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Portada Psicofarmacologa esencial UNED v3-Portada_Maquetacin 1 06/09/15 11:47 Pgina 1

Cuarta Edicin
SEPARATA-CUADERNO
ACTUALIZACIN PGINAS

Psicofarmacologa
Esencial de Stahl
Bases neurocientficas y aplicaciones prcticas

Edicin Especial para


alumnos de la UNED

Stephen M. Stahl

Indice_Maquetacin 1 17/08/15 01:38 Pgina 1

ndice de pginas
Actualizadas
4 Psicosis y esquizofrenia
107, 111, 112, 113, 114

84, 88, 93, 100, 106,

5 Agentes antipsicticos 134, 151, 156, 168,


172, 190
6 Trastornos del humor
262, 277, 279

238, 243, 248, 256, 258,

7 Antidepresivos 288, 289, 300, 301, 307, 308,


323, 325, 327, 332, 344, 345, 359
8 Estabilizadores del humor

384

9 Trastornos de ansiedad y ansiolticos


401, 407, 409, 412, 416, 417, 418, 419

399,

11 Trastornos del sueo y de la vigilia y su


tratamiento 453, 455, 458, 462
12 Trastorno por dficit de atencin e
hiperactividad y su tratamiento 476, 477,
478, 479, 489, 494, 496, 497, 499
13 Demencia y su tratamiento 506, 507, 522,
523, 525
14 Impulsividad, compulsividad y adiccin 543,
549, 572

01. Caps. 1-4_Maquetacin 1 14/08/15 11:51 Pgina 84

Captulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Correspondencia de cada sntoma con circuitos


cerebrales con un posible mal funcionamiento
crtex mesocortical/
prefrontal
mesolmbico
sntomas
positivos

sntomas
afectivos

sntomas
negativos

sntomas
agresivos

circuitos de recompensa
del nucleus accumbens

sntomas
cognitivos
crtex prefrontal
dorsolateral

crtex prefrontal
ventromedial
crtex
orbitofrontal

amgdala

Figura 4-4. Localizacin de los campos sintomticos. Se cree que los diferentes campos sintomticos de la esquizofrenia estn
regulados por regiones cerebrales nicas. As, los sntomas positivos de la esquizofrenia estn hipotticamente modulados por una
disfuncin de circuitos mesolmbicos, mientras que los sntomas negativos estn hipotticamente originados por una disfuncin de circuitos
mesocorticales y tambin podran implicar regiones mesolmbicas, como el ncleo accumbens, que es parte del circuito de recompensa del
cerebro y juega un importante papel en la motivacin. El nucleus accumbens tambin podra intervenir en el mayor ndice de uso y abuso de
sustancias observado en pacientes con esquizofrenia. Los sntomas afectivos estn relacionados con el crtex prefrontal ventromedial,
mientras que los sntomas agresivos (relacionados con el control de impulsos) se asocian con un procesamiento anormal de la informacin
en el crtex orbitofrontal y la amgdala; los sntomas cognitivos se asocian con problemas en el procesamiento de la informacin en el
crtex prefrontal dorsolateral. Aunque hay solapamiento de funciones entre las diferentes regiones cerebrales, la comprensin de qu
regiones pueden desarrollar una funcin especfica de forma predominante puede permitir un tratamiento ms especfico para cada perfil
sintomtico de cada paciente particular con esquizofrenia.

positivos, como delirios y alucinaciones y pueden confundirse con sntomas positivos. Las intervenciones conductuales pueden ser especialmente tiles en la prevencin de
violencia ligada a una pobre impulsividad mediante la reduccin de las provocaciones del propio entorno. Algunos
antipsicticos como la clozapina, o dosis muy altas de los antipsicticos estndar, o incluso el uso de dos antipsicticos
simultneamente, tambin pueden ser tiles para tratar los
sntomas de agresividad y violencia en algunos pacientes.
A veces, puede ser difcil delimitar exactamente en
qu medida los sntomas proceden de una disfuncin cognitiva formal o se derivan, en cambio, de una disfuncin
afectiva o de los sntomas negativos, pero la investigacin
est intentando localizar las reas especficas de disfuncin
cerebral para cada campo sintomtico en esquizofrenia
con la esperanza de poder desarrollar mejores tratamientos para los sntomas negativos, cognitivos y afectivos de
la esquizofrenia, que frecuentemente no se tienen en
cuenta. En concreto, se estn desarrollando bateras de
evaluacin neuropsicolgica para cuantificar los sntomas
cognitivos y as detectar la mejora de los mismos tras el
tratamiento con novedosos psicotrpicos que en la actualidad estn en fase de ensayo. Los sntomas cognitivos de

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la esquizofrenia son la limitacin de la atencin y la limitacin para el procesamiento de informacin, manifestado como alteraciones de la fluidez verbal (capacidad para
producir lenguaje espontneo), dificultades en el aprendizaje de series (de una lista de elementos o de una secuencia de eventos) y limitacin en la funcin ejecutiva (problemas que requieren fijar la atencin de una manera
mantenida, concentracin, priorizacin y modulacin del
comportamiento en funcin de normas sociales).
Las alteraciones cognitivas ms relevantes se enumeran en la Tabla 4-6. No se incluyen sntomas de demencia
y de alteraciones de la memoria ms caractersticas de la
enfermedad de Alzheimer, sino que los sntomas cognitivos de la esquizofrenia se centran sobre todo en la disfuncin ejecutiva, como dificultades en la representacin
y mantenimiento de los objetivos, distribucin de los recursos de atencin, evaluacin y monitorizacin del rendimiento y utilizacin de estas capacidades en la resolucin
de problemas. Es importante reconocer y monitorizar los
sntomas cognitivos de la esquizofrenia porque por s
mismos estn fuertemente correlacionados con la verdadera funcionalidad en el mundo real, incluso ms que los
sntomas negativos.

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Captulo 4: Psicosis y esquizofrenia

autorreceptor presinptico
D2 portero - abierto
dopamina

dopamina

Figura 4-8. Autorreceptores


presinpticos de dopamina 2 (D2). Los
autorreceptores presinpticos D2 son
como porteros de la dopamina. Es decir,
cuando el receptor de la portera no est
ligado a dopamina (no hay dopamina en
la mano del portero), abren la barrera
molecular, permitiendo la liberacin de
dopamina (A). Sin embargo, cuando la
dopamina se une al receptor portero
(ahora el portero tiene dopamina en la
mano), cierran la barrera molecular e
impiden la liberacin de dopamina (B).

autorreceptor presinptico
D2 portero - cerrado
dopamina

puede atribuir a los receptores 1, 3 y 4 en las propiedades


clnicas de estos frmacos.
Los receptores de dopamina 2 pueden ser presinpticos, donde funcionan como autorreceptores (Figura 47). Los receptores D2 presinpticos actan de esta mane-

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ra como porteros, permitiendo la liberacin de DA


cuando no estn ocupados por DA (Figura 4-8A) o inhibiendo la liberacin de DA cuando la DA se acumula en
la sinapsis y ocupa el autorreceptor presinptico (Figura 4-8B). Estos receptores estn localizados en el termi-

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Captulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Va mesocortical al CPFDL
normal

BAJO

(SUSPIRO)

sntomas
negativos

sntomas
cognitivos

Figura 4-14. Va mesocortical al crtex prefrontal dorsolateral. Otra va dopaminrgica principal es la va dopaminrgica mesocortical,
que se proyecta desde el rea ventral tegmental al crtex prefrontal (A). Se cree que las proyecciones que van especficamente al crtex
prefrontal dorsolateral (CPFDL) estn vinculadas con la produccin de sntomas negativos y cognitivos en la esquizofrenia. En este caso, la
expresin de estos sntomas estara asociada con hipoactividad de esta va (B).

Va mesocortical al CPFVM
normal

BAJO

(SUSPIRO)

sntomas
sntomas
negativos
afectivos
Figura 4-15. Va mesocortical al crtex prefrontal ventromedial. Se cree que las proyecciones dopaminrgicas mesocorticales,
especialmente al crtex prefrontal ventromedial (CPFVM), median los sntomas negativos y afectivos asociados a la esquizofrenia (A). Se cree
que estos sntomas son producidos por hipoactividad en esta va (B).

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Captulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Se produce el cotransmisor d-serina del receptor NMDA


neurona
de glutamato

GLY-T1
SHMT
TSAN
L

racemasa

L-SER-T
L

DAO
OH-piruvato

glutamato
D

D-serina

L-serina

D-SER-T-glial
inverso
(liberacin)
D

D-SER-T-glial
(recaptacin)

glicina

Figura 4-21. Se produce el cotransmisor D-serina del receptor NMDA. El glutamato requiere la presencia de glicina o serina en el
receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) para ejercer sus efectos all. En las clulas gliales, la enzima serina racemasa transforma la L-serina en
D-serina, que a continuacin es liberada al interior de la sinapsis glutamatrgica va transporte inverso gracias al transportador glial
D-serina (D-SER-T glial). La clula glial obtiene la L-serina directamente, gracias al transporte mediado por el transportador de L-serina (LSER-T), o por la conversin de glicina en L-serina, gracias a la enzima serin hidroximetil transferasa (SHMT). Una vez que la D-serina es
liberada a la sinapsis, es recuperada al interior de la clula glial mediante una bomba de recaptacin, denominada D-SER-T. El exceso de
D-serina en el interior de la clula glial puede ser destruido por la enzima D-aminocido oxidasa (DAO), que convierte D-serina en
hidroxipiruvato (OH-piruvato).

nible en las sinapsis glutamatrgicas. La glicina puede


proceder del espacio extracelular o del torrente sanguneo gracias al empleo del transportador de glicina tipo
1, o Gly-T1 (Figura 4-20). La glicina puede ser tambin
transportada al interior de la clula glial mediante el
TSAN glial. No se tiene constancia de que la glicina sea
almacenada en las vesculas sinpticas de la gla sino
que, como veremos ms adelante, el neurotransmisor
compaero D-serina, posiblemente sea almacenado en
algn tipo de vescula sinptica en la gla. La glicina en
el citoplasma de las clulas gliales est disponible para

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ser liberada a las sinapsis mediante un transporte inverso a travs del transportador Gly-T1 (Figura 4-20). Una
vez fuera, la glicina puede retornar al interior de la gla
mediante transporte directo a travs del transportador
Gly-T1, que funciona como una bomba de recaptacin
y es el principal mecanismo responsable de la terminacin de la accin de la glicina en la sinapsis (Figura 420). Los transportadores de Gly-T1 probablemente estn tambin localizados en la neurona de glutamato,
pero an no se ha podido caracterizar bien cualquier liberacin o almacenamiento desde esta neurona. En el

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Captulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Na+

K+

Mg++

glicina

en
reposo

en reposo pero
bloqueado por Mg++

A
glutamato
glutamato

Na+

Ca++

glicina

activado

en reposo pero
bloqueado por Mg++

activado

activado

despolarizacin

C
potenciacin
a largo plazo

Figura 4-26. Propagacin de seal va receptores glutamatrgicos. (A) A la izquierda hay un receptor AMPA con su canal de sodio
en estado de reposo, lo que permite la entrada de una mnima cantidad de sodio en la clula a cambio de potasio. A la derecha hay
un receptor NMDA con magnesio que bloquea el canal de calcio y glicina unida a su lugar de unin. (B) Cuando llega el glutamato, se
une al receptor AMPA, haciendo que el canal de sodio se abra, aumentando as el flujo de sodio hacia dentro de la dendrita y de
potasio hacia fuera. Esto hace que la membrana se despolarice y activa un impulso nervioso postsinptico. (C) La despolarizacin de
la membrana retira el magnesio del canal de calcio. Esto, unido a la unin del glutamato al receptor NMDA en presencia de glicina,
hace que se abra el receptor y permite el influjo de calcio. El influjo de calcio a travs de los receptores NMDA contribuye a la
potenciacin a largo plazo, un fenmeno que podra intervenir en el aprendizaje a largo plazo, la sinaptognesis y otras funciones
neuronales.

e)

f)

106

Va glutamatrgica crtico-talmica
Una quinta va glutamatrgica, conocida como va
crtico-talmica, se proyecta directamente al
tlamo (va E en la Figura 4-27), donde podra
orquestar la forma en que las neuronas reaccionan a
informacin sensoriales.
Va glutamatrgica crtico-cortical directa
Finalmente, existe un complejo de muchas vas
glutamatrgicas presentes en el crtex (vas f y g en
la Figura 4-27). Por un lado, las neuronas

piramidales pueden excitarse entre s en el crtex


cerebral por medio de las entradas sinpticas
directas desde su propio neurotransmisor
glutamato (f en la Figura 4-27).
d) Va glutamatrgica crtico-cortical indirecta
Por otro lado, una neurona piramidal
puede inhibir a otra por medio de entradas
indirectas, concretamente por medio de
interneuronas que liberan GABA (g en la
Figura 4-27).

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Captulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Principales vas glutamatrgicas

d
f

estriado
nucleus
accumbens

tlamo
a
c

centros
neurotransmisores
del troncoencfalo

Figura 4-27. Vas glutamatrgicas del cerebro. Aunque el glutamato puede actuar virtualmente sobre cualquier neurona del cerebro,
hay cinco vas glutamatrgicas particularmente relevantes para la esquizofrenia. (a) La proyeccin glutamatrgica crtico-troncoenceflica
es una va descendente que se proyecta desde las neuronas piramidales del cortex prefrontal a centros neurotransmisores del
troncoencfalo (rafe, locus coeruleus, rea tegmental ventral, sustancia negra) y regula la liberacin de neurotransmisores. (b) Otra va
descendente del glutamato se proyecta del crtex prefrontal al estriado (va glutamatrgica corticoestriada) y al nucleus accumbens (va
glutamatrgica crtico-accumbens), y constituye la porcin crticoestriada de los haces crticoestriado-talmicos. (c) Va
hipocampal-accumbens (del hipocampo ventral al ncleo accumbens); (d) Va tlamo-cortical (del tlamo al crtex prefrontal); (e) Va
cortico-talmica (del crtex prefrontal al tlamo); (f ) Va cortico-cortical (neuronas intracorticales que comunican neuronas glutamatrgicas
entre s, dentro de la corteza); (g) Neuronas intracorticales, que comunican clulas glutamatrgicas de la corteza, va interneuronas
GABArgicas.

Hiptesis de la hipofuncin del receptor NMDA en la


esquizofrenia: quetamina y fenciclidina
Una de las hiptesis actuales ms importantes sobre la
causa de la esquizofrenia propone que la actividad del glutamato en NMDA es hipofuncional debido a anomalas en
la formacin de las sinapsis de NMDA glutamatrgicos
durante el neurodesarrollo. La denominada hiptesis de
la hipofuncin del receptor NMDA en esquizofrenia
surge, en parte, de las observaciones de que cuando los
receptores NMDA resultan hipofuncionales por la accin
del antagonista del receptor NMDA fenciclidina (PCP) o
quetamina (Figura 4-28), se produce un estado psictico
en individuos normales muy similar a los sntomas de la
esquizofrenia. Hipotticamente, las anomalas genticas
tambin producen hipofuncionalidad en los receptores
NMDA y sus sinapsis originando la propia esquizofrenia.
La anfetamina, que libera dopamina, tambin produce
un estado psictico de delirios y alucinaciones en personas normales similar al de los sntomas positivos de la esquizofrenia.

Lo que hace tan atractiva la hiptesis de la hipofuncin


de los receptores NMDA en la esquizofrenia es que, a diferencia de las anfetaminas que provocan solo sntomas
positivos, la PCP adems mimetiza los sntomas cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia como aislamiento social y disfuncin ejecutiva. Otro aspecto atractivo de esta hiptesis es que tambin puede explicar la
hiptesis de la dopamina en esquizofrenia, concretamente, como consecuencia de la hipofuncin de los receptores NMDA.

Hiptesis de la hipofuncin de NMDA


en la esquizofrenia: sinapsis de NMDA
deficiente en interneuronas GABA dentro
del crtex prefrontal
Aunque los receptores NMDA y sinapsis estn presentes
por todo el cerebro y PCP o quetamina los bloquean,
existe una teora actual bien asentada sobre la esquizofrenia que sugiere que la esquizofrenia podra estar causada por anomalas del neurodesarrollo en la formacin

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Captulo 4: Psicosis y esquizofrenia

NMDA hipo funcional


sinapsis glutamatrgica
normal

ALTA

neurona
DA

neurona
DA

sobreactivacin

sntomas
positivos

Figura 4-30. Hiptesis de la hipofuncin del receptor NMDA y los sntomas positivos de la esquizofrenia, parte 1. (A) Las
proyecciones glutamatrgicas crtico-troncoenceflicas se comunican directamente con la va dopaminrgica mesolmbica en el rea
tegmental ventral (ATV) para regular la liberacin de dopamina en el nucleus accumbens. (B) Si existe hipoactividad de los receptores NMDA
en las interneuronas GABA corticales, la va crtico-troncoenceflica a la ATV estar hiperactivada, dando lugar a una liberacin excesiva de
glutamato en la ATV. Esto dar lugar a una estimulacin excesiva de la va dopaminrgica mesolmbica, y as a una liberacin excesiva de
dopamina en el nucleus accumbens. Esta es la base biolgica terica para la hiperactividad de dopamina mesolmbica que estara asociada
con los sntomas positivos de la psicosis.

Cules son las consecuencias de la hipottica desconectividad del glutamato con estas interneuronas GABA
en particular? Cuando las interneuronas GABA que contienen parvalbmina dejan de funcionar adecuadamente,
no inhiben correctamente las principales neuronas piramidales glutamatrgicas en el crtex prefrontal, haciendo
que esas neuronas de glutamato se vuelvan hiperactivas (Figura 4-29B cuadro 3; comparar Figura 4-29A cuadro 3). Esto interrumpe hipotticamente el funcionamiento de las neuronas posteriores, especialmente dopamina neuronas (Figuras 4-30B, 4-31B y 4-32B, explicadas
a continuacin). De este modo, una sinapsis enferma en
un circuito neuronal puede afectar al conjunto del circuito, desde la interneurona GABA y las neuronas de glutamato que inerva, hasta las neuronas de dopamina posteriores y ms all.

Relacin de la hiptesis de la hipofuncin NMDA en


esquizofrenia con la hiptesis dopaminrgica en
esquizofrenia: sntomas positivos
Un complejo conjunto de interacciones permite al glutamato determinar la liberacin de dopamina. Las vas glutamatrgicas que regulan las vas dopaminrgicas mesolmbicas y mesocorticales mostradas desde la Figura 4-11
a la 4-16 son fundamentales en la esquizofrenia. Las vas

glutamatrgicas crtico-troncoenceflicas regulan la produccin de glutamato desde el crtex al centro neurotransmisor del tallo cerebral conocido como rea tegmental ventral (ATV) tanto para la proyeccin de
dopamina mesolmbica (va A en Figura 4-27 y en Figura
4-30A) y para las proyecciones dopaminrgicas mesocorticales (va A en Figura 4-27 y en Figura 4-32A).
Primero, trataremos la regulacin glutamatrgica de
las neuronas de dopamina mesolmbicas (Figura 4-30).
Al parecer, las neuronas de glutamato crtico-trocoenceflicas que inervan solo las neuronas dopaminrgicas
que se proyectan desde el ATV al nucleus accumbens
es decir, la va dopaminrgica mesolmbica inervan
directamente esas neuronas de dopamina en particular
(Figura 4-30A) y as, las estimulan. Podemos imaginar lo
que ocurrira si estas neuronas glutamatrgicas anteriores estuvieran demasiado activas (Figuras 4-29B y
4-30B): causara una hiperactividad en las neuronas dopaminrgicas mesolmbicas posteriores (Figura 4-30B).
Esto es exactamente la hiptesis de lo que ocurre en la
esquizofrenia. La hiperactividad dopaminrgica de estas
neuronas dopaminrgicas mesolmbicas posteriores est
asociada con los sntomas positivos de esquizofrenia,
pero en realidad es hipotticamente provocada por una
desconectividad en las neuronas glutamatrgicas anteriores, concretamente una inervacin glutamatrgica

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01. Caps. 1-4_Maquetacin 1 14/08/15 11:51 Pgina 112

estriado
globus
pallidus

nucleus
accumbens

AVT

hipocampo
ventral

estriado
globus
pallidus

nucleus
accumbens

AVT

hipocampo ventral
NMDA hipofuncional
sinapsis glutamatrgica

B
Figura 4-31. Hipofuncin del receptor NMDA y sntomas positivos de esquizofrenia, parte 2. Los receptores NMDA hipofuncionales
en las sinapsis glutamatrgicas del hipocampo ventral tambin pueden contribuir a la hiperactividad de dopamina mesolmbica. (A) El
glutamato liberado en el hipocampo ventral se une al receptor NMDA en una interneurona GABArgica, estimulando la liberacin de GABA.
GABA se une a los receptores en una neurona glutamatrgica piramidal que se proyecta al nucleus accumbens; esto inhibe la liberacin de
glutamato aqu. La relativa ausencia de glutamato en el nucleus accumbens permite una activacin normal de la neurona GABArgica que se
proyecta al globus pallidus, lo que a su vez permite la activacin normal de una neurona GABArgica que se proyecta al ATV. Esto da lugar a
una activacin normal de la va dopaminrgica mesolmbica desde el ATV al nucleus accumbens. (B) Si los receptores NMDA de las
interneuronas GABA del rea ventral hipocampal son hipoactivos, se sobreactivar entonces la va glutamatrgica al nucleus accumbens,
dando lugar a una liberacin excesiva de glutamato en el nucleus accumbens. Esto llevar a la estimulacin excesiva de neuronas
GABArgicas que se proyectan al globus pallidus, lo que a su vez inhibir la liberacin de GABA desde el globus pallidus al ATV. Esto producir
la desinhibicin de la va dopaminrgica mesolmbica y as una libracin excesiva de dopamina en el nucleus accumbens.

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Captulo 4: Psicosis y esquizofrenia

del neurodesarrollo defectuosa e hipofuncional de interneuronas GABA que contienen parvalbmina en las sinapsis que contienen el receptor NMDA (Figura 4-29B
y 4-30B).
Tambin es posible que la desconectividad de las
neuronas glutamatrgicas anteriores en el hipocampo
contribuya a la hiperactividad de dopamina mesolmbica posterior a travs de un circuito de cuatro neuronas
(Figura 4-31A). Ese circuito est formado por: 1) la interneurona GABA, que contiene parvalbmina hipocampal desconectada y defectuosa, yendo hacia 2) la
neurona glutamatrgica hipocampal que se proyecta al
nucleus accumbens; despus esa neurona se proyecta a
dos neuronas GABA espinosas en secuencia, 3) la primera neurona GABA espinosa va desde el nucleus accumbens al globus pallidus y finalmente (4) la segunda neurona GABA espinosa va desde el globus pallidus al ATV
(Figura 4-31A). La prdida de la funcin glutamatrgica
adecuada en las interneuronas GABA que contienen
parvalbmina hipocampal podra dar lugar a una produccin hiperactiva de glutamato desde las neuronas
glutamatrgicas que se proyectan por este circuito a las
neuronas dopaminrgicas mesolmbicas en el ATV, con
la consecuente hiperactividad dopaminrgica y sntomas

positivos de esquizofrenia (Figura 4-31B). La estimulacin de dos neuronas GABA en secuencia tiene un efecto
neto de desinhibicin (inhibicin de inhibicin) en el
ATV, el mismo resultado que la estimulacin directa (tal
como qued ilustrado para el crtex prefrontal en la Figura 4-30A). La conclusin es que una produccin excesiva de glutamato aguas arriba desde el crtex prefrontal
o el hipocampo puede contribuir a la hiperactividad dopaminrgica posterior y a los sntomas positivos de esquizofrenia.

Relacin de la hiptesis de hipofuncin de NMDA


en la esquizofrenia con la hiptesis
dopaminrgica en la esquizofrenia: sntomas negativos
A continuacin, trataremos la regulacin glutamatrgica de las neuronas dopaminrgicas mesocorticales (Figura 4-32). Al parecer, las neuronas glutamatrgicas en la
va crtico-troncoenceflica que regulan las neuronas dopaminrgicas del ATV, que se proyectan nicamente al
crtex prefrontal va dopaminrgica mesocortical (Figura 4-32A), son diferentes a las que regulan las neuronas dopaminrgicas del ATV que se proyectan al nucleus
accumbens como a la va dopaminrgica mesolmbica
NMDA hipofuncional
sinapsis de glutamato
normal

BAJO

(SUSPIRO)

hiperactivacin
sntomas
negativos

sntomas
cognitivos

Figura 4-32. Hipofuncin del receptor NMDA y sntomas negativos de esquizofrenia. (A) La proyeccin de glutamato
troncoenceflico cortical se comunica con la va dopaminrgica mesocortical en el rea ventral tegmental (ATV) via interneuronas
piramidales, regulando as la liberacin de dopamina en el crtex prefrontal. (B) Si los receptores NMDA de las interneuronas GABA corticales
son hipoactivos, entonces la va crtico-troncoenceflica al ATV quedar hiperactivada, dando lugar a una liberacin excesiva de glutamato
en el ATV. Esto dar lugar a una estimulacin excesiva de las neuronas piramidales del tallo cerebral, que a su vez producir la inhibicin de
las neuronas dopaminrgicas mesocorticales. Esto reduce la liberacin de dopamina en el crtex prefrontal y es la base biolgica terica de
los sntomas negativos de psicosis.

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Captulo 4: Psicosis y esquizofrenia

(Figura 4-30A). As, diferentes poblaciones de neuronas


glutamatrgicas regulan las diferentes poblaciones de
neuronas dopaminrgicas. Las neuronas glutamatrgicas
crtico-troncoenceflicas destinadas a la regulacin de
las neuronas dopaminrgicas mesocorticales en el ATV
no las inervan directamente (Figura 4-32A) como hacen
las neuronas glutamatrgicas crtico-troncoenceflicas
destinadas a la regulacin de las neuronas dopaminrgicas mesolmbicas en el ATV (Figura 4-30A). En su lugar,
las neuronas glutamatrgicas que regulan las neuronas
dopaminrgicas mesocorticales lo hacen inervando indirectamente una interneurona GABA inhibitoria que inerva por s misma las neuronas dopaminrgicas mesocorticales (Figura 4-32A). As, la activacin de estas neuronas
glutamatrgicas concretas conduce primero a la activacin de interneuronas GABA, las cuales despus inhiben
las neuronas dopaminrgicas mesocortical (Figura 432A). Podemos imaginar lo que ocurrira si estas neuronas glutamatrgicas fueran demasiado activas (Figura 429B y 4-32B): se producira una hipoactividad de las
neuronas dopaminrgicas mesocorticales (Figura 4-31B).
Esta es exactamente la hiptesis propuesta para la esquizofrenia. La hipoactividad dopaminrgica de estas neuronas mesocorticales dopaminrgicas est asociada con
los sntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia.
Esto es hipotticamente provocado por la misma desconectividad aguas arriba del glutamato con las interneuronas GABA que produce la hiperactividad de las neuronas
dopaminrgicas mesolmbicas, concretamente la anomala del neurodesarrollo en la glutamato inervacin de las
interneuronas GABA que contienen parvalbmina en sus
sinapsis NMDA (Figuras 4-29B y 4-30B). Solo en este
caso afecta a una poblacin diferente de neuronas glutamatrgicas en el crtex prefrontal y con diferentes consecuencias aguas abajo: concretamente, la produccin de
sntomas negativos y cognitivos de esquizofrenia ms que
sntomas positivos.
Diferentes poblaciones de proyecciones glutamatrgicas crtico-troncoenceflicas regulan as la liberacin de
dopamina desde las proyecciones mesocorticales y mesolmbicas de dopamina, aunque parece que esta regulacin
es lo opuesto para las neuronas glutamatrgicas que regulan la va dopaminrgica mesolmbica en comparacin
con las neuronas glutamatrgicas que regulan la va dopaminrgica mesocortical (comparar Figuras 4-30A y
4-32A), todo ello debido a la presencia o ausencia de una
interneurona GABA en el ATV.

