostic, course, prognosis and treatment issuess of childhood-onset schizophrenia are reviewed. We also review published papers of neuroleptic treatments and prospective, retrospective studies and case reports of childhood-onset schizophrenia and atipycal antipychotics, In resistant childhood onset schizophrenia, clozapine is the first choice drug but white blood cell and EEG monitoring is requiered. The most frequent clozapine side-effects in childs and adolescents are sedation, nocturnal drooling and weight gain. Olanzapine is a novel atypical antipsychotic drug. in preclinical and ongoing clinical studies olanzapine shows efficacy and few adverse effects; it represents another useful treatment for schizophrenia in children and adolescents, Finally we present three vignetes of our experience. PaLasRas-cLave : Esquizofrenia de comienzo temprano, clozapina, olanzapina. Key woros ——: Childhood-onset schizophrenia, clozapine, olanzapine. * Psiquiatra Infantil del Departantento de Nifes y Adovescentes, Instituto Nacional de Salud Mental “Honorio Delgado- Hideyo Noguchi”. ‘** Médico residente de Psiquiatea Infantil y del Adoleseente Universidad Peruana "Cayetano Heredia"ESQUIZOFRENIA DE COMIENZO TEMPRANO Y ANTIPSICOTICOS ATIPICOS $95 INTRODUCCION La esquizofrenia de comienzo 0 inicio femprano (EIT) se presenta antes de la etapa puberal, es poco frecuente pero el cuadro clinico puede ser muy severo. En muchos casos se asocia a pronéstico pobre y a mala respuesta a tratamientos convencionales. La gravedad de este trastorno radica, ademés, en que se presenta en una etapa crucial para el desarrollo de las capacidades cognitivas, emocionales y sociales del individuo, Los procesos de maduracién cerebral se ven afectados por el trastorno en si, y también por los tratamientos farmacolégicos que se emplean; por ejemplo, el efecto anticolinérgico de los amipsiesticos sobre la memoria y demés funciones cognitivas. El objetivo del presente trabajo es revisar la literatura existente sobre EIT y uso de antipsieéticos atipicos, Para tal fin hemos dividido ef articulo en tres partes: en la primera presentaremos conceptos bisicos y actualizados sobre EIT, en la segunda presentaremos una revisiGn bibliogrdfica sobre EIT y uso de antipsieéticos atipicos. Finalmente presentaremos 3 viiietas sobre nuestra experiencia. ESQUIZOFRENIA DE COMIENZO TEMPRANO La aparicién de sintomas psicdticos (delusiones, alucinaciones y lenguaje desorganizado), antes de los 15 afios de edad y un funcionamiento social, laboral 0 de autocuidado por debajo de lo esperado para Ja edad, ha sido denominado “esquizofrenia de comienzo temprano”', Para valorar adecuadamente la presencia y la naturaleza de los sintomas psicsticos en la infancia, se debe tener en cuenta lo siguiente: 1) Los nifios estén en continuo proceso de desarrollo, de modo que los sfntomas deben ser evaluados de acuerdo al grado de cambio cognitive y a la edad; 2) En otros trastornos psiquitricos infantiles se presentan sfntomas muy semejantes a los observados en esquizofrenta; 3) El desarrollo del niiio y del adolesceme pucde afectarse severamente por otras condiciones psiquitricas; y 4) Los problemas en el desarrollo del lenguaje pueden dificultar el diagnéstico®. Para Mc Kenna ef al.3, EIT se define como el inicio de sintomas psicdticos en etapas prepuberales, es decir, antes de los 12 afios de edad y sugiere mayor lesién cerebral, mayor carga genética familiar, influencia endocrina prematura en el desarrollo cerebral, mayor insulto ambiental (p.c. infecciones virales), menor proteccién familiar y mayor estrés psicosocial. McCLeLLan & Werry sefialan que el inicio prepuberal de la esquizofrenia tiene como limite arbitrario los 13 afios, pero ‘que la pubertad no es cuestién de edad sino de desarrollo fisiolégico, para evitar ambigledades proponen usar el término “esquizofrenia de comienzo temprano” para el inicio antes de los 18 afios, y “esquizofrenia de inicio muy temprano”, para et inicio anterior a los 13 afiost. En 1906, Sante De Sancris, describié casos de nifios con estado premérbido anormal o normal, quienes abrupta © insidiosamente presentaron catatonia, estereotipias, negativismos, manerismos, estallidos de célera, ecolalia, aplanamiento afectivo y deterioro imlectual, De Santis lamé a esta condicién “dementia praecocissima", En 1908, HELLER describié sus seis primeros casos de “dementia infantilis" técmino escogido para designar el estado de deterioro mental que puede ocurrir en la infancia; posteriormente, enriquecié su primera descripcidn con 28 casos més, donde destaca la completa regresién y estado de idiosia que se presenta en algin momento en nifios que han tenido unos afios de funcionamiento fisico y mental normals,$96 R. VIVAR y C. ADRIANZEN Figuras como Krarreun y Beuter ya habfan sefialado la precocidad en el inicio de la enfermedad desde sus primeras descripciones!27, Green? informa que en 1941, Charles Braptey _publicé “Schizophrenia in Childhood”, et primer libro enteramente dedicado a este tema, Esa partir de esos afios que el desarrollo de la psiquiatria infantil como subespecialidad despierta el interés en el estudio de este tipo de patologia, en un corto periodo de tiempo diversos autores deseriben diferentes sindromes psicéticos en la infancia, de modo que se avanza pero a la v petiodo de confusién, Leo Kanner’, en 1943, bajo el titulo “Trastornos autistas del contacto alvctive”, describié los casos de II nifios severamente perturbados casi desde el comienzo de la vida en dreas tales como las relaciones interpersonales, el lenguaje y en las actividades espontineas. A pesar que Kannex distinguié el autismo y la psicosis infantil como patologias diferentes, se postuls y se discutié mucho sobre 1a posible interrelacidn entre ambas*. Kowvin ef af.,en 1971, y un afto después Rurrer, hacen la diferenciacién entre autismo y esquizo-frenia, y sefialan diferencias marcadas en el cuadro ¢linico, la historia famitiar, eventos perinatales y déficits neurolégicos'27 Actualmente, se acepta que existen trastornos psicéticos que se inician en la infancia y que son diferentes de los trastornos (generalizados 0 especificos) del desarrollo, Esto se traduce en los manuales de diagnéstico y de clasificacién de las enfermedades mentales vigentes. En el DSM-IV? los criterios diagndsticos para esquizofrenia son validos para adultos y nifios con la acotacién en el criterio B que si el inicio es en la nifiez. o adolescencia, hay fracaso en cuanto a aleanzar el nivel esperado de rendimiento interpersonal, académico u ‘ocupacional; en el criterio F se sefiala que si existe historia de un trastorno autista 0 de otro trastorno generalizado del desarrollo, el 7 se cau en un diagnéstico adicional de esquizofrenia slo se realizard si las ideas delusivas 0 las alucinaciones también se mantienen durante al menos | mes. En la