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2014/20151
Se aborda la hiptesis dopaminrgica y la de la hipofuncin de los receptores NMDA, y la relacin entre ambas, como sustrato
disfuncional subyacente a la esquizofrenia.
Se indican las bases neurolgicas de la esquizofrenia haciendo especial hincapi en las vas dopaminrgicas mesolmbicas y
mesocorticales, as como en las vas glutamatrgicas.
Se explica qu es la esquizofrenia, indicando cuales con las cinco dimensiones sintomticas en las que puede descomponerse este
trastorno psictico: sntomas positivos, sntomas negativos, sntomas afectivos, sntomas de agresividad y sntomas cognitivos.
En este captulo:
El principal objetivo de ste captulo es precisar cules son los criterios diagnsticos de la esquizofrenia y abordar las bases biolgicas de
este trastorno.
Contenidos fundamentales
Descripcin clnica de los trastornos psicticos y caracterizacin de la enfermedad psictica por excelencia: la esquizofrenia.
Procesos de sntesis y degradacin de la dopamina y tipos de receptores dopaminrgicos. Base biolgicas de los trastornos psicticos.
Neurotransmisin dopaminrgica y papel de las vas dopaminrgicas en los sntomas de la esquizofrenia.
Procesos de sntesis y degradacin del glutamato y tipos de receptores de glutamato. Distincin neuroanatmica y funcional entre las
diversas vas glutamatrgicas involucradas en la esquizofrenia.
Hiptesis dopaminrgica y de la hipofuncin de NMDA como sustrato de la esquizofrenia.
1.
2.
3.
4.
TEMA1: Psicofarmacologa de la Esquizofrenia y de otros trastornos psicticos_ Captulo 4: Psicosis y esquizofrenia curso
2014/20152
Contenidos anteriores que se deben repasar para una mejor asimilacin del captulo: Canales inicos regulados por ligando, en el Captulo 3.
La psicosis es un sndrome (una mezcla de sntomas), que pueden asociarse a muchos trastornos psiquitricos diferentes, pero que no
constituye un trastorno especfico por s mismo.
TEMA1: Psicofarmacologa de la Esquizofrenia y de otros trastornos psicticos_ Captulo 4: Psicosis y esquizofrenia curso
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Como mnimo, psicosis significa delirios y alucinaciones. Tambin incluye generalmente sntomas como la desorganizacin del discurso, del
comportamiento y distorsiones groseras en el anlisis de la realidad.
Se puede considerar la psicosis como un conjunto de sntomas en los que la capacidad mental de una persona, su respuesta afectiva y su
capacidad para reconocer la realidad, para comunicarse y para relacionarse con otros estn alteradas.
Los trastornos psicticos tienen sntomas psicticos como caractersticas clave (esquizofrenia, trastorno psictico inducido por sustancias,),
pero hay otros trastornos en los que los sntomas psicticos pueden presentarse sin ser imprescindibles para su diagnstico (mana, depresin,
Alzheimer, trastornos cognitivos)
La siguiente tabla no es objeto de examen, pero su lectura es interesante.
Cinco dimensiones sintomticas en la ESQUIZOFRENIA
Aunque la esquizofrenia es quiz el tipo ms comn y mejor conocido de enfermedad psictica, sta no es sinnimo de psicosis, sino slo
una de las muchas causas de psicosis. La esquizofrenia es un trastorno que debe durar seis meses o ms, incluyendo al menos un mes de
delirios, alucinaciones, habla desorganizada, conducta enormemente desorganizada o catatnica, o sntomas negativos.
Aunque oficialmente no se reconoce como parte de los criterios diagnsticos para la esquizofrenia, numerosos estudios clasifican los
sntomas de esta enfermedad (as como los sntomas de algunos otros trastornos) en cinco dimensiones.
Sntomas positivos
Sntomas negativos
Sntomas cognitivos
Sntomas agresivos y
Sntomas
hostiles
afectivos
Alteraciones de la fluidez
Hostilidad, tanto
nimo
verbal.
verbal como de abuso
deprimido.