Neurodesarrollo y gentica
en la esquizofrenia
Qu es lo que causa la esquizofrenia? La naturaleza (es
decir, la gentica) o la crianza (es decir, el entorno o

114

epigentica)? La respuesta moderna parece ser que ambas. Las teoras modernas de la esquizofrenia ya no
proponen que un nico gen provoque la esquizofrenia
(pura natura) (Figura 4-33) ms de lo que podra hacerlo una mala madre (pura nurtura). Ms bien parece
ms probable que la esquizofrenia sea una conspiracin entre muchos genes y muchos factores de estrs
ambiental lo que cause el desarrollo anormal de las conexiones cerebrales a lo largo de la vida. De hecho, no
solo no hay un nico gen para la esquizofrenia (o para
cualquier otro trastorno psiquitrico principal) (Figura
4-33), sino que no hay un nico gen para cualquier sntoma psiquitrico, conductas, personalidades o temperamentos especficos, (Figura 4-34). Los genes no codifican enfermedades mentales o sntomas psiquitricos,
sino que codifican protenas (Figura 4-35). En la actualidad, se cree que las enfermedades mentales estn relacionadas en parte con la herencia de una cartera completa
de muchos genes que conllevan riesgo de enfermedad
mental, especialmente en combinacin, y preparan el
escenario para una enfermedad mental, pero no causan
la enfermedad mental per se (Figura 4-36). En la esquizofrenia, mltiples genes de riesgo codifican hipotticamente anomalas moleculares sutiles (Figura 4-35),
pudiendo permanecer clnicamente silenciosas hasta
que el estrs derivado del entorno pone una carga sobre
estos genes defectuosos y tambin hace incluso que los
genes normales se expresen cuando deberan permanecer en silencio o viceversa (Figura 4-36), un proceso
llamado epigentica (explicado brevemente en el Captulo 1: Figura 1-30).
As, las enfermedades mentales se deben no solo a genes que son anormales en su ADN y en la funcin de las
protenas que codifican, sino tambin a genes normales
que hacen protenas con funcionamiento normal pero
son activados o silenciados en un momento inadecuado
por el entorno (natura y nurtura, Figura 4-36). En el caso
de la esquizofrenia, el problema parece ser la desconectividad de neuronas, particularmente en el hipocampo y
crtex prefrontal y particularmente en la sinapsis glutamatrgica con los receptores NMDA que se vuelven hipofuncionales. El estrs, las experiencias traumticas, el
aprendizaje, las experiencias sensoriales, la privacin del
sueo, toxinas y frmacos son ejemplos de cmo los genes normales, como los que regulan la formacin y eliminacin de la sinapsis, son activados y desactivados por el
entorno (Figura 4-36). El consumo de cannabis es un factor de estrs ambiental particularmente pernicioso para
las personas vulnerables a la esquizofrenia. Todos estos
son ejemplos de la nocin de desarrollo dependiente de
experiencia de conexiones sinpticas, algo que es hipotticamente anormal en la esquizofrenia, tanto desde las
experiencias que el paciente podra tener como desde los
genes que responden a estas experiencias. As, en la es-

Portadillas_Maquetacin 1 15/08/15 21:38 Pgina 2

Captulo

5
Agentes antipsicticos

02. Cap. 5_Maquetacin 1 14/08/15 12:14 Pgina 134

Captulo 5: Agentes antipsicticos

Va mesocortical al CPFDL
Antagonismo D2

Va mesocortical al CPFVM
Antagonismo D2
normal

normal

BAJO

(SUSPIRO)

produccin
de sntomas
negativos
secundarios

BAJO

no mejorara
o empeoramiento
de los sntomas
cognitivos

(SUSPIRO)

produccin
de sntomas
negativos
secundarios

no mejorara
o empeoramiento
de los sntomas
afectivos

= antagonista D2 puro

Figura 5-5. Va dopaminrgica mesocortical y antagonistas D2. En la esquizofrenia no tratada, las vas dopaminrgicas mesocorticales al
crtex prefrontal dorsolateral y prefrontral ventromedial se suponen que estn hipoactivas, indicado aqu con el color azul. Esta
hipoactividad est relacionada con los sntomas cognitivos (en el dorsolateral), negativos (en ambos), y afectivos (ventromedial) de la
esquizofrenia. La administracin de antagonistas D2 podra reducir an ms esa actividad en esta va y, por tanto, no solo no mejorar sino
empeorar estos sntomas.

parte de sistema nervioso extrapiramidal, estos efectos


secundarios asociados con el bloqueo de los receptores
D2 en esta parte del cerebro son en ocasiones llamados
sntomas extrapiramidales o SEP (Figuras 5-4 y 5-6).
Todava es peor si estos receptores D2 de la va dopaminrgica nigroestriatal son bloqueados de forma crnica (Figura 5-7), lo que puede producir un trastorno hiperquinsico del movimiento conocido como disquinesia
tarda. Esta ocasiona movimientos faciales y linguales,
como si se mascara permanentemente chicle, protusiones
linguales, y movimientos faciales y de los miembros que
pueden ser rpidos, espasmdicos o coreiformes (como
de baile). La disquinesia tarda es, por tanto, producida
por la administracin a largo plazo de antipsicticos con-

134

vencionales y se cree que es mediada por cambios, a veces


irreversibles, en los receptores D2 de la va dopaminrgica nigroestriatal. Especficamente, se supone que estos
receptores llegan a ser supersensibles o regulados al alza
(es decir, incrementando su nmero) quiz en un intento
vano de superar el bloqueo inducido por los frmacos en
el estriado (Figura 5-7).
Aproximadamente, un 5% de los pacientes que siguen
tratamiento con antipsicticos convencionales desarrollan disquinesia tarda cada ao (es decir, un 25% de los
pacientes a los cinco aos), una perspectiva no demasiado alentadora para una enfermedad de por vida que se
inicia en alrededor de los veinte aos. El riesgo de
desarrollo de disquinesia tarda en sujetos ancianos llega

02. Cap. 5_Maquetacin 1 14/08/15 12:14 Pgina 151

Captulo 5: Agentes antipsicticos

Va nigroestriatal: bloqueo
de los receptores D2

Va nigroestriatal: el bloqueo de los receptores 5HT2A


desinhibe la liberacin de DA y reduce el bloqueo D2

ASD

neurona DA

neurona DA

bloqueo
del
receptor
5HT2A

neurona 5HT

neurona 5HT
SEP

Figura 5-18. Antagonistas serotoninrgicos 2A en la va dopaminrgica nigroestriatal. En el recuadro A los receptores D2


postsinpticos son bloqueados por un antagonista de serotonina dopamina (ASD) en la va dopaminrgica nigroestriatal. Esto muestra qu
ocurrira si solo estuviese activa la accin de bloqueo D2 de un antipsictico atpico a saber, el frmaco se unira tan solo a los receptores D2
postsinpticos y los bloqueara. Por el contrario, el recuadro B muestra la accin dual de los antagonistas ASD, por la cual tanto los receptores
D2 como los 5HT2A son bloqueados. Lo interesante es que la segunda accin del antagonismo 5HT2A de hecho revierte la primera accin
resultante del bloqueo de D2. Esto ocurre porque, cuando la serotonina no la inhibe, la dopamina es liberada. Otra expresin para esto es
desinhibicin. Por tanto, bloquear un receptor 5HT2A desinhibe la neurona dopaminrgica ocasionando que la dopamina salga de esta. En
consecuencia, la DA compite con el ASD por el receptor D2 y remite la inhibicin. De esta forma el bloqueo D2 es revertido y los ASDs
producen pocos o ningn SEP o disquinesia tarda.

la estimulacin de los receptores D2 (Figura 5-19), mientras que la serotonina promueve la liberacin de prolactina a travs de la estimulacin de los receptores 5HT2A
(Figura 5-20). Por tanto, cuando los receptores D2 son
bloqueados por un antipsictico convencional o tpico, la
dopamina no puede seguir inhibiendo la liberacin de
prolactina, por lo que los niveles de prolactina aumentan
(Figura 5-21). Sin embargo, en el caso de un antipsictico
atpico, hay una inhibicin simultnea de los receptores
5HT2A, por lo que la serotonina no puede estimular por
ms tiempo la liberacin de prolactina (Figura 5-22).
Esto tiende a mitigar la hiperprolactinemia derivada del
bloqueo de los receptores D2. Aunque esto es interesante
desde el punto de vista de la farmacologa terica, en la
prctica, no todos los antagonistas de serotonina dopamina reducen la secrecin de prolactina en la misma medida, y otros no reducen en absoluto las elevaciones.

El antagonismo del receptor 5HT2A tericamente hace


que un antipsictico se defina como atpico: acciones
antipsicticas comparables
Por qu el antagonismo de 5HT2A no revierte las acciones antipsicticas? Aunque un antipsictico convencio-

nal solo puede disminuir la dopamina y lo har a travs


de los receptores D2 por todo el cerebro, los antipsicticos atpicos, con sus propiedades antagonistas de
5HT2A, tienen acciones netas mucho ms complejas sobre la actividad de la dopamina, dado que no solo disminuyen su actividad mediante el bloqueo D2, sino que
tambin incrementan su liberacin y, por tanto, la actividad dopaminrgica al estimular indirectamente los receptores de dopamina. Sin embargo, estas acciones parecen ser muy diferentes en las distintas partes del
cerebro. En la va dopaminrgica nigroestriatal y en la
va dopaminrgica tuberoinfundibular, hay suficiente liberacin de dopamina por parte de los antipsicticos
atpicos como para revertir, en parte, las acciones no deseadas de SEP e hiperprolactinemia. No parece que esto
ocurra en la va dopaminrgica mesolmbica, ya que las
acciones antipsicticas de los atpicos son tan slidas
como las de los convencionales, presumiblemente debido a diferencias regionales en la forma en que los receptores 5HT2A pueden ejercer o no ejercer control sobre la
liberacin de dopamina. El truco est en explotar estos
mecanismos farmacolgicos con diferencias regionales
para lograr los mejores resultados clnicos, a menudo

151

02. Cap. 5_Maquetacin 1 14/08/15 12:14 Pgina 156

Captulo 5: Agentes antipsicticos

gura 5-24A) y para las donas (Figura 5-24B), la unin al receptor 5HT2A siempre est a la izquierda de la unin a D2.
Esta propiedad de unin de potencia superior para 5HT2A
sobre D2 es lo que se cree que hace a estos frmacos antipsicticos atpicos y que crea la ventana de accin de antipsictico atpico que tericamente est asociada a SEP reducidos as como a una baja propensin a la elevacin de la
prolactina. Obsrvese que para dos pips y un rip, la potencia
de unin a 5HT2A queda a la derecha de la unin a D2 y por
lo tanto es menos potente que la unin D2 (Figura 5-24C).
El hecho de que los dos pips y un rip se consideren antipsicticos atpicos en sus propiedades clnicas se atribuye a
otras acciones, tal como veremos en las secciones siguientes
sobre los receptores 5HT1A y el agonismo parcial de receptores D2. Ms que tener una unin a 5HT2A ms potente que
a D2, como es el caso de las pinas y las donas, la unin a receptores 5HT1A y el agonismo parcial de receptores D2 podra
contar para las propiedades atpicas de los dos pips y un rip.

El agonismo parcial 5HT1A tambin puede


hacer que un antipsictico sea atpico
Para comprender cmo el agonismo parcial 5HT1A tambin puede reducir los SEP, es importante entender cmo
funcionan los receptores 5HT1A en diversas partes del cerebro y cmo pueden regular la liberacin de dopamina
en el estriado.

Los receptores postsinpticos 5HT1A en el crtex


prefrontal son aceleradores para la liberacin de
dopamina en el estriado
Si la estimulacin de 5HT2A es el freno que detiene la
posterior liberacin de dopamina (Figura 5-15A) y el antagonismo 5HT2A corta el cable del freno, reforzando la
liberacin de dopamina (Figura 5-15B), cul es el acelerador para la posterior liberacin de dopamina en el estriado? La respuesta es los receptores postsinpticos
5HT1A de las neuronas piramidales en el crtex (Figura
5-15C, cuadro 1). La estimulacin del receptor 5HT1A en
el crtex hipotticamente estimula la posterior liberacin
de dopamina en el estriado, reduciendo la liberacin de
glutamato en el tallo cerebral, que a su vez no logra activar la liberacin de GABA inhibitorio en las neuronas
dopamina dopaminrgicas de esta zona (Figura 5-15C,
cuadro 2). Las neuronas dopaminrgicas son as desinhibidas, al igual que lo hacen mediante un antagonista
5HT2A. Esto tericamente provoca la liberacin de dopamina en el estriado y mitiga as los SEP.

Los receptores 5HT1A presinpticos del rafe tambin son


aceleradores de la liberacin de dopamina en el estriado
Los receptores 5HT1A no solo pueden ser postsinpticos
a lo largo del cerebro (Figuras 5-15C, 5-16B, 5-16C), sino

156

que tambin pueden serlo en las dendritas y cuerpos celulares de las neuronas serotoninrgicas en el rafe mesenceflico (Figura 5-25A). De hecho, el nico tipo de receptor 5HT presinptico en el extremo somatodendrtico de
una neurona serotoninrgica es un receptor 5HT1A (Figura 5-25A). Cuando se detecta 5HT en los receptores
5HT1A somatodendrticos presinpticos en dendritas
neuronales y en el cuerpo de la clula neuronal, esto activa una funcin de autorreceptor que causa un enlentecimiento del flujo del impulso neuronal a travs de la neurona serotoninrgica y una reduccin de la liberacin de
serotonina desde su terminal axnico (Figura 5-25B). La
regulacin a la baja y desensibilizacin de estos autorreceptores 5HT1A somatodendrticos presinpticos se consideran determinantes para las acciones antidepresivas de
los frmacos que bloquean la recaptacin de serotonina
(esto se trata en el Captulo 7 sobre antidepresivos).
Cuando la serotonina ocupa un autorreceptor 5HT1A
somatodendrtico presinptico en el rafe mesenceflico
(Figura 5-15C, cuadro 2; Figura 5-16C, cuadro 2), las
neuronas serotoninrgicas quedan desactivadas. Las vas
serotoninrgicas desde el rafe (Figura 5-16C, cuadro 2)
hacia la substantia nigra (Figura 5-16C, cuadro 2) y el estriado (Figura 5-16C, cuadro 1) quedan as apagadas en
presencia de la serotonina en los receptores 5HT1A presinpticos; como consecuencia, la serotonina no es liberada en los receptores 5HT2A postsinpticos de las neuronas nigroestriatales, cuya activacin normalmente
inhibira la liberacin de dopamina en el estriado (Figura
5-16A). La falta de liberacin de serotonina debido a la
estimulacin de receptores 5HT1A presinpticos permite
as la activacin de las neuronas dopaminrgicas nigroestriatales y la liberacin de dopamina en el estriado (Figura 5-16C). Los receptores 5HT1A pre- y postsinpticos
trabajan juntos para reforzar la liberacin de dopamina
en el estriado y cuando ambos son estimulados por ciertos antipsicticos atpicos, los SEP son tericamente mitigados.
Algunos, no todos, antipsicticos atpicos tienen potentes propiedades de agonistas parciales de receptor
5HT1A (Figura 5-26). En particular, los dos pips y un rip,
concretamente aripiprazol y los antipsicticos experimentales brexpiprazol y caripracina, tienen acciones de
agonista parcial de 5HT1A no solo ms potentes que sus
acciones antagonista de 5HT2A, sino comparables a sus
acciones de antagonista D2 (Figura 5-26C). Las acciones
antagonistas de 5HT2A tambin pueden contribuir a las
propiedades atpicas de estos agentes (Figura 5-26C),
pero la reduccin de SEP en estos agentes probablemente
recibe un empuje principal por la presencia adicional de
potentes acciones de agonistas parciales de 5HT1A. Adems, hay que tener en cuenta que las acciones de agonista
parcial de 5HT1A clnicamente relevantes en potencia estn presentes para unas pocas pinas (especialmente clo-

02. Cap. 5_Maquetacin 1 14/08/15 12:14 Pgina 168

Captulo 5: Agentes antipsicticos

antagonista

DPA

agonista total

Figura 5-34. Espectro agonista y conformacin del receptor. Esta figura es una representacin de los cambios en la conformacin de
un receptor en respuesta a los agonistas totales versus agonistas parciales. Con agonistas totales, la conformacin del receptor es tal que hay
una slida seal de transduccin a travs del sistema de segundo mensajero acoplado a la protena G de los receptores D2 (izquierda). Los
antagonistas, por otra parte, producen una conformacin del receptor que no es capaz de transmitir ninguna seal (centro). Los agonistas
parciales tales como los agonistas parciales de dopamina (DPA) producen un conformacin tal que hay una cantidad intermedia de seal de
transduccin (derecha). Sin embargo, el agonista parcial (derecha) no produce tanta seal de transduccin como el agonista total.

ciones de agonismo parcial en un antagonista D2 puede


cambiar dramticamente sus propiedades clnicas, pero
hay cierta evidencia razonable acerca de esta posibilidad,
dado que existen varios agentes con pruebas clnicas significativas o experiencia de uso relevante, que se encuentran disponibles y que han probado este concepto farmacolgico en pacientes con esquizofrenia.
Por ejemplo, es posible que agentes ms antiguos
como la sulpirida y la amisulprida (no disponibles en EE.
UU.) se siten escasamente fuera de la parte antagonista
del espectro, sin acciones 5HT2A o 5HT1A suficientes
para obviarlo y por eso tienen SEP reducidos, aunque no
nulos, con actividad antipsictica slida a altas dosis,
ms acciones clnicas anecdticas y an poco probadas
de tipo antidepresivo y sobre sntomas negativos a bajas
dosis (Figura 5-35). Se han desarrollado ensayos ms
amplios de otros cinco agonistas parciales mostrados en
la Figura 5-35, con cantidades progresivamente mayores
de accin de agonista parcial conforme se desplazan de
izquierda a derecha. El primer dardo lanzado al espectro
de los agonistas parciales fue el OPC4392 (estructuralmente y farmacolgicamente relacionado con el aripiprazol y el brexpiprazol, que fueron probados ms tarde).
El OPC4392 aterriz demasiado cerca de la parte agonis-

168

ta de la curva, aunque present una actividad intrnseca relativamente baja. Esto sorprendi a los investigadores, que
descubrieron que aunque el OPC4392 mejoraba los sntomas negativos de la esquizofrenia, tambin activaba los
sntomas positivos, en lugar de mejorarlos consistentemente, y en su balance no presentaba un perfil de antipsictico aceptable, de modo que no lleg a comercializarse.
Sin embargo, los investigadores lanzaron otro dardo
ms cerca de la parte antagonista del espectro e impact
como es el aripiprazol. Este agente es ciertamente un antipsictico atpico en el que el equilibrio fue mejorado de
tal forma que mejoraba los sntomas positivos sin activar
los sntomas negativos a dosis antipsicticas superiores; y
a la vez, demostr ser antidepresivo a dosis menores. El
aripiprazol sigue dando algo de acatisia y se pens que
podra deberse al hecho de situarse un poco ms cerca del
extremo antagonista del espectro. As, se lanz otro dardo ms, llamado bifeprunox, esta vez hacia la parte superior del espectro, e impact de un modo ms agonista que
el aripiprazol pero menos agonista que el OPC4392, con
la esperanza de una mejora respecto al aripiprazol, con
menos acatisia. El bifeprunox result ser un agonista en
toda regla: causa nuseas y vmitos a partir de las acciones agonistas de la dopamina (y acciones de agonista par-

02. Cap. 5_Maquetacin 1 14/08/15 12:14 Pgina 172

Captulo 5: Agentes antipsicticos

Figura 5-37. Unin a a2 mediante


antipsicticos atpicos. Aqu se muestra
una representacin grfica de los perfiles
de unin de los antipsicticos atpicos
(ver Figura 5-1). (A) Todas las pinas
(clozapina, olanzapina, quetiapina,
asenapina) se unen a los receptores a2 en
distinto grado. La clozapina y la
quetiapina en particular se unen a
algunos subtipos de receptor a2 con
mayor potencia que al receptor D2. (B)
Todas las donas (risperidona,
paliperidona, ziprasidona, iloperidona,
lurasidona) se unen a receptores a2 en
distinto grado. La risperidona se une al
receptor a2C con mayor potencia que al
receptor D2. (C) El aripiprazol se une a
receptores a2 con menos potencia que al
receptor D2. El brexpiprazol y la
caripracina no se unen a receptores a2.

unin a a2 mediante pinas


2B

2C

2A

clozapina
2C

olanzapina

2A

2C

2A

2B

quetiapina
2B

2A

2C

asenapina

unin a a2 mediante donas


2C

2B

2A

risperidona
2C

2A

2B

paliperidona
2B

2C

ziprasidona
2A

iloperidona
2C

2A

lurasidona

unin a a2 mediante dos pips y un rip


2C

aripiprazol

brexpiprazol

caripracina

C
ms potente que D2

172

menos potente que D2

2A

2B

2B

2A

02. Cap. 5_Maquetacin 1 14/08/15 12:14 Pgina 190

Captulo 5: Agentes antipsicticos

La asenapina es inusual en cuanto a que es administrada como formulacin sublingual, porque el frmaco
activo tiene una biodisponibilidad muy escasa si se traga,
debido a un extenso metabolismo de primer paso. El rea
de la cavidad oral para absorcin oral podra limitar el tamao de la dosis y el grado de absorcin del frmaco a altas dosis, de modo que la asenapina generalmente se
toma dos veces al da a pesar de su prolongada vida media. Dado que la asenapina es rpidamente absorbida sublingualmente con rpidos picos de niveles de frmaco, a
diferencia de formulaciones orales similares de otros antipsicticos como olanzapina que simplemente se disuelven rpidamente en la boca pero que van seguidas de una
absorcin desfasada, las consideraciones tericas y las observaciones anecdticas sugieren que la asenapina puede
ser usada como antipsictico oral de accin rpida PRN
(a demanda) para completar el pastillero de algunos pacientes psicticos y perturbados rpidamente sin tener
que recurrir a una inyeccin. Un efecto secundario de la
administracin sublingual en algunos pacientes es la hipoestesia oral; tambin, conviene que los pacientes no coman o beban hasta 10 minutos despus de la administracin sublingual, para evitar que el frmaco sea lavado
fuera de las zonas de absorcin oral y en el estmago,
donde el extenso metabolismo de primer paso causara
una biodisponibilidad del frmaco activo mnima. La
asenapina puede ser sedante, especialmente en la primera
dosificacin, pero no tiene una alta propensin a SEP o a
aumento de peso/dislipidemia a pesar de sus propiedades
de antagonista 5HT2C y otras antihistamnicas ms dbiles.
Las acciones antagonistas de la asenapina en los receptores 5HT2C, 5HT7, 5HT1B/D y a2 con acciones de
agonista parcial en los receptores 5HT1A, adems de algunos informes clnicos puntuales, apoyan la posibilidad
de demostrar propiedades antidepresivas para la asenapina. Es decir, la accin antagonista en los receptores
5HT2C libera dopamina y norepinefrina en el crtex prefrontal, lo que, hipotticamente, mejorara la depresin.
El mecanismo de esto se muestra en las Figuras 5-52A y
5-52B. La entrada de serotonina en los receptores
5HT2C de las interneuronas GABA tanto en el tallo cerebral como en el crtex prefrontal normalmente causa
liberacin de GABA en las neuronas de norepinefrina y
dopamina, lo que despus inhibe la liberacin de norepinefrina y dopamina desde estas neuronas en el crtex
prefrontal. Estas acciones 5HT2C en el tallo cerebral se
muestran en la Figura 5-52A. Cuando estos receptores
5HT2C son bloqueados, la liberacin de norepinefrina y
de dopamina queda desinhibida en el crtex prefrontal,
lo que tericamente tiene un efecto antidepresivo (Figura 5-52B). Antidepresivos establecidos como la agomelatina y la mirtazapina, entre otros, tienen propiedades
antagonistas 5HT2C.

190

La asenapina (como otros antipsicticos atpicos) no


solo tiene acciones de antagonista 5HT2C (Figura 5-51),
sino que adems tiene otras muchas potentes acciones
farmacolgicas tericamente ligadas a acciones antidepresivas que deberan aumentar los niveles de norepinefrina, serotonina y dopamina via antagonismo a2 (ver
Captulo 7) y potenciar la elevacin de niveles de serotonina en presencia de bloqueo de recaptacin de serotonina por un ISRS/IRNS va 5HT1B/D as como antagonismo 5HT7 (ver Captulo 7). Estas mismas propiedades de
unin y acciones sobre monoaminas de la asenapina en
modelos preclnicos tambin sugieren una terica utilidad para sntomas negativos de la esquizofrenia, y de hecho, un primer estudio ha sugerido una mejor eficacia
que su comparador para tratamiento de sntomas negativos, aunque no se ha podido replicar. El convincente,
aunque terico, perfil farmacolgico antidepresivo de la
asenapina an est por ser estudiado adecuadamente en
pacientes con depresin resistente al tratamiento o depresin bipolar.

Zotepina
La zotepina es un antipsictico atpico disponible en Japn y Europa, pero no en EE. UU. La zotepina tiene una
estructura qumica relacionada con la clozapina, pero
con ciertas propiedades farmacolgicas (Figura 5-53) y
clnicas diferenciadoras. Aunque normalmente es clasificado como antipsictico atpico, se han observado ciertos
SEP, como elevacin de la prolactina. Al igual que la clozapina, existe un mayor riesgo de convulsiones, especialmente a altas dosis, adems de aumento de peso y sedacin. La zotepina probablemente aumenta el riesgo de
resistencia a la insulina, dislipidemia y diabetes, pero no
ha sido lo bastante estudiada en cuanto a estos efectos secundarios. A diferencia de la clozapina, sin embargo, no
hay una evidencia clara de que la zotepina sea efectiva
para pacientes que no logran responder a los antipsicticos convencionales. La dosis de zotepina prolonga el intervalo QTc proporcionalmente, y generalmente se administra tres veces al da. La zotepina es un antagonista
5HT2C, un antagonista a2, un antagonista 5HT7, y un dbil agonista parcial de receptores 5HT1A, adems de un
dbil inhibidor de la recaptacin de norepinefrina (NET
o transportador de norepinefrina) (Figura 5-53), lo que
apunta a efectos antidepresivos potenciales que an no
han sido demostrados en ensayos clnicos.

Las donas
Risperidona
Este agente es una dona, y por tanto tiene una estructura qumica diferente y un perfil farmacolgico diferente
a las pinas (comparar Figura 5-24A y B; ver Figu-

Portadillas_Maquetacin 1 15/08/15 21:38 Pgina 3

Captulo

6
Trastornos del humor

03. Cap. 6_Maquetacin 1 14/08/15 12:16 Pgina 238

Captulo 6: Trastornos del humor

E. maniaco

E. hipomaniaco

HIPOMANA

Episodio maniaco
Mana (humor anormalmente elevado, expansivo,
o irritable) ms otros 3 o 4 sntomas
Episodio depresivo mayor
Humor deprimido o prdida de inters unido
a otros cuatro sntomas
Episodio hipomaniaco
Hipomana (humor elevado, expansivo,
o irritable, menos grave y duracin ms corta
que mana) ms otros 3 o 4 sntomas

DISTIMIA

Episodio mixto
Cumple los criterios para episodio maniaco
y para episodio depresivo mayor

E. depresivo

E. mixto

Figura 6-1. Episodios de humor. El trastorno bipolar generalmente se caracteriza por cuatro tipos de episodios de enfermedad: maniaco,
depresivo mayor, hipomaniaco y mixto. Un paciente puede tener cualquier combinacin de estos episodios en el curso de la enfermedad;
tambin pueden darse episodios subsindrmicos maniacos o depresivos durante el curso de la enfermedad, en cuyo caso no hay sntomas
suficientes o los sntomas no son lo suficientemente graves para cumplir los criterios de diagnstico para uno de estos episodios. As, la
presentacin de los trastornos del humor puede variar ampliamente.

hipomana; o bien un paciente puede cambiar tan rpidamente entre mana y depresin, lo que se conoce como ciclacin rpida.
Los trastornos del humor pueden representarse visualmente, no solo para distinguir los diferentes trastornos, sino tambin para resumir el curso de la enfermedad
en pacientes concretos, mostrando la enfermedad descrita
en un grfico del humor. De esta manera, el humor vara
desde la hipomana a la mana en la parte superior, hacia
la eutimia (o humor normal) en el medio, hasta la distimia
y depresin en la parte inferior (Figura 6-1). El trastorno
del humor ms comn y ms rpidamente reconocido es
el trastorno depresivo mayor (Figura 6-2), con un episodio nico o episodios recurrentes. La distimia es un tipo
menos grave, pero a menudo duradero de depresin (Figura 6-3). En pacientes con un episodio depresivo mayor
que tienen una mala recuperacin, nicamente hasta el
nivel de la distimia, que luego va seguida de otro episodio
de depresin mayor, se habla de depresin doble, en la
que alternan entre depresin mayor y distimia, pero sin
remisin (Figura 6-4).
Los pacientes con trastorno bipolar I tienen episodios
maniacos plenos o episodios mixtos de mana y depresin mayor, a menudo seguidos de un episodio depresivo
mayor (Figura 6-5). Cuando la mana recurre al menos
cuatro veces a lo largo de un periodo de un ao, se habla

238

de ciclacin rpida (Figura 6-6A). Los pacientes con trastorno bipolar I pueden tambin sufrir cambios rpidos de
la mana a la depresin y al contrario (Figura 6-6B). Por
definicin, esto ocurre al menos cuatro veces al ao, pero
puede suceder mucho ms a menudo.
El trastorno bipolar II se caracteriza por al menos un
episodio hipomaniaco y un episodio depresivo mayor
(Figura 6-7). El trastorno ciclotmico se caracteriza por
oscilaciones anmicas menos graves que en la mana y en
la depresin pero fuera de los lmites del humor normal
(Figura 6-8). Pueden existir grados menores de variacin
del humor normal que son estables y persistentes, que incluyen tanto el temperamento depresivo (por debajo del
humor normal, pero sin ser un trastorno del humor) y el
temperamento hipertmico (por encima del humor normal, pero sin ser tampoco un trastorno del humor) (Figura 6-9). Los temperamentos son estilos de personalidad duraderos en respuesta a estmulos ambientales que
pueden ser patrones heredados presentes en la primera
infancia y persistentes a lo largo de la vida, e incluyen dimensiones independientes de personalidad como la bsqueda de novedad, evitacin del dao y meticulosidad o
diligencia. Algunos pacientes pueden tener temperamentos que pueden hacerles vulnerables a los trastornos del
humor, especialmente a los trastornos del especto bipolar,
a lo largo de la vida.