CIE-10", en ef capitulo sobre esquizofrenia (F20), no se hace alusién a Ja edad de inicio salvo al referirse a luesquizofrenia hebefrénica, sin embargo, se dan pautas diagndsticas claras. En el capitulo de trastornos generalizados del desarrollo (F84), se remarca que para hacer el diagndstico de autismo infantil, las anomalias deben haber estado presentes en los primeros tres aos de vida; y como otro trastorno desintegrativo de Ia infancia (F84.3), se describe un cuadro de pérdida de capaci- dades previamente adquiridas con un comporiamiento social cualitativamente anormal e incluye a la psicosis desintegrativa, sindrome de Heiter, dementia infantilis y psicosis simbidtica’®, Por lo expuesto, y por ser un trastorno poco frecuente, no existen muchos estudios epidemiolégicos. Greun informa que la prevatencia estimada para ELT varia de 1.75 2.4/10,000 habitantes", en el sexo masculino se presenta mas precoz.y mis frecuentemente (2:18, McCuettan & Werry concluyen luego de la amplia revisin bibliogrifica, que el inicio antes de los 12 aos es raro, que la incideneia anual es de 0.1%, el caso mas precoz fue de 3 afios (escrito por Russet. er ai, en 1989), y que varios autores han documentado casos en nifios menores de 6 anos de edad+. En cuanto a factores etiopatogénicos, el modelo didtesis-estrés continéia en vigencia: ciertos factores bioldgicos o psicosoeiales determinarfan la aparicién de este trastorno en personas. genéticamente predispuestas!27, Estudios prospectivos en hijos de padres esquizofrénicos, intentan encontrar marcadores de vulnerabilidad genética identificar posibles factores de riesgo, sin embargo, son muy dificiles puesto que muy pocos nifios desarrotlan EIT. Los estudios de ligamiento genético en la actualidad, estanESQUIZOFRENIA DE COMIENZO TEMPRANO Y ANTIPSICOTICOS ATIPICOS S97 orientados a ubicar en el gen el lugar donde se localizaria la susceptibilidad para la cesquizofrenia’, Se ha postulado también, que la esquizofrenia es un trastorno del neurodesarrollo, las diferencias de género en cuanto a edad de inicio, la alta prevalencia de complicaciones perinatales identificada, y los hallazgos con tomografia axial computarizada, podrfan ser reflejo de daiio subcortical, sobre todo en dreas ricas en dopamina. Una lesién genética u obstétrica producida en los primeros meses de vida, podria permanecer latente hasta que el desarrollo cerebral se complete, el estrés y las vulnerabilidades del desarrollo podrian desencadenar la enfermedad! Sobre las caracteristicas clinicas de EIT, Kotyiy et al. describieron la fenomenologfa, en un grupo de 80 nifios con psicosis, y concluyeron que los sintomas son muy semejantes 2 los sintomas nucleares de la esquizofrenia en los adultos!, Green sefala que la mayorfa de nifios con esquizofrenia tenfan historia del desarrotle normal 0 relativamente normal, y entre los que presentaban antecedentes de problemas, el ‘rea del lenguaje era la mas frecuentemente comprometida. Otras caracterfsticas premérbidas encontradas fueron timidez, falta, de confianza en si mismos, aislamiento y mayor sensibilidad?. El inicio agudo es menos frecuente’-!’, Los sintomas durante la fase aguda incluyen interés reducido en el entorno, afecto aplanado 0 distorsionado, actividad motora inusual o peculiar, ansiedad difusa con fobias, quejas sométicas vagas, alucinaciones, pensamiento extravagante, tendencia a magnificar fantasfas y a dar respuestas incompletas?. El contenido de los jomas psicdticos, particularmente de las delusiones y alucinaciones, se relaciona con la edad y el nivel de desarrollo! Mc Kenna sefiata que el diagnéstico de esquizofrenia es ampliamente empleado y que otros trastornos de la infancia cursan con sintomas psiedticos pero no presentan el deterioro caracteristico de la esquizofrenia’, McCurutan & Werry’ sefialan que es dificil diferenciar sintomas psicsticos verdaderos de pensamientos y percepciones no psicéticas idiosineraticas de la infancia, causadas por exposicién a eventos trauméticos 0 imaginacién muy productiva; que otras patologias cursan con, por ejemplo, alucinaciones; ademas de factores culturales, del desarrollo € intelectwales que deben ser tomados en cuenta para efectos de diagnésticot. El National Institute of Mental Health (NIMH) de Estados Unidos, realizé un estudio sobre fenomenologia, factores genéticos, neuropsicolégicos, fisiolégicos ‘(seguimiento ocular y respuesta autonémica), neuroimagen, bioquimica y respuesta farmacolégica en EIT. Se seleccioné un grupo de 98 nifios que habian iniciado esquizofrenia (Segiin criterios DSM II-R), antes de los 12 afios, Cada caso fue evaluado por dos psiquiatras infantiles (kappa 0.81) y se usaron diversos instrumentos. Una primera conclusién es que sélo 28 nifios cumplian ctiterios para esquizofrenia, 1! para trastorno bipolar, 8 para depresién mayor, 7 para trastorno de ASPERGER y otro trastorno generalizado del desarrolio no especificado en otro sitio, 7 para trastorno de deficit de atencién con hiperactividad, 4 para trastorno esquizotipico, 4 para trastorno disociativo, 8 para otros diagnésticos y 21 para “compromiso multidimensional” (CMD). Este término se emplea para describir a los nifios que presentan miltiples compromisos en diferentes reas del funcionamiento cognitivo pero difieren de los nifios con trastornos generalizados del desarrollo en su interés por el juego y en el compromiso emocional, social y motor!?, KAFANTARIS sefiala que en esta nueva categoria diagnéstica se incluyen nifios con sintomas psicéticos que ‘no cumplen criterios DSM IR ni DSM IV para esquizofrenia pero si para trastorno psicético no especificado en otra parte!’, MCKENNA et al. sistematizaron los criterios$98 R.VIVAR y C.ADRIANZEN diagnésticos para CMD como sigue: 1) experiencias aluci-natorias que no cumplen criterios DSM II-R para esquizofrenia, 2) inestabilidad afectiva como se evidencia por estallidos casi diarios de célera, agresién, fluctuaciones del humor asociados a impulsividad, 3) pobre funcionamiento social a pesar del ansia por relacionarse con pares, y 4) fantasfa excesiva e inapropiada para la edad 0 dificultad para distinguir entre la fantasfa y la realidad sin legar a delusiones", Esta nueva categoria diagndstica abre nuevas lineas de inves-tigacién y sugieren los autores, sea tomada en cuenta para efectos de diagnéstico diferencial. Al igual que con otros aspectos de Ia EIT, los datos sobre curso y pronéstico son eseasos. Szatwari cita un trabajo se seguimiento de 4 aftos en 30 sujetos con EIT, en un fercio de la muestra el diagndstico cambié a trastorno afectivo, lo que sugiere que la sintomatologia de inicio de ambos. trastornos es semejante. De los dos tercios restantes, sdlo 17% presenté buena evoluci6n, 1a mayorfa mostré un curso crdnico o con continuas recaidas y deteriora significativo de su funcionamiento!. En otro estudio realizado