Dificultades en el
fsico o incluso
nimo
agresiones.
aprendizaje de series.
ansioso.
Comportamiento
Alteraciones en la funcin
La culpa.
s autoagresivos (el
ejecutiva: focalizar y mantener la
Tensin.
suicidio).
atencin, concentracin,
Irritabilida
Incendios
priorizacin y modulacin del
d.
comportamiento en funcin de
autoprovocados y
Preocupa
normas sociales y de resolucin
otros daos.
cin
de problemas.
Exceso de las funciones normales.
Como una limitacin
de funciones
Son el objetivo principal de los
normales.
tratamientos farmacolgicos
antipsicticos.
1. Alogia: habla poco.
2. Afecto aplanado.
Los delirios
3. Aislamiento social.
4. Anhedonia: falta de
Las alucinaciones
placer.
Distorsiones o exageraciones
5. Abulia: poco deseo
en el lenguaje y en la
o motivacin.
comunicacin.
Distorsiones del
comportamiento.
TEMA1: Psicofarmacologa de la Esquizofrenia y de otros trastornos psicticos_ Captulo 4: Psicosis y esquizofrenia curso
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Tambin podra
implicar regiones
mesolmbicas como el
ncleo accumbens.
Procesamiento
anmalo de la
informacin del
crtex orbitofrontal y
sus conexiones con
la amgdala.
TEMA1: Psicofarmacologa de la Esquizofrenia y de otros trastornos psicticos_ Captulo 4: Psicosis y esquizofrenia curso
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El transportador vesicular de
monoaminas transporta la DA
sintetizada dentro de la neurona
dopaminrgica al interior de las
vesculas sinpticas para
almacenarla hasta su uso en la
neurotransmisin.
Cuando la DA se acumula en la
sinapsis, se une al autorreceptor, lo
que inhibe la liberacin de
dopamina en la neurona
presinptica.
Tlamo
(fig. 4-11e)
Surge de
El transportador
de DA se
encuentra en la
presinapsis y es
responsable de
vaciar la sinapsis
del exceso de DA.
cuerpos celulares
localizados en el rea
ventral tegmental del
troncoencfalo a los
terminales axnicos de
ciertas reas lmbicas del
cerebro, como el nucleus
accumbens, que se cree
que gestiona mltiples
funciones con las
sensaciones placenteras,
la potente euforia de las
drogas de abuso as como
la produccin de delirios y
alucinaciones -sntomas
positivos- en la psicosis.
El bloqueo crnico de los receptores D2
en esta va puede provocar una trastorno
del movimiento hiperquinsico
disquinesia tarda inducida por
neurolpticos-
hipotlamo a la glndula
hipofisiaria anterior y controla la
secrecin de prolactina.
mltiples
sitios y se
proyecta al
tlamo.
TEMA1: Psicofarmacologa de la Esquizofrenia y de otros trastornos psicticos_ Captulo 4: Psicosis y esquizofrenia curso
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cuerpos celulares
localizados en el rea
tegmental ventral al
crtex prefrontal,
donde puede
desarrollar un papel
importante en la
produccin de
sntomas cognitivos y
algunos negativos
(crtex prefrontal
dorsolateral) y de
sntomas afectivos y
otros negativos
(crtex prefrontal
ventromedial) en la
esquizofrenia.
TEMA1: Psicofarmacologa de la Esquizofrenia y de otros trastornos psicticos_ Captulo 4: Psicosis y esquizofrenia curso
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Hiptesis
dopaminrgica
mesocortical de los
sntomas cognitivos,
negativos y afectivos
de la esquizofrenia
Relaciona la
hipoactividad en las
proyecciones
mesocorticales al
crtex prefrontal con
los sntomas
cognitivos, negativos y
afectivos de la
esquizofrenia.