03. Cap. 6_Maquetacin 1 14/08/15 12:16 Pgina 243

Captulo 6: Trastornos del humor

Temperamentos

HIPOMANA
TEMPERAMENTO
HIPERTMICO

TEMPERAMENTO
DEPRESIVO

DISTIMIA

Figura 6-9. Temperamentos. No todas las variaciones del humor son patolgicas. Los individuos con temperamento depresivo pueden estar tristes
o apticos de manera consistente pero no cumplen los criterios para distimia y no experimentan necesariamente ninguna disfuncin funcional. Sin
embargo, los individuos con temperamento depresivo podran tener un mayor riesgo de desarrollo de un trastorno del humor a lo largo de su vida. El
temperamento hipertmico, en el que el humor se sita por encima de lo normal pero no de forma patolgica, incluye caractersticas estables como
extroversin, optimismo, exuberancia, impulsividad, exceso de confianza en uno mismo, grandiosidad y falta de inhibicin. Los individuos con
temperamento hipertmico pueden tener un mayor riesgo de desarrollo de un trastorno del humor a lo largo de su vida.

El espectro bipolar
Desde un punto de vista estrictamente diagnstico, nuestra exposicin de los trastornos del humor casi estara
completa. Sin embargo, cada vez contamos con mayor evidencia que reconoce que muchos, o incluso la mayora de
los pacientes evaluados en la prctica clnica, pueden tener un trastorno del humor que no quede bien descrito
por ninguna de las categoras resumidas anteriormente.
Formalmente, se los podra denominar no especificados
o NE, pero esto crea una gran categora nica para muchos pacientes que es desmentida por la riqueza y complejidad de sus sntomas. Cada vez ms, dichos pacientes son
contemplados como pertenecientes en general al espectro bipolar (Figura 6-10) y, en particular, a una de las numerosas categoras adicionales descriptivas propuestas
por expertos como Hagop Akiskal (Figuras 6-10 a 6-20).

Bipolar (0,25)
Un tipo de trastorno del humor a menudo considerado
como no del todo bipolar es el bipolar (o 0,25) y pue-

de definirse como un tipo inestable de depresin unipolar que a veces responde rpidamente pero de forma no
mantenida a los antidepresivos; a esta respuesta se la suele denominar poop-out o agotamiento (Figura 6-11).
Estos pacientes tienen un humor inestable pero no un
trastorno bipolar reglado, aunque an pueden recibir tratamiento con estabilizadores del humor aadidos a tratamientos antidepresivos consistentes.

Bipolar (o 0,5) y trastorno esquizoafectivo


Se trata de otro tipo de trastorno del humor que recibe
distintos nombres segn cada experto, desde bipolar (o
0,5) hasta esquizobipolar o a veces trastorno esquizoafectivo (Figura 6-12). Durante ms de un siglo los expertos han debatido sobre si los trastornos psicticos son
dicotmicos de los trastornos del humor (Figura 6-13A)
o si son parte de un espectro de enfermedad continuo
desde psicosis hasta humor (Figura 6-13B).
El modelo dicotmico de enfermedad va en la tradicin de Kraepelin y propone que la esquizofrenia es una
enfermedad crnica sin remisin con un pobre resultado

243

03. Cap. 6_Maquetacin 1 14/08/15 12:16 Pgina 248

Captulo 6: Trastornos del humor

Bipolar I
Hipomana prolongada sin depresin

HIPOMANA

DISTIMIA

Figura 6-14. Bipolar I. El diagnstico formal para el diagnstico del trastorno bipolar II requiere formalmente la presencia no solo de
episodios hipomaniacos sino tambin depresivos. Sin embargo, algunos pacientes pueden experimentar hipomana recurrente sin haber
experimentado un episodio depresivo una presentacin que puede denominarse bipolar I . Estos pacientes pueden tener
riesgo de desarrollar un episodio depresivo y son candidatos para tratamiento con estabilizadores del humor, aunque no hay ningn
tratamiento formalmente aprobado para esta condicin.

para tratar episodios depresivos, otros han experimentado previamente mana espontnea o inducida por drogas
y toman sustancias de abuso para inducir mana. Esta
combinacin de trastorno bipolar con abuso de sustancias es una va directa al caos y suele ser la historia previa
del paciente antes de buscar ayuda de un profesional de
la salud mental.

Bipolar IV (4.0)
El trastorno bipolar IV es la asociacin de episodios depresivos con un temperamento hipertmico preexistente
(Figura 6-18). Los pacientes con hipertimia son a menudo personas alegres, optimistas, productivas, individuos
exitosos cuya personalidad ha permanecido estable durante aos, pero que de pronto pueden sufrir una depresin severa. En estos casos, puede ser til vigilar la necesidad de otro tratamiento aparte de la monoterapia
antidepresiva, si el paciente no responde a dicha terapia
o desarrolla ciclacin rpida, hipomana, o estados mixtos en respuesta a los antidepresivos. Aunque no tengan

248

un trastorno bipolar formal, dichos pacientes pueden responder mejor a los estabilizadores del humor.

Bipolar V (5.0)
El trastorno bipolar V es la asociacin de depresin con
hipomana mixta (Figura 6-19). Los diagnsticos formales
de los estados mixtos requieren la expresin completa de
mana y depresin simultneamente. En la prctica clnica, sin embargo, muchos pacientes deprimidos pueden tener sntomas adicionales compatibles solo con hipomana
o sntomas maniacos leves. La depresin coexistente con
mana se representa en la Figura 6-1 y 6-5 y requiere tratamiento estabilizador del humor, y no monoterapia antidepresiva. Se debate si debera haber una categora diagnstica separada para depresin con hipomana subumbral;
algunos expertos creen que ms de la mitad de los pacientes con depresin mayor tambin tienen una historia de
hipomana subsindrmica de por vida, y que estos pacientes tienen muchas ms posibilidades de progresar hasta
un diagnstico bipolar formal. Los pacientes con depre-

03. Cap. 6_Maquetacin 1 14/08/15 12:16 Pgina 256

Es el trastorno depresivo mayor progresivo?

HIPOMANA

DISTIMIA

recurrente
pobre recuperacin
interepisodio

espectro
bipolar

resistencia al
tratamiento

Figura 6-23. Es el trastorno depresivo mayor progresivo? Una pregunta actualmente sin respuesta es si los trastornos del humor son
progresivos. Conlleva el infratratamiento de la depresin unipolar, en la que persisten sntomas residuales y tienen lugar recadas, un
progresivo empeoramiento de la enfermedad, con recadas ms frecuentes, y pobre recuperacin interepisdica? Y puede esto progresar a
una condicin del espectro bipolar, y finalmente a una resistencia al tratamiento?

Es el trastorno bipolar progresivo?

HIPOMANA

DISTIMIA

episodios maniacos
y depresivos
especficos

episodios mixtos
y disfricos

ciclacin rpida
y resistencia
al tratamiento

Figura 6-24. Es el trastorno bipolar progresivo? Existe cierto consenso en cuanto a que el infratratamiento de los episodios maniacos y
depresivos especficos puede progresar a episodios mixtos y disfricos y finalmente a ciclacin rpida y resistencia al tratamiento.

256

03. Cap. 6_Maquetacin 1 14/08/15 12:16 Pgina 258

Captulo 6: Trastornos del humor

Terminacin de la accin de norepinefrina

MAO-A o B
destruye NE
transportador
de norepinefrina
(NET)

MAO-A o B
destruye NE

NE

COMT
destruye NE

Figura 6-26. Terminacin de la accin de norepinefrina. La accin de la norepinefrina puede finalizar por mltiples mecanismos. La
norepinefrina puede ser transportada fuera de la hendidura sinptica y volver a la neurona presinptica a travs del transportador
de norepinefrina (NET), donde puede ser almacenada de nuevo para acciones futuras. De forma alternativa, la norepinefrina puede ser
destruida extracelularmente por la enzima catecol-O-metil-transferasa (COMT). Otras enzimas que destruyen la norepinefrina son la
monoaminooxidasa A (MAO-A) y monoaminooxidasa B (MAO-B), que estn presentes en las mitocondrias dentro de la neurona presinptica
y en otras clulas, incluidas neuronas y clulas gliales.

pulso nervioso. La bomba de transporte que acaba con la


accin sinptica de la NE se denomina en algunas ocasiones transportador NE o NET, y en otras, bomba de
recaptacin de NE. Esta bomba de recaptacin de la NE
se localiza en el terminal nervioso presinptico noradrenrgico como parte de la maquinaria presinptica de la
neurona, donde acta como una aspiradora que se lleva
la NE fuera de la sinapsis, lejos de los receptores sinpticos, e interrumpe sus acciones sinpticas. Una vez dentro
del terminal nervioso presinptico, la NE puede o bien
ser almacenada de nuevo para una reutilizacin posterior
cuando llegue otro impulso nervioso, o bien ser destruida
mediante enzimas metabolizadoras de NE (Figura 6-26).

258

La neurona noradrenrgica es regulada por mltiples


receptores de NE (Figura 6-27). El transportador de norepinefrina o NET es un tipo de receptor, como el transportador vesicular de monoaminas (TVMA2), que transporta NE en el citoplasma de la neurona presinptica
hasta las vesculas de almacenamiento (Figura 6-27). Los
receptores NE se clasifican como a1 o a2A, a2B, o a2C, o
como b1, b2, o b3. Todos pueden ser postsinpticos, pero
nicamente los receptores a2 pueden actuar como autorreceptores presinpticos (Figuras 6-27 a 6-29). Los receptores postsinpticos transforman su ocupacin mediante norepinefrina en los receptores a1, a2A, a2B, a2C,
b1, b2, o b3 en funciones fisiolgicas, y finalmente en

03. Cap. 6_Maquetacin 1 14/08/15 12:16 Pgina 262

Captulo 6: Trastornos del humor

estimulando el receptor a2 presinptico, sino que los frmacos antagonistas de este mismo receptor tendrn el
efecto de cortar el cable del freno y aumentar la liberacin
de NE.

Interacciones monoaminrgicas: regulacin


NE de la liberacin de 5HT
La norepinefrina regula las neuronas noradrenrgicas
por medio de los receptores a2 (Figuras 6-28 y 6-29); en
el Captulo 4, vimos que la dopamina tambin regula las
neuronas dopaminrgicas mediante los receptores D2
(ver Figuras 4-8 a 4-10); y en el Captulo 5 vimos cmo la
serotonina regula las neuronas serotoninrgicas mediante los receptores presinpticos 5HT1A y 5HT1B/D (Figuras
5-25 y 5-27) y mediante los receptores 5HT3 (ilustrado en
el Captu-lo 7) y los receptores postsinpticos 5HT7 (Figuras 5-60A a 5-60C). Obviamente, cada una de las tres
momoaminas es capaz de regular su propia liberacin.
Hay otras muchas formas de interactuacin de estas
tres monoaminas para regularse entre s. Por ejemplo,
en el Captulo 5 vimos que la serotonina regula la liberacin de dopamina va receptores 5HT1A (Figuras 515C y 5-16C), receptores 5HT2A (Figuras 5-15A y 516A y 5-17) y receptores 5HT2C (Figura 5-52); tambin
mostramos que la serotonina regula la liberacin de NE
va receptores 5HT2C (Figura 5-52A) y mencionamos
que la serotonina regula la ACh y la NE va los receptores 5HT3, ilustrado en el Captulo 7 sobre antidepresivos.
Ahora mostramos cmo la NE regula las neuronas
5HT de forma recproca va receptores a1 y a2 (Figuras 6-30A a 6-30C): los receptores a1 son el acelerador
(Figura 6-30B), y los receptores a2 son el freno (Figura
6-30C) actuando sobre la liberacin de 5HT. Es decir, las
neuronas NE del locus coeruleus viajan una corta distancia hasta el rafe mesenceflico (Figura 6-30B, cuadro 2)
y all liberan NE sobre receptores 1 postsinpticos en
los cuerpos celulares neuronales de 5HT. Esto estimula
directamente las neuronas 5HT y acta como acelerador
para la liberacin de 5HT, provocando la liberacin de
5HT desde sus axones aguas abajo (Figura 6-30B, cuadro 1). Las neuronas de norepinefrina tambin inervan
los terminales axnicos de las neuronas 5HT (Figura 630C). Aqu, la NE es liberada directamente sobre los receptores a2 postsinpticos que inhiben las neuronas
5HT, actuando como freno de 5HT, e inhibiendo as la
liberacin de 5HT (Figura 6-30C, cuadro 1). Qu accin
de la NE predomine depender de qu extremo de la
neurona 5HT reciba ms entrada noradrenrgica en un
momento dado.
Hay muchas reas cerebrales donde las proyecciones
5HT, NE y DA se solapan, creando oportunidades para

262

las interacciones de monoamina a travs del cerebro y en


muchos subtipos diferentes de receptores (Figuras 6-31 a
6-33). Hay muchas vas interreguladoras e interacciones
de receptores conocidas entre los tres sistemas neurotransmisores monoaminrgicos de modo que puedan influir los unos sobre los otros y cambiar la liberacin no
solo de sus propios neurotransmisores, sino tambin de
otras monoaminas.

La hiptesis monoaminrgica
de la depresin
La teora clsica acerca de la etiologa biolgica de la depresin hipotetiza que la depresin se debe a una deficiencia de neurotransmisores monoaminrgicos. Inicialmente, se produjo una gran discusin acerca de si exista
una deficiencia ms importante de norepinefrina (NE) o
bien de serotonina (5-hidroxitriptamina; 5HT), y la dopamina fue relativamente dejada de lado. Actualmente, la
teora monoaminrgica sugiere que el sistema de neurotransmisin trimonoaminrgico en su conjunto puede
ser disfuncional en varios circuitos cerebrales, con diferentes neurotransmisores implicados dependiendo del
perfil sintomtico del paciente.
La conceptualizacin original era bastante simplista y
basada en observaciones acerca de que ciertos frmacos
que disminuan estos neurotransmisores podan inducir
depresin, y adems, que todos los antidepresivos eficaces
actuaban estimulando uno o ms de los neurotransmisores monoaminrgicos. As, la idea era que en ocasiones
disminua la cantidad normal de neurotransmisores
monoaminrgicos (Figura 6-34A) quiz por un proceso
patolgico desconocido, estrs o drogas (Figura 6-34B)
dando lugar a los sntomas de depresin.
Hoy en da no se dispone todava de evidencias directas que apoyen la hiptesis monoaminrgica. Se realiz
un gran esfuerzo, especialmente en la dcada de 1960 y
en la de 1970, para identificar las deficiencias tericas de
los neurotransmisores monoaminrgicos en depresin y
su exceso en mana. Hasta la fecha este esfuerzo, desafortunadamente, ha producido resultados mixtos y a veces
confusos, abriendo la puerta a la investigacin de mejores
explicaciones del vnculo potencial entre monoaminas y
trastornos del humor.

La hiptesis del receptor monoaminrgico


y expresin gnica
Debido a estas y otras dificultades con la hiptesis monoaminrgica de la depresin, la atencin de las hiptesis
acerca de la etiologa de la depresin se ha trasladado desde
los propios neurotransmisores monoaminrgicos hacia sus
receptores y los posteriores eventos moleculares que estos

03. Cap. 6_Maquetacin 1 14/08/15 12:16 Pgina 277

Dimensiones sintomticas de un episodio depresivo mayor

apata/
prdida de inters

humor deprimido

se requiere uno de estos

psicomotor

perturbaciones del sueo

fatiga

250

cambios
en el peso/
apetito

s
culpa

se requiere
cuatro o ms
de estos

ideacin
suicida
disfuncin ejecutiva

inutilidad

Figura 6-44. Sntomas de depresin. De acuerdo con el Manual Diagnstico y Estadstico de los Trastornos Mentales, cuarta edicin (DSMIV), un episodio depresivo mayor consiste en humor deprimido o prdida de inters y al menos cuatro de los siguientes: cambios en el
apetito/peso, insomnio o hipersomnia, agitacin o retraso motor, fatiga, sentimientos de culpa o de inutilidad, disfuncin ejecutiva e
ideacin suicida.

Correspondencia de los sntomas de episodio depresivo mayor


del DSM-IV con los circuitos hipotticamente disfuncionales

concentracin
inters/placer

placer
intereses
fatiga/
energa

fatiga psicomotora
(fsica)

fatiga
psicomotora
(mental)
CPF

NA

culpa
conducta
suicida
inutilidad

BF
Hy
C

NT

Figura 6-45. Correspondencia de los


sntomas de depresin con los
circuitos. Las alteraciones en la actividad
neuronal y en la eficiencia del
procesamiento de la informacin en cada
una de las once reas cerebrales
mostradas aqu puede dar lugar a los
sntomas de un episodio depresivo
mayor. La funcionalidad en cada rea
cerebral est hipotticamente asociada
con una constelacin diferente de
sntomas. CPF, crtex prefrontal; PB,
prosencfalo basal; E, estriado; NA,
nucleus accumbens; T, tlamo; Hy,
hipotlamo; A, amgdala; H, hipocampo;
NT, centros neurotransmisores del tronco
cerebral; SC, mdula espinal; C, cerebelo.

psicomotor

A
H

humor

SC

culpa
conducta suicida
inutilidad
humor

fatiga (fsica)

sueo
apetito

que tengan efecto sobre los neurotransmisores relevantes


dentro del sistema de neurotransmisin monoaminrgico, puede potencialmente conllevar la reduccin de cada
sntoma individual experimentado por un paciente especfico, mediante el refuerzo de la eficiencia de la informa-

cin procesada en los circuitos disfuncionales para cada


sntoma especfico. Si tiene xito, esta accin sobre las
monoaminas en reas cerebrales especficas podra eliminar sntomas y permitir incluso la remisin de un episodio depresivo mayor.

277

03. Cap. 6_Maquetacin 1 14/08/15 12:16 Pgina 279

Dimensiones sintomticas de un episodio maniaco

sntomas necesarios
para el diagnstico
humor elevado/
expansivo

humor irritable

disminucin de las
necesidades de sueo

aumento de la actividad
dirigida a
un objetivo
o agitacin

elevacin
de la
autoestima/
grandiosidad

distraible/falta
de concentracin

actividades
de riesgo

verborrea/
discurso acelerado

tres o ms
de estos
sntomas
(cuatro
si el humor
es slo
irritable)

fuga de ideas/
pensamiento acelerado

Figura 6-47. Sntomas de mana. De acuerdo con el Manual Diagnstico y Estadstico de los Trastornos Mentales (DSM-IV), un episodio
maniaco consiste en humor elevado/expansivo o irritable. Adems, al menos tres de los siguientes deben estar presentes (cuatro si el humor
es irritable): elevacin de la autoestima/grandiosidad, aumento de la actividad dirigida a un objetivo o agitacin, actividades de riesgo,
disminucin de las necesidades de sueo, distraibilidad, discurso acelerado y pensamiento acelerado.
Figura 6-48. Correspondencia
de los sntomas de mana con
los circuitos. Las alteraciones en
la neurotransmisin dentro de
cada una de las once reas
disminucin del sueo/ activacin cerebrales mostradas aqu puede
estar hipotticamente asociada a
los distintos sntomas de un
episodio maniaco. La
funcionalidad en cada rea
cerebral puede asociarse con
diferentes constelaciones de
sntomas. CPF, crtex prefrontal;
PB, prosencfalo basal; E, estriado;
NA, nucleus accumbens; T, tlamo;
C
Hy, hipotlamo; A, amgdala;
H, hipocampo; NT, centros
neurotransmisores del tronco
cerebral; SC, mdula espinal;
SC
C, cerebelo.

Correspondencia de cada sntoma diagnstico de un episodio


maniaco con los circuitos cerebrales hipotticamente disfuncionales
pensamiento
acelerado
actividad dirigida
pensamiento
a un objetivo
acelerado
grandiosidad
grandiosidad
distraibilidad
verborrea/
discurso acelerado

motor/agitacin

CPF

NA
BF

disminucin del sueo/


activacin

Hy
NT
A

humor
humor
riesgos
grandiosidad
verborrea/discurso acelerado
pensamiento acelerado

disminucin
del sueo/activacin

Generalmente, el funcionamiento ineficiente en estos


circuitos en la mana puede ser esencialmente lo opuesto
a la disfuncin planteada para la depresin, aunque la
descripcin ms apropiada puede ser desafinado ms
que simplemente excesivo o deficiente, especialmente

porque algunos pacientes pueden tener simultneamente


sntomas depresivos y maniacos. Sin embargo, los tratamientos de la mana normalmente reducen o estabilizan
la regulacin trimonoaminrgica de los circuitos asociados con los sntomas de la misma.

279

Portadillas_Maquetacin 1 15/08/15 21:38 Pgina 4

Captulo

7
Antidepresivos

04. Cap. 7_Maquetacin 1 14/08/15 12:18 Pgina 288

Captulo 7: Antidepresivos

Qu proporcin de trastornos depresivos mayores recaen?

tras 1 tratamiento

tras 2 tratamientos

0%

0%
en remisin
en remisin

no en
remisin
60%

100%

tasa de recada

tasa de recada

33%

50%

67%

100%
3
meses

6
meses

12
meses

3
meses

despus de 3 tratamientos
0%

6
meses

12
meses

despus de 4 tratamientos
0%

en remisin
30%
tasa de recada

en remisin
tasa de recada

no en
remisin

50%
no en
remisin

70%

100%

50%
no en
remisin

70%

100%
3
meses

6
meses

12
meses

3
meses

6
meses

12
meses

Figura 7-6. Tasa de recada. La tasa de recada en la depresin mayor es significativamente menor para aquellos pacientes que alcanzan la
remisin. Sin embargo, hay todava riesgo de recaer incluso en los que han alcanzado la remisin, siendo mayor la probabilidad cuantos ms
tratamientos han sido precisos para que el paciente remita. Por tanto, la tasa de recada en los pacientes que no remiten oscila entre el 60% a
los 12 meses de un tratamiento y el 70% a los seis meses de cuatro tratamientos; pero para aquellos que s remiten solo oscila entre
el 33% a los 12 meses de un tratamiento y el 70% a los seis meses de cuatro tratamientos. En otras palabras, la naturaleza protectora de la
remisin prcticamente desaparece una vez que se necesitan cuatro tratamientos para alcanzar la remisin.

288

04. Cap. 7_Maquetacin 1 14/08/15 12:18 Pgina 289

Captulo 7: Antidepresivos

Cundo comienzan y dejan de funcionar los antidepresivos a lo largo


del ciclo vital en el trastorno depresivo mayor?
mejor riesgo
beneficio/
mejor evidencia

peor riesgo
beneficio/
peor evidencia

nios
6-12

adolescentes adultos jvenes adultos


13-18
19-25
26-64

Por qu deberamos preocuparnos de qu paciente


ha alcanzado la remisin y cul tiene unos pocos sntomas persistentes? La respuesta est en la Figura 7-6, donde se recogen buenas y malas noticias sobre el tratamiento con antidepresivos a largo plazo. Las buenas noticias
son que si el antidepresivo logra que el paciente alcance
la remisin, este tiene una baja tasa de recada. Las malas
noticias son que todava hay recadas muy frecuentes en
los que han remitido y estas tasas de recada son peores
cuantos ms tratamientos se necesitan para alcanzar la
remisin (Figura 7-6).
Datos como estos han servido de revulsivo para
que investigadores y clnicos traten a los pacientes hasta lograr la remisin de todos los sntomas e intervenir
tan pronto como es posible en la depresin mayor, no
solo por ser compasivos a la hora de intentar suprimir
el sufrimiento provocado por los sntomas depresivos,
sino tambin porque el tratamiento agresivo puede
prevenir la progresin de la enfermedad. El concepto
de progresin de la enfermedad en la depresin mayor
es controvertido, provocador y no est probado, pero
muchos investigadores y clnicos estn de acuerdo sobre su existencia y fundamento basndose en su intuicin (Figura 6-23). La idea es que la cronicidad de la
depresin mayor, el desarrollo de resistencia al tratamiento y la historia de recada podran reducirse con
un tratamiento agresivo de los episodios depresivos
mayores que lleve a la remisin de todos los sntomas,
modificando, por tanto, el curso de la enfermedad.
Esto puede plantear, especialmente, una dificultad en
el tratamiento de los pacientes ms jvenes, donde ac-

adultos
65

Figura 7-7. Antidepresivos a lo largo del


ciclo vital. La eficacia, tolerabilidad y
seguridad de los antidepresivos ha sido
estudiada sobre todo en individuos entre
25 y 64 aos de edad. Los datos disponibles
para cada grupo de edad sugieren que el
ratio riesgo/beneficio es ms favorable para
adultos entre 25 y 64 aos que para aquellos
entre 19 y 25, posiblemente por el mayor
riesgo de suicidio en adultos jvenes. Los
escasos datos en nios y adolescentes
tambin sugieren un mayor riesgo de
suicidio; esto junto a una eficacia no clara de
los antidepresivos hace que la peor tasa
riesgo/beneficio se encuentre entre los
6 y 12 aos de edad, con tasas intermedias
entre las de los nios y los adultos jvenes
para los adolescentes. Los pacientes de
65 aos de edad o mayores no respondern
tan rpido ni tan bien al tratamiento
antidepresivo como el resto de adultos y
pueden tambin experimentar ms efectos
secundarios que los adultos jvenes.

tualmente se debate la eficacia y seguridad de los antidepresivos (Figura 7-7).

Antidepresivos a lo largo del ciclo vital


Los adultos entre 25 y 64 aos parecen tener la mejor
oportunidad de responder bien al tratamiento as como
de mostrar una buena tolerancia (Figura 7-7). Sin embargo, por encima de los 65 aos ya puede no haber una respuesta tan rpida y fuerte a los antidepresivos, especialmente si el primer episodio depresivo aparece a esta edad
y con sntomas de falta de inters y disfuncin cognitiva
ms que humor depresivo, aunque no haya una mayor
tendencia suicida por la administracin del antidepresivo. En el otro extremo del rango de la edad adulta, los
menores de 25 podran obtener beneficio de eficacia antidepresiva, pero con un riesgo de suicidio estadsticamente ligeramente superior (pero sin consumar suicidio)
(Figura 7-7). La edad es, por tanto, una importante consideracin para determinar si hay que tratar a un paciente
con antidepresivos, cundo y cmo tratarlo, a lo largo de
su ciclo vital, y tambin para determinar el riesgo potencial frente al beneficio.