por EGcers en 1978 y citado por Voixmar, se siguié durante 20 aii ‘grupo de 57 nifios que inicié esquizofrenia antes de los 14 afios. Cerca del 20% de los casos presentaron remisién completa, 30% remisién parcial y 50% tuvieron mala evolucién?, Diversos autores estin de acuerdo en que el inicio mas temprano y mal ajuste premérbido estén relacionados con un peor pronéstico!24, Enel Pent, Vaiverne estudia aspectos clinicos de EIT en 25 pacientes que fueron atendidos en el Departamento de Nifios y Adolescentes del INSM “Honorio Delgado- Hideyo Noguchi” entre 1982 y 1992 Encontré antecedentes familiares de esquizofrenia en el 48% y antecedentes premorbidos de la personalidad en 72%. En el 80% al inicio fue insidioso, la edad promedio de aparicién de sintomas psicsticos jos tun fue de 8.5 afios y de diagnGstico 11.4 afios. Los sintomas mds frecuentes fueron alucinaciones auditivas (76%), rastornos del pensamiento (56%), afecto inapropiado (56%) y delusiones (48%). En el seguimiento de 4 a 13 afios se encontrs evolucién continua con predominio de sintomas negativos en el 80%; el funcionamiento adaptative en el 88% fue pobre o muy pobre y el funcionamiento, actual fue moderado 0 marcadamente deteriorado en ef mismo porcentaje"® La EIT requiere un programa de tratamiento. McCietian & Werky han sistematizado los parémetros de tratamiento c incluye tratamientos especificos, es decir dirigidos a controlar eliminar sintomas blanco; y tratamientos generales dirigidos a aspectos psicolégivos, sociales, educacio- nales y culturales del paciente y de su familia. En algunos casos se requiere ademds tratar complicaciones de la enfermedad o condiciones comérbidas si existen y por Ghimo buscar reintegrar al paciente a su familia y a su comunidad. El uso de psicofirmacos requiere de una evaluaciGn médica completa, se debe informar a los padres sobre los riesgos potenciales y sobre los beneficios del medicamento, se recomienda obtener un consemtimiento informado. La eleccién del farmaco se realiza de acuerdo a la potencia del medicamento, ta historia de respuesta previa del paciente o de su familia y el pertil de efectos colaterales.4 Existen pocos estudios controlados de uso de neurolépticos en nifios, generalmente la tendencia es a extrapolar lo vilido para los adultos adecuando la dosis al peso. EIT Y TRATAMIENTO FARMACOLOGICO EIT y antipsicéticos tipicos Existen pocos estudias publicados sobre eficacia de neurolépticos en adolescentes con esquizofrenia, REALMUTO etal.}$ realizaron un estudio simple ciego con 21 adolescentes hospitalizados que cumplian criterios DSM III para esquizofrenia. TreceESQUIZOFRENIA DE COMIENZO TEMPRANO Y ANTIPSICOTICOS ATIPICOS $99 recibieron tiotixeno, y ocho recibieron tioridazina. Se aplicé BPRS y CGI. El andlisis comparativo de valores de BPRS (basales y en el dia 42) fue significativo en ambos grupos (p < 0.005); la ansiedad, tensién, alucinaciones y excitacién mejoraron répidamente, mientras que la desorganizacion cognitiva mejord més lentamente. No se encontré diferencias estadisticamente significativas entre los dos farmacos en cuanto a su efectividad y a la rapidez de accién. Sobreefectos colaterales,en el grupo que recibid tiotixeno se presenté sindrome extrapiramidal, mientras que los que recibieron tioridazina presentaron mareos ¢ hipotensisn ortostética (1 caso). En ambos grupos se presentd somnolencia: 75% con tioridazina y 54% con tiotixeno lo que sugiere mayor sensibilidad en los nifios para la sedacién, lo que impide aumentar la dosis!5, Kine & Nosierrz* revisan varios estudios y sefialan que el porcentaje de resistencia al tratamiento alcanza el 40 a 50%, datos informados también por otros autores™*. Spencer segiin cita McKENNa, trabajo con 19 nifios esquizofrénicos (edades entre 5 y 11 afios) y demosir6 mejoria con haloperidol a dosis de 0.02 a 0,12 mg/K/dia'. En casos de esquizofrenia refractaria, el uso de antipsie6ticos atipicos como la clozapina es tuna alternativa de tratamiento’ 4, Antipsicdticos atipicos Laclozapinaes un antipsicdtico atipico del grupo de las dibenzodiacepinas, eficaz en el control de sintomas positivos y negativos?? y con perfil diferente de efectos colaterales'®24, Desde 1991 la Administracién de Drogas y Alimentos (FDA) aprobé su uso, bajo un estricto control de farmacovigilancia, para los pacientes mayores de 16 afios con esquizofrenia refractaria y para pacientes intolerantes al tratamiento convencional, La clozapina tambign es una alternativa para pacientes que presentan disquinesia tardia moderada 0 severa, Se cree que el efecto antipsicético de la clozapina se debe al bloqueo de receptores dopaminérgicos D, y D,,en menor grado D,, y serotoninérgicos S,, postulandose una interaccién entre _receptores dopaminérgicos y serotoningrgicos que serfa responsable de la accién antipsicstica y que los diferencia de los antipsicsticos tipicos!* 20. Ademés, la clozapina bloquea receptores adrenérgicos y colinérgicos y tiene efectos minimos sobre niveles plasméticos de prolactina.'6'8, Dentro de los efectos colaterales mas frecuentes de la clozapina, descritos para adultos, figuran: sedacién y fatiga, aumento de peso, sialorrea, sintomas gastrointestinales, hipotensi6n y taquicardia; efectos secundarios menos frecuente son: fiebre, taquicardia, convulsiones, cambios en el BEG y leucopenia 0 agranulocitosis?. La olanzapina es una tienobenzodia- cepina, su estructura quimica guarda estrecha relacién con la molécula de clozapina. Presenta afinidad por receptores dopaminérgicos (D, a D,), afinidad que es mayor para D, y D,: gran afinidad por receptores serotoninérgicos en especial SHT, (SHT,, y SHTy¢) y moderada para SHT, y SHT, . muy poca para SHT,; gran afinidad por receptores muscarinicos M, a Mg; alta afinidad por receptores adrenérgicos, & histaminérgico H,, poca afinidad para receptores 6 adrenérgicos y escasa para receptores ;: muy poca afinidad por receptores de glutamato y de opiéceos. In vive la olanzapina muestra efectos antagénicos sobre receptores D, en el estriado y niicleo accumbens y potente bloqueo de receptores SHT,,. En estudios preclinicos se ha demostrado que olanzapina actéa a nivel de neuronas A10y que no tiene efecto sobre A9, su uso crénico disminuye el nimero de neuronas dopaminérgicas activas A10 2+26, La eficacia clinica de Ia olanzapina se ha evaluado en 4 estudios multicéntricos principales: | estudio abierto y 3 doble ciego. Los resultados indican que la olanzapina es superior a placebo (p < 0.05), semejante a haloperidol en la mejoria de sintomas100 R. VIVAR y C.ADRIANZEN psicdticos positives; sobre mejorfa de sintomas psicoticos negativos es superior a placebo (p < 0.01) y en 2 de los 3 estudios comparativos, superior al hatoperidol (p <0.05); en uno de los estudios se midis la efectividad en reduccién de sintomas afectivos con resultados favorables?”, El perfil de efectos secundarios extrapiramidales de la olanzapina fue significativamente menor que el haloperidol; otros efectos secundarios encontrados fueron sedaciGn moderada, ganancia de peso, marcos, ortostasis, elevacién asintomdtica de transaminasas hepdticas, parkinsonismo y acatisia en pocos pacientes.?’ Actualmente estos estudios se hallan en fase de extensisn. Dentro de las principales indicaciones para el uso de olanzapina figuran primer episodio de esquizofrenia; esquizofrenia y abuso de sustaneias; en pacientes ancianos con cuadros psicdticos u otras patologias que requieran uso de antipsicéticos como demeacia, enfermedad de Parkinson; y en nifios con cuadros psicdlicos, retraso mental y trastornos del desarrollo®. EIT y amipsicsticos atipicos Diversos investigadores, a nivel mundial, han demostrado en adultos, la supcrioridad de clozapina respecto a los ticos tpicos en reducir sfntomas positivos y negativos en esquizofrenia resistente!*2!, En 1979, Suorsin er al. publicaron un estudio doble ciego, controlado que compara efectividad de clorpromacina vs clozapina. La muestra estuvo constituida por 31 pacientes adultos (entre 21 a 55 afios), 13 recibieron clozapina, 12 clorpromacina y 6 placebo. El grupo que recibié clozapina present6 mejoria en 14 de los 18 items de la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). Al comparar los tres grupos se encontré que la mejoria con clozapina fue estadisticamente significativa (p <0.005). Cinco pacientes con clorpromacina presentaron sindrome extrapiramidal, ninguno del grupo de clozapina, pero si mayor taquicardia hipotensién, La sedacién fue alta para tos dos grupos, mayor para clozapina pero somoleneia diurna més prolongada para clorpromacina, Sialorrea se presenté en 11 pacientes con clozapina y en 1 con clorpromacina. Kane er al. realizaron un estudio doble ciego con clozapina vs clorpromacina-benziropina en 268 pacientes, esquizofrénicos adultos (rangos de edad 20 4 59 afios). La mejoria medida con BPRS fue superior para clozapina desde Ia primera semana de tratamiento y fue aumentando a lo largo del estudio (p < 0.001). La comparacién de la Clinical Global Inpression (CGI) al inicio y al final del estudio dié resultados favorabies a clozapina (p< 0.001). La mejoria se did tanto en sintomas positives como en negativos. Efectos secundariosen el grupocon clozapina fueron: somnolencia ( p= 0.098), taquicardia (p=0.218), estrefimiento (p=0.38), hipertermia (p=0.014) y sialorrea (p< 0.01), Sobre el uso de antipsicsticos alipicos en niftos y adolescentes existen pocos estudios controlados y comparativos publicados; diversos autores han reportado casos y otros han realizado estudios retrospectivos 0 de revision de historias Clinicas. Frazier ef al, realizaron un estudio abierto con II pacientes, edad promedio 14.0 1.5 anos. Todos iniciaron enfermedad antes de los 12 aiios, Los I pacientes recibieron clozapina (dosis promedio 370.5 mg/dia); seis pacientes habjan recibido previamente haloperidol durante 6 semanas. Los resultados mostraron 58% de mejoria en la Childrens Global Assessment Scale (CGAS), 58% de mejoria en escala para sintomas positivos y 42% para los sintomas negativos, 43.5% de mejoria medida con Ia escala Bunney Hamburg Anxiety Subscale. Las mediciones en el BPRS mostraron 82% de mejoria con clozapina, mientras que en el Erupo que previamente recibié haloperidol el porcentaje de mejoria fue de 56%. Un paciente fue retirado por convulsiones y otroESQUIZOFRENIA DE COMIENZO TEMPRANO Y ANTIPSICOTICOS ATIPICOS $101 suspendié la medicacién por aumento de peso. Efectos secundarios con clozapina fueron sialorrea (8 pac.), sedacién (7 pac.), aumento de peso (7 pac.), enuresis (6 pac.), estrefimiento (4 pac.), taquicardia (3 pac.), hipotensién ortostética (en 2), néuseas y somnolencia en 1 paciente respectivamente.20 Kowarox ef al., realizaron un estudio abierto con clozapina en 10 pacientes cuyas edades fluctuaban entre 6 y 15 aos. Cinco pacientes tenfan como diagndstico trastorno bipolar, 4 esquizofrenia y 1 trastorno psicético no especificado. La dosis promedio de clozapina empleada fue 3.2. mg/k/d o 128 mg/ dia (rango:75-225 mg/dfa), 7 recibieron litio concomitantemente. La mejoria se midié.con CGI, se encontré 42% de descenso a la 6ta semana de tratamiento (p < 0.004). Los valores de la CGAS cambiaron de 22 a 54, El beneficio clinico en el control de sintomas psicéticos y de conducta agresiva fue semejante tanto para esquizoftenia como para trastorno bipolar. Los efectos colaterales fueron: ganancia de peso en 6 pacientes, sedacién en 5, fiebre transitoria en 2 y sialorreaen 1, No se produjeron alteraciones hematolégicas ni convulsiones.*! Kumaa er al? realizaron un estudio doble ciego, comparativo con 21 pacientes esquizofrénicos (criterios DSM HIL-R), con edad promedio de 14.0 42.3 afios, que iniciaron su trastorno antes de los 12 afios, con refractariedad 0 intolerancia a tratamientos tpicos; fueron divididos en dos grupos 10 recibieron clozapina (dosis promedio: 176+ 149 mg/dia) y 11 recibieron haloperidol (dosis promedio: 16 + 8 mg/dia) durante 6 semanas. El grupo que recibis haloperidol ademas recibié benztropina 6 mg/ dia y luego de las seis semanas pasaron a recibir clozapina. Se usaron los siguientes instrumentos: BPRS, Bunney-Hamburg Psychosis Rating Scale, CGAS, CGI, BPRS para nifios (BPRS-C), escalas para sintomas positivos y negatives, Abnormal Involuntary Movements Scale (AIMS), y Simpson-Angus Neurological Rating Scale. Cuatro pacientes no completaron las seis semanas por efectos adversos (3 clozapina y 1 haloperidol). Clozapina fue superior a haloperidol en la reduccién de sintomas positivos y negativos medido con BPRS (p < 0.03) y con CGI (p< 0,003). La evaluaci6n de efectos colaterales mostré mayor somnolencia (p <0.004) y sialorrea (p < 0.02) en el grupo de clozapina {p< 0.04) y mayor porcentaje de insomnio (p<0.03) enel grupo que recibis haloperidol. Otros efectos encontrados fueron aumento de peso, aumento de frecuencia cardiaca, y cambios en la presién arterial sin diferencias significativas. En el grupo de clozapina, no ‘ocurrieron casos de agranulocitosis pero side leucopenia; en 5 pacientes los neutréfilos disminuyeron a 1,500/mm3, en 3 remitié esponténeamente y 2 fueron retirados en la 4ta semana, estos dltimos estaban recibiendo antibidticos (amoxicilina, megacilina) cuando ocurrié la baja en la serie blanca, Dos pacientes presentaron convulsiones, en ambos se tuvo que descontinuar el tratamiento ya que la disminucién de la dosis y la asociacién de anticonvulsivantes no fue suficiente. En 3 pacientes se presentaron cambios en el EEG que ameritaron uso profildctico de anticonvulsivantes. Otros efectos secundarios fueron aumento de 2 a3 veces de las enzimas hepdticas, aumento de la frecuencia cardiaca a més de 100 pulsaciones/minuto en el 70% de ios casos, 1 paciente requirié uso de atenolol. Un paciente que recibia haloperidol tuvo que ser retirado en la Sta semana por s{ndrome neuroléptico maligno. Otro hallazgo importante fue que los mejores respondedores ganaron mayor peso. Los autores concluyen que clozapina es una alternativa efectiva de tratamiento; a menor edad mayor toxicidad, el riesgo de granulocitopenia parece ser mayor entre los j6venes (postulan se deberia a concen- traciones mayores de N-desmetilclozapina), ¥ que ei riesgo de toxicidad aumenta con el uso de antibidticos. Recomiendan monitoreo electroencefalogréfico.