15/09/2014

&


&

&ZDK/ED/
W'D^

W'D

KE/dK^
Ao: mudana de uma funo orgnica
Efeito: conseqncias desta mudana

Efeitos

Teraputicos
Colaterais
W'D

W'D

Secundrios

&ZDK^K^W1&/

,Z>/,
h



W'D

W'D

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PROTENAS

/&Z
W




A classe mais importante de

receptores de frmacos





&y

Z



>D&
7

Alvo protico para ligao dos

frmacos
>^^^
WZKd1E^ZWdKZ^

E/^/NE/K^
E/D^
DK>h>^dZE^WKZdKZ^
ZWdKZ^

W'D

1. CANAIS INICOS

W'D

ZWdKZ^




/
W

W

W'D

Canal de sdio voltagem

dependente

TIPOS DE CANAIS INICOS

Canais controlados por ligantes
(substncia endgena)
Canais controlados por voltagem
ou voltagem dependentes
W'D

W'D

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1. CANAIS INICOS

/

/Zd

/E/Zd 


W'D

W'D

1. CANAIS INICOS

1. CANAIS INICOS

$d2',5(7$VREUHRFDQDO

$d2',5(7$VREUHRFDQDO

)50$&26
%/248($'25(6
W'D

)50$&26
02'8/$'25(6
W'D

>

Canal GABA










W'D

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1. CANAIS INICOS

2. TIPOS DE RECEPTORES

$d2,1',5(7$ VREUHRFDQDO
216

216

2SHUDGRVSRU
5HFHSWRUH
/LJDQWH

2SHUDGRVSRU
5HFHSWRU /LJDQWH
3URWHLQD*

W'D

Z

Z
'
Z
Z
W'D

Z

ZD

Ex. RECEPTOR
NICOTNICO

Canal acoplado a receptor-protena G:

E>E

Controla diretamente o canal inico

ou
Produz segundos mensageiros

Operado:
Receptor
Ligante
(Acetilcolina)
W'D

W'D

ZD
)50$&2

216

Receptores
Acoplados a protena G
Trazem sinais de fora para dentro da clula
levando modificaes intracelulares, por
exemplo, a formao de segundos mensageiros

5(&(3725

Funes :
0

DFRSODPHQWR DR OLJDQWH DSURSULDGR

GRPtQLR GH OLJDomR
 SURSDJDomR GR VLQDO UHJXODGRU QD FpOXOD DOYR
GRPtQLR HIHWRU

W'D

W'D

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W'

Propagao do sinal:
1 - interao do receptor com protena efetora
(sistema receptor-efetor)
2 - protena efetora: promove a sntese e/ou
liberao de uma outra molcula reguladora
intracelular: segundo mensageiro

W'D

MSCULO
CORAO
LISO
ADIPCITOS
AGONISTA

2+
Ca2+
Ca

AGONISTA

K+

AGONISTA

GS

AGONISTA

123

GS

Ca2+

HIPERPOLARIZAO

ADENILATO
ADENILATO
CICLASE
CICLASE

ATP

AMPc

Gi

Gi

GiS

K+

AMPc

(+)
(-)

MKCL

MIOSINA
PROTENA
PROTENA
LIPASE
FOSFATASE

LIPLISE

ADENILAT
O
CICLASE

(-)

FOSFORILAO PKA

PROTENA
(-)

FOSFORILAO PKA

RELAXAMENTO

Ca

W'D
2+

W'D

AGONISTA
VASO 2+
SANGUNEO
Ca2+
Ca
AGONISTA

X
Ca2+

GS

FOSFOLIPASE
FOSFOLIPASEC
C

GS

(+)
PKC

(+)

DAG

FOSFORILAO

IP3
Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

PROTEINA

(+)

Ca2+

Ca2+

W'D

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2.3 Receptores ligados a tirosina

quinase
2.3 RECEPTORES LIGADOS A
QUINASES

- citocinas, fatores de crescimento e

hormnios (insulina)
- controlam as funes celulares atravs
da ativao de uma cascata de PK.
crescimento e diferenciao celular,
transcrio de genes

W'D

W'D

2.4 RECEPTORES NUCLEARES LIGADOS A TRANSCRIO GNICA

W'D

3. RECEPTORES QUE REGULAM

TRANSCRIO DE DNA

FUNO

atuam atravs da estimulao ou

inibio da transcrio de genes resultando
em aumento ou diminuio da sntese de
protenas

W'D

3. RECEPTORES QUE REGULAM

TRANSCRIO DE DNA

- citosslicos solveis ou protenas

intranucleares
- efeito muito lento
- medeiam as aes de hormmios
esterides, tireideos, vit. D, cido retinico
Ex.:Receptor para Glicocorticides

W'D

W'D

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3. RECEPTORES QUE REGULAM

TRANSCRIO DE DNA

W'D

W'D

4. MOLCULAS
TRANSPORTADORAS

MOLCULAS
TRANSPORTADORAS

7UDQVSRUWH
QRUPDO

Molculas Polares
Bloqueio do Sistema de Transporte

RX
7UDQVSRUWHEORTXHDGR

W'D

W'D

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Canal de Na++/ K+
tbulos renais
Bloqueio
fisico da
entrada de