Clases de antidepresivos
El bloqueo de los transportadores de monoamina
La accin antidepresiva clsica consiste en el bloqueo
de uno o ms de los transportadores de serotonina,
norepinefrina y/o dopamina. Esta accin farmacolgica sobre los transportadores de monoaminas es consistente con la hiptesis de la monoamina en la depresin,

289

04. Cap. 7_Maquetacin 1 14/08/15 12:18 Pgina 300

Captulo 7: Antidepresivos

S am
r
lop

cita

Figura 7-23. Escitalopram. Los


enantimeros R y S de citalopram son
imgenes especulares el uno del otro,
pero tienen propiedades clnicas
ligeramente distintas. El enantimero R
tiene propiedades antihistaminrgicas
dbiles y dbil inhibicin de CYP 2D6,
mientras que el enantimero S no tiene
estas propiedades. Tambin pueden
diferir en sus efectos en el SERT. El
enantimero S de citalopram ha sido
desarrollado y comercializado como el
antidepresivo escitalopram.

R
rpo
lati
c

ma

Escitalopram: la quintaesencia de los ISRS

Un nuevo antidepresivo introducido en EE. UU. es la vilazodona, que combina inhibicin SERT con una segunda propiedad: agonismo parcial 5HT1A. Por este motivo,
la vilazodona es considerada un SPARI (agonista parcial/
inhibidor de la recaptacin de serotonina) (Figura 7-24).
La combinacin de la inhibicin de la recaptacin de serotonina con agonismo parcial 5HT1A es conocida desde
hace mucho tiempo por reforzar las propiedades antidepresivas y la tolerabilidad de ISRS/IRSN en algunos
pacientes. Aunque la vilazodona es el nico agente selectivo aprobado solo para estas dos acciones, la inhibi-

300

T1A

Agonistas parciales/inhibidores
de la recaptacin de serotonina
(SPARIs)

5H

La solucin para mejorar las propiedades del citalopram racmico es eliminar la forma R del enantimero
no deseada. El frmaco resultante es el conocido como
escitalopram, dado que solo contiene el enantimero
activo S puro (Figura 7-23). Esto parece eliminar las
propiedades antihistamnicas, y se anulan las restricciones de dosis para evitar la prolongacin del QTc.
Adems, la retirada de la forma R hace que sea predecible la eficacia con la dosis ms baja de escitalopram.
El escitalopram es, por tanto, el ISRS para el que la inhibicin pura del SERT tendra mayor probabilidad de
explicar casi todas sus acciones farmacolgicas. El escitalopram est considerado quiz como el ISRS mejor
tolerado con las menores interacciones farmacolgicas
mediadas por el CYP.

vilazodona

SERT

SPARI

agonista parcial/ inhibidor de la recaptacin de serotonina


Figura 7-24. Vilazodona. La vilazodona es un agonista parcial del
receptor 5HT1A y tambin inhibe la recaptacin de serotonina; as,
se lo denomina agonista parcial/inhibidor de la recaptacin de
serotonina (SPARI). Sus efectos en los receptores 5HT1A son iguales
o ms potentes que sus efectos en los transportadores de
serotonina.

cin del SERT combinada con agonismo parcial 5HT1A


ha sido lograda en el pasado aadiendo antipsicticos
atpicos con acciones de agonista parcial de 5HT 1A
como la quetiapina o el aripiprazol a los ISRS/IRSN
(explicado en el Captulo 5: ver Figuras 5-47 y 5-62). La
administracin de la vilazodona, sin embargo, no es

04. Cap. 7_Maquetacin 1 14/08/15 12:18 Pgina 301

Captulo 7: Antidepresivos

completamente idntica a esta opcin dado que los antipsicticos atpicos pueden tener muchas acciones farmacolgicas adicionales, algunas deseables y otras no
(Figuras 5-47 y 5-62).
Las acciones de agonista parcial de 5HT1A ms la inhibicin del SERT tambin se pueden obtener reforzando los ISRS/IRSN con el agonista parcial de 5HT1A,
buspirona. Sin embargo, esto no es idntico a las acciones de la vilazodona dado que la buspirona y su metabolito activo, 6-hidroxibuspirona, son agonistas parciales
de 5HT1As ms dbiles que la vilazodona y se cree que
ocupan menos receptores 5HT1A, durante menos tiempo
dentro de las dosis administradas clnicamente que la vilazodona. La buspirona y la 6-hidroxibuspirona tambin se
unen a receptores 5HT1A con menor afinidad que la propia 5HT, mientras la vilazodona se une a receptores 5HT1A
con mayor afinidad que 5HT. Esto apunta a que la administracin de buspirona como agente de refuerzo a un
ISRS/IRSN probablemente da lugar a una ocupacin del
receptor 5HT1A que se da ms slidamente en estados de
bajos niveles de 5HT y no tan slidamente en estados de
altos niveles de 5HT, mientras la administracin de vilazodona da lugar a la unin de receptores 5HT1A incluso
en presencia de 5HT. Otra diferencia entre la buspirona
ms un ISRS/IRSN versus vilazodona es que cuando la
buspirona refuerza a un ISRS, esta es generalmente dosificada de modo que en torno a un 10-20% de recepto-

res 5HT1A tengan una ocupacin y el ISRS es dosificado


de modo que se bloquee en torno al 80% de los SERTs.
Por otro lado, los estudios de captacin de neuroimagen
en humanos sugieren que la vilazodona es dosificada de
modo que SERTs y receptores 5HT1A tengan una ocupacin del 50%. Se desconoce si esto supone diferencias clnicamente significativas entre la administracin de monoterapia de vilazodona y el refuerzo de ISRS/IRSN
con buspirona, pero podra tener que ver con la aparente
menor incidencia de disfuncin sexual con vilazodona
que con ISRS solos o con el refuerzo de la buspirona. No
es seguro si la eficacia reforzada de buspirona combinada con ISRS para la depresin demostrada en ensayos
clnicos para pacientes que no responden a monoterapia
con ISRS tambin es aplicable a la vilazodona, ya que no
se han realizado ensayos clnicos adecuados para determinarlo. En modelos animales, la adicin del agonismo
parcial 5HT1A a ISRS causa elevaciones ms inmediatas
y slidas de los niveles cerebrales de 5HT que los ISRS
solos. Se cree que esto es debido al hecho de que los agonistas parciales de 5HT1A son un tipo de serotonina artificial selectivo especialmente para autorreceptores
5HT1A presinpticos somatodendrticos y que la accin
de agonista parcial de 5HT1A ocurre inmediatamente
despus de la administracin del frmaco (Figura 7-25).
As, las acciones inmediatas de agonista parcial 5HT1A
son tericamente acumulables o sinrgicas con una in-

Figura 7-25. Mecanismo de accin de


agonistas parciales/inhibidores de la
recaptacin de serotonina (SPARIs),
parte 1. Cuando se administra un SPARI,
en torno a la mitad de transportadores de
serotonina (SERTs) y la mitad de
receptores de serotonina 1A (5HT1A) son
ocupados inmediatamente.

autorreceptor
5HT1A
SERT
SPARI

1A
1A
1A
1A
2A
2C
3
6
7

Accin del SPARI: primero, en torno a la mitad de SERTs y la mitad


de receptores 5HT1A son inmediatamente ocupados

301

04. Cap. 7_Maquetacin 1 14/08/15 12:18 Pgina 307

Captulo 7: Antidepresivos

reacciones de abstinencia, algunas bastante molestas, sobre todo cuando se interrumpe despus de un largo periodo de tratamiento con dosis elevadas. Pese a ello, la
preparacin de liberacin prolongada se prefiere por su
superior tolerabilidad.

Liberacin normal de DA en CPF:


sin TDA, Difusin a NET
neurona
NE

Desvenlafaxina

NET

difusin DA
normal

NET bloqueado en CPF:


NE aumenta

neurona
DA

difusin normal
de NE

bloqueo
de NET aumenta
difusin NE

B
NET bloqueado en CPF:
DA aumenta

difusin
DA normal
bloqueo
del NET
aumenta
difusin DA

Figura 7-34. Bloqueo del transportador de norepinefrina y


dopamina en el crtex prefrontal. (A) Aunque hay abundantes
transportadores de serotonina (SERTs) y norepinefrina (NETs) en el
crtex prefrontal (CPF), hay muy pocos transportadores de
dopamina (TDA). Esto significa que la dopamina puede difundirse
lejos de la sinapsis y, por tanto, ejercer sus acciones en un radio
mayor. Las acciones de la dopamina terminan en los terminales
axnicos de norepinefrina, porque la DA es captada por el NET. (B)
El bloqueo del NET en el crtex prefrontal da lugar a un aumento
en la norepinefrina sinptica, aumentando as el radio de difusin
de norepinefrina. (C) Dado que el NET capta tanto dopamina como
norepinefrina, el bloqueo del NET tambin da lugar a un aumento
en la dopamina sinptica, aumentando an ms su radio de
difusin. As, los agentes que bloquean el NET aumentan la
norepinefrina en todo el cerebro, y tanto norepinefrina como
dopamina en el crtex prefrontal.

La venlafaxina es un sustrato de CYP 2D6, que la convierte en un metabolito activo desvenlafaxina (Figura 7-30).
La desvenlafaxina tiene mayor inhibicin NET respecto
a inhibicin SERT en comparacin con la venlafaxina.
Normalmente, tras la administracin de venlafaxina, los
niveles plasmticos de venlafaxina son aproximadamente la mitad que los de desvenlafaxina. Sin embargo, esto
es muy variable, dependiendo de si el paciente toma otro
frmaco que sea inhibidor de CYP 2D6, lo que cambia
los niveles plasmticos hacia ms venlafaxina y menos
desvenlafaxina, reduciendo tambin la cantidad relativa
de inhibicin NET. La variabilidad en los niveles plasmticos de venlafaxina versus desvenlafaxina tambin se
debe a polimorfismos genticos de CYP 2D6, como que
los malos metabolizadores cambiarn el ratio de estos
dos frmacos hacia ms venlafaxina parental y apartndose del metabolito activo desvenlafaxina; as se reduce
la cantidad relativa de inhibicin NET. Como resultado
de estas consideraciones, es un tanto impredecible cunta inhibicin NET tendr una dosis determinada de venlafaxina en un paciente y un tiempo concreto, mientras
que es ms predecible para la desvenlafaxina. Algunos
expertos han aprendido a solucionar este problema con
hbiles ajustes de dosis de venlafaxina, pero el desarrollo
reciente de la desvenlafaxina como un frmaco diferente
ha dado una solucin ms completa dada la menor necesidad de ajustes de la dosis e inhibicin del NET ms
consistente con una dosis determinada para todos los
pacientes.
Los estudios de la desvenlafaxina han constatado eficacia en la reduccin de sntomas vasomotores (SVM) en
mujeres perimenopusicas, ya estn deprimidas o no. Los
primeros estudios han mostrado resultados prometedores, aunque inconsistentes, para SVM con algunos ISRS,
as como con el agonist a2 clonidina e incluso con el
agente anticonvulsivo/dolor crnico, gabapentina. Sin
embargo, los resultados ms prometedores hasta la fecha
parecen ser con IRSN, especialmente el IRSN desvenlafaxina.
Muchas mujeres perimenopusicas desarrollan sofocos y otros SVM, incluyendo sudoracin nocturna, insomnio, e incluso depresin, pero no desean someterse
a terapia de sustitucin de estrgenos (TSE). La desvenlafaxina parece tener eficacia para reducir SVM en estas
mujeres y puede aportar una alternativa a ERT. Sin embargo, esto no est formalmente aprobado.para este uso

307

04. Cap. 7_Maquetacin 1 14/08/15 12:18 Pgina 308

Captulo 7: Antidepresivos

a pesar de varios estudios positivos. Puede ser importante tratar SVM no solo porque causan malestar, sino tambin porque pueden ser un elemento desencadenante de
la aparicin o recada de depresin mayor. En teora, la
fluctuacin de los niveles de estrgeno no solo puede
provocar SVM, sino tambin puede ser un desencadenante fisiolgico de episodios de depresin mayor durante la perimenopausia. La desregulacin de los sistemas neurotransmisores de los centros hipotalmicos
termorreguladores por una fluctuacin irregular de los
niveles de estrgeno puede dar lugar a deficiencias de
neurotransmisin que den lugar a SVM y depresin. Por
tanto, no es sorprendente que otros sntomas relacionados con desregulacin de neurotransmisores en el hipotlamo puedan ocurrir en perimenopausia y en depresin, concretamente insomnio, aumento de peso y
descenso de la libido.
En la posmenopausia, a pesar de la ausencia de
fluctuaciones caticas de estrgeno, muchas mujeres
continan experimentando SVM. Esto puede ser debido
a la prdida de expresin de un nmero suficiente de
transportadores de glucosa en el cerebro debido a bajas
concentraciones de estrgeno. Tericamente, esto causara un transporte de glucosa ineficiente en el SNC, que
sera detectado en centros hipotalmicos que reaccionaran activando una alarma noradrenrgica, con respuesta vasomotora, flujo cerebral incrementado e incremento compensador del transporte de glucosa en el cerebro.
La situacin estara potencialmente exacerbada en un
amplio nmero de mujeres menopusicas con diabetes
y prediabetes. Presumiblemente, el tratamiento con
IRSN podra reducir la hiperreactividad hipotalmica y
de esta forma minimizar los sntomas vasomotores consiguientes. Una caracterstica a sealar es que los ISRS
parecen funcionar mejor en mujeres cuando hay estrgenos presentes que cuando no. De esta forma, los
ISRS, pueden ser ms fiables desde el punto de vista de
la eficacia en mujeres perimenopusicas (que tienen
niveles estrognicos cclicos normales) y en mujeres
posmenopusicas en tratamiento con terapia de sustitucin estrognica (TSE) que en aquellas mujeres posmenopusicas que no siguen la TSE. Por el contrario,
los IRSN parecen tener una eficacia consistente en mujeres pre- y posmenopusicas tanto si reciben TSE
como si no. De esta forma, el tratamiento de la depresin en mujeres posmenopusicas debera tomar en
consideracin si tienen sntomas vasomotores y si estn recibiendo TSE antes de prescribir un ISRS o un
IRSN.

Duloxetina
Este IRSN, caracterizado farmacolgicamente por una
inhibicin del SERT ligeramente ms potente que el del

308

NET (Figura 7-31), ha transformado nuestra visin de


la depresin y el dolor. La lnea clsica sostena que la
depresin causaba un dolor que era psquico (siento tu
dolor) y no somtico (ay!) y que el dolor psquico
era consecuencia de un sufrimiento emocional en depresin; por tanto, cualquier cosa que mejorara la depresin, mejorara el dolor psquico de manera especfica. El dolor somtico era concebido clsicamente
como un dolor diferente al psquico en depresin, debido a algn problema corporal y no de emociones. El
dolor somtico no era, por tanto, atribuible a la depresin, aunque la depresin podra hacerlo empeorar y
clsicamente el dolor somtico no era tratado con antidepresivos.
Estudios con duloxetina han cambiando toda esta
visin. Este IRSN no solo alivia la depresin en ausencia
de dolor, sino que tambin alivia el dolor en ausencia de
depresin. Todos los tipos de dolor mejoran con duloxetina, desde el dolor neuroptico diabtico perifrico,
hasta fibromialgia, pasando por dolor musculoesqueltico crnico, como el asociado a osteoartritis y problemas de la zona lumbar. Estas constataciones sobre la eficacia de la duloxetina para mltiples sndromes de
dolor tambin han validado que los sntomas de dolor
fsico (somticos) son un conjunto legtimo de sntomas
que acompaan a la depresin y no solo una forma de
dolor emocional. El empleo de IRSN como duloxetina
en sndromes de dolor se trata en el Captulo 10. As, la
duloxetina ha establecido su eficacia no solo en depresin y en dolor crnico, sino tambin en pacientes con
sntomas de dolor crnico fsico de depresin. Los sntomas fsicos dolorosos son frecuentemente ignorados
o pasan inadvertidos a pacientes y clnicos en el marco
de la depresin mayor, y hasta hace poco no se apreciaba bien el vnculo de estos sntomas con depresin mayor, en parte porque los sntomas fsicos dolorosos no se
incluyen en la lista de sntomas de los criterios formales
de diagnstico para la depresin. No obstante, ahora se
admite ampliamente que los sntomas fsicos dolorosos
estn frecuentemente asociados a un episodio depresivo
mayor y tambin son uno de los principales sntomas
residuales tras el tratamiento con un antidepresivo (Figura 7-5). Parece que las acciones de IRSN dual de duloxetina y otros IRSN son superiores a las acciones
serotoninrgicas selectivas de los ISRS para el tratamiento de condiciones como dolor neuroptico de diabetes y dolor crnico fsico asociado a la depresin. La
funcin de inhibicin del NET parece fundamental no
solo para el tratamiento de condiciones dolorosas sin
depresin, sino tambin para sntomas de dolor fsico
relacionados con la depresin. La duloxetina ha tambin ha mostrado eficacia en el tratamiento de sntomas
cognitivos de depresin que son prominentes en depresin geritrica, posiblemente explotando las consecuen-

04. Cap. 7_Maquetacin 1 14/08/15 12:18 Pgina 323

Captulo 7: Antidepresivos

neurona GABA

neurona GABA
neurona
NE

lnea basal
liberacin NE

Neurona
NE

neurona ACh

neurona ACh
5HT3
receptor

5HT3
receptor

liberacin
de NE
reducida

lnea basal
liberacin
ACh

liberacin
5HT
receptor 5HT3

receptor 5HT3

receptor 5HT3

neurona 5HT

receptor
5HT3

liberacin
de ACh
reducida

neurona 5HT

neurona GABA
neurona
NE

aumento
de liberacin
de NE
receptor
5HT3
5HT3
receptor

neurona ACh
5HT3
receptor
antagonista
5HT3

aumento
de liberacin
de ACh
5HT3 receptor
receptor
5HT3

neurona 5HT

C
Figura 7-46. Los antagonistas 5HT3 aumentan la liberacin de norepinefrina y acetilcolina. (A) Las neuronas serotoninrgicas
establecen la sinapsis con neuronas noradrenrgicas, neuronas colinrgicas e interneuronas GABArgicas; todas ellas contienen receptores
serotonina 3 (5HT3). (B) Cuando se libera serotonina, se une a receptores 5HT3 en neuronas GABArgicas, que liberan GABA en neuronas
noradrenrgicas y colinrgicas, reduciendo as la liberacin de norepinefrina (NE) y acetilcolina (ACh), respectivamente. Adems, la
serotonina se puede unir a los receptores 5HT3 en neuronas noradrenrgicas y colinrgicas, reduciendo an ms la liberacin de esos
neurotransmisores. (C) La unin de un antagonista 5HT3 en las neuronas GABArgicas inhibe la liberacin GABA, que a su vez desinhibe (o
activa) las neuronas noradrenrgicas y colinrgicas, dando lugar a liberacin de norepinefrina y acetilcolina, respectivamente. Del mismo
modo, un antagonista 5HT3 que se une directamente en las neuronas noradrenrgicas y colinrgicas impide la unin de serotonina ah y
aumenta la liberacin de sus neurotransmisores.

323

04. Cap. 7_Maquetacin 1 14/08/15 12:18 Pgina 325

Captulo 7: Antidepresivos

Accin ISRS

Accin IRAS

ISRS
IRAS

5HT1A
5HT2A

5HT1A
5HT2C

5HT2A

antidepresivo

antidepresivo

disfuncin sexual
insomnio
ansiedad

5HT2C

disfuncin sexual
insomnio
ansiedad

Figura 7-49. ISRS versus IRAS. (A) La inhibicin del transportador de serotonina (SERT) por un inhibidor selectivo de la recaptacin
de serotonina (ISRS) en la neurona presinptica aumenta la serotonina en todos los receptores, con acciones antidepresivas mediadas
por 5HT1A pero tambin disfuncin sexual, insomnio y ansiedad mediadas por 5HT2A y 5HT2C. (B) La inhibicin del SERT por un
antagonista/ inhibidor de la recaptacin de serotonina 2A (5HT2A) (IRAS) en la neurona presinptica aumenta la serotonina en los
receptores 5HT1A, donde da lugar a acciones antidepresivas. Sin embargo, la accin IRAS tambin bloquea las acciones de la serotonina
en receptores 5HT2A y 5HT2C, no logrando as causar disfuncin sexual, insomnio, o ansiedad. De hecho, estas acciones de bloqueo
en los receptores 5HT2A y 5HT2C pueden mejorar el insomnio y la ansiedad, y tericamente pueden ejercer acciones
antidepresivas propias.

tonina para actuar en todos los receptores de serotonina,


tanto tericamente con acciones teraputicas de estimulacin de los receptores 5HT1A, como con efectos secundarios como el precio a pagar por la estimulacin simultnea de receptores 5HT2C y 5HT2A que en teora
causa disfuncin sexual, insomnio y activacin/ansiedad, as como otros receptores 5HT (Figura 7-49A). Sin
embargo, con la trazodona, los receptores 5HT1A son
estimulados mediante la elevacin de los niveles de serotonina cuando el SERT es inhibido, pero los receptores 5HT2A y 5HT2C son bloqueados por la trazodona
(Figura 7-49B). Este perfil farmacolgico altera el perfil
clnico de la trazodona, y explica por qu la trazodona
no est relacionada con la disfuncin sexual o insomnio/ansiedad y es de hecho un tratamiento para el in-

somnio/ansiedad. El mismo perfil clnico es aplicable a


otros agentes con propiedades antagonistas 5HT2A
como los antipsicticos atpicos y la mirtazapina, cuando
se aaden a ISRS/IRSN, lo que cambia el perfil clnico
de ISRS/IRSN administrados como monoterapias (Figura 7-49). Tambin, la combinacin de antagonismo
5HT2A con estimulacin 5HT1A causa refuerzo de glutamato y de liberacin de dopamina subsiguiente, como se
explica en el Captulo 5 y queda ilustrado en las Figuras
5-15 y 5-16, lo que tambin podra contribuir al perfil
antidepresivo de agentes que bloquean simultneamente
los receptores 5HT2A y estimulan los receptores 5HT1A,
como la trazodona, la mirtazapina, algunos antipsicticos atpicos y la combinacin de ISRS/IRSN con estos diversos frmacos que son antagonistas 5HT2As.

325

04. Cap. 7_Maquetacin 1 14/08/15 12:18 Pgina 327

Captulo 7: Antidepresivos

da con sus acciones antituberculosas. Aunque son bien


conocidos como potentes antidepresivos, los IMAO son
tambin agentes teraputicos altamente efectivos para algunos trastornos de ansiedad como el trastorno de pnico y la fobia social. Los inhibidores de la MAO tienden,
sin embargo, a infrautilizarse en la prctica clnica. Hay
muchas razones que explican esto, incluyendo el hecho
de que hay muchas otras opciones teraputicas hoy en da
y una carga de desinformacin y mitologa que hace que
los clnicos actuales no lleguen a familiarizarse con su
empleo.
Los inhibidores de la MAO fenelcina, tranilcipromina e isocarboxazida son todos ellos inhibidores enzimticos irreversibles y por eso la actividad enzimtica no reaparece hasta que una nueva enzima es
sintetizada, unas 2-3 semanas ms tarde. La anfetamina es en s misma un inhibidor dbil de la MAO. Algunos inhibidores de la MAO como la tranilcipromina tienen estructuras qumicas modeladas a partir de
la anfetamina; por lo que, aparte de sus propiedades
inhibidoras de la MAO tambin tienen propiedades
semejantes a las de la anfetamina de liberacin de dopamina. El IMAO selegilina no tiene por s misma
propiedades semejantes a las de la anfetamina pero se
metaboliza a l-anfetamina y l-metaanfetamina. De esta
forma, hay una unin estrecha entre los mecanismos
de algunos inhibidores de la MAO y acciones adicionales de liberacin de dopamina a la anfetamina. Por
eso no es sorprendente que uno de los agentes potenciadores empleados para reforzar la accin de los inhibidores de la MAO en pacientes resistentes al tratamiento sea la anfetamina, administrada con gran
precaucin a cargo de expertos, mientras se monitoriza la presin arterial.

Subtipos de MAO
Hay dos subtipos de MAO, la MAO A y la B (Tabla 7-1).
La forma A metaboliza preferentemente las monoaminas
ms estrechamente relacionadas con la depresin (por

Tabla 7-1 Subtipos de MAO

MAO-A
Sustratos

Distribucin tisular

Serotonina
Norepinefrina
Dopamina
Tiramina
Cerebro, intestino,
hgado, placenta,
piel

MAO-B

Dopamina
Tiramina
Feniletilamina
Cerebro, plaquetas,
linfocitos

ejemplo serotonina y norepinefrina) mientras que la forma B metaboliza preferentemente aminas traza como la
feniletilamina. Ambas MAOS, A y B, metabolizan la dopamina y la tiramina. Ambas se encuentran en el cerebro.
Se cree que las neuronas noradrenrgicas (Figura 6-26) y
dopaminrgicas (Figura 4-6) contienen tanto la forma A
como la B, con quiz un predominio de la forma A,
mientras que se cree que las neuronas serotoninrgicas
solo contienen la forma B (Figura 5-14). Fuera del cerebro, con la excepcin de las plaquetas y los linfocitos que
tienen MAO-B, la MAO-A es el subtipo mayoritario (Tabla 7-1).
La MAO-A cerebral debe ser inhibida para que los
antidepresivos sean eficaces con tratamiento de IMAO
(Figura 7-51). Esto no es sorprendente, dado que esta es
el subtipo de la MAO que metaboliza preferentemente la
serotonina y la norepinefrina, dos de los tres componentes del sistema de neurotransmisin trimonoaminrgico
relacionado con la depresin y las acciones antidepresivas, y cuyos niveles cerebrales se elevan tras la inhibicin de la MAO-A (Figura 7-51). La MAO-A, junto a la
MAO-B, tambin metaboliza dopamina, pero la inhibicin de la MAO-A sola no parece llevar a incrementos
importantes en los niveles cerebrales de dopamina, puesto que la MAO-B puede todava metabolizar dopamina
(Figura 7-51).
La inhibicin de la MAO-B no es til como antidepresivo, dado que no tiene efectos directos sobre el
metabolismo de la serotonina ni de la norepinefrina y
debido a la accin continua de la MAO-A se acumula
poca o ninguna dopamina (Figura 7-52) Cul es, por
tanto, el valor teraputico de la inhibicin de la
MAO-B? Cuando esta enzima se inhibe selectivamente
puede incrementar la accin de la levodopa administrada concomitantemente en la enfermedad de Parkinson. Se cree tambin que la MAO-B transforma algunos sustratos de aminas ambientales, denominados
protoxinas, en toxinas que pueden producir dao a las
neuronas y posiblemente contribuir al declive funcional de la enfermedad de Parkinson. La inhibicin de la
MAO-B puede, de esta forma, alterar este proceso, y se
especula si esto podra ralentizar el curso de varios
trastornos degenerativos, incluyendo la enfermedad de
Parkinson. Dos inhibidores de la MAO, la selegilina y
la rasagilina, administrados oralmente en dosis selectivas para inhibir la MAO-B han sido aprobados para
su uso en la enfermedad de Parkinson, pero no son
efectivos a estas dosis selectivas de la MAO-B como
antidepresivos.
Quiz el papel ms importante de la MAO-B en psicofarmacologa es cuando se inhibe simultneamente
con la MAO-A. En ese caso, hay una potente liberacin
de dopamina as como de serotonina y norepinefrina (Figura 7-53). Esto podra, tericamente, aportar la eficacia

327

04. Cap. 7_Maquetacin 1 14/08/15 12:18 Pgina 332

Captulo 7: Antidepresivos

La tiramina, presente
entre otros en el queso,
incrementa la liberacin
de NE (1) siendo
destruida la que
est en exceso
por la MAO-A
en la neurona

Figura 7-54. La tiramina incrementa


la liberacin de norepinefrina. La
tiramina es una amina presente en varios
alimentos, incluido el queso. En esta
figura se indica como una comida rica en
tiramina (40 mg mostrados aqu como
queso) produce un incremento de la
liberacin de norepinefrina (NE) (1). Sin
embargo, en circunstancias normales, la
enzima monoaminooxidasa A (MAO-A)
destruye fcilmente el exceso de NE
liberado por la tiramina (2), y no se
produce ningn dao (por ejemplo
vasoconstriccin y elevacin de la
presin arterial).

transportador
de NE (TNE)

no vasoconstriccin,
no aumento
de la presin arterial

receptores
alfa 1
= 40 mg comida
rica en tiramina

Aqu, la tiramina incrementa


la liberacin de NE (1) y el
inhibidor irreversible de
la MAO-A produce que
la enzima MAO deje
de destruir la NE (2).
Este incremento
de NE (3) puede
llevar a
elevaciones
peligrosas
de la PA

A
2
1

El inhibidor de la MAO-A
hace que la enzima MAO
deje de destruir NE

1
1

A
3

receptores
alfa 1

ha desarrollado cierta mitologa sobre la cantidad de tiramina que contienen diversos alimentos y, por tanto,
cules son las restricciones dietticas necesarias (Tabla 73). Puesto que en ocasiones la reaccin a la tiramina es
denominada reaccin al queso hay un mito de que se
debe restringir todo el queso. Sin embargo, esto es solo
cierto para quesos muy curados, pero no para la mayora
del queso procesado o de los quesos empleados en las pizzas de las cadenas comerciales. Tampoco es cierto que los

332

vasoconstriccin
de hipertensin

Figura 7-55. Inhibidores de la


monoaminooxidasa A (MAO-A) y
tiramina. Aqu, la tiramina est liberando
norepinefrina (1) tal como mostrbamos
en la Figura 7-54. Sin embargo, la MAO-A
est siendo tambin inhibida por un
inhibidor irreversible de la MAO-A (2).
Esto produce que se detenga la
destruccin de NE (2). Como
indicbamos en la Figura 7-51, el
inhibidor de la MAO-A produce ya por s
mismo un incremento de la NE, cuando
tiene lugar esa inhibicin a la vez que
est presente la tiramina, esta
combinacin puede conducir a una
acumulacin peligrosa de NE (3). Tal
acumulacin de NE puede llevar a una
estimulacin excesiva de los receptores
adrenrgicos postsinpticos (3) y, por
tanto, a una peligrosa vasoconstriccin y
elevacin de la presin arterial.

pacientes en tratamiento con un inhibidor de la MAO deban evitar el vino o la cerveza. La cerveza enlatada o embotellada es baja en tiramina; generalmente solo se debe
evitar la cerveza de barril y las no pasteurizadas; y muchos vinos, en realidad, son bajos en tiramina. Por supuesto, cada prescriptor debera aconsejar a los pacientes
que toman los inhibidores de la MAO clsicos sobre la
dieta y estar al da del contenido en tiramina de los alimentos que el paciente desea comer (Tabla 7-3).