$102 R.VIVAR y C. ADRIANZEN Kaetenxame et al, informan que desde 1982 usan clozapina en niftos y adolescentes (78 pacientes) con psicosis, con resultados clinicos favorables. Como efectos secundarios mds frecuentes consignan estrefimiento, hiperorexia, aumento de cia cardiaca, sialorrea y somnolencia. Efectos menos frecuentes fueron episodios de delirio en 4 pacientes, agranulocitosis reversible en un paciente con aberracién cromosémica, 2 presentaron convulsiones®. Kowareu et al, revisaron las historias elinicas de 8 pacientes (edad promedio 9.5 £ 3.0 aitos) que recibieron clozapina, los diagnésticos incluyeron trastorno bipolar. esquizofrenia y psicosis no especificada en otro sitio. La mejoria medida con CGI de 66%, los valores del CGAS se incrementaron de 21,5 £5.8 a 55 + 13.2 . Los efectos secundarios observados fueron sedacién, ganancia de peso y fiebre. Scusmor er af, presentan la evaluacidn retrospectiva de 57 pacientes cuya edad promedio fue de 16.8 afios (rango de 9.8 a 21.3 afios); los diagnésticos principales fueron esquizofrenia (47 pacientes), otros diagndsticos fueron trastomo esquizoafectivo, trastorno bipolar, y dos pacientes con autismo. 26% de los pacientes mejoraron signiticativamente, 21% mejoré parcialmente, en 7% no se presenté cambios y 5% desmejoraron. Los efectos secundarios fueron taquicardia (67%), fatiga y somnolencia (51%), somnolencia diurma (49%), sialorrea (35%) € hipotensién ontostitica (35%). En 26% de pacientes se observ aumento de temperatura corporal y en 55% se presentaron cambios en el EEG. En 9 pacientes se observaron efectos extrapiramidales: tremor (6 casos), acatisia (1 caso), movimientos extrapiramidales 2 casos). No tuvieron casos de leucopenia pero si disminucién de hemoglobina y aumento de enzimas hepaticas’* En la Tabla 1 se presentan casos reportados de EIT y clozapina. Todos eran refractarios a antipsicéticos tipicos o habfan frecue desarrollado disquiinesia tardia, ‘Todos presentaron mejorfa clinica significativa, la mayoria pudo reintegrarse a su familia y a actividades educacionales en ambientes protegidos. Los casos de disquinesia tardia mejoraron sustancialmente con clozapina Dentro de los efectos colaterales mé frecuentes figuran somnolencia y sialorrea, sin embargo se debe tener en cuenta los reportes de cambios electroencefalograficos e incontinencia urinaria nocturna. Finalmente, existen dos estudios de revisin de trabajos publicados sobre uso de clozapina en pacientes con EIT. Carpenrer eral, encuentran que clozapina es un antipsicstico eficaz en mis del 50% de los ‘casos, que su eficacia clinica se manifiesta rfpidamente, que existe efecto benéfico acumalativo a lo largo del tratamiento y que es mas eficaz sobre sintomas negativos secundarios que sobre los primarios. Conctuyen que a pesar del riesgo de agranulocitosis, la clozapina es el férmaco de elecci6n para el tratamiento de pacientes con EIT refractarios 0 intolerantes a tratamientos convencionales; que se deben seleccionar adecuadamente a los pacien- tes y seguir el monitoreo sanguineo estriciamente*, Biraxer sefiala que la clozapina es efieaz en sintomas positivos y negativos, tiene baja incidencia de sintomas extrapiramidales, disminuye sintomas de disquinesia tardia, mejora algunos aspectos de la funcién cognitiva, mejora la calidad de vida y el cumplimiento con el tratamiento. Remarea que los estudios comparativos demuestran fa eficacia clinica de clozapina en esquizofrenia resistente en adultos; existen estudios retrospectivos que muestran resultados semejantes en ensayos de hasta 13 afios de duracién; existen estudios que demuestran lo mismo en trastorno bipolar; estudios publicados en adolescentes muestran respuestas positivas en e1 50 a 80% de los casos. En la literatura revisada por el autor, se estudian en total a 100 adolescentes en clozapina, los efectos colaterales masESQUIZOFRENIA DE COMIENZO TEMPRANO Y ANTIPSICOTICOS ATIPICOS $103 frecuentes fueron sedacién, sialorrea y aumento de peso que interfirieron en su Releva que no se han realizado evaluaciones sobre rendimietoescolar y cognicién locual funcionamiento y autoestima, 4desarrollaron debe _ ser _considerado en estudios leucopenia, 4 convulsiones y 60 posteriores* anormalidades electroencefalograticas. DESCRIPCION DE CASOS TABLA 1: Casos reportados de nifios y adolescentes tratados con clozapina. TOE 8 Sa Bins) kami Ress ews eons ako ins cgi) Buunesert® Fem aks 289 Spe, sina oes. ae 6 cs ca rmcvamfoge ruts y sons beso campuses Tuned” 1 Ms Sas MSS mp T6S1 si se us sas Mansa ® en What Wg RS 75 ssc canbe E86 MB FMT Sng INS AS conse EG Ms, § AUT Sag IRS I oe he ws Fn BS NH STGD Way BRS-¥ sitioe, orale Levee" Ms 8 0 4S0ng BPR: SDTDRS- 79 sole sites vs MK Sdiey BRS TORS. 4 worms Meat MD 6 Biel Sy BER =D nike soois oem, 1% ans ‘src i na DT Digerescn TO: Tesune gsi lesa ef yc TORS Taek Rain Sa, Caso 1 Paciente mujer, 17 aijos, es la menor de tes hermanas, famitia nuclear. Antecedentes pre y perinatales, asf como desarrollo psicomotor normales. A los 4 afios inicié escolaridad y presents dificultades en el aprendizaje. Alos 16 aiios inicié enfermedad de manera insidiosa, el curso fue progresivo. En la evaluacién inicial se constaté alucinaciones visuales y auditivas (voces dialogantes), delusiones de referencia, dafio y persecusién, agresividad, desalifio y descuido personal, orientacién conservada, sin conciencia de enfermedad mental. Ademis alteraciones en sueiio y apetito. En el examen fisico se ausculté soplo holosistélico I/VI, no otras alteraciones. Peso 37K, talla 1.54M. Los exdémenes de laboratorio: hemograma, hemoglobina, bioguimica sanguinea, pruebas hepaticas y examen de orina fueron normales, lo mismo que el EEG. Evaluacisn cardiolégica: insuficiencia wricuspidea leve. Cl: 56. Fue diagnosticada como esquizofrenia paranoide segan criterios DSM IV. Recibi haloperidol hasta 20mg/dfa pero tuvo que ser retirado por pseudoparkinsonismo severo y acatisia: 1o mismo ocurrié con trifluoperazina a dosis de 1Omg/dia. Luego se le administré clorpromazina hasta 200mg/dfa, no se aument6 la dosis por sedacién excesiva. La mejorfa clinica hasta ese momento era muy$104 R. VIVAR y C.ADRIANZEN discreta. Posteriormente recibié sulpiride hasta 600 mg/dfa, present6 ganancia de peso acelerada lo que