El incremento de
DA en la va
dopaminrgica
mesocortical podra
mejorar los sntomas
negativos, cognitivos y
afectivos de la
esquizofrenia.
(fig. 4-14, 4-15, 4.16)
En la
esquizofr
enia no
tratada,
se
consider
a que la
actividad
en esta
va es
normal.
Va
nigroestr
iada (fi.
4-17)
En la
esquizofr
enia no
tratada,
se
considera
que la
actividad
en esta
va es
normal
Va
tuberoinf
undibula
r (fig. 418
negativos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia se postula que son debidos a una infractividad de las neuronas dopaminrgicas
mesocorticales y sus proyecciones al crtex prefrontal.
La infractividad de las neuronas dopaminrgicas mesolmbicas puede tambin contribuir a los sntomas negativos de la esquizofrenia
relacionados con las funciones de recompensa.
Hiptesis dopaminrgico mesolmbica de los sntomas positivos de la esquizofrenia
(fig. 4-12 y 4-13))
TEMA1: Psicofarmacologa de la Esquizofrenia y de otros trastornos psicticos_ Captulo 4: Psicosis y esquizofrenia curso
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5. NEUROTRANSMISICIN GLUTAMATRGICA
5.1. Sntesis del glutamato: Reciclado y regenerado
TEMA1: Psicofarmacologa de la Esquizofrenia y de otros trastornos psicticos_ Captulo 4: Psicosis y esquizofrenia curso
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El aminocido glutamato, o cido glutmico, es un neurotransmisor, aunque su funcin predominante es la de servir como aminocido esencial
en la biosntesis de protenas. Cuando es usado como neurotransmisor, es sintetizado a partir de la glutamina por las clulas de la gla, que
adems ayudan al reciclaje y regeneracin de ms glutamato tras la liberacin del mismo durante la neurotransmisin:
1 El glutamato es liberado desde las vesculas sinpticas (que lo almacenan en las neuronas glutamatrgicas presinpticas) e interacta con los
receptores de las sinapsis.
2 El glutamato es bombeado al interior de las clulas gliales vecinas o circundantes, mediante una bomba de recaptacin llamada
transportador de aminocidos excitadores (TAAE) (fig. 4-19 A)
* La neurona glutamatrgica presinptica y los lugares postsinpticos de la neurotransmisin glutamatrgica pueden tener tambin
TAAEs, pero no juegan un papel tan importante en el reciclaje y regeneracin del glutamato como los TAAEs de las clulas gliales.
3 El glutamato es convertido en glutamina en la clula de la gla mediante una enzima conocida como glutamina sintetasa. (fig. 4-19 B)
4 La glutamina es liberada desde la clula glial por un trasportador especfico de aminocidos neutros (TSAN glial) a travs de un proceso de
transporte inverso, y despus bombeado por un tipo diferente de TSAN neuronal saltar a la neurona glutamatrgica. (fig. 4-19 C)
Transporte inverso = liberacin (salen fuera). Transporte directo = recaptacin (hacia adentro)
5 En el interior de la neurona presinptica glutamatrgica, la glutamina es convertida en glutamato mediante la enzima glutaminasa y
bombeada al interior de las vesculas mediante el transportador vesicular de glutamato (vGluT), donde se almacena para futuras
liberaciones. (fig. 4-19D)
Una vez liberado, las acciones del glutamato son finalizadas, no por la accin de una enzima como en el caso de otros sistemas
neurotransmisores, sino mediante la extraccin por medio de TAAEs localizados en las neuronas y en la gla, y el ciclo completo comienza de
nuevo.
TAAE
Transporta
dor de
glutamato
vGluT
TEMA1: Psicofarmacologa de la Esquizofrenia y de otros trastornos psicticos_ Captulo 4: Psicosis y esquizofrenia curso
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La bomba
de
recaptacin
Introduce
glutamato
en las
vesculas
sinpticas,
donde se
almacena
para ser
usado en
futuras
neurotrans
misiones.
presinptica en las
neuronal:
vesculas
transportad sinpticas.
or de
aminocido
s
excitadores
(TAAE).