04. Cap. 7_Maquetacin 1 14/08/15 12:18 Pgina 344

Captulo 7: Antidepresivos

Figura 7-65. Acciones


teraputicas de los antidepresivos
tricclicos, parte 3. En esta figura,
aparece la porcin 5HT2A del icono
del ADT insertada en el receptor
5HT2A, bloquendolo y produciendo
un efecto antidepresivo as como
mejorando el sueo.

5HT2A insertado

levanta la depresin

receptor
5HT2A

mejora el sueo

Figura 7-66. Acciones


teraputicas de los antidepresivos
tricclicos, parte 4. En esta figura, el
icono de los ADT aparece con su
porcin 5HT2C insertada en el
receptor 5HT2C, bloquendolo y
produciendo un efecto antidepresivo

5HT2C insertado

levanta la depresin
receptor
5HT2C

tran en la Figura 7-62: el bloqueo de los receptores muscarnico colinrgicos, histamina H1, a1-adrenrgicos y de
los canales de sodio sensibles a voltaje (Figuras 7-67
a 7-70).
El bloqueo de los receptores de histamina H1, tambin llamado accin antihistamnica, produce sedacin y
puede ocasionar ganancia de peso (Figura 7-67). El bloqueo de los receptores muscarnicos colinrgicos M1,
tambin conocido como acciones anticolinrgicas, puede
producir sequedad bucal, visin borrosa, retencin urinaria y estreimiento (Figura 7-68). El bloqueo de los re-

344

ceptores adrenrgicos a1 causa hipotensin ortosttica y


mareo (Figura 7-69). Los antidepresivos tricclicos tambin bloquean dbilmente los canales de sodio sensibles
a voltaje del cerebro y el corazn; en caso de sobredosis,
se cree que esta accin es la causante del coma y las convulsiones debido a sus acciones sobre el sistema nervioso
central SNC, as como de arritmias cardiacas, paradas
cardiacas y fallecimiento debido a sus acciones perifricas
cardiacas (Figura 7-70).
Los antidepresivos tricclicos no son tan solo antidepresivos, dado que uno de ellos (clomipramina) tienen

04. Cap. 7_Maquetacin 1 14/08/15 12:18 Pgina 345

Captulo 7: Antidepresivos

Figura 7-67. Efectos secundarios


de los antidepresivos tricclicos,
parte 1. En esta figura la porcin
antihistamina H1 del antidepresivo
tricclico aparece insertada en el
receptor histaminrgico H1,
produciendo ganancia de peso
y somnolencia.

H1 insertado
neurona de histamina
histamina (HA)

250

receptor
H1

aumento de peso somnolencia

M1 insertado
neurona colinrgica
ACh

estreimiento

visin
borrosa

LAXANTE

Figura 7-68. Efectos secundarios


de los antidepresivos tricclicos,
parte 2. En esta figura la porcin
anticolinrgica/antimuscarnica M1
del icono de los antidepresivos
tricclicos aparece insertada en los
receptores de acetilcolina,
produciendo los efectos secundarios
de estreimiento, visin borrosa,
sequedad bucal y somnolencia.

receptor
M1

boca seca
somnolencia

1 Insertado

Figura 7-69. Efectos secundarios


de los antidepresivos tricclicos,
parte 3. En esta figura la porcin
antagonista adrenrgica a1 del icono
de los antidepresivos tricclicos
aparece insertada en los receptores
a1 adrenrgicos, produciendo los
efectos secundarios de mareo,
disminucin de la tensin arterial
y somnolencia.

neurona de norepinefrina
NE

mareo

receptor
a1

somnolencia
bajada de
tensin arterial

345

04. Cap. 7_Maquetacin 1 14/08/15 12:18 Pgina 359

Captulo 7: Antidepresivos

Riesgo de depresin a lo largo del ciclo de vida en la mujer

PMS

magnificacin
menstrual
mayor
riesgo

primer
episodio

mayor
riesgo

mayor
riesgo

estrgeno

TSE
(terapia de
sustitucin
estrognica)

nacimiento

pubertad

embarazo

posparto

10-14

embarazo

posparto

perimenopausia

18-40

menopausia

37-55
media = 51

51-100

Figura 7-83. Riesgo de depresin a lo largo del ciclo de vida de la mujer. Aqu se muestran varios momentos de importancia a la hora
de ver la vulnerabilidad de la mujer en relacin con el inicio y recurrencia de la depresin. Estos incluyen la primera aparicin en la pubertad
o edad adulta joven, el sndrome premenstrual o la magnificacin menstrual como marcadores de futuros episodios o estados de
recuperacin incompleta de episodios previos de depresin. Hay dos periodos de vulnerabilidad especialmente alta para primeros episodios
o recurrencias depresivas: el periodo del postparto y el perimenopusico. TSE, terapia de sustitucin estrognica.

PORCENTAJE DE
PRODUCCIN DE
TESTOSTERONA

NDICE DE DEPRESIN ESPECFICO


SEGN EDAD
0.025

100

0.02

75

0.015

50

0.01

25

0.005

0-4

5-9

10-14

15-19

20-24

25-29

30-34

35-39

40-44

45-49

50-54

55-59

60-64

80-100

edad en la aparicin de la depresin

Figura 7-84. Incidencia de la depresin a lo largo del ciclo de vida del hombre. En los hombres, la incidencia de la depresin se eleva
en la pubertad y se mantiene bsicamente constante a lo largo de la vida, a pesar de un lento declive en los niveles de testosterona desde
los 25 aos en adelante.

359

Portadillas_Maquetacin 1 15/08/15 21:38 Pgina 5

Captulo

8
Estabilizadores del humor

05. Caps. 8-10_Maquetacin 1 14/08/15 12:20 Pgina 384

Captulo 8: Estabilizadores del humor

Combos para trastorno bipolar


Combos basados en la evidencia para bipolar

+
atpico-litio
combo

litio

atpico

+
atpico-valproato
combo

valproato

atpico

Combos basados en la prctica para bipolar

+
Li-Vo

valproato

litio

+
La-Vo

valproato

lamotrigina

precaucin

+
La-Li

lamotrigina

litio

+
La-Li-Vo

lamotrigina

litio

valproato

precaucin

+
lami-quel

lamotrigina

quetiapina

Figura 8-12. Combinaciones para


trastorno bipolar. La mayora de
pacientes con trastorno bipolar
requerirn tratamiento con dos o ms
agentes. Las combinaciones con el mayor
grado de evidencia incluyen la adicin de
un antipsictico atpico al litio (combo
atpicolitio) o al valproato (combo
atpicovalproato). Las combinaciones
que no estn bien estudiadas en ensayos
controlados, pero que tienen cierta
evidencia basada en la prctica, incluyen
litio ms valproato (li-vo), el empleo con
precaucin de lamotrigina ms valproato
(la-vo), lamotrigina ms litio (la-li), el
empleo con precaucin de la
combinacin de lamotrigina, litio y
valproato (la-li-vo) y la combinacin de
litio ms quetiapina (lami-quel). Los
expertos divergen en sus opiniones sobre
cmo tratar la depresin bipolar,
particularmente cuando se trata de
antidepresivos. Algunos creen que
incluso cuando se requiere tratamiento
de combinacin, nunca debera implicar
el empleo de un antidepresivo
(Preparado bipolar de Boston), mientras
que otros recomiendan la adicin con
precaucin de un antidepresivo a uno o
ms estabilizadores del humor (Cctel
con precaucin de California). Para
pacientes que desarrollan sntomas de
activacin durante el tratamiento con un
antidepresivo para depresin unipolar,
algunos expertos sugieren la adicin de
un antipsictico atpico ms que
interrumpir el antidepresivo (abrillantador
del humor de Tennessee).

Combos basados en la geografa para bipolar

Preparado bipolar de Boston


(cualquier combo
excepto antidepresivo)

antidepresivo

Cctel de precaucin
de California (cualquier
combo con antidepresivo)

antidepresivo

precaucin

+
Abrillantador del humor
de Tennessee
(antipsictico atpico con antidepresivo)

atpico

antidepresivo

alcanza la dosificacin adecuada (hasta otros tres meses).


As, la eficacia puede tener un aspecto clandestino que se
va consolidando poco a poco en el paciente a lo largo de
tres o cuatro meses en lugar de un drstica estimulacin

384

del humor al poco del inicio del tratamiento. En lugar de


aadir un antidepresivo a la lamotrigina cuando hay una
respuesta inadecuada, o esperar durante meses para que la
lamotrigina acte sola, una estrategia alternativa sera re-

Portadillas_Maquetacin 1 15/08/15 21:38 Pgina 6

Captulo

9
Trastornos de ansiedad y ansiolticos

05. Caps. 8-10_Maquetacin 1 14/08/15 12:20 Pgina 399

Captulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolticos

Subtipos de receptor GABAA

Produccin de GABA

Los receptores GABAA tienen un papel crtico mediando


la neurotransmisin inhibitoria y como objetivo de las
benzodiacepinas ansiolticas. La estructura molecular de
los receptores GABAA se muestra en la Figura 9-21. Cada
subunidad de un receptor GABA-A tiene cuatro regiones
transmembrana (Figura 9-21A). Cuando cinco subunidades se agrupan juntas, forman un receptor intacto GABAA con un canal de cloro en el centro (Figura 9-21B).
Hay muchos subtipos diferentes de receptores GABAA,
dependiendo de qu subunidades estn presentes (Figura
9-21C). Las subunidades de los receptores GABAA a veces se llaman tambin isoformas y estas pueden ser alfa
(con seis isoformas, de a1 a a6), b (con tres isoformas, de
b1 a b3), g (con tres isoformas, de g1 a g3), d, e, p, q y r
(con tres isoformas, de r1 a r3) (Figura 9-21C). Es importante para esta explicacin el hecho de que, dependiendo de qu subunidades estn presentes, las funciones
de un receptor GABAA puede variar de manera significativa.

glutamato

GABA

E
DAG
VIAAT

Receptores GABAA insensibles a benzodiacepina

GABA

Figura 9-18. Genes COMT y factores de estrs vitales. El


aminocido glutamato, un precursor del GABA, es convertido a
GABA mediante el enzima cido glutmico descarboxilasa (DAG).
Despus de la sntesis, el GABA es transportado dentro de vesculas
sinpticas mediante transportadores vesiculares de aminocidos
inhibidores (TVAAI) y almacenado hasta que es liberado en la
sinapsis durante la neurotransmisin.

Los GABAA insensibles a benzodiacepina son aquellos


con subunidades a4, a6, g1, o d (Figura 9-21C). Los receptores GABAA con una subunidad y no subunidad ,
ms subunidades a4 o a6, no se unen a benzodiacepinas.

Terminacin de la accin de GABA

Figura 9-19. La accin del cido


g-aminobutrico (GABA) se termina. La
accin del GABA puede terminarse por
mltiples mecanismos. El GABA puede
transportarse fuera de la hendidura
sinptica y regresar a la neurona
presinptica a travs del transportador de
GABA (GAT), donde puede
reempaquetarse para un uso futuro.
Alternativamente, una vez que el GABA
ha sido transportado de vuelta hacia la
clula, puede convertirse en una
sustancia inactiva por la enzima GABA
transaminasa (GABA-T).

GABA-T
destruye GABA

transportador
de GABA
(GAT)

VIAAT

GABA

399

05. Caps. 8-10_Maquetacin 1 14/08/15 12:20 Pgina 401

Estructura de receptores GABAA


cuatro regiones transmembrana

forman una subunidad

cadenas de amino
cido extracelular

regin
transmembrana

circuito citoplsmico
el canal de cloro
est en el centro

cinco subestructuras forman el complejo receptor

inhibicin

Subtipos principales de receptores GABAA


GABA
sitio de unin

GABA
BDZ
BDZ
sitio de unin
sitio de unin
sitio de unin
b

a1 b
g2
a1

GABA
sitio de unin

a3

GABA
BDZ
sitio de unin
sitio de unin

g2b

a6
a4

d
neuroesteroides
-alcohol
-anestsicos generales

a (1-6) b (1-3)
(g 1-3 or depq)

g 2, a1
-sedante
-inhibicin fsica

g 2, (a2, a3)

d (a4, a6)

-ansioltico
-inhibicin fsica
-sinptico

-inhibicin tnica
-extrasinptico

Figura 9-21. Receptores cido g-aminobutrico (GABAA). (A) Aqu se muestran las cuatro regiones transmembrana que forman una
subunidad de un receptor GABAA. (B) Hay cinco copias de estas subunidades en un receptor GABAA completamente constituido, en cuyo
centro hay un canal de cloro. (C) Diferentes tipos de subunidades (tambin llamadas isoformas o subtipos) pueden combinarse para formar un
receptor GABAA. Estas incluyen seis isoformas alfa (a) diferentes, tres isomorfas beta (b) diferentes, tres isoformas gamma (g) diferentes, delta
(d), epsilon (e), pi (p), theta (q), y tres isoformas rho (r) diferentes. El ltimo tipo y funcin de cada subtipo de receptor GABAA depender de
qu subunidades contenga. Los receptores GABAA sensibles a las benzodiacepinas (los dos del medio) contienen subunidades g y a (del 1 al
3) y media la inhibicin fsica activada por concentraciones pico de GABA liberado en la sinapsis. Los receptores GABAA sensibles a las
benzodiacepinas que contienen subunidades a1 intervienen en el sueo (segundo por la izquierda), mientras que aquellos que contienen
subunidades a2 y/o a3 lo hacen en la ansiedad (segundo por la derecha), los receptores GABAA que contienen subunidades a4, a6, g1, o d
(ms a la derecha) son insensibles a las benzodiacepinas, se localizan fuera de la sinapsis, y regulan la inhibicin tnica.

401

05. Caps. 8-10_Maquetacin 1 14/08/15 12:20 Pgina 407

Captulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolticos

Acciones teraputicas de los ligandos Alfa-2-Delta


accin a2
d accin

Figura 9-25. (cont.)

reas de
activacin
normalizada
accin a2
d accin

MIEDO
ligando a2d

Acciones teraputicas de los agentes serotoninrgicos

5HT
neurona
reas de
activacin
5HT accion normalizada

MIEDO

ciencia del procesamiento de informacin en el crtex


prefrontal y por tanto, en los circuitos CETC, y causar tericamente preocupacin (Figura 9-29A). Hipotticamente, estos sntomas pueden mediarse en parte mediante una entrada excesiva noradrenrgica a los
receptores adrenrgicos a1 y b1 en la amgdala (Figura
9-28A) o crtex prefrontal, porque en algunos pacientes
estos sntomas pueden reducirse mediante tratamiento
con bloqueadores beta adrenrgicos a1, como la prazosina (Figura 9-28B); los sntomas del miedo (Figura 928C) y preocupacin (Figura 9-29B) pueden reducirse
con inhibidores de la recaptacin de norepinefrina (tam-

bin llamados NET o inhibidores del transportador de


norepinefrina). Los efectos clnicos de los inhibidores
del NET pueden ser confusos, ya que los sntomas de ansiedad puede empeorar transitoriamente inmediatamente
despus del inicio de un IRSN o de un inhibidor selectivo del NET, cuando aumenta la actividad noradrenrgica inicialmente pero los receptores sinpticos an no se
han adaptado. Sin embargo, estas mismas acciones inhibitorias del NET, si se mantienen, terminan por regular
a la baja y desensibilizar receptores NE postsinpticos
como los receptores b1, y de hecho reducen los sntomas
de miedo y preocupacin a largo plazo (Figura 9.29B).

407

05. Caps. 8-10_Maquetacin 1 14/08/15 12:20 Pgina 409

Captulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolticos

Acciones del agonista parcial de 5HT1A (SPA) en la ansiedad


receptor
presinptico
5HT1A
buspirona

receptor
postsinptico
5HT1A
buspirona
E

den causar sensibilizacin al estrs de los circuitos cerebrales (por ej., abuso infantil: ver Captulo 6 y Figuras 6-40 a
6-43). A menudo, las situaciones atemorizantes se resuelven con xito y despus se olvidan. Debido a que es crucial
para la supervivencia el miedo ante situaciones realmente
peligrosas, el mecanismo de aprendizaje del miedo, llamado condicionamiento del miedo, ha sido extremadamente
bien conservado a lo largo de la evolucin de las especies,
incluido el hombre. No obstante, los miedos pueden ser
tambin aprendidos y, si no pueden ser olvidados, pueden progresar hacia trastornos de ansiedad o un episodio
depresivo mayor. Este es un gran problema, ya que por lo
menos un 30% de la poblacin desarrollar un trastorno
de ansiedad, debido en gran parte a entornos estresantes,
incluyendo la exposicin a situaciones atemorizantes durante las actividades normales en la sociedad del siglo XXI,
pero en particular durante las guerras y los desastres naturales. Escuchar una explosin, oler goma quemada, ver
una fotografa de un civil herido, y ver o escuchar riadas de
agua son todas experiencias sensoriales que pueden disparar una reexperimentacin traumtica y una hiperactivacin generalizada y miedo en TEPT. En el trastorno de ansiedad social el pnico asociado a situaciones sociales
ensear al paciente a sentir pnico en situaciones sociales. En un trastorno de pnico, el pnico asociado al azar a
un ataque que ocurre entre una multitud de gente, sobre
un puente o en un centro comercial disparar tambin otro
ataque de pnico cuando se encuentre el mismo ambiente.
Estos y otros sntomas de los trastornos de ansiedad son
todos formas de aprendizaje conocidos como condicionamiento del miedo (Figura 9-30).

Figura 9-27. Acciones del


agonista parcial de 5HT1A
en la ansiedad. Los agonistas
parciales de 5HT1A como la
buspirona pueden reducir la
ansiedad mediante acciones
en los autorreceptores
presinpticos y
somatodendrticos (izquierda)
y en los receptores
postsinpticos (derecha). El
inicio de accin de la
buspirona, como el de los
antidepresivos, tiene desfase, lo
que sugiere que los efectos
teraputicos en realidad estn
relacionados con cambios
adaptativos posteriores ms
que con acciones agudas en
estos receptores.

La amgdala interviene en recordar los diversos


estmulos asociados con una situacin atemorizante determinada. Esto lo consigue incrementando la eficiencia
de la neurotransmisin de las sinapsis glutamatrgicas
de la amgdala lateral, la cual acta como entrada sensorial de esos estmulos que proceden del tlamo o del
crtex sensorial (Figura 9-30). Esta entrada pasa despus a la amgdala central, donde el condicionamiento
al miedo tambin mejora la eficiencia de la neurotransmisin en otra sinapsis del glutamato (Figura 9-30).
Ambas sinapsis son reestructuradas y se fija un aprendizaje permanente en este circuito mediante los receptores NMDA, produciendo una potenciacin a largo
plazo y una plasticidad sinptica, de modo que las entradas posteriores al crtex sensorial y tlamo sern
procesadas eficazmente para disparar la respuesta al
miedo como salida desde la amgdala central cada vez
que existe una entrada sensorial asociada con la situacin atemorizante original (Figura 9-30; ver tambin Figuras 9-8 a 9-13).
La entrada a la amgdala lateral est modulada mediante el crtex prefrontal, especialmente el crtex prefrontal ventromedial (CPFVM), y mediante el hipocampo. Si el CPFVM es incapaz de suprimir la respuesta al
miedo a la altura de la amgdala, se desarrolla el condicionamiento del miedo. El hipocampo recuerda el contexto del condicionamiento del miedo y asegura que el
miedo se dispara cuando se encuentra el estmulo atemorizante y todos sus estmulos asociados. Los tratamientos
psicofarmacolgicos ms actuales para la ansiedad y el
miedo actan suprimiendo la produccin del miedo de la

409

05. Caps. 8-10_Maquetacin 1 14/08/15 12:20 Pgina 412

Condicionamiento del miedo versus extincin del miedo

CPFVM

CPFVM

hipocampo

hipocampo

crtex sensorial
tlamo
amgdala
lateral
masa celular
intercalada
amgdala
central

co
nd
icio
na
mi
en
to
de
lm
ied
o

sin respuesta al miedo

= glutamato
= GABA

condicionamiento
del miedo

extincin
miedo

nuevo aprendizaje
renovacin
olvido
no respuesta al miedo

respuesta al miedo!!!
Figura 9-30. Condicionamiento del miedo versus extincin del miedo. Cuando un individuo se ve sometido a una experiencia estresante o
atemorizante, la seal sensorial es enviada a la amgdala, donde se integra con seales del crtex prefrontal ventromedial (CPFVM) y del
hipocampo, por lo que una respuesta de miedo puede tanto generarse como suprimirse. La amgdala puede recordar los estmulos asociados
con esa experiencia incrementando la eficiencia de la neurotransmisin del glutamato, de modo que en futuras exposiciones a los estmulos, la
respuesta al miedo sea activada ms eficientemente. Si esto no es frenado por una seal del CPFVM para suprimir la respuesta al miedo, se
produce el condicionamiento del miedo. El condicionamiento del miedo no se revierte fcilmente, pero puede inhibirse a travs de un nuevo
aprendizaje. Este nuevo aprendizaje se llama extincin del miedo y es la reduccin progresiva de la respuesta a un estmulo temeroso que se
presenta repetidamente sin consecuencias adversas. Por tanto, el CPFVM y el hipocampo aprenden un nuevo contexto para el estmulo temeroso
y envan seales a la amgdala para suprimir la respuesta de miedo. No obstante, la memoria del miedo condicionado est todava presente.

412

05. Caps. 8-10_Maquetacin 1 14/08/15 12:20 Pgina 416

Captulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolticos

hipntico

atpico
antipsictico

TCC

adjunto
ADT

mirtazapina

trazodona

SPARI

2 lnea

a2d

ISRS

BDZ

IRSN

buspirona

1 lnea

Farmacia del TAG

Figura 9-33. Farmacia del trastorno de ansiedad generalizada (TAG). Los tratamientos de primera lnea para el TAG incluyen ligandos a2d,
inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS), benzodiacepinas, inhibidores de la recaptacin de serotonina y noradrenalina (IRSN),
y buspirona. Los tratamientos de segunda lnea incluyen gabapentina o pregabalina, antidepresivos tricclicos (ADT), mirtazapina y trazodona.
Frmacos adyuvantes que pueden ser tiles incluyen los hipnticos o un antipsictico atpico; la terapia cognitivo conductual tambin es un
componente importante del tratamiento para la ansiedad.

cin de segunda lnea, durante el inicio de un tratamiento


con un ISRS/IRSN, como uso de emergencia durante un
ataque de pnico, o por una respuesta incompleta a un
ISRS/IRSN. Los ligandos a2d estn aprobados para el tratamiento de ansiedad en Europa y en otros pases, pero
no en EE. UU.
Los tratamientos de segunda lnea incluyen agentes
ms antiguos como los antidepresivos tricclicos. La mirtazapina y la trazodona son antidepresivos sedantes que
pueden ser tiles en algunos casos y se usan ocasionalmente como agentes potenciadores de los ISRS/IRSN
cuando estos agentes de primera lnea consiguen solo una
respuesta teraputica parcial. Los inhibidores de la MAO,
analizados en el Captulo 7, suelen quedar relegados en la
psicofarmacologa en general y en el tratamiento del tras-

416

torno de pnico en particular. No obstante, estos agentes


pueden tener una potente eficacia en el trastorno de pnico y deberan ser considerados cuando fallan los agentes de primera lnea y diversas estrategias de potenciacin.
La terapia cognitivo conductual puede ser una alternativa o un refuerzo para potenciar las medidas psicofarmacolgicas, modificar distorsiones cognitivas, y mediante
la exposicin disminuir conductas evitativas fbicas.

Trastorno de ansiedad social


Las opciones teraputicas para este trastorno de ansiedad
(Figura 9-35) son muy similares a las del trastorno de pnico, con algunas diferencias notorias. Los ISRS y los

05. Caps. 8-10_Maquetacin 1 17/08/15 00:53 Pgina 417

Captulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolticos

hipntico

TCC

antipsictico
atpico

adjunto
ADT

IMAO

mirtazapina

trazodona

2 lnea

a2d

ISRS

BDZ

IRSN

1 lnea

farmacia del trastorno de pnico

Figura 9-34. Farmacia del trastorno de pnico. Los tratamientos de primera lnea para el trastorno de pnico incluyen ligandos a2d,
inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS), benzodiacepinas e inhibidores de la recaptacin de serotonina y noradrenalina
(IRSN). Los tratamientos de segunda lnea incluyen gabapentina o pregabalina, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), antidepresivos
tricclicos (ADT), mirtazapina y trazodona. La terapia cognitivo conductual (TCC) puede ser beneficiosa para muchos pacientes. Adems,
existen medicaciones adyuvantes para los sntomas residuales que incluyen hipnticos o un antipsictico atpico.

IRSN, as como los ligandos a2d, son ciertamente terapias


de primera lnea, pero la utilidad de la monoterapia con
benzodiacepinas para el tratamiento de primera lnea no
est, en general, tan ampliamente aceptado como sera en
el TAG y el trastorno de pnico. Hay tambin menos evidencia de la utilidad de antidepresivos ms antiguos para
el trastorno de ansiedad social, particularmente los antidepresivos tricclicos, pero tambin otros antidepresivos
sedantes como la mirtazapina y la trazodona. Los beta
bloqueadores, a veces con benzodiacepinas, pueden ser
tiles para algunos pacientes con tipos leves de ansiedad
social, como la ansiedad por el rendimiento. En la lista de
tratamientos adyuvantes encontramos agentes para la dependencia/abuso de alcohol, como la naltrexona y el

acamprosato, ya que muchos pacientes pueden descubrir


la utilidad del alcohol para aliviar sus sntomas de ansiedad
social y desarrollar dependencia/abuso. La psicoterapia
cognitivo conductual puede ser una potente intervencin,
a veces mejor que los frmacos para ciertos pacientes, y a
menudo til en combinacin con frmacos.