comprometié el cumplimiento, no se evidencié mayor mejoria. Se inicié clozapina a dosis de 25 me/dia y se aumenté progresivamente hasta 300mpédia. A partir de la cuarta semana se observ6 disminuciGn de la agresividad y mejoria de los sintomas psicdtivos, la mejoria fue cuantificada usando BPRS (Tabla 2). Actualmente asiste a clases de matematicas, lenguaje y cocina; ayuda a su madre en las. labores de la casa y se muestrade buen énimo, En fa semana 11 de tratamiento Ia paciente presents valores de neutrofilos de alarma 1; remitié esponténeamente, actualmente recibe ademés vitamina C 1 gidia, Otros efectos secundarios fucron sialorrea nocturna disereta y transitoria, taquicardia (hasta 110 pulsaciones/min) ¢ incremento de peso (de 37.55 kilos). Al segundo mes de tratamiento se le tomé un nuevo EEG, se observ lentificacién de actividad base con respecto al trazado inicial, con ondas theta visibles en reposo vigil y salvas delta durante la hiperventilacidn, sin cambios paroxismales. TABLA 2: Caso 1: valores del BRPS vs semana de tratamiento con clozapina 16 33 Cx. Nifia de 11 aitos 10 meses de edad, es la menor de tres hermanos. Producto de embarazo normal, parto eutécivo, con buen APGAR. A los 15 dfas de nacida present6 enfermedad diarreica aguda que evolucioné a cuadro séptico por lo que permanecié hospitalizada durante dos meses. Desarrollo psicomotor dentro de limites normales. En la infancia presents ansiedad de separacién con la madre por lo que no recibié educacisn inicial. Fue al primer grado a los 5 aftos 10 meses. Hay historia de mal rendimiento escolar y de medidas disciplinarias punitivas aplicadas por los padres. A los 9 aiios manifestaba temar excesivo a quedarse sola, los padres no dieron mayor importancia hasta 8 meses después en que notaron que se refa y hablaba sola, se quedaba mirando fijamente Jos objetos y daba claras muestras de temor. Dejé de ir al colegio argumentando que una amiga “tenia SIDA”y su juego se volvid desorganizado. En la evaluacién inicial se observaron estereotipias verbales, lenguaje deshilvanado, pensamiento desorganizado, conducta alucinatoria, afecto aplanado pero ‘no queria separarse de los padres y los miraba a la cara persistentemente. Examen fisico dentro de limites normales, peso: 28K, talla: 1.33M, Exdmenes de laboratorio y EEG normales. CI: 61 con potencial normal promedio, El diagnéstico fue esquizofren desorganizada segiin criterios DSM-IV. Recibi6 hasta 7.5 mg/d de ifluoperazina durante 8 meses, se suspendid por pobre respuesta y por efectos extrapiramidales intens: Posteriormente se le indicé haloperidol, recibié hasta 20 mg/d durante 4 meses, sin mayor efecto sobre el cuadro psicstico y con sindrome extrapiramidal marcado como efecto colateral. Luego recibié clorpromazina hasta 300 mg/d durante 6 meses, sin respuesta clinica y con sedacién marcada, Se decidi6 emplear clozapina, 1a dosis inicial fue de 25 mg/d y la maxima de 300 mg/d. A partir de la segunda semana de tratamiento la paciente emitia algunas respuestas adecuadas, progresivamente fue capaz de sostener dislogos cortos aunque continuaba con asociaciones laxas y con iteractones verbales. PosteriormenteESQUIZOFRENIA DE COMIENZO TEMPRANO Y ANTIPSICOTICOS ATIPICOS $105 comenz6 a utilizar juguetes para jugar y lo hacfa con compafieros, dando muestras de contento. Pudo verbalizar y dibujar el contenido de sus delusiones y alucinaciones, manifestando que vefa fantasmas. La mejorfa clinica midié con BPRS y se presenta en la Tabla 3 y las figuras | y 2. Actualmente esté en el 6to mes de tratamiento, mantiene dislogos, su conducta es mas organizada, controla mejor sus afectos, ya asiste al colegio y participa en las actividades familiares, contintia con estereoti verbales. Como efectos colaterales presents leve sedacién, taquicardia (hasta 124 pulsaciones/min), ha aumentado de peso (39.5K) y en el tiltimo comtrol se ha evidenciado acatisia. El EEG de control a los 6 meses de tratamiento indica pobre organizacién y tendencia paroxismal Imente epileptégena, TABLA3 Caso 2: valores del BPRS segiin semana de tratamiento con clozapina ‘Semana de tratamiento Valores BPRS basal 2 49 8 47 12 43 16 41 20 al 24 43 FIGURA 1 Dibujo de la Familia realizado el 24-05-95 (Caso 2)5106 R.VIVAR y C.ADRIANZEN FIGURA 2 Dibujo de la Familia realizado el 12-06-97 (Caso 2) Paciente var6n de 15 afios, procede de una familia desintegrada por abandono de la madre, vive con el padre, un hermano dos afios mayor que él y una prima paterna. Los antecedentes pre y postnatales son informados como norinales. Tiene historia de retardo en la adquisicién del lenguaje y tartamudez desde los 7 afios. A los 13 anos cambid de conducta, dejé de asistir al colegio, tenfaestallidos de edlera y Hanto relacionados con problemas con la madre, se aficioné de forma extrema a los juegos de video, aficién que luego cambi6, con la misma intensidad, por la miisica rock. Cinco meses antes de acudir a la consulta, pasaba todo el dia encerrado en su cuarto escuchando o viendo videos de musica rock, al inicio escuchaba varios grupos luego se quedé sélo con “Nirvana”, apagaba las luces y prendia velas y fo encontraban “en trance”. No permitia que te vieran la cara, se la cubria con ambas manos, y cuando estaba solo emitia gritos. En una oportunidad lo encontraron con la cabeza y el cuerpo amarrado con pitas negras. Posteriormente notaron que rezaba e invocaba al vocalista ya fallecido de Nirvana quien segdn el paciente tomé posesién de su cuemo, manifest ademas que el demonio le hablaba y le habia ordenado que se corte un pie y que se saque la piel. Luego de un episodio de agitacién psicomotriz, los familiares buscaron ayuda. El examen mental inicial revel6 desalifio, desaseo, el cabello le ccubria los ojos, hacfa muchos gestos con lat boca y giraba continuamente el cuetlo hacia Ta derecha mirando de costado; se mostraba (emeroso y muy desconfiado; lenguaje: tartamudeabaen forma constante, no obstante su lenguaje conservaba las caracterfsticas formales; se advirticron delusiones de posesién demoniaca, de transmisidn y eco de pensamiento, alucinaciones visuales y auditivas comandatorias; {unciones mentales superiores conservadas. El examen ffsico fue normal, lo mismo que la evaluacién deESQUIZOFRENIA DE COMIENZO TEMPRANO Y ANTIPSICOTICOS ATIPICOS $107 laboratorio y electroencefalogrifica, EIECG revel6 hemibloqueo anterior izquierdo. Se hizo diagndstico de esquizofrenia paranoide ¥ se le indieé haloperidol, recibié hasta 20 mg/d, se tuvo que suspender por sfmtomas de impregnacién neuroléptica, ademas se comprometié la deglucién. Posteriormente se le administré clorpromacina hasta 700 mg/ dia evidenciandose pobre respuesta clinica al mes y sedacién diurna intensa, Se inicié olanzapina a razén de 10 mg/d, la mejorfa fue notoria casi desde el inicio y se ha mantenido en aumento PANSS basal:120, PANSS