Es
responsable
de lavar el
exceso de
glutamato
de la
sinapsis.
TEMA1: Psicofarmacologa de la Esquizofrenia y de otros trastornos psicticos_ Captulo 4: Psicosis y esquizofrenia curso
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Se localizan
presinpticamente,
funcionando como
autorreceptores para
bloquear la liberacin de
glutamato (Fig. 4-23).
Los agonistas reducen la
liberacin de glutamato y
son tiles como
anticonvulsivantes y
estabilizadores del humor
y adems protegen contra
la excitotoxicidad del
glutamato.
Se localizan en la
postsinapsis
donde pueden
interactuar con
otros receptores
postsinpticos de
glutamato, como
los receptores de
canal inico
regulado por
ligando, facilitando
y potenciando la
neurotransmisin
excitatoria
glutamatrgica (fig.
4-22)
cortical
talmica
cortical
cortical
accumbens
Va d en
Va e en fig. (directa)
(indirecta)
Va c en fig.
fig. 4-27
4-27
Va f en fig.
Va g en fig.
4-27
4-27
4-27
Desde el
hipocampo al
nucleus
accumbens.
Existen
teoras que
relacionan
esta va con
la
esquizofrenia
.
Lleva
informaci
n de vuelta
desde el
tlamo
hasta el
crtex, a
menudo
para
procesar
informaci
n
sensorial.
Se proyecta
al tlamo,
que regula
la forma en
que las
neuronas
reaccionan
a
informacin
sensoriales.
Vas
glutamatrgic
as en el
crtex que se
excitan entre
s por medio
de las
entradas
sinpticas
directas
desde su
propio
neurotransmi
sor
glutamato.
Una neurona
piramidal
puede inhibir
a otra por
medio de
entradas
indirectas,
concretament
e por medio
de
interneuronas
que liberan
GABA.
TEMA1: Psicofarmacologa de la Esquizofrenia y de otros trastornos psicticos_ Captulo 4: Psicosis y esquizofrenia curso
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Va descendente
desde las neuronas
crtico piramidales al
estriado:
- Va glutamatrgica
corticoestriada,
cuando se proyecta
al estriado dorsal.
- Va glutamatrgica
crtico
accumbens, cuando
se proyecta al
nucleus accumbens
(rea especfica del
estriado ventral)
TEMA1: Psicofarmacologa de la Esquizofrenia y de otros trastornos psicticos_ Captulo 4: Psicosis y esquizofrenia curso
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Esto hace que la segunda neurona piramidal con la que se comunica deje de ser inhibida y pase a estar desinhibida e hiperactiva, liberando
una cantidad excesiva de glutamato.
Figura 4-29A
Figura 4-29B
Las neuronas piramidales corticales se comunican por medio
Neuronas piramidales corticales comunicndose por medio de interneuronas
de interneuronas GABArgicas:
GABArgicas en presencia de receptores NMDA hipofuncionales:
1 Liberacin de glutamato desde una neurona piramidal
1 Liberacin del glutamato desde una neurona piramidal intracortical y se une
intracortical y se une a un receptor NMDA en una
a un receptor NMDA hipofuncional en una interneurona GABArgica. Esto
interneurona GABArgica.
impide que el glutamato ejerza su efecto pleno (desconectividad)
2 Liberacin de GABA desde la interneurona y se une a
2 No se libera GABA desde la interneurona GABArgica.
No tiene lugar la estimulacin de receptores GABA ( 2) en el axn de otra
receptores GABA (subtipo 2) ubicados en el axn de otra
neurona glutamatrgica.
neurona piramidal glutamatrgica.
3 La neurona piramidal deja de ser inhibida y pasa a estar desinhibida e
3 Esto inhibe la neurona piramidal, reduciendo as la
hiperactiva, liberando una cantidad excesiva de glutamato.
liberacin posterior de glutamato.