Trastorno de estrs postraumtico


Aunque se muestran bastantes tratamientos en la Figura
9-36, los tratamientos psicofarmacolgicos para el TEPT
en general pueden no ser tan efectivos como lo son en
otros trastornos de ansiedad. Adems, el TEPT tiene una

417

05. Caps. 8-10_Maquetacin 1 14/08/15 12:20 Pgina 418

Captulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolticos

naltrexona

hipntico

TCC

acamprosato

antipsictico
atpico

adjunto
betabloqueante

IMAO

BZ

2 lnea
a2d

ISRS

IRSN
1 lnea

farmacia de la ansiedad social

Figura 9-35. Farmacia de la ansiedad social. Los tratamientos de primera lnea para los trastornos de ansiedad social incluyen inhibidores
selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptacin de serotonina y noradrenalina (IRSN) y ligandos alfa2delta
(gabapentina/pregabalina). Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) se han demostrado beneficiosos y pueden ser una opcin de
segunda lnea; otras opciones de segunda lnea incluyen los beta-bloqueantes y las benzodiacepinas. Algunas medicaciones pueden usarse
como adyuvantes para los sntomas residuales; tambin puede ser til la terapia cognitivo conductual (TCC).

comorbilidad tan alta que muchos de los tratamientos


psicofarmacolgicos son ms efectivos cuando se centran en los estados comrbidos como depresin, insomnio, abuso de sustancias y dolor, en lugar de los sntomas
centrales del TEPT. Los ISRS y los IRSN son probadamente efectivos y son considerados tratamientos de primera lnea, pero generalmente dejan al paciente con sntomas residuales, incluyendo problemas de sueo. Por
tanto, la mayora de pacientes con TEPT no se tratan con
monoterapia. Las benzodiacepinas deben usarse con
precaucin, no solo por su limitada evidencia de eficacia
a partir de ensayos clnicos en el TEPT sino tambin
porque algunos pacientes con TEPT abusan del alcohol
y otras sustancias. Un tratamiento nico para el TEPT es

418

la administracin de un antagonista a1 por la noche para


prevenir pesadillas. El tratamiento preventivo con beta
bloqueadores u opioides est explicado anteriormente,
pero no es una opcin teraputica probada o prctica en
este punto. Se necesitan tratamientos mucho ms eficaces para el TEPT.
Gran parte del avance en el tratamiento del TEPT
procede del uso de frmacos para tratar comorbilidades
y psicoterapias para tratar sntomas centrales. La terapia
de exposicin es quiz la mas efectiva de las psicoterapias,
pero se estn investigando y empleando muchas formas
de TCC en la prctica clnica, dependiendo de la formacin del terapeuta y las necesidades especficas del individuo.

05. Caps. 8-10_Maquetacin 1 14/08/15 12:20 Pgina 419

Captulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolticos

mirtazapina
naltrexona

precaucin
hipntico

acamprosato
TCC

antipsictico betabloqueante
(preventivo)
atpico?

antagonista
a1

adjunto
a2d

ADT
precaucin
BDZ

IMAO

2 lnea
ISRS

IRSN

1 lnea

farmacia del TEPT

Figura 9-36. Farmacia del trastorno de estrs postraumtico (TEPT). Los tratamientos de primera lnea para el TEPT incluyen
inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptacin de serotonina y noradrenalina (IRSN). En el TEPT,
al contrario que en otros trastornos de la ansiedad, las benzodiacepinas no han mostrado utilidad, aunque pueden considerarse con
precaucin como una opcin de segunda lnea. Otros tratamientos de segunda lnea incluyen ligandos a2d, gabapentina o pregabalina,
antidepresivos tricclicos (ADT), e inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Algunas medicaciones pueden emplearse como adyuvantes
para los sntomas residuales, y tambin est tpicamente recomendada la terapia cognitivo conductual.

Resumen
Los trastornos de ansiedad tienen unas caractersticas
nucleares de miedo y preocupacin que traspasan el espectro completo de los subtipos de trastornos de ansiedad, desde el trastorno de ansiedad generalizada al trastorno de pnico, pasando por el trastorno de ansiedad
social y el trastorno de estrs postraumtico. La amgdala
tiene un papel central en la respuesta al miedo, y se cree
que los circuitos crtico-estriado-talmico-corticales lo
tienen en los sntomas de preocupacin. Numerosos neurotransmisores participan en la regulacin de los circuitos que subyacen en los trastornos de ansiedad. El GABA
(cido g-aminobutrico) es un neurotransmisor clave en
la ansiedad as como los ansiolticos benzodiacepnicos
que actan en este sistema neurotransmisor. La serotoni-

na, la norepinefrina, los ligandos a2d para los canales de


calcio regulados por voltaje, y otros reguladores de los
circuitos de ansiedad son tambin analizados como opciones para el tratamiento de los trastornos de ansiedad.
Un nuevo concepto que describe la produccin de sntomas de ansiedad as como una posible nueva estrategia
para tratar los sntomas de ansiedad es el de las acciones
opuestas del condicionamiento al miedo versus la extincin del miedo en los circuitos de la amgdala, y aporta
una base para nuevas aplicaciones teraputicas que combinen psico- y farmacoterapia. Hay disponibles numerosos tratamientos para los trastornos de ansiedad, la mayora de los cuales son similares para todo el espectro de
los trastornos de ansiedad y tambin se usan para el tratamiento de la depresin.

419

Portadillas_Maquetacin 1 15/08/15 21:38 Pgina 7

Captulo

11
Trastornos del sueo y de la vigilia
y su tratamiento

06. Caps. 11-13_Maquetacin 1 14/08/15 12:21 Pgina 453

Captulo 11: Trastornos del sueo y de la vigilia y su tratamiento

neurona de
histamina

autorreceptor H3

Figura 11-11. Histamina 3


receptores. Los receptores
de histamina 3 son autorreceptores
presinpticos (A), lo que significa que
cuando la histamina se une a estos
receptores anula la liberacin de
histamina (B). Los antagonistas de estos
receptores, en desarrollo, por tanto
desinhiben la liberacin de histamina (C)
y podran hipotticamente reforzar la
activacin y la cognicin.

HA

antagonista H3
desinhibe
liberacin de HA

la unin de H3 por HA
inhibe liberacin de HA

de despertarse. (Figura 11-13D). Por tanto, parece que el


uso teraputico de la psicofarmacologa en esta rea depende en gran medida de los niveles del frmaco en plasma y, por tanto, de la farmacocintica del agente que se
usa como hipntico. Esto puede estar en relacin con el
sistema de activacin y con el interruptor del sueo/vigilia, lo que requieren una accin farmacolgica suficiente
para alcanzar el punto crtico en el que el interruptor se
pone en off y se inicia el sueo, pero solo por la noche.
Otra razn a la que se ha aludido en el pasado para
restringir el uso de las benzodiacepinas como hipnticos
en periodos cortos de tiempo (Figura 11-14) tiene que ver
con sus efectos a largo plazo, incluida la prdida de eficacia (tolerancia) y los efectos de abstinencia, como el insomnio de rebote, que en algunos pacientes llegaba a ser
ms grave incluso que su insomnio original (Figura 1115A). Investigaciones recientes han mostrado que algu-

nos hipnticos no benzodiacepnicos podran no presentar estos problemas (Figura 11-15B). Estos incluyen los
moduladores alostricos positivos GABAA (MAP), a veces tambin llamados frmacos Z (porque todos ellos
empiezan con la letra Z: zaleplon, zolpidem, zopiclona)
(Figura 11-16). Parece que los estudios mejor desarrollados a largo plazo se han realizado con la eszopiclona, que
ha mostrado una mnima o ninguna tolerancia, dependencia o efectos de abstinencia en su uso durante meses
(Figura 11-15B). Esta es, probablemente, la razn para el
uso a largo plazo de zolpidem, zolpidem CR y del agente
melatoninrgico ramelteon, as como para el uso fuera
de ficha del antidepresivo sedativo trazodona, ninguno
de los cuales tiene restricciones en su uso crnico. Por
eso, en la actualidad, se reconoce que el insomnio crnico
puede necesitar tratamiento crnico con hipnticos especficos.

453

06. Caps. 11-13_Maquetacin 1 14/08/15 12:21 Pgina 455

Captulo 11: Trastornos del sueo y de la vigilia y su tratamiento

Los hipnticos de vida media ultralarga causan acumulacin del frmaco (toxicidad)
noche da

toxicidad
5
4
concentracin
de frmaco

3
concentracin
mnima efectiva

2
1

24
48
72
96
120
144
0
horas (tomado por la noche)
vidas media: 24-150 horas
ejemplos: flurazepam (Dalmane)
quazepam (Doral)

Los hipnticos de vida media moderadamente larga no se


eliminan hasta despus de levantarse (resaca)

5
4
concentracin de
3
frmaco

resaca, altos niveles hasta


despus de levantarse
concentracin
mnima efectiva

2
1

0
24
48
72
96
120
144
horas (tomado por la noche)
vidas medias: 15-30 horas
ejemplos: estazolam (ProSom)
temazepam (Restoril)
mayora TCAs
mirtazapina (Remeron)
olanzapina (Zyprexa)

rpido y administrada como una fraccin de la dosis


nocturna habitual, de modo que est disponible para su
toma en el medio de la noche para pacientes con insomnio de este tipo. Para la zoplicona, se ha producido una
mezcla racmica de zoplicona R y S, con la introduccin
del enantimero S, ms conocido como eszoplicona (Figura 11-16). An se debate sobre las diferencias clnicamente significativas entre el enantimero activo y la
mezcla racmica.

Figura 11-13. Vida media de


los hipnticos. La vida media de
los hipnticos puede tener un
importante impacto en su perfil
de tolerabilidad y eficacia. (A) Los
hipnticos de vida media muy
prolongada (superior a 24 horas;
por ej., flurazepam o quazepam)
pueden acumularse si se usan de
forma crnica. Esto puede
producir un deterioro que se
puede asociar a un aumento del
riesgo de cadas, especialmente en
las personas mayores. (B) Los
hipnticos con vida media
moderada (de 13 a 30 horas;
estazolam, temazepam, la mayora
de los antidepresivos tricclicos
(ADT), mirtazapina, olanzapina) no
se eliminan hasta despus de que
el sujeto necesita levantarse y por
eso puede tener efectos resaca
(sedacin, problemas de
memoria). (C) Los hipnticos con
vida media ultra corta (1-3 horas;
triazolam, zaleplon, zolpidem,
melatonina, ramelteon) pueden
eliminarse antes de que se
cumplan las necesidades de sueo
del sujeto y as producir un
deficiente mantenimiento del
mismo. (D) Los hipnticos con
vida media corta pero no
ultracorta (aproximadamente seis
horas: eszopiclona, zolpidem CR, y
quiz dosis bajas de trazodona o
doxepina) pueden lograr una
accin rpida y alcanzar niveles en
plasma por encima de la
concentracin mnima efectiva
solo para la duracin de una
noche normal de sueo.

Insomnio psiquitrico y los MAP GABAA


En muchos aspectos, la introduccin de los frmacos Z
ha contribuido al replanteamiento del tratamiento del insomnio crnico. As las caractersticas farmacocinticas
de duracin de accin (Figura 11-13D) junto a estudios
sobre seguridad a largo plazo sin alta incidencia de tolerancia o dependencia (Figura 11-15B) han abierto las
puertas al tratamiento crnico del insomnio crnico. Sin

455

06. Caps. 11-13_Maquetacin 1 14/08/15 12:21 Pgina 458

Captulo 11: Trastornos del sueo y de la vigilia y su tratamiento

Efectos a largo plazo de los benzohipnticos


acciones
hipnticas efectivas
tolerancia

normal

recuperacin de insomnio
funcin
GABA

vuelta de insomnio

retirada
insomnio

abstinencia
de rebote

insomnio

Figura 11-15. Efectos a largo plazo


de los hipnticos. (A) A corto plazo,
las benzodiacepinas pueden ser
eficaces en el tratamiento del
insomnio. Sin embargo, si se usan a
largo plazo, las benzodiacepinas
pueden producir tolerancia y si se
retiran pueden causar abstinencia as
como insomnio de rebote. (B) Los
moduladores alostricos positivos
(MAPs) en los receptores GABAA a
corto plazo son eficaces en el
insomnio y, a largo plazo, no parecen
producir tolerancia ni efectos de
abstinencia.

benzoterapia

tiempo
Efectos a largo plazo de GABAA

PAMs (frmacos Z)

acciones
hipnticas efectivas
normal
recuperacin de insomnio
funcin
GABA

vuelta de insomnio
insomnio
insomnio

terapia frmaco Z

tiempo

ms bajas que cuando se usa como antidepresivo, y administrndolo una sola vez al da por la noche (ver explicacin en Captulo 7, Figuras 7-47 a 7-50). De hecho, la trazodona nunca fue aprobada o comercializada como
hipntico, pero llega a representar hasta la mitad de las
prescripciones de hipnticos.
Cmo acta la trazodona? En el Captulo 7 se explica el mecanismo de accin como antidepresivo de la trazodona; se ilustra en las Figuras 7-47 a 7-50. Est claro
que para actuar como antidepresivo, la dosis de trazodona debe ser lo suficientemente alta para cumplir no solo
sus propiedades ms potentes como antagonista 5HT2A,
sino tambin su capacidad bloqueadora de la recaptacin de serotonina (Figura 7-48 y Figura 7-49). A estas
dosis, la trazodona puede ser muy sedativa dadas sus
propiedades como antihistamnico H1 y antagonista a1.

458

Las contribuciones del antagonismo H1 y a1 adrenrgico


se explican en el Captulo 5 y estn ilustradas en las Figuras 5-38.
Por ensayo y error, o quiz por casualidad, los clnicos
han comprobado que la vida media de la trazodona resulta ser una gran ventaja cuando el frmaco se administra
como hipntico (Figura 7-50). Sus efectos sedativos durante el da, que son muy evidentes cuando se administra
a altas dosis dos veces al da para la depresin, pueden ser
controlados cuando este agente de vida media corta se
pauta solo por la noche y a dosis reducida (Figura 7-48).
Sin embargo, al hacerlo, la trazodona pierde sus propiedades bloqueantes de la recaptacin de la serotonina y su
accin antidepresiva, pero retiene su accin bloqueante
a1 as como antagonista H1 y acciones antagonista 5HT2A
(Figura 7-48).

06. Caps. 11-13_Maquetacin 1 14/08/15 12:21 Pgina 462

Captulo 11: Trastornos del sueo y de la vigilia y su tratamiento

Tabla 11-1 Sndrome de piernas inquietas (SPI) versus trastorno


por movimientos peridicos de las extremidades (PLMD)

Se diagnostica clnicamente como la necesidad de mover


las piernas que aumenta con la inactividad, se alivia en
parte con el movimiento y empeora por la noche
Puede impedir o retrasar la activacin del sueo. El sueo
se interrumpe si aparece SPI y al da siguiente suele haber
somnolencia y cansancio
Puede ser idioptico o sintomtico (asociado al embarazo,
enfermedad renal avanzada, fibromialgia, dficit de hierro,
artritis, neuropata perifrica, radiculopata)
Se puede activar con el alcohol, la nicotina o la cafena
La mayora de los pacientes con SPI padece PLMD, pero solo
algunos de los que padecen PLMD tienen SPI. En ambos
casos, se puede asociar a dficit de dopamina o de hierro
Los pacientes con SPI deberan mantener hierro
plasmtico y reserva de hierro suficiente con niveles
adecuados de ferritina (la ferritina es un cofactor de la
tirosina hidroxilasa, que sintetiza DA)

Tabla 11-2 Buena higiene del sueo

Evitar cabezadas
Usar la cama para dormir, no para leer, ver la televisin
Evitar el alcohol, la cafena y la nicotina antes de dormir
Evitar el ejercicio fuerte antes de acostarse
Dedicar el tiempo que se est en la cama a dormir
(levantarse si no se duerme en 20 minutos y despus
volver a la cama)
No mirar el reloj
Adoptar hbitos regulares en los horarios de dormir y
despertar
Evitar la exposicin a la luz fuerte por la noche y buscarla
por la maana
Tabla 11-3 Tratamientos conductuales para el insomnio

Terapia de control de estmulos (ir a la cama solo cuando


se tenga sueo)

El SPI no es PLMD, que ocurre durante el sueo y se


diagnostica a travs de polisomnografa; no aparece la
sensacin imperiosa de moverse mientras se est despierto

Relajacin muscular progresiva (tensar y relajar msculos


desde arriba hacia abajo)

Tratamiento para el SPI

Restriccin del sueo (consolidar el sueo mediante


prolongacin progresiva del tiempo de sueo)

Primario:
Agonistas de DA (ropinirol, pramipexol) (pueden
producir somnolencia, nuseas)
Suplementos de hierro
Levodopa (tiene una rpida pero corta
duracin puede simplemente retrasar el inicio del SPI
si no se vuelve a administrar nueva dosis)
Secundario:
Gabapentina/pregabalina, especialmente si aparece
dolor en SPI; opiceos de baja potencia (propoxifeno,
codena)
BDZ o MAPs GABAA

el tratamiento de segunda lnea es con ligandos a2d como


la gabapentina o la pregabalina (Tabla 11-1).

Tratamientos conductuales del insomnio


No debemos olvidar la mejora de la higiene del sueo (Tabla 11-2), ni las estrategias cognitivo conductuales (Tabla
11-3), como tratamientos adjuntos del insomnio por cualquier causa y como tratamientos de primera lnea para insomnio primario, ya que pueden ser bastante efectivos en
determinados pacientes con diversos tipos de insomnio.

Regulacin del sueo de onda lenta


La funcin exacta que desarrollan las fases 3 y 4 del sueo
(sueo delta o de onda lenta) contina en estudio. No todos

462

Prctica de visualizacin (intentando permanecer


despierto lo ms posible)
Biofeedback (aprender a reconocer la activacin con
feedback de monitores en piel, msculos y cerebro)
Terapia cognitiva (eliminar creencias y actitudes
equivocadas sobre el sueo)
Educacin de la higiene del sueo (comprender la
interaccin entre estilo de vida, entorno y sueo)

los pacientes con insomnio tienen un sueo de onda lenta


alterado, y no todos los pacientes con sueo de onda lenta
alterado tienen insomnio. Sin embargo, algunas observaciones clnicas empricas sugieren que un sueo de onda
lenta alterado puede contribuir a una reduccin del sueo
reparador y a la aparicin de cansancio diurno. Se ha observado que muchos pacientes que sufren procesos dolorosos y asocian un sueo de onda lenta alterado pueden experimentar un empeoramiento subjetivo del dolor durante
el da; asimismo, pacientes con trastornos depresivos y sueo de onda lenta deficiente pueden sufrir un empeoramiento de sntomas de fatiga, apata o de disfuncin cognitiva.
Por tanto, intuitivamente, parece deseable el conseguir un
sueo de onda lenta suficientemente reparador, pero an
no conocemos la medida o cantidad recomendable y las
consecuencias del sueo de onda lenta alterado.

Portadillas_Maquetacin 1 15/08/15 21:38 Pgina 8

Captulo

12
Trastorno por dficit de atencin e hiperactividad
y su tratamiento

06. Caps. 11-13_Maquetacin 1 14/08/15 12:21 Pgina 476

Captulo 12: Trastorno por dficit de atencin e hiperactividad y su tratamiento


Sntomas centrales del TDAH:
Problemas regionales de afinacin del PFC

OFC

lmbico

CPFDL

motor

CCA Dorsal

cognitivo

interrumpir
hablar sin reflexionar
no esperar turno

inquieto
se levanta del
asiento, trepa

impulsividad

hiperactividad

descuidado, no termina
tareas, desorganizado,
evita esfuerzo mantenido

no escucha
distrado
olvidadizo

problemas de
atencin selectiva

problemas de
atencin mantenida
& resolucin de problemas

Figura 12-8. TDAH y sntomas


comrbidos. Las comorbilidades
asociadas con el TDAH suelen ser el
resultado de disfunciones similares
o adicionales en la red del crtex
prefrontal-lmbico. Muchos
trastornos del humor son
comrbidos con TDAH tanto en
nios como en adultos y se ha
sugerido que los sntomas en
adultos podran ser ms
discapacitantes si las
comorbilidades ya estuvieran
presentes en el nio. Esto enfatiza
la importancia de tratar todos los
sntomas en la poblacin ms
joven de pacientes con TDAH para
maximizar sus probabilidades de
llevar una vida adulta regular.
CPFVM, crtex prefrontal
ventromedial.

Sntomas de TDAH comrbidos:


Problemas adicionales en el PFC

CPFVM

lmbico

476

Figura 12-7. TDAH:


crtex prefrontal desafinado.
Diferentes reas cerebrales son
hipotticamente importantes en
los sntomas del TDAH. Se cree que
las alteraciones del crtex
orbitofrontal (COF) dan lugar a
problemas de impulsividad o
hiperactividad. Una afinacin
inadecuada del CPFDL o del CCAd
puede, respectivamente, dar lugar
a sntomas de atencin mantenida
o selectiva. Cada vez est ms claro
que la disfuncin en reas
cerebrales especficas da lugar a
sntomas especficos, como las
anomalas en las redes de
motivacin orbitofrontales-lmbicas
observadas en nios con trastorno
de conducta, mientras que las
aberraciones en la red cognitiva
dorsolateral han sido observadas
en nios con problemas de
atencin mantenida.

robar un coche
crueldad
meterse en peleas

inestabilidad del humor


mana
ansiedad

rabietas
discutidor
desobediente
agresivo

trastorno de conducta

espectro
bipolar/ansiedad

trastorno de
oposicin desafiante

06. Caps. 11-13_Maquetacin 1 14/08/15 12:21 Pgina 477

Captulo 12: Trastorno por dficit de atencin e hiperactividad y su tratamiento

La activacin neuronal basal de NE y DA es tnica


CPF
neurona
NE

neurona
DA

TVMA2
TVMA2

NET

DA

NE

a2B

a2C

a2A

D1
a1

D1

D1
D3
D3

D1

D3

Figura 12-9. Activacin basal tnica.


La modulacin de la funcin prefrontal
cortical, y por tanto la regulacin de la
atencin y conducta, se basa en la
liberacin ptima de dopamina (DA) y
norepinefrina (NE). En condiciones
normales, la NE y la DA liberada en el
crtex prefrontal estimula unos pocos
receptores en las neuronas postsinpticas
permitiendo una transmisin de seal y
activacin neuronal ptimas. A niveles
ms modestos, la NE puede mejorar la
funcin cortical prefrontal al estimular los
receptores postsinpticos a2A, pero esto
llevar a una memoria de trabajo
deficiente a altos niveles cuando los
receptores a1 y b1 tambin participen. De
forma similar, los niveles modestos de DA
primero estimularn los receptores D3 ya
que estos son ms sensibles a DA que los
receptores D1/D2. Los niveles entre bajos
y moderados, pero sin llegar a altos, de
estimulacin del receptor de D1 pueden
ser beneficiosos para el funcionamiento
cortical prefrontal. En el caso de los
sistemas DA y NE, la moderacin es
ciertamente clave.

D3

activacin
NE / DA
activacin tnica

nivel de NE y sinapsis DA en el crtex prefrontal, la sealizacin deficiente en las vas corticales prefrontales de
DA y NE se refleja en una disminucin de la neurotransmisin y as una estimulacin reducida de receptores
postsinpticos (Figura 12-11). Los agentes que pueden
dar lugar a un aumento de liberacin de estos dos neurotransmisores o a un aumento de activacin tnica de estas neuronas sern hipotticamente beneficiosos en pacientes con TDAH al devolver la actividad prefrontal a
los niveles ptimos. Por otro lado, el TDAH tambin puede estar hipotticamente asociado con una excesiva sealizacin en las vas DA y NE corticales prefrontales, particularmente en adolescentes y adultos (Figura 12-12). Es
decir, el estrs puede activar circuitos NE y DA en el crtex prefrontal, dando lugar a altos niveles de liberacin de
DA y NE y causar as exceso de activacin NE y DA fsica
(Figura 12-12). Esta excesiva neurotransmisin de NE y
DA puede ser la causa subyacente del desarrollo de abuso
de drogas y alcohol, impulsividad, inatencin y ansiedad,

todos comrbidos con el TDAH, particularmente en adolescentes y adultos.


Por tanto, est desafinado el crtex prefrontal
cuando el nivel de NE y DA es demasiado alto o bajo?
La respuesta parece ser que tanto demasiada como
poca estimulacin por NE o DA puede provocar un
procesamiento de informacin ineficiente, porque
para que el crtex prefrontal funcione correctamente,
las neuronas cortical piramidales tienen que estar afinadas, lo que significa una estimulacin moderada de
receptores a2A por NE y D1 por DA, ni demasiado alta
ni demasiado baja. En teora, la funcin de la NE es aumentar la seal entrante permitiendo una mayor conectividad de las redes prefrontales, mientras que la
funcin de la DA es reducir el ruido impidiendo conexiones inadecuadas. La funcin de la clula piramidal
es ptima en la parte superior de esta curva con forma
de U invertida, cuando la estimulacin de los receptores a2A y D1 es moderada (Figura 12-13). Si la estimu-

477

06. Caps. 11-13_Maquetacin 1 14/08/15 12:22 Pgina 478

Captulo 12: Trastorno por dficit de atencin e hiperactividad y su tratamiento

La saliencia provoca activacin neuronal DA


fsica en los centros de recompensa
Nucleus Accumbens

neurona
DA

TVMA2

DA

D2

D2

D1
D3
D3

+ +

+ + +

+ + +

D1
D3
D3

activacin
NE / DA
activacin tnica con irrupcin de
activacin fsica
Figura 12-10. Activacin fsica provocada por saliencia.
Mientras que la activacin tnica, como se ha visto en el crtex
prefrontal, suele ser preferible en los sistemas neuronales, un poco
de activacin fsica de las neurona DAs en el nucleus accumbens
puede ser bueno. La activacin fsica dar lugar a irrupciones de
liberacin de DA y cuando esto ocurre de manera controlada
puede reforzar el aprendizaje y condicionamiento de la
recompensa, lo cual puede aportar la motivacin para buscar de
forma natural experiencias satisfactorias (por ej., educacin,
desarrollo profesional, etc.). Cuando este sistema, sin embargo, est
fuera de lmite, puede inducir una activacin DA descontrolada que
refuerza la recompensa de tomar drogas de abuso, por ejemplo, en
cuyo caso el circuito de recompensa puede quedar retenido y los
impulsos van seguidos del desarrollo de conductas compulsivas
descontroladas para buscar esas sustancias.

478

lacin en los receptores a 2A y D 1 es demasiado baja


(parte izquierda de la Figura 12-13), todas las seales
entrantes son iguales, impidiendo que el individuo se
centre en una tarea nica (atencin no dirigida).
Cuando la estimulacin es demasiado alta (parte derecha de Figura 12-13) las seales se mezclan conforme
se integran receptores adicionales, lo que tambin confunde la atencin. Una estimulacin equilibrada y moderada de receptores a 2A y D 1 es, por tanto, fundamental para una correcta interpretacin de las seales
entrantes.
En el crtex prefrontal, los receptores 2A y D 1
suelen estar localizados en las espinas de las neuronas corticales piramidales y puede as dejar paso a
las seales entrantes (Figuras 12-14 a 12-18). Los receptores alfa 2A estn relacionados con la molcula
cclica adenosina monofosfato (AMPc) va la protena G inhibitoria, o Gi (Figura 12-15). Los receptores
D 1 , por otro lado, estn relacionados con el sistema
de sealizacin AMPc va la protena G estimulatoria (Gs) (Figura 12-16). En ambos casos, la molcula
AMPc une los receptores a los canales catinicos
(HCN) regulados por nucletido cclico y activados
por hiperpolarizacin. Un canal abierto dar lugar a
una resistencia de membrana, desviando los input
fuera de la espina. En presencia de un canal abierto,
la seal tiene fugas y termina perdindose. Sin embargo, cuando estos canales estn cerrados, la seal
entrante sobrevive y puede ser direccionada hacia la
neurona para reforzar la conectividad de red de neuronas similares y dar lugar a la seal y respuesta adecuadas.
Cuando la NE, o un agonista noradrenrgico, se une
a un receptor de a2A, el sistema unido a Gi activado inhibe AMPc, cerrando as el canal HCN (Figura 12-15). El
cierre del canal permite que la seal pase por la espina
hasta la neurona, reforzando as la conectividad de red
con neuronas similares (Figura 12-15). As, en general, en
el crtex prefrontal la estimulacin de receptores a2A refuerza las seales entrantes.
Por el contrario, la estimulacin de receptores D1 da
lugar a un debilitamiento de la seal (Figura 12-16). Es
decir, cuando la DA, o un agonista DA, se une a un receptor D1, el sistema unido a Gs activado dar lugar a un aumento de la estimulacin o apertura de canales HCN.
La apertura de los canales HCN, especialmente si es excesiva, dar lugar a una fuga de seal, desviando cualquier input fuera de la espina. De modo que una excesiva
estimulacin de receptores D1, en contraste con la estimulacin de receptores a2A, resultar en la disipacin y/o
debilitamiento de la seal. El mecanismo de accin de receptores a2A (Figura 12-15) y D1 (Figura 12-16) explica
en general por qu es preferible la estimulacin moderada de ambos tipos de receptores (Figura 12-14) para re-

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Captulo 12: Trastorno por dficit de atencin e hiperactividad y su tratamiento

Figura 12-11. TDAH y activacin


deficiente. Adems de ser un factor
fundamental en las vas de activacin, el
crtex prefrontal es tambin la principal
rea del cerebro donde los desequilibrios
en los sistemas NE y DA hipotticamente
ocurren en TDAH. Una sealizacin
deficiente en las vas prefrontales
corticales de DA y NE se refleja en una
reduccin de la estimulacin de
receptores postsinpticos. Los agentes
que pueden dar lugar a (1) aumento de
liberacin de estos dos
neurotransmisores, o (2) aumento de la
activacin tnica de estas neuronas,
sern hipotticamente beneficiosos
en pacientes con TDAH al devolver
la actividad prefrontal al nivel ptimo.