ala 2da. semana 79. Hacia los 18 dias de tratamiento, y se observa remisién parcial de los sintomas psicsticos. Efectos secundarios observados son: somnolencia y aumento de peso DISCUSION La literatura revisada sobre esquizofrenia de inicio temprano revela que si bien es un cuadro poco frecuente, puede ser muy severo', Se presenta antes de la pubertad, etapa en que junto al proceso de maduraci6n del sistema nervioso central, se produce el desarrollo cognitive, emocional y social del individuo. La esquizofrenia de inicio temprano es un tema poco estudiado, no sdlo por su baja prevalencia, sino porque durante muchos afios suscité dudas y controversias, muchas de las cuales atin no han sido despejadas'7, El hecho que este {rastorno se presente en individuos en proceso de desarrollo, donde la adquisicién del lenguaje es determinante, dificulta el diagnéstico; lo mismo que la presencia de ntomas muy semejantes a los psicéticos en otras patologias psiquidiricas propias de la nifiez?. En la tltima década se ha postulado otra categoria diagndstica: “compromiso multidimensional” que agrupa a los nifios comprometidos en muchas dreas de su funcionamiento pero que no encajan dentro de las categorias diagnésticas vigentes!24. Hemos presentado tres casos de esquizofrenia en adolescentes, dos de los cuales corresponden a esquizofrenia de inicio temprano. Observamos que en los tres casos €l inicio es insidioso, lo cual coincide con lo revisado™!, en todos existen antecedentes de regular ajuste premérbido y en los dos que inician el cuadro antes de la pubertad existen antecedentes de patologias psiquidtricas como ansiedad de separacién en un caso y retraso en ta adquisicién del lenguaje y tartamudez en el otro, coincidiendo con Green que sefiala el frecuente compromiso del 4rea del lenguaje como antecedente?. Los datos de ajuste premérbido son importantes ya que diversos autores sostienen que el inicio precoz y el mal ajuste premérbido se relacionan a mal pronéstico'4. La severidad de los cuadros presentados se evidencia en los valores basales del BPRS: los tres superaban los 60 puntos. Ademés de las dificultades diagnés- ticas, nos enfrentamos a las terapéuticas, el uso de psicoférmacos en niiios tiene sus indicaciones y precauciones. Los farmacos antipsic6ticas clasicos o neurolépticos tienen un perfil alto de efectos colaterales. Existen muchos trabajos publicados sobre efectividad de neurolépticos en adultos pero pocos en nilfos y adolescentes!%. Por otro lado, King & Nosterrz* sefialan que entre 40 a 50 % de los pacientes con esquizofrenia de inicio temprano son resistentes al tratamiento. En los tres casos presentados se evidencia pobre respuesta a los medicamentos empleados y dificultad para subir las dosis por intolerancia, hemos observado intensos efectos extrapiramidales, anticolinérgicos € histaminérgicos en nuestros pacientes. La biisqueda de farmacos antipsicticos con mayor efectividad clinica y menor perfil de efectos secundatios ha llevado a la sintesis de moléculas como la clozapina, y muy semejante a ella, la olanzapina; ambos catalogados como antipsicéticos atipicos. La efectividad de estos medicamentos ha sido demostrada reiteradamente, en especial de clozapina con excelente accién sobres108 R.VIVAR y C, ADRIANZEN sintomas psieéticos positives y negativos” mejora la afeetividad y la calidad de vida del paciente y de su familia, con un perfil diferente de efectos secundarios, constituyéndose en alternativa de tratamiento para esquizofrenias y otros trastornos psicdticos refractarios a (ratamientos convencionales © en pacientes con intolerancia a tratamientos tipicos con disquinesia tardfa. El riesgo mayor es el de agranulocitosis, por lo que se utiliza segtin las normas establecidas. #**! Son pocos los estudios controlados-comparatives con antipsieéticos atfpicos en nifios 2, pero los que se han realizado, los estudios retrospectivos’*3 y los reportes de casos**° muestran efectividad clinica. En los casos presentados se opt6 por el uso de antipsicéticos atfpicos por refractariedad 0 intolerancia al {ratamiento, en dos casos usamos clozapina, la dosis maxima empleada fue de 300 mg/d y en ambos se encontrd marcada mejorfa que les ha permitido reintegrarse a actividades educacionales y laborales. En un caso optamos por olanzapina, si bien atin los estudios clinicos estén en marcha y se estin realizando en adultos, las caracteristicas farmacocinéticas y farmacodindmicas del producto y los informes de las primeras fases de los estudios multicéntricos realizados, indican efectividad clinica y menores efectos colaterales, En el caso 3 se observé buen efecto aunque con somnolencia y aumento de peso efectos colateralgs. Los efectos secundarios de clozapina en nifios, informados en la literatura son: sedacién, sialorrea y aumento de peso dentro de los mas frecuentes, y otros como taquicardia, cambios en el EEG, incontinencia urinaria, fiebre, sintomas obsesivo-compulsivos, sintomas gastro intestinales, convulsiones y granulo- citopenia®*, En nuestras dos pacientes hemos encontrado aumento de peso, aumento de la frecuencia casdiaca y cambios en el EEG, En una de ellas somnotencia leve yen Jaoira sialorrea transitoria, Granulocitopenia s6lo en I caso y remiti6 espontineamente, Es importante remarcar que los cambios EEG son notables y que en una de ellas el trazado es potencialmente convulsive. CONCLUSIONES 1) La esquizofrenia de inicio temprano (BIT) comienza antes de la pubertad, es poco frecuente y puede ser muy severa, 2) Son factores predictores de mal pronéstico el inicio precoz y el mal ajuste premdrbido, 3) Entre 40.a 50% de les casos de EIT son resistentes a tratamivntos con neurolépticos, 4) Existen pocos estudios controlados. comparativos del uso de elozapina en nifios y adolescentes, 5) Se ha utilizado elozapina en nifios con resultados favorables. 6) Losefectos secundarios mis frecuentes en nifios son: sedacién, sialorrea y aumento de peso. 7) Otros efectos son cambios en el EEG, taguicardia, fiebre ¢ incontinencia urinaria, 8) Bs necesario valorar la funcién cognitiva en los nifios que reciben algin psicofiirmace. AGRADECIMIENT( A los Drs. Javier Maridtegui y Guido Mazzotti; al Dr. Eduardo Parodi, Director Médico de Novartis Biosciences Peri S.A. a los Licenciados Giovanni Polleui y Carla Gallo, del Dpto de Ciencias Fisiolégicas, seceién Bioquimica de la Universidad Peruana Cayetano Heredia,ESQUIZOFRENIA DE COMIENZO TEMPRANO Y ANTIPSICOTICOS ATIPICOS $109 BIBLIOGRAFIA 1. Satan, P.(1995):“Schizopheenia with Childhood- ‘onset, en Comprehensive Textbook of PsychiatryV1, Kaplan, H. & Sadock, B. (Ed), Williams & Wilkins, Baltimore.- 2. Vouxsaz, F: (1996): “Childhood Schizophrenia”, en Child and Adolescent Psychiatry: A Comprehensive Textbook. Lewis (Ed), second edition, Williams & Wilkins, Baltimore.