Sntomas negativos
Las neuronas glutamatrgicas en la va crticotroncoenceflica que regula las neuronas
dopaminrgicas del AVT que se proyectan al
crtex prefrontal va dopaminrgica
mesocortical- lo hacen indirectamente, es decir,
conduce primero a la activacin de interneuronas
GABA, las cuales despus inhiben las neuronas
de la psicosis.
dopaminrgicas mesocorticales.
TEMA1: Psicofarmacologa de la Esquizofrenia y de otros trastornos psicticos_ Captulo 4: Psicosis y esquizofrenia curso
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1 los receptores NMDA de las interneuronas GABA del rea ventral hipocampal son
hipoactivos.
2 se sobreactivar la va glutamatrgica al nucleus accumbens
3dado lugar a una liberacin excesiva de glutamato en el nucleus accumbens
4esto llevar la estimulacin excesiva de neuronas GABArgicas que se proyectan al
globus pallidus
5 lo que inhibir la liberacin de GABA desde el globus pallidus al AVT
6 esto producir la desinhibicin de la va dopaminrgica mesolmbica y as una liberacin
excesiva de DA en el nucleus accumbens y sntomas positivos de esquizofrenia.
Tema 1: PSICOFARMACOLOGA DE LA ESQUIZOFRENIA Y DE OTROS TRASTORNOS PSICTICOS (Captulo 5): Agentes antipsicticosCurso 2014-2015. 1
Tema 1: PSICOFARMACOLOGA DE LA ESQUIZOFRENIA Y DE OTROS TRASTORNOS PSICTICOS (Captulo 5): Agentes antipsicticosCurso 2014-2015. 2
Los antipsicticos
pueden producir el
sndrome deficitario
inducido por
neurolpticos,
aunque la densidad
de receptores D2 en
el crtex sea menor
que en otras reas del
cerebro.
Son los tratamientos ms antiguos y fueron descubiertos accidentalmente en los aos 1950 cuando se comprob el efecto antipsictico que tena un
frmaco con propiedades antihistamnicas (clorpromacina) en pacientes esquizofrnicos. El efecto antipsictico de la clorpromacina en la esquizofrenia no
est mediado por sus propiedades histamnicas.
La clorpromacina y otros agentes antipsicticos causaban neurolepsis, una extrema lentitud o ausencia de movimientos motores, as como una indiferencia
conductual, en animales experimentales. Debido a ello, a veces se les denomina neurolpticos. Estos frmacos antipsicticos originarios (convencionales)
causan tambin el equivalente humano de la neurolepsis, caracterizado por enlentecimiento psicomotor, aplanamiento afectivo e indiferencia.
Se reconoci que la propiedad antipsictica de todos los neurolpticos era su capacidad para bloquear los receptores dopaminrgicos D2 (fig. 5-2), son
antagonistas D2. Con la administracin de un antagonista D2 los niveles de DA se reducen por todo el cerebro.
Pero stos frmacos ejercen tres acciones ms: bloqueo de los receptores muscarnicos colinrgicos, bloqueo de los receptores adrenrgicos alfa 1 y
bloqueo de los receptores histamnicos
1.1 Bloqueo de los receptores dopaminrgicos (D2) en las vas dopaminrgicas, como mecanismo de accin en la esquizofrenia
Va mesolmbica =
Va mesocortical =
Va nigroestriatal = normal (fig. 5-6)
Va tuberoinfundibular
hiperactivada (fig. 5-3)
hipoactiva (fig. 5-5)
= normal (fig. 5-8)
La administracin de un
Los antagonistas D2
El bloqueo de los receptores D2 impide que la DA se una en esa
Esto ocasiona que se
antagonista D2 bloquea la DA
bloquean los
localizacin y puede ocasionar efectores secundarios motores que son eleven los niveles de
impidiendo su unin al receptor receptores D2
denominados de forma genrica sntomas extrapiramidales (SEP)
prolactina
D2, esto reducen la
reduciendo an ms
(hiperprolactinemia), lo
hiperactividad en esta va y los
la actividad en esta
que se asocia con
sntomas positivos (delirios y
va y empeorando los
efectos secundarios
alucinaciones) disminuyen.
sntomas negativos,
como galactorrea
cognitivos y afectivos.