TDAH y activacin deficiente:


seales dbiles de NE y DA

CPF
neurona
NE

neurona
DA

TVMA2

TVMA2

NET

DA

NE

a2B

a2C

a2A

a1

D1
D1
D3
D3

forzar la ratio seal/ruido en las neuronas corticales prefrontales (Figura 12-17).


Qu ocurre tras una estimulacin concurrente de
receptores a2A y D1 por NE y DA, respectivamente (Figura 12-17)? Mientras la localizacin y densidad exacta de receptores a2A y D1 en diversas reas corticales
an estn en intensa investigacin, es posible imaginar
la misma neurona piramidal recibiendo input NE desde el locus coeruleus (LC) en una espina e input DA
desde el rea ventral tegmental (ATV) en otra espina.
Si los sistemas son correctamente afinados, la estimulacin del receptor D1 puede reducir el ruido y la
estimulacin del receptor 2A puede aumentar la seal
dando como resultado un correcto funcionamiento del
crtex prefrontal (Figura 12-17). Tericamente, dara
lugar a una atencin dirigida adecuada (Figura 12-13),
una concentracin en una tarea especfica y un adecuado control de emociones e impulsos.
Qu ocurre, sin embargo, cuando hay una baja liberacin de DA y NE y, por tanto, una baja estimula-

D1

D1
D3
D3

cin de receptores D 1 y a 2A en las espinas de estas


neuronas piramidales (Figura 12-18)? Un input deficiente de DA y NE tericamente dar lugar a un mayor ruido y menor seal, respectivamente, impidiendo as el envo de una seal coherente (Figura 12-18).
En teora, esto causara hiperactividad, inatencin,
impulsividad, o alguna combinacin de sntomas, dependiendo de la localizacin de la neurona piramidal desafinada en el crtex prefrontal (Figuras 12-3
a 12-8). Adems, si un neurotransmisor est bajo
mientras el otro est alto, el sujeto en cuestin podra
presentar todo un conjunto de sntomas diferentes.
Al conocer los niveles de neurotransmisin DA y NE
y el rea especfica de las posibles perturbaciones, algn da tal vez ser posible predecir el grado y el tipo
de sntomas que padecer un paciente. Con esto en
mente, las Figuras 12-7 y 12-8 muestran cmo las
pirami dales en diferentes reas cerebrales seran responsables de las diferentes presentaciones sintomticas en el TDAH.

479

06. Caps. 11-13_Maquetacin 1 14/08/15 12:22 Pgina 489

Captulo 12: Trastorno por dficit de atencin e hiperactividad y su tratamiento

Efectos del estrs crnico en el TDAH


TDAH y estrs: hipotticamente bajo nivel
de la seal y/o alto nivel del ruido en CPF

ruido

seal

inquietud/
atencin dispersa

permanecer
sentado/
concentrado

concentracin de NE

intensidad de produccin PFC

PFC

intensidad de produccin PFC

Primero, nivel de NE y DA elevado

concentracin de DA

alto nivel de NE - reduccin de la seal


alto nivel de DA - aumento del ruido

Estrs crnico

Figura 12-23. Estrs crnico en TDAH.


Una activacin excesiva de NE y DA en el
cortex prefrontal (CPF) puede dar lugar a
TDAH aumentando el ruido y reduciendo
la seal. Primero, el estrs aadido del
sufrimiento por el trastorno puede elevar
an ms el ruido y reducir la seal (A:
concentracin elevada de NE y DA dando
lugar a reduccin de produccin).
Conforme se establece el estrs crnico,
los niveles de NE y DA caen en picado (B:
baja concentracin de NE y DA tambin
dando lugar a produccin reducida), pero
sin alivio en trminos de produccin de
seal. Los tratamientos que aumentan las
concentraciones de NE y DA podran
normalizar la conducta (C: se reduce el
ruido y se aumenta la seal).

ruido

seal

inquietud/
atencin dispersa

permanecer
sentado/
concentrado

concentracin de NE

intensidad de produccin PFC

PFC

intensidad de produccin PFC

Eventualmente, agotamiento de NE y DA

concentracin de DA

bajo nivel de NE-reduccin de la seal


bajo nivel de DA-aumento del ruido

ruido

inquietud/
atencin dispersa

seal

permanecer
sentado/
concentrado

concentracin de NE

intensidad de produccin PFC

PFC

intensidad de produccin PFC

Tratamiento: aumentar NE, aumentar DA

concentracin de DA

nivel optimizado de NE-aumento de la seal


nivel optimizado de DA-reduccin del ruido

con una activacin de la DA excesiva: Figura 12-8) comrbidos con TDAH (tericamente asociado con una
activacin de la DA deficiente: Figura 12-7) son los pacientes ms difciles para los clnicos que tratan pacientes jvenes.
Los trastornos que resultan de una activacin excesiva de DA sugieren tratamiento con un antipsictico atpico, sin embargo el TDAH sugiere tratamiento con un
estimulante. Pueden combinarse estos dos agentes? De
hecho, en casos extremos, los estimulantes pueden combinarse con antipsicticos atpicos. El fundamento para

esta combinacin aprovecha el hecho de que los antipsicticos atpicos liberan simultneamente DA en el crtex
prefrontal al estimular los receptores D1 de esta zona,
mientras que en reas lmbicas bloquean los receptores
D2. Este mecanismo de accin de los antipsicticos atpicos se explica extensamente en el Captulo 5. En pacientes
que pueden requerir tratamiento con antipsicticos atpicos para sntomas psicticos o maniacos y que tienen un
TDAH, es posible reforzar el antipsictico atpico con
cautela con un estimulante, aumentado de ese modo la liberacin de DA para actuar en los receptores D1 en el

489

06. Caps. 11-13_Maquetacin 1 14/08/15 12:22 Pgina 494

Captulo 12: Trastorno por dficit de atencin e hiperactividad y su tratamiento

Mecanismo de accin de la anfetamina:


El yin y el yang

TVMA

DA

DA

DAT

DAT

3 = transporte TVMA
de anfetamina
T
DA

DA

DA

DA

1 = inhibicin competitiva
2 = transporte TDA de
anfetamina

anfetamina

4
4

6
DA

DA

ATPase

DA

T
DA

DA

5 = DA alta abre el canal


y se sale
6 = DA alta invierte
los transportes de DA
hacia fuera

DAT

4 = anfetamina
desplazamiento
de dopamina

DAT

DA

Figura 12-28. Mecanismo de accin de anfetamina: el yin y el yang. El yin administracin teraputica y controlada del frmaco causa
aumentos tnicos; el yang dosis abusivas y administracin pulstil del frmaco causa aumentos fsicos. Aqu se muestra la anfetamina
actuando como inhibidor competitivo en el TDA, compitiendo as con DA (1), o NE en el NET (no mostrado). Esta es una diferencia de las
acciones del metilfenidato en el TDA y el NET, que no son competitivas. Adems, dado que la anfetamina tambin es un inhibidor
competitivo del TVMA (una propiedad que no tiene el metilfenidato) en realidad es llevada al terminal DA va TDA (2), donde puede tambin
ser envasada en vesculas (3). A niveles altos, la anfetamina dar lugar al desplazamiento de DA desde las vesculas a la terminal (4). Adems,
una vez que se alcanza un umbral crtico de DA, la DA es expedida desde el terminal por medio de dos mecanismos: la apertura de canales
para permitir una entrada masiva de DA en la sinapsis (5) y la inversin del TDA (6). Esta rpida liberacin de DA dar lugar al efecto eufrico
experimentado tras la toma de anfetamina.

incrementa la NE ni la DA en el nucleus accumbens. Por


tanto, la atomoxetina no tiene potencial de abuso.
La atomoxetina es el nico agente de este tipo aprobado para su uso en el TDAH, pero otros agentes tienen
acciones IRSN, incluyendo el antidepresivo IRSN aprobado, reboxetina (fuera de los Estados Unidos) (Figura 738), y los diferentes IRSN, que no solo tienen accin IRN
sino tambin propiedades de inhibicin de la recaptacin
de serotonina (Figura 7-30 a 7-34).
El bupropion es un IRN dbil y tambin un inhibidor TDA dbil, conocido como inhibidor de la recaptacin de norepinefrina y dopamina. La Figura 12-34
compara las acciones del bupropion y de la atomoxeti-

494

na (tambin explicado en el Captulo 7: Figuras 7-35 a


7-37). Varios antidepresivos tricclicos, tales como la
desipramina y la nortriptilina, tienen acciones IRN
notables. Todos estos agentes con propiedades IRN
han sido utilizados en el tratamiento del TDAH con
xito variable, pero solo la atomoxetina se ha investigado bien y se ha aprobado para este uso en nios y
adultos.
La accin hipottica de la atomoxetina en pacientes
con TDAH con estrs y comorbilidad relacionados presumiblemente con una liberacin excesiva y fsica de NE y
DA se muestra conceptualmente comparando los estados
no tratados en la Figura 12-12 con los cambios que teri-

06. Caps. 11-13_Maquetacin 1 14/08/15 12:22 Pgina 496

Captulo 12: Trastorno por dficit de atencin e hiperactividad y su tratamiento

Los estimulantes con dosis lentas amplifican las seales tnicas de NE y DA


crtex prefrontal

nucleus accumbens

neurona
NE

TVMA2

neurona
DA

TVMA2

TVMA2

NE

neurona
DA

TDA

d >> l-metilfenidato
d = l-anfetamina

DA
d >> l-metilfenidato
d > l-anfetamina

2A
+
+
+
+

D1

D1

+
+

D2
+
+
+
+

estimulantes a dosis lentas


Sistema de liberacin osmtica oral controlada, LA - metilfenidato, XR - d-metilfenidato, metilfenidato transdrmico,
cpsulas de liberacin controlada y/o prolongada de microesferas de frmaco, XR - d,l sales mixtas de anfetamina,
XXR - d,l sales mixtas de anfetamina profrmaco d-anfetamina (lisdexanfetamina)
Figura 12-30. Las dosis lentas de estimulantes amplifican las seales tnicas de norepinefrina y dopamina. Hipotticamente, el
potencial de abuso de una sustancia depende de cmo afecte a la va DA. En otras palabras, las propiedades farmacodinmicas y
farmacocinticas de los estimulantes afectan a sus perfiles teraputicos y de abuso. Los estimulantes orales de liberacin prolongada y
tambin el metilfenidato transdrmico y el nuevo profrmaco d-anfetamina, pueden amplificar las seales tnicas de NE y DA, que se
presuponen son bajas en el TDAH. Hacen esto bloqueando el transportador de norepinefrina (NET) en el crtex prefrontal y el transportador
de dopamina (TDA) en el nucleus accumbens. Ms especficamente, los ismeros d de metilfenidato y anfetamina son ms potentes que los
ismeros l para el TDA, mientras que el d-metilfenidato es ms potente que el l-metilfenidato para el NET y ambos d- y l- anfetamina son
iguales de potentes para el NET. Los estimulantes a bajas dosis ocupan el NET en el cortex prefrontal con un inicio suficientemente lento y
con una duracin suficiente para aumentar la sealizacin tnica de NE y DA va receptores a2A y D1, respectivamente, pero no ocupan el
TDA lo suficientemente rpido o prolongadamente en el nucleus accumbens para aumentar la sealizacin fsica va receptores D2. Esto
ltimo sugiere, en principio, un reducido potencial de abuso.

vados niveles en el cortex y en el locus coeruleus. Se piensa


que estos receptores son los principales mediadores de los
efectos de NE en el crtex prefrontal regulando los sntomas de inatencin, hiperactividad e impulsividad en el
TDAH. Los receptores a2B estn en concentraciones elevadas en el tlamo y podran ser importantes para mediar
las acciones sedantes de NE, mientras que los receptores
a2C son ms abundantes en el estriado. Los receptores a1
generalmente tienen acciones opuestas a los receptores
a2, con los mecanismos a2 predominando cuando la
liberacin de NE es baja o moderada (es decir, para
la atencin normal), pero con los mecanismos a1 predominando en las sinapsis NE cuando la liberacin de NE
es elevada (por ej., asociada con estrs y comorbilidad)

496

y contribuyendo a una deficiencia cognitiva. Por tanto,


los IRSN primero incrementarn la actividad en los receptores a2A postsinpticos para mejorar el rendimiento cognitivo, pero a dosis elevadas pueden inundar la
sinapsis con demasiada NE y provocar sedacin, deficiencia cognitiva o ambas. Los pacientes con estas respuestas a IRSN pueden beneficiarse disminuyendo la
dosis.
Los receptores a2-adrenrgicos estn presentes en altas concentraciones en el crtex prefrontal, pero solo en
bajas concentraciones en el nucleus accumbens. Hay dos
agonistas de accin directa para los receptores a2 empleados para tratar el TDAH, la guanfacina (Figura 12-35) y
la clonidina (Figura 12-36). La guanfacina es relativa-

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Captulo 12: Trastorno por dficit de atencin e hiperactividad y su tratamiento

Los estimulantes pulstiles amplifican las seales tnicas


y fsicas de NE y DA

crtex prefrontal

nucleus accumbens

neurona
NE

neurona
DA

neurona
DA

anfetamina

anfetamina

metilfenidato
TDA

a1 a2A

a2A

a1

D1
D1

D1 D1

D1

metilfenidato

D2 D1 D2 D1 D2

estimulantes pulstiles
oral de liberacin inmediata, intravenosa, intranasal, fumado, d-anfetamina,
sales de d,l anfetamina, metilfenidato, d-metilfenidato, cocana,
metanfetamina
Figura 12-31. Los estimulantes pulstiles amplifican las seales tnicas y fsicas de norepinefrina y dopamina. Los estimulantes
orales de liberacin inmediata de forma similar a los estimulantes por va intravenosa, fumados, o esnifados (que son considerados
estimulantes pulstiles) dan lugar a un rpido aumento de los niveles de NE y DA. La amplificacin rpida de la activacin neuronal fsica
de DA y NE est relacionada con euforia y abuso. Mientras que el metilfenidato y la anfetamina tienen mecanismos de accin ligeramente
distintos, ambas medicaciones pueden dar lugar a una liberacin masiva de DA. Este aumento de la liberacin de DA puede tambin
contribuir al abuso potencial de estimulantes de liberacin inmediata, debido al aumento de seal fsica as como tnica de DA.

mente ms selectiva para receptores a2A (Figura 12-35).


Recientemente, la guanfacina ha sido formulada en un
producto de liberacin controlada, guanfacina ER, que
permite su administracin una vez al da y menores efectos
secundarios por pico de dosis que la guanfacina de liberacin inmediata. Solo la versin de liberacin controlada de
guanfacina est aprobada para el tratamiento del TDAH.
La clonidina es un agonista relativamente no selectivo
de los receptores a2, con acciones sobre receptores a2A,
a2B y a2C (Figura 12-36). Adems, la clonidina tiene acciones en receptores de la imidazolina, lo que podra ser
responsable de algunas de las acciones sedativas e hipotensivas de la clonidina (Figura 12-37). Aunque las accio-

nes de la clonidina en los receptores a2A presentan potencial para el tratamiento del TDAH, sus acciones en otros
receptores podran aumentar sus efectos secundarios. La
clonidina est aprobada para el tratamiento de la hipertensin, pero no del TDAH, trastorno conductual, trastorno de oposicin desafiante, o sndrome de Tourette,
para los que se suele emplear fuera de ficha.
Por el contrario, la guanfacina es un agonista a2A
adrenrgico ms selectivo (15-60 ms para receptores
a2A que para a2B o a2C). Adems, la guanfacina es 10 veces ms dbil que la clonidina en su accin sedativa y poder hipotensivo, aunque 25 veces ms potente para reforzar la funcin cortical prefrontal. As, se puede decir que

497

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Captulo 12: Trastorno por dficit de atencin e hiperactividad y su tratamiento

Tratamiento crnico con atomoxetina en el TDAH


con seales excesivas de NE y DA prefrontal

Comparacin de las acciones moleculares


de la atomoxetina y el bupropion

crtex prefrontal
seales excesiva NE y DA
estrs

TDA

estrs
TDAH

ansiedad abuso de
substancias

NDRIs
NET

tratamiento crnico
con atomoxetina
neurona
NE

neurona
DA

TVMA2

neurona
NE

TVMA2

neurona
DA

atomoxetina

a2A

D1
+

RESPUESTA

Figura 12-33. Tratamiento crnico con atomoxetina en el


TDAH. El estrs combinado con sealizacin excesiva de NE y
DA puede dar lugar a TDAH, ansiedad, o abuso de sustancias.
Una forma de reducir la excesiva estimulacin puede consistir en
desensibilizar los receptores postsinpticos de DA y NE y as
permitir que las neuronas vuelvan a una activacin tnica
normal con el tiempo. Mediante el bloqueo del NET, la
atomoxetina tiene la capacidad de hacerlo. La ramificacin ms
visible de ese tratamiento sera una reduccin de la ansiedad,
reduccin del consumo excesivo de alcohol, y una reduccin en
recadas de abuso de sustancias.

Los pacientes con TDAH y sntomas de oposicin


pueden ser discutidores, desobedientes, agresivos, y
presentar episodios de rabietas (Figuras 12-8 y 12-39).
Estas conductas estn hipotticamente relacionadas
con niveles muy bajos de NE y bajos niveles de DA en
el crtex prefrontal ventromedial (CPFVM), dando as
lugar a una seal muy reducida y a un mayor ruido (Figura 12-39A). Mientras que el tratamiento con un estimulante mejorar la situacin reduciendo el ruido, este
no resolver las fuertes deficiencias NE (Figura 1239B), mejorando solo parcialmente la conducta. Un es-

IRN
NET

Figura 12-34. Comparacin de las acciones moleculares de la


atomoxetina y el bupropion. La atomoxetina es un inhibidor
selectivo de la recaptacin de norepinefrina o IRN, mientras que el
bupropion es un inhibidor de la recaptacin de norepinefrinadopamina o IRND. Ambos agentes tienen propiedades
farmacolgicas en comn y ambos frmacos pueden tener efectos
teraputicos en el tratamiento del TDAH.

timulante reforzado con un agonista a2A (Figura 1239C) hipotticamente solucionar el problema al optimizar los niveles de NE, reforzando as la seal, en presencia de una produccin de DA ya optimizada.
Conductualmente, esto puede hacer que el paciente coopere y se comporte adecuadamente. La guanfacina ER
ha sido aprobada como agente de refuerzo para pacientes con respuesta inadecuada a estimulantes, y podra ser especialmente til en pacientes con sntomas
de oposicin.

499

Portadillas_Maquetacin 1 15/08/15 21:38 Pgina 9

Captulo

13
Demencia y su tratamiento

06. Caps. 11-13_Maquetacin 1 14/08/15 12:22 Pgina 506

Captulo 13: Demencia y su tratamiento

Procesamiento de la protena precursora


de amiloide en pptidos solubles

H
O
CO

COOH
COOH

P3

P7

COOH

83

Figura 13-2. Procesamiento de la


protena precursora de amiloide en
pptidos solubles. La forma en la que se
procesa la protena precursora de
amiloide (PPA) puede ser determinante
en si una persona desarrolla la
enfermedad de Alzheimer o no. En esta
figura se ilustra una va metablica no
txica para procesar la PPA. La PPA es una
protena transmembrana con el terminal
C dentro de la neurona y el terminal N en
el exterior de la misma. La enzima
a-secretasa corta la PPA cerca de donde
esta sobresale de la membrana y forma
dos pptidos: a-PPA, que es soluble, y un
pptido de 83 aminocidos que
permanece en el interior de la
membrana. Una segunda enzima,
g-secretasa, escinde el pptido
transmembrana en dos pptidos ms
pequeos, p7 y p3, que no tienen
capacidad amiloidognica y, por tanto,
no son txicos para la neurona.

g secretasa

a secretasa
NH2
NH2
PPA

NH2
a PPA

nal C en el interior de la neurona y el terminal N fuera de


la misma. Una de las maneras de metabolizar la PPA es
mediante la accin de la enzima a-secretasa, lo que no
produce pptidos txicos para la neurona (Figura 13-2).
La a-secretasa corta la PPA justo por donde esta sobresale de la membrana, formando dos pptidos: un fragmento
soluble conocido como a-PPA y otro pptido, de 83 aminocidos, que queda inmerso en la membrana hasta su eliminacin final en el interior de la membrana de la neurona
por la accin de una segunda enzima, gamma-secretasa (Figura 13-2). Dicha enzima, a su vez, da lugar a dos pequeos
pptidos, p7 y p3, que en principio no son amiloidognicos y, por tanto, no son txicos (Figura 13-2).
La otra manera de metabolizar la PPA puede producir pptidos txicos que forman placas de amiloide (es
decir, pptidos amiloidognicos). En este caso, una enzima diferente, b-secretasa, corta la PPA por encima del
rea por donde la PPA sobresale de la membrana, formando dos pptidos: un fragmento soluble conocido
como b-PPA y un pptido, de 91 aminocidos, que queda incrustado en la membrana hasta que es dividido

506

dentro de la misma por la g-secretasa (Figura 13-3). Esto


libera pptidos Ab de 40, 42 o 43 aminocidos, que son
amiloidognicos, especialmente el pptido Ab42 (Figura 13-3).
En la enfermedad de Alzheimer pueden existir alteraciones genticas que den lugar a una PPA anormal que,
cuando es procesada por la segunda va metablica que
incluye la accin de la b-secretasa, provoque la formacin
de pptidos ms pequeos que son especialmente txicos. En los individuos que no desarrollan la enfermedad
de Alzheimer se forman pptidos que no son muy txicos
o tienen mecanismos de eliminacin de los mismos muy
eficientes que los previenen de la accin neurotxica. La
hiptesis de la cascada de amiloide de la enfermedad de
Alzheimer comienza tericamente, por tanto, con una
PPA genticamente anormal que es procesada en pptidos ms pequeos, en pptidos que son txicos o amiloidognicos. Se cree que esto desencadena en ltima instancia una cascada bioqumica letal que resulta en el
desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (Figuras 13-3
hasta 13-8).

06. Caps. 11-13_Maquetacin 1 14/08/15 12:22 Pgina 507

Captulo 13: Demencia y su tratamiento

Procesamiento de la protena precursora de amiloide en pptidos Ab

H
O
CO

COOH
COOH

4
42 0/

COOH

91

Ab

g secretasa

Figura 13-3. Procesamiento de la


protena precursora de amiloide en
pptidos A. La forma en la que la
protena precursora de amiloide (PPA) es
procesada puede determinar si un
individuo desarrolla la enfermedad de
Alzheimer o no. En esta figura se ilustra
una va metablica para procesar la PPA
que resulta txica. La PPA es una protena
transmembrana con el terminal C dentro
de la neurona y el terminal N en el
exterior de la misma. La enzima
-secretasa corta la PPA en un lugar fuera
de la membrana para formar dos
pptidos: la -PPA, que es soluble, y un
pptido de 91 aminocidos que
permanece en la membrana. La gammasecretasa entonces corta el pptido
transmembrana; esto libera pptidos A
de 40, 42 o 43 aminocidos. Estos
pptidos resultan txicos
(amiloidognicos) y forman las placas de
amiloide.

42

b secretasa

Ab

NH2
NH2
PPA

NH2

b PPA

Hiptesis de la cascada de amiloide: parte 1:


Incremento de la produccin de Ab-42

Concretamente, los genes anormales u otras influencias causan la formacin de una PPA alterada, o de un
procesamiento alterado en demasiados pptidos txicos
Ab42 (Figura 13-4). Despus, los pptidos Ab42 forman
oligmeros (agregados de unas cuantas copias de Ab-42;
Figura 13-5). Estos oligmeros pueden interferir en la
funcin sinptica y la accin de neurotransmisores,
como las de la acetilcolina, pero no son necesariamente
letales para las neuronas. Al final, los oligmeros de Ab42 forman placas de amiloide, grandes agrupaciones de
pptidos Ab-42 adheridos entre s junto a otras molculas (Figura 13-6). A continuacin, tiene lugar una serie
de reacciones bioqumicas perniciosas, incluyendo repuestas inflamatorias, activacin de microgla y astrocitos, y liberacin de txicos qumicos como citoquinas y
radicales libres (Figura 13-6). En teora, son estos eventos los que inician la formacin de ovillos neurofibrilares
en el interior de las neuronas al alterar la funcin de varias quinasas y fosfatasas, lo que causa una hiperfosforilacin de las protenas tau y, como consecuencia, la
transformacin de los microtbulos de la neurona en

Ab42

ADN anormal
Figura 13-4. Hiptesis de la cascada de amiloide, parte 1:
incremento de la produccin de Ab-42 . Una teora acerca de la
fisiopatogenia de la enfermedad de Alzheimer postula la existencia
de anomalas genticas en la protena precursora de amiloide (PPA),
que propician que, cuando esta es procesada por la va metablica
que precisa de la accin de la betasecretasa, se produzcan pptidos
ms pequeos que son txicos (especialmente el Ab-42, como se
muestra aqu).

507

06. Caps. 11-13_Maquetacin 1 14/08/15 12:22 Pgina 522

Captulo 13: Demencia y su tratamiento

Inhibidores de gammasecretasa y moduladores de gammasecretasa (agentes reductores amiloide selectivos) como


tratamientos potenciales de modificacin de la enfermedad
de Alzheimer

H
O
CO

COOH
COOH

Figura 13-15. Inhibidores y


moduladores de la gammasecretasa.
La forma en la que la protena precursora
del amiloide (PPA) es procesada puede
determinar si un individuo desarrolla o no
la enfermedad de Alzheimer; de esta
manera, un frmaco que acte sobre este
proceso podra prevenir o tratar la
enfermedad. La enzima gammasecretasa
se encarga de escindir pptidos
transmembrana provocando, en algunos
casos, la liberacin de pptidos txicos
(sobre todo los Ab-42).
La inhibicin de esta enzima podra
prevenir la formacin de estos pptidos
txicos, al igual que su modulacin con
agentes reductores amiloide selectivos
(SALAs).

4
42 0/

COOH

Ab

91 g secretasa SALA
inhibidor
b secretasa
NH2
NH2

PPA

NH2
b PPA

Inhibidores de la b-secretasa
Los inhibidores de la enzima b-secretasa han sido difciles de sintetizar, aunque algunos compuestos como SCH
1381252, CTS21666 y otros estn avanzando en su
desarrollo clnico y sus resultados son esperados con expectacin por su terica promesa como mecanismo para
impedir la formacin de b-amiloide (Figura 13-16).