~ 3, Me KENNA. K.. Gopon, Ci. & Ravoroer, J. (1994): "Childhood onser- Schizophrenia: Timely Neurobiological Research’, J. ‘Am, Acad. Child Adolescent Psychiatry, 33: 771-781. 4, MoCunuian, J. & Wee, J, (1994): "Practice parameters for the assessment and treatment of chuildren and adolescents with schizopshenia”. J. Am. Acad. Child Adolescent Psychiarry, 33: 616-634 $. Di. Sanus, S, (1906): “On some varietes of dementia praecox”. En Modern Perspeciives in Internaonal Child Psychiatry. Howell, .G. (Fu), New York, NY: Brunner/Mazel, 1971 pp $90-608.- 6, Heitx, T. (1954): “About Dementia Infantilis”, En Modern Perspectives in Internationat Paychiairy, Howell, .G. (EAL). New York, NY: Brunner Mazel, 1971, pp 610-616. 7, Groin, W. (1989): “Schizophrenia will Childhood Onset”. En Comprehensive Textbook of PsychiartyV. KAM ax, H.& Savock, B. (Ed,), William & Wilkins, Baltimore.- 8 ‘Kann, L:"Trastornos Autistas del Contacto Afectivo” articulo original Kaxxix, L:(1943): “Autistic disturbances of affective contact’ traducido por Teresa Sanz Vicario, Siglo Cero. 1495-25, 1993. Editado por Conferescia Espanola de Federaciones y Asoviaciones pro Personas Deficientes Mentales.- 9. AMLRICAN Psycutarnic Association: (1994). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition ‘DSM-IV, Washington.» 10. WoRt) Hexis# ORGANIZATION (1992): The CIE-10 Classification of Mental and Behavioral Disorders: Clinical descriptions and diagnostic guidelines", Ginebra.- 11. KoLvin, Y.. ‘Ounsten, C., Heariry, M.& MeNav, A, (1971): "The phenoinenofgy of childhood psychosis”. Br J. Psychiaary HI8:AOT-A14,~ 12. Gorpers, Ci, Beat J, MCKENNA, K_ er al. (1994): “Childhood-onset schizophrenia: Aa NIMH study progress”. Schizophrenia bulletin, 20(4) 697-712.- 13. Kivawinus, V. (1996): "Diagnostic issues inchildhood psychosis". Current Opinion in Psyehiaury 9; 247-250.- 14. McKenta, K.. GoRdON, Cit, LENANE, M. er ai, (1994); “Looking for childhood-onset schizophrenia: the first 71 cases screened”. J. Am. Child Adolescent Psychiatry 34: 636-644. 15, Rex mu10, G.. ERICKSON. W., Yulin, A, ef uf, (1984); “Clinieal comparison of thiothixene and thioridazine in schizophrenic adolescents", Am. J. Psyehiairy 141: 440- 442.- 16, Micizix, H, (1994); “Clozapine and Other Atypical Neuroleprics: Efficacy, Side Effects, Optimal Utilization”, J Clin Psychiatry, Monograph Series 12, N2: 38-45.- 17. Nantn, D & Huvws, H. (1990): “The European Experieace With Use of Clozapine”. Hosp. ‘Community Psychiat, 41: 886-890.- 18. Meuizex, H. (1992): "Dimensions of outcome with clozapine”, Br. J Psychiairy 160, suppl. 17: 46-53 19. LizaraMan, J. SwitveMan, A, Pouce, S. eral (1995):"Clinical Effects ‘of Clozapine in Chronic Schizophrenia: Response to ‘Treatment and Predictors of Outcome”. AmJ Psychiatry. 15112; 1744-1752.-20. Murr, H,& Coun, P. (1994): “The Pharmacocconomies of Clozapine: A Review". J (Clin Psychiatry 55:9 Suppl B: 161-165.~21. Peaks NbU F. (1993): “Is Clozapine Worth ts Cost?” PharmacoEconomies 4: 311-314.- 22, Axoauasen, N.8 (Ouse, 8. (1982): "Negative xs positive schizophreni definition and validation”. Arch. Gen. Psychiaary. 39 789-794.- 23, Barnessanint, R. & FRANKENDURG, F, (1991): “Clozapine a novel antisychotic agent”. Eng. J. Med, 324: 7A6-754.-24, ByuansteR, F (1997): “In vitro and in vivo biochemestry of olanzapine”. J. Clin. Pashiary Mone graph 15:10-12.- 28, CUENCA,E., ALAMO, ©. & Coumsant-Jaameecut, J, (1997): “Perfil pteclinico de un nuevo antipsicdtico atipico: olanzapina”. Psiguiatria bioldgica. J: 22-28.- 26. Mookt, N. 1997): “Behavioral pharmacology of olanzapine”. J. Ctin, Paychiatry Monograph, 15: (3-15. 27. Bassey, Cx. (1997); “Safety of olanzapine”. J. Clin, Psychiatry Monograph, 15: 49-21-28. Gurzin, W. (1997) “Olanzapine and the new generation of antipsychotic agents: patterns of uso”. J. Clin. Psychiatry Monograph 95: 217-29.~29. Snows B., Kiss, H., ARONSON, M. ef «al. (1979): “Clozapine. chlorpromazine, and placebo in newly hospitalized, acutely achizophrenic patients” ‘Arch. Gen. Psychiatry 36: 657-664.- 30. BRAZK, In. Goapox, Ch, McKinvs, K. eral, (1994):"An open tial of clozapine in 11 adolescents with childhood-onset schizophrenia” J. Am. Acad. Child Adolescemt Psychiarry 33: 658.663. 31, Kowarea. R., Suns, T, GHSILLAS.S, er al. (1995): “Clozapine treatment of children and adolescents with bipolar disorder and schizophrenia: A Clinieal case series”. J. Child and Adofescent Psycliopharmachofogy. 5: 241-253. 32. Kuma, S Fran J, Jsconsts,L, eral. (1996): "Childhood-onset ‘Schizophrenia: A Double-blind Clozapine-Haloperidet Comparison”. Arch. Gen. Psychiatry, 53: 1090-1097.- 33, Krtuexkamr, P, Trot, G. & Nissen G. (1993): “Clozapine in child and adolescent Psychiatry. Findings from drug monitoring over 10 years" Pharmacopsychiatry. 26:172,- 34. Kowatcn; Guruias, S., Furnis, T. ef af, (1994): “Clozapine tueatment of children and adolescent”, Biological Psychiatry 35:747.-35.- ScaMst, M., THOTT, Gus BLANE: B. & Nissin, G. (1989): “Clozapine medication in adolescents”, Trabajo presentado en el VIII Congreso e Psiquiatriaen Atenas, publicado por Exverptu Medica, Amsterdam, 1990. 36, Jaconsts, L., Watt, M.S110 ESQUIZOFRENIA DE COMIENZO TEMPRANO Y ANTIPSICOTICOS ATIPICOS Enwanin, J, eral, (1994): "Clozapine in the treatment of a young adolescent with schizophrenia”. J. Am, Child Adolescent Pevehiatry 33: 645-650.- 37TowoIn, Ko Dynes, E.& Pocus! R. (1998): "Clozapine for early developmental delays with childhood onset schizophrenia: Protocol and 15-month outcome”. J. Amt. Acad, Child Adolescent Psychiatry 33: 651-687.- 38, Mozes, T., Tow, P., Cauewauzan, N. et al, (1994): “Clozapine treatment in very erly onset schizophrenia J. Ain. Child and Adolescent Pexchitry 33:68:70. 39. Luvgoviren, ¥, KRONNBERG., Kavi, Neal (1995): “Clozapine for tardive dyskinesia in adolescents” Brinn ‘and Developmental 17: 213-215.- 40, Mebane, T. & Mowiox, M. (1996), “Use of clozapine in a child with reatment-resistant schizophrenia”. British Journal af Poychianry 168: 376-378. 41, Cantus, We, COSLEY, R. BUCHANAN, R. ef ul (1995): "Patient response and resource management: another view of clozapine lueatment of schizophrenia”, An, J. Peschiasry 152: 827- 832.42. Brewaaex, B. (1996): “Clozapine for child and adolescent schizophrenia”. Child and adolescent Psychophurmacotogy News, [2 An 43. Kanty Jos Honora, G., Samora, J. eal, (1988): “Clozapine for the (reatment-resistant schizophrenic”. Arch. Gen, Payehiaary 45: 789-796 4, Ki, R.& Noswerr, J. (1991): Schizophreniain childhood and adolescence with an overview of childhood psychosis, En Putlneays of Gross: essential of child Psyehiaary: Psyehapatholoy. vol 2. Noshpitz (Ed.) J. Wily & Sons, New York, pp 96= 97.-45. Vauvidy, J: (1997): "Bsquizofrenia de comienzo temprano: aspectos clinicos de una casuistica institucional”. Tesis Doctoral Universidad Peruana "Cayetano Heredia,” Lima, Per