Na++
Ex. diurtico
amilorida
W 'D

Canal de Na++/ Cltbulos renais

Liga-se ao
stio de
ligao do
CLEx. diurtico
tiazdico
W'D

4. ENZIMAS
2IiUPDFR VXEVWUDWRDQiORJR

Enzimas: inibidas ou ativadas

W'D

W'D

4. ENZIMAS

4. ENZIMAS

* Ligao Competitiva
FRMACO = substrato anlogo
Ligao com a enzima REVERSVEL
IRREVERSVEL

W'D

W'D

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4. ENZIMAS

4. ENZIMAS

''

'
+

* Ligao Alostrica (no-competitiva)

- Substrato Falso

W'D

y

 


,D'  Z
DK
KDd

* Alostricos (no-competitivos)
''
'
+
- Pr-Drogas
Enalapril Enalaprilato

W'D

LIGAO DROGA-RECEPTOR
As foras que comandam a interao entre tomos e
molculas tambm comandam as interaes entre
drogas e seus receptores.
- 4 tipos de ligaes, na ordem crescente de sua fora,
incidncia decrescente na interao e, provavelmente,
importncia decrescente na determinao da atividade
biolgica seletiva:
Foras de Van der Vals
Pontes de hidrognio
Lig. Inica
Lig. Covalente

W'D

Afinidade e
atividade intrnseca
AFINIDADE usado para descrever a propenso
do frmaco em se ligar a determinado receptor
ATIVIDADE INTRNSECA define sua habilidade de
iniciar a atividade biolgica como resultado dessa
ligao.

Regulao dos receptores

1- Dessensibilizao (taquifilaxia,
refratariedade)
Alterao nos receptores: doena
Perda de receptores: por exposio
prolongada a agonistas. Ex: agonistas adrenrgicos como broncodilatadores no
tratamento da asma.
W'D

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/&Z

Regulao dos receptores

^


2- Super-sensibilizao : aumento da
sensibilidade (expresso de receptores)
a substncia endgena no receptor aps
reduo de um nvel crnico de
estimulao.
Ex : propranolol.

ZED
E d^E
56

W'D

/&Z

/&Z











WZKWZEK>K>^KWK>D/E

57

58

/&Z

/&Z

Y
/

&


&




59

&

D /

60

10

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/&Z

/&Z

Ed'KE/^dKDWd/d/sK

Z

 
^


 
E


61

/&Z

62

Z



W

^h
W


DD

&


&Z

63

64

:d

1d

^

W


1 



/

65

66

11

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1d
&
W

>
&

>Kss
s

/E&KZDKKDW>dZ

67

K'^

K'^

DZ 

W



D^









D' 

 

/
>/

E

69

/KYh/s>E/
/K/^WKE//>/

70

d

 


 

 




71

72

12

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LIGAO DROGA-RECEPTOR
Foras de Van Der Waals.

&
Yh/s>E/&ZDhd/










So foras de ligao fracas e muito freqentes.

Elas estabelecem-se entre quaisquer tomos que se encontrem muito prximos
uns dos outros.
A fora de atrao dessas ligaes inversamente proporcional stima
potncia da distncia que separa os tomos ou molculas.
Quando a droga e seu receptor podem entre em contato muito prximo, estas
foras tornam-se altamente significativas.
Quanto maior e mais especfica for a molcula, maior ser a contribuio
dessas foras.
Elas so o principal fator que justifica o fato das drogas reagirem ou ligarem-se
a um stio e no a outro.
73

LIGAO DROGA-RECEPTOR
Pontes de Hidrognio.

Na superfcie das molculas, muitos tomos de hidrognio

possuem carga positiva parcial e podem formar pontes com
cargas negativas de tomos de oxignio ou nitrognio.
Uma vez que essas pontes agem a grandes distncias, a
aproximao no to importante para que elas ocorram.
Essas ligaes, juntamente com as foras de Van Der Waals,
representam a base da maioria das interaes droga-receptor.

LIGAO DROGA-RECEPTOR
Ligaes Inicas

Estas ligaes formam-se entre ons de cargas opostas, como

por exemplo, a acetilcolina e o cloreto.
Sua importncia pode ser vista claramente com agentes
bloqueadores neuromusculares, tais como a d-tubocurarina.
Essas ligaes agem numa velocidade muito grande.
Essas ligaes dissociam-se reversivelmente temperatura
corporal.

LIGAO DROGA-RECEPTOR
Ligaes Covalentes.

Estas ligaes so formadas quando um mesmo par de eltrons

compartilhado por tomos adjacentes, e so responsveis pela
coeso de molculas orgnicas.
Devido sua fora e dificuldade de reverso ou clivagem, as
drogas com essas ligaes apresentam um efeito prolongado.
A cloroquina, a dibenzilina e os anticolinestersicos e
organofosforados formam essas ligaes. Tais compostos
tendem a uma grande toxicidade.

13