Actuacin sobre la acetilcolina


como tratamiento sintomtico
actual de la enfermedad
de Alzheimer
La acetilcolina y la base farmacolgica
de los tratamientos de colinesterasa para
la demencia
Muchos de los tratamientos sintomticos actuales de la
demencia se fundamentan en el incremento de la disponibilidad del neurotransmisor acetilcolina. Antes de tra-

522

tar con detalle estos tratamientos, revisaremos la farmacologa de la acetilcolina.


La acetilcolina se forma en las neuronas colinrgicas a
partir de dos precursores: colina y acetilcoenzima A (AcCoA) (Figura 13-17). La colina procede de la dieta y de los
recursos intraneuronales; la AcCoA se forma a partir de la
glucosa en la mitocondria de la neurona. Estos dos sustratos
interaccionan con la enzima acetilcolintransferasa (ACT)
para dar lugar al neurotransmisor acetilcolina (ACh).
La accin de la ACh es finalizada por una de estas
dos enzimas: acetilcolinesterasa (AChE) y butirilcolinesterasa (BuChE), a veces llamada pseudocolinesterasa o colinesterasa no especfica (Figura 13-18). Ambas enzimas transforman la ACh en colina, que a
continuacin es devuelta a la presinapsis de la neurona
colinrgica para resintetizar ACh (Figura 13-18). Aunque ambas enzimas (AChE y BuChE) pueden metabolizar ACh, hay ciertas diferencias como la codificacin en
diferentes genes, la distinta distribucin tisular y los patrones de sustrato. Puede haber tambin diferencias clnicas a la hora de lograr la inhibicin de estas dos enzimas. En el cerebro hay altos niveles de AChE,
especialmente en neuronas que reciben conexiones co-

06. Caps. 11-13_Maquetacin 1 14/08/15 12:22 Pgina 523

Captulo 13: Demencia y su tratamiento

Figura 13-16. Inhibidores de la betasecretasa. La forma en que la protena


precursora del amiloide (PPA) es
procesada puede determinar si un
individuo desarrolla la enfermedad de
Alzheimer o no; de esta manera, un
frmaco que acte sobre este proceso
podra prevenir o tratar la enfermedad. La
enzima b-secretasa corta la PPA en una
localizacin concreta situada fuera de la
membrana, dando lugar a dos pptidos:
b-PPA, que es soluble; y un pptido de 91
aminocidos, que permanece en la
membrana. A continuacin, la g-secretasa
corta este ltimo pptido incrustado en
la membrana; esto libera pptidos Ab de
40, 42 o 43 aminocidos, que son txicos.
La inhibicin de la b-secretasa podra
impedir la formacin de pptidos txicos.

Inhibidores de betasecretasa como tratamientos potenciales


de modificacin de la enfermedad de Alzheimer

H
O
CO

COOH
COOH

4
42 0 /

COOH

Ab

91

g secretasa

b secretasa
NH2
NH2

PPA

NH2

b PPA

linrgicas (Figura 13-18). La BuChe est presente en el


cerebro tambin, especialmente en las clulas gliales
(Figura 13-18). Como se expondr despus, algunos inhibidores de la colinesterasa inhiben especficamente a
la AChE, mientras otros inhiben ambas enzimas. Se cree
que la enzima clave para inactivar a la ACh en las sinapsis colinrgicas es la AChe (Figura 13-18), aunque la BuChE puede adoptar un papel ms importante si la ACh
se difunde hasta la gla. La AChE est presente tambin
en el intestino, msculo esqueltico, glbulos rojos, linfocitos y plaquetas. La BuChE se puede encontrar en el
intestino, plasma, msculo esqueltico, placenta e hgado; con menor frecuencia, en algunas neuronas especficas y en placas de amiloide.
La ACh liberada por las neuronas del SNC es destruida demasiado rpidamente, y prcticamente en su totalidad por la AChE, como para que pueda ser devuelta a la
presinapsis de la neurona; sin embargo, la colina que se
forma de la metabolizacin de la Ach es fcilmente transportada al terminal nervioso colinrgico presinptico por
un transportador parecido al de otros neurotransmisores,
como ya se ha expuesto para las neuronas noradrenrgicas, dopaminrgicas y serotoninrgicas. Una vez en el ter-

minal nervioso presinptico, se puede reciclar con la sntesis de nueva ACh (ver Figura 13-18). Tras la sntesis en
la neurona presinptica, la ACh es almacenada en el interior de las vesculas sinpticas mediante el transportador
vesicular de ACh (VAChT), anlogo al transportador
vesicular para otras monoaminas y otros neurotransmisores.
Hay numerosos receptores para la ACh (Figuras 1319 y 13-20). Los principales receptores colinrgicos son
los subtipos nicotnico y muscarnico. Clsicamente, los
receptores muscarnicos eran los estimulados por el alcaloide fngico muscarina y los receptores nicotnicos por
el alcaloide del tabaco nicotina. Los receptores nicotnicos se caracterizan por ser todos canales inicos de tipo
excitador, regulados por ligando, de inicio rpido y que
pueden ser bloqueados por curare. Los receptores de tipo
muscarnico, en cambio, estn acoplados a la protena G y
pueden ser excitadores o inhibidores; la mayora son bloqueados por la atropina, la escopolamina y otros conocidos anticolinrgicos expuestos a lo largo de esta obra.
Tanto los receptores nicotnicos como los muscarnicos
han sido subdivididos posteriormente en numerosos
subtipos de receptores.

523

06. Caps. 11-13_Maquetacin 1 14/08/15 12:22 Pgina 525

Captulo 13: Demencia y su tratamiento

Finalizacin de la accin de la acetilcolina

clula glial
inactivo

AChE

VAChT

BuChE

Figura 13-18. Finalizacin de la


accin de la acetilcolina. La accin
de la acetilcolina puede ser
finalizada por dos enzimas
diferentes: acetilcolinesterasa(AChE),
que est presente intra- y
extracelularmente, y
butirilcolinesterasa(BuChE), que est
particularmente presente en las
clulas gliales. Ambas enzimas
convierten la acetilcolina en colina,
que es despus transportada fuera
de la hendidura sinptica y de vuelta
a la neurona presinptica mediante
el transportador de colina. Una vez
dentro de la neurona presinptica,
la colina puede ser reciclada en
acetilcolina y despus almacenada
en vesculas por el transportador
vesicular de acetilcolina (VAChT).

transportador
de colina

ACh
AChE
colina

carnicos (como la escopolamina) pueden provocar alteraciones de la memoria en voluntarios sanos que son
similares a los trastornos de la memoria presentes en la
enfermedad de Alzheimer. Incrementando la neurotransmisin colinrgica con inhibidores de las colinesterasas no solo se revierten las alteraciones de la memoria inducidas por la escopolamina en voluntarios sanos,
sino que tambin se potencia la memoria en pacientes
afectados por la enfermedad de Alzheimer. Tanto en estudios con animales como en humanos se ha demostrado que el ncleo basal de Meynert en la base del prosencfalo es el mayor centro de neuronas colinrgicas
que se proyecta por todo el crtex (Figura 13-24). Estas
neuronas tienen un papel principal en la formacin de
la memoria. Se sospecha que la disfuncin de la memoria a corto plazo en pacientes con enfermedad de Alzheimer es debida a la degeneracin de este grupo
concreto de neuronas colinrgicas. Otras neuronas colinrgicas, como las del estriado y aquellas que proyectan desde el rea tegmental lateral, no estn involucradas en los trastornos de la memoria en la enfermedad
de Alzheimer.

Inhibidores de la colinesterasa
General
Hasta el momento, la manera ms eficaz de potenciar la
funcin colinrgica en pacientes con enfermedad de Alzheimer y mejorar la memoria ha sido la inhibicin de la
destruccin de ACh mediante el bloqueo de la enzima acetilcolinesterasa (Figura 13-18). Esto causa una acumulacin de Ach porque esta no puede ser destruida por la acetilcolinesterasa. De ello, resultan diversas acciones a nivel
clnico, desde el refuerzo de la memoria, en algunos pacientes hasta el ralentizacin del declive funcional durante
meses, ms que la mejora de la memoria. Dado que los
agentes colinrgicos requieren la existencia de receptores
colinrgicos postsinpticos para mediar los beneficios de
un input colinrgico potenciado farmacolgicamente, podran ser ms efectivos en las etapas iniciales de la enfermedad de Alzheimer, mientras las dianas colinrgicas postsinpticas estn todava presentes. En cambio, en las fases
finales de la enfermedad, la degeneracin de las neuronas
que poseen los receptores postsinpticos para la ACh hace
que estos frmacos puedan perder sus beneficios.

525

Portadillas_Maquetacin 1 15/08/15 21:38 Pgina 10

Captulo

14
Impulsividad, compulsividad y adiccin

07. Cap. 14 y pags. finales_Maquetacin 1 14/08/15 12:24 Pgina 543

Captulo 14: Impulsividad, compulsividad y adiccin

IMPULSIVIDAD
travesura

subidn
transicin a la adiccin

atracn/intoxicacin/conducta excesiva

compulsividad

abstinencia/afecto negativo

anticipacin/preocupacin/ansias/activacin

Figura 14-5. Cambio desde la impulsividad a la


compulsividad. La drogadiccin aporta un buen ejemplo de
cambio desde la impulsividad hasta la compulsividad que viene
con una migracin desde los circuitos ventrales a los dorsales. El
impulso para tomar una droga inicialmente da lugar a un gran
placer y satisfaccin (un subidn). Si esto ocurre
infrecuentemente, la conducta podra considerarse un poco
traviesa pero no necesariamente progresar a compulsividad. Con
el uso crnico de sustancias, se podra desarrollar compulsividad
conforme el individuo pasa de la bsqueda de placer a la bsqueda
de alivio de sntomas molestos de abstinencia y anticipacin de la
obtencin de la droga.

turales de provocar la liberacin de dopamina por las


neuronas dopaminrgicas mesolmbicas, que van desde
los logros intelectuales, a logros atlticos, disfrutar de
una buena sinfona, o a experimentar un orgasmo. Estos
son los llamados subidones naturales (Figura 14-6).
Los inputs o entradas de informacin a la va mesolmbica que media estos subidones naturales incluyen la
farmacia ms sorprendente de sustancias que se producen naturalmente: desde la propia morfina/herona
cerebral (endorfinas), la propia marihuana cerebral
(anandamida), la propia nicotina cerebral (acetilcolina),
hasta la propia cocana y anfetamina cerebral (la dopamina en s misma) (Figura 14-7).
Las numerosas drogas de abuso psicotrpicas tambin tienen una va final comn para estimular la liberacin de dopamina en la va mesolmbica, a menudo de
una manera ms explosiva y placentera que aquella que
ocurre naturalmente. Tambin parece que las conductas
potencialmente maladaptativas as como las drogas pueden dar lugar a la liberacin de dopamina que a su vez
estimula el sistema de recompensa (Figura 14-7). Estas
se incluyen en el constructo del trastorno impulsivocompulsivo (Figura 14-1) e incluyen conductas como

apostar, usar internet, comprar, e incluso comer. Las drogas puentean los propios neurotransmisores del cerebro
y estimulan los receptores cerebrales para ellas, haciendo
que se libere dopamina. Puesto que el cerebro ya usa
neurotransmisores que se asemejan a las drogas de abuso, no es necesario ganar la recompensa naturalmente,
puesto que se puede conseguir una recompensa mucho
ms intensa a corto plazo y a demanda con una droga de
abuso, que mediante una subida natural dentro del sistema natural cerebral. No obstante, a diferencia de la subida natural, una recompensa inducida por drogas puede
provocar una cascada de neuroadaptacin en el circuito
del estriado ventral (Figura 14-1), de modo que la subida
inicial provocada por el uso inicial de una droga lleva a
abstinencia, ansias por el consumo (craving), preocupacin para conseguir la droga, entrando as en un crculo
vicioso de abuso, adiccin, dependencia y abstinencia
(Figura 14-5).

Adicciones a sustancias
No todo el mundo que toma una droga una vez se hace
adicto a ella. Por qu? La respuesta es que algunas drogas parecen ser intrnsecamente ms adictivas que otras
(Tabla 14-3). Por otro lado, algunos individuos podran
ser ms impulsivos por naturaleza o tienen un sistema de
recompensa genticamente disfuncional. Parece que los
rasgos y un sistema de recompensa disfuncional podra
conferir una propensin hacia el uso y abuso de drogas y
cuando las drogas se consumen frecuentemente, el uso
impulsivo puede involucrar al sistema de hbitos quiz en
algunos individuos ms que en otros, desencadenando
neuroplasticidad en el circuito de la compulsividad, que
hipotticamente es el medio por el que el consumo de
droga finalmente se hace compulsivo en algunos individuos (Figuras 14-1 y 14-5).

Estimulantes
La velocidad con que una droga entra en el cerebro dicta
el grado de subidn subjetivo (Figura 14-8). Este podra
ser el motivo por el que las drogas que se inhalan, se esnifan, o se inyectan, entrando as en el cerebro de un
modo repentino y explosivo, normalmente provocan mucho ms refuerzo que cuando se toman oralmente, donde
la velocidad de entrada en el cerebro es considerablemente ms lenta por el proceso de absorcin gastrointestinal.
La cocana ni siquiera es activa oralmente, por lo que los
consumidores han aprendido a lo largo del tiempo a tomarla intranasalmente donde la droga entra rpidamente en el cerebro, directamente, sin pasar por el hgado y
por tanto con un inicio de accin ms rpido incluso que
con la administracin intravenosa. La forma ms rpida
y consistente de llevar las sustancias hasta el cerebro es

543

07. Cap. 14 y pags. finales_Maquetacin 1 14/08/15 12:24 Pgina 549

Captulo 14: Impulsividad, compulsividad y adiccin

En el captulo 13 se exponen las acciones promotoras de


liberacin de los receptores nicotnicos presinpticos a7
en las neuronas del glutamato, que se ilustran en la figura
13-20. La nicotina tambin parece desensibilizar a los receptores postsinpticos a4b2 en las interneuronas inhibitorias GABArgicas en el rea tegmental ventral (ATV)
(Figura 14-9); esto tambin lleva a la liberacin de DA en
el nucleus accumbens mediante la desinhibicin de las
neuronas dopaminrgicas mesolmbicas. Las acciones de
la nicotina sobre los receptores nicotnicos postsinpticos
a7 en el crtex prefrontal pueden estar ligadas a las acciones procognitivas y de alerta mental de la nicotina pero
no a acciones adictivas.
Los receptores nicotnicos a4b2 se adaptan a la liberacin pulstil crnica intermitente de nicotina de una
forma que lleva a la adiccin (Figura 14-10). Es decir,
inicialmente, los receptores a4b2 en el estado de reposo
se abren por la administracin de nicotina, que lleva a
la liberacin de dopamina y el refuerzo, el placer y la recompensa (Figura 14-10A). Cuando se termina el cigarrillo, estos receptores se desensibilizan, de forma que
no pueden funcionar temporalmente reaccionando a la
acetilcolina o a la nicotina (Figura 14-10A). En trminos de obtener alguna recompensa adicional, uno podra dejar de fumar en este punto. Una interesante pregunta es cunto dura la desensibilizacin de los
receptores de nicotina? La respuesta parece ser: aproximadamente lo que dura inhalar todas las caladas de un
cigarrillo estndar y consumirlo. Por tanto, la longitud
de un cigarro no es meramente una casualidad. Acortarlo no maximiza el placer, alargarlo es un gasto, puesto
que los receptores estarn todos desensibilizados en
cualquier caso (Figura 14-10A).
El problema para el fumador es que, cuando los receptores se resensibilizan a su estado de reposo, surgen
las ansias (craving) y la abstinencia debido a la falta de liberacin de ms dopamina (Figura 14-10A). Otra cuestin interesante es: cunto se tarda en resensibilizar los
receptores de nicotina? La respuesta parece ser: aproximadamente el tiempo que tarda un fumador entre dos cigarrillos. Para una media de un paquete al da de un fumador que est despierto 16 horas, esto supondra 45 minutos,
lo que posiblemente explica por qu hay 20 cigarrillos en
un paquete (lo suficiente para que un fumador medio
mantenga sus receptores de nicotina completamente desensibilizados durante todo el da).
Mantener inactivos todo el tiempo a los receptores
de nicotina mediante su desensibilizacin lleva a las
neuronas a intentar superar esta falta de receptores activos regulando al alza el nmero de receptores (Figura
14-10B). Eso, sin embargo, es ftil, puesto que la nicotina los desensibiliza a todos la siguiente vez que se
fuma un cigarro (Figura 14-10C). Adems, esta regulacin al alza es realmente autodestructiva, puesto que

sirve para amplificar el craving que ocurre cuando los


receptores extra son resensibilizados a su estado de reposo (Figura 14-10C).
Desde el punto de vista de los receptores, el objetivo
de fumar es desensibilizar todos los receptores nicotnicos a4b2, conseguir la mxima liberacin de DA, y prevenir el craving. Los escneres con tomografa por emisin de positrones (PET) de los receptores a4b2 en
fumadores humanos confirman que los receptores nicotnicos estn expuestos a la suficiente nicotina para que
la duracin de cada cigarrillo cumpla esto. El craving parece iniciarse al primer signo de la resensibilizacin de
los receptores de nicotina. Por eso lo peor de la resensibilizacin de los receptores es el craving. Lo mejor desde
el punto de vista del fumador es que cuando el receptor
se resensibiliza est disponible para liberar dopamina y
causar placer o eliminar las ansias y la abstinencia de
nuevo.
Tratar la dependencia a la nicotina no es fcil. Hay
evidencias de que la adiccin a la nicotina comienza
con el primer cigarrillo; en animales de experimentacin se observan signos persistentes un mes despus
de la primera dosis (ej., activacin del crtex cingulado anterior durante este tiempo tras una sola dosis). El
craving empieza durante el primer mes de administracin repetida. Quiz es ms problemtico el hallazgo
del aprendizaje diablico que se produce en el consumo de cualquier tipo de sustancia de abuso, incluida
la nicotina, y que puede ser muy, muy duradero una
vez que la exposicin se ha suspendido. Algunas evidencias sugieren que estos cambios perduran toda la
vida en forma de memoria molecular a la nicotina
incluso en exfumadores que han permanecido durante mucho tiempo en abstinencia. Uno de los primeros
agentes que han probado su efectividad con xito es la
propia nicotina, pero con una va de administracin
diferente a la inhalacin fumada: chicles, pastillas,
esprays nasales, inhaladores, y parches transdrmicos.
La liberacin de nicotina por estas otras rutas no produce los altos niveles ni los picos pulstiles que son liberados al cerebro al fumar, as que no son muy reforzadoras. Sin embargo, liberaciones alternativas de
nicotina pueden ayudar a reducir las ansias debido a
una cantidad constante de nicotina que es liberada y
presumiblemente desensibiliza un importante nmero
de receptores nicotnicos resensibilizados y con craving.
Otro tratamiento para la dependencia de la nicotina
es el agonista parcial nicotnico (APN) vareniclina, un
agonista parcial selectivo del receptor nicotnico de acetilcolina a4b2 (Figura 14-11 y 14-12). La figura 14-11
contrasta el efecto de los APN con agonistas nicotnicos
completos y con antagonistas nicotnicos en los canales
catinicos asociados a los receptores colinrgicos nicot-

549

07. Cap. 14 y pags. finales_Maquetacin 1 14/08/15 12:24 Pgina 572

Captulo 14: Impulsividad, compulsividad y adiccin

El antagonismo de histamina H1 combinado con


el antagonismo de serotonina 2C estimula el apetito

neuronas 5HT
antagonista 5HT2C
hipotlamo

apetito
reforzado

antagonista
neuronas
H1
de histamina

rafe

El agonista de serotonina 2C lorcaserina suprime el apetito

neuronas 5HT
lorcaserina

supresin
del apetito

hipotlamo

rafe

receptores 5HT2C

B
Figura 14-21. Serotonina 5HT2C y apetito. La combinacin del antagonismo de histamina H1 y serotonina 5HT2C (A) (presente en muchos
antipsicticos atpicos) puede dar lugar a un apetito reforzado y el consecuente aumento de peso. Contrariamente, las acciones de un
agonista 5HT2C, como lorcaserina (B), dan lugar a supresin del apetito y prdida de peso.

572

000. Siglas_Maquetacin 1 15/08/15 20:04 Pgina 1

ndice de siglas y su correspondencia


entre el ingls y el espaol
NDICE DE SIGLAS Y SU CORRESPONDENCIA ENTRE EL INGLS Y EL ESPAOL
Sigla

Denominacin

Correspondencia

Denominacin

ACC

Anterior cingulate cortex

CCA

Crtex o corteza cingulado/a anterior

ADT

Antidepresivos tricclicos

TCA

Tricyclic antidepressant

APP

Amyloid precursor protein

PPA

Protena precursora de amiloide

ASD

Antagonista 5HT-DA

SDA

Serotonin-dopamine antagonist

ATV, AVT

rea tegmental ventral

TVA

Tegmental ventral area

BDZ

Benzodiacepinas

BZ

Benzodiazepines

BZ

Benzodiazepines

BDZ

Benzodiacepinas

CBT

Cognitive behavioural therapy

TCC

Terapia cognitivo conductual

CCA

Crtex o corteza cingulado/a anterior

ACC

Anterior cingulate cortex

CCAd

Crtex cingulado antero-dorsal

dACC

Dorsal anterior cingulate cortex

CCDV

Canales de calcio dependientes de voltaje

VSCCs

Voltage sensitive calcium channels

CETC

Circuitos cortico-estriatales talmicocorticales

CSTC

Cortico-striatal cortico-thalamic circuits

COF

Corteza orbital frontal

OFC

Orbital frontal cortex

CPF

Corteza prefrontal

PFC

Prefrontal cortex

CPFDL

Corteza prefrontal dorsolateral

DLPFC

Dorsal-lateral prefrontal cortex

CPFVM

Crtex o corteza prefrontal ventromedial

VMPFC

Ventromedial prefrontal cortex

CRF

Corticotropin releasing factor

FLC

Factor liberador de la corticotropina

CSTC

Cortico-striatal cortico-thalamic circuits

CETC

Circuitos cortico-estriatales talmicocorticales

dACC

Dorsal anterior cingulate cortex

CCAd

Crtex cingulado antero-dorsal

DAG

Enzima descarboxilasa del cido glutmico

GAD

Glutamic acid decarboxilase

DAT

Dopamine transporter

TDA

Transportador de dopamina

DLPFC

Dorsal-lateral prefrontal cortex

CPFDL

Corteza prefrontal dorsolateral

FLC

Factor liberador de la corticotropina

CRF

Corticotropin releasing factor

fMRI

functional magnetic resonance imaging

RMf

Resonancia magntica funcional

GAD

Glutamic acid decarboxilase

DAG

Enzima descarboxilasa del cido glutmico


(Contina)

000. Siglas_Maquetacin 1 15/08/15 20:04 Pgina 2

ndice de siglas y su correspondencia entre el ingls y el espaol

NDICE DE SIGLAS Y SU CORRESPONDENCIA ENTRE EL INGLS Y EL ESPAOL (Continuacin)


Sigla

Denominacin

Correspondencia

Denominacin

IMAO

Inhibidor de la monoamino oxidasa

MAOI

Monoamine oxidase inhibitor

IRAS

Inhibidores de la recaptacin de
serotonina y antagonistas serotoninrgicos

SARIs

Serotonin antagonists and serotonin reuptake


inhibitors

IRMA

Inhibidor reversible de la MAO-A

RIMA

Reversible inhibitors of MAO-A

IRN

Inhibidor de la recaptacin de
norepinefrina/noradrenalina

NRI o NRIs

Norepinephrine/noradrenalin reuptake
inhibitor

IRND

Inhibidores de la recaptacin de
noradrenalina y dopamina

NDRIs

Norepinephrine Dopamine reuptake inhibitors

IRSN

Inhibidores de la recaptacin
de serotonina y noradrenalina

SNRIs

Serotonin norepinephrine reuptake inhibitors

ISRG

Inhibidores selectivos de la recaptacin


de glicina

SGRIs

Selective glycine reuptake inhibitors

ISRS, ISR

Inhibidores selectivos de la recaptacin


de serotonina

SSRIs o SRI

Selective serotonin reuptake inhibitors

ITVMA

Inhibidor del transportador vesicular de


monoaminas

VMATI

Vesicular monoamine transporter inhibitor

MAOI

Monoamine oxidase inhibitor

IMAO

Inhibidor de la monoamino oxidasa

MAP

Moduladores alostricos positivos

PAMs

Positive allosteric modulators

NaSSA

Noradrenergic serotoninergic specific


antidrepressant

NaSSA

Antidepresivo especfico de la serotonina


y la noradrenalina

NaSSA

Antidepresivo especfico de la serotonina


y la noradrenalina

NaSSA

Noradrenergic serotoninergic specific


antidrepressant

NDRIs

Norepinephrine Dopamine reuptake inhibitors

IRND

Inhibidores de la recaptacin
de noradrenalina y dopamina

NPB

Ncleo parabraquial

PBN

Parabraquial nucleus

NRI o
NRIs

Norepinephrine/noradrenalin reuptake inhibitor

IRN

Inhibidor de la recaptacin de
norepinefrina/noradrenalina

NSQ

Ncleo supraquiasmtico del hipotlamo

SCN

Suprachiasmatic nucleus

OFC

Orbital frontal cortex

COF

Corteza orbital frontal

PAG

Periaqueductal gray matter

SGPA

Sustancia gris periacueductal

PAMs

Positive allosteric modulators

MAP

Moduladores alostricos positivos

PBN

Parabraquial nucleus

NPB

Ncleo parabraquial

PFC

Prefrontal cortex

CPF

Corteza prefrontal

PPA

Protena precursora de amiloide

APP

Amyloid precursor protein

RIMA

Reversible inhibitors of MAO-A

IRMA

Inhibidor reversible de la MAO-A

000. Siglas_Maquetacin 1 15/08/15 20:04 Pgina 3

ndice de siglas y su correspondencia entre el ingls y el espaol

NDICE DE SIGLAS Y SU CORRESPONDENCIA ENTRE EL INGLS Y EL ESPAOL (Continuacin)


Sigla

Denominacin

Correspondencia

Denominacin

RLS

Restless legs syndrome

SPI

Sndrome de piernas inquietas

RMf

Resonancia magntica funcional

fMRI

functional magnetic resonance imaging

SARIs

Serotonin antagonists and serotonin reuptake


inhibitors

IRAS

Inhibidores de la recaptacin de
serotonina y antagonistas serotoninrgicos

SCN

Suprachiasmatic nucleus

NSQ

Ncleo supraquiasmtico del hipotlamo

SDA

Serotonin-dopamine antagonist

ASD

Antagonista 5HT-DA

SGPA

Sustancia gris periacueductal

PAG

Periaqueductal gray matter

SGRIs

Selective glycine reuptake inhibitors

ISRG

Inhibidores selectivos de la recaptacin


de glicina

SNRIs

Serotonin norepinephrine reuptake inhibitors

IRSN

Inhibidores de la recaptacin
de serotonina y noradrenalina

SPI

Sndrome de piernas inquietas

RLS

Restless legs syndrome

SSRIs
o SRI

Selective serotonin reuptake inhibitors

ISRS, ISR

Inhibidores selectivos de la recaptacin


de serotonina

TCA

Tricyclic antidepressant

ADT

Antidepresivos tricclicos

TCC

Terapia cognitivo conductual

CBT

Cognitive behavioural therapy

TDA

Transportador de dopamina

DAT

Dopamine transporter

TVA

Tegmental ventral area

ATV, AVT

rea tegmental ventral

TVAAI

Transportadores vesiculares de
aminocidos inhibidores

VIAATs

Vesicular inhibitor amino-acids transporters

TVMA

Transportador vesicular de monoaminas

VMAT

Vesicular monoamine transporter

VIAATs

Vesicular inhibitor amino-acids transporters

TVAAI

Transportadores vesiculares de
aminocidos inhibidores

VMAT

Vesicular monoamine transporter

TVMA

Transportador vesicular de monoaminas

VMATI

Vesicular monoamine transporter inhibitor

ITVMA

Inhibidor del transportador vesicular


de monoaminas

VMPFC

Ventromedial prefrontal cortex

CPFVM

Crtex o corteza prefrontal ventromedial

VSCCs

Voltage sensitive calcium channels

CCDV

Canales de calcio dependientes de voltaje

Portada Psicofarmacologa esencial UNED v3-Contra_Maquetacin 1 06/09/15 11:48 Pgina 1

ISBN 978-84-7885-576-6

9 788478 855766