(secrecin por el pecho)
y amenorrea
(menstruacin irregular).
Tambin se reducen los
mecanismos de recompensa,
dejando a los pacientes
apticos, anhednicos, faltos de
motivacin, y con inters
reducido por actividades de
ocio e interaccin social un
estado muy similar al producido
por los sntomas negativos de
la esquizofrenia; esto explicara
la incidencia de tabaquismo y
abuso de drogas en la
esquizofrenia.
1.2. Acciones farmacolgicas de los antipsicticos convencionales que pueden causar efectos secundarios indeseables.
Bloqueo de los receptores colinrgicos muscarnicos (receptores de acetilcolina) M1 (fig. 5-10)
Bloqueo de los
Bloqueo de los
Tema 1: PSICOFARMACOLOGA DE LA ESQUIZOFRENIA Y DE OTROS TRASTORNOS PSICTICOS (Captulo 5): Agentes antipsicticosCurso 2014-2015. 3
Esto puede causar efectos secundarios indeseables, como sequedad de boca, visin borrosa,
estreimiento y enlentecimiento cognitivo.
Los antipsicticos convencionales con propiedades anticolinrgicas potentes tienen una menor
tendencia a producir SEP que aquellos con propiedades anticolinrgicas dbiles.
Pues el mecanismo farmacolgico del SEP parece ser un relativo dficit de DA y exceso de acetilcolina,
bloqueando los receptores colinrgicos muscarnicos (M1) se reducen los SEP.
La DA y la acetilcolina tienen una relacin recproca en la va dopaminrgica nigroestriatal:
- En situaciones normales la DA inhibe la liberacin de acetilcolina (fig. 5-11A)
- Cuando los receptores D2 son bloqueados por un antipsictico convencional la acetilcolina llega a
ser ms activa con una liberacin incrementada= se suprime la inhibicin dopaminrgica (fig. 5-11B)
- Cuando los receptores M1 son bloqueados por un anticolinrgico se vence el exceso de actividad de
la acetilcolina cuando los receptores dopaminrgicos son bloqueados. Y se reducen los SEP (fig. 511C)
receptores
receptores
histamnicos
adrenrgicos H1
1
Que causan
Propiedades
efectos
antihistamnicas
secundarios
que causan
cardiovasculares,
ganancia de
como hipotensin
peso y
ortosttica y
somnolencia.
somnolencia.
Los antipsicticos convencionales
difieren en su capacidad para
bloquear los distintos receptores, por
ejemplo, el haloperidol tiene
relativamente poca actividad
anticolinrgica o antihistamnica y
tambin, mientras que la
clorpromacina tiene una potente
accin de unin anticolinrgica y
antihistamnica.
Difieren en sus perfiles de efectos
secundarios.
Para reducir los SEP que puedan causar los antipsicticos convencionales se puede coadministrar un
agente con propiedades anticolinrgicas. Pero este uso concomitante de agentes anticolinrgicos no ha
eliminado ni reducido el riesgo de los antipsicticos convencionales de producir discinesia tarda.
2.SISTEMA SEROTONINRGICO
2.1. Produccin de 5HT (fig. 5-13)
Tema 1: PSICOFARMACOLOGA DE LA ESQUIZOFRENIA Y DE OTROS TRASTORNOS PSICTICOS (Captulo 5): Agentes antipsicticosCurso 2014-2015. 4
Transportador de 5HT
Hay un
transporte
selectivo
presinptico
para 5HT,
llamado
transportad
or de
serotonina
o TSER,
que lleva a
la
serotonina
de la
sinapsis de
vuelta a la
neurona
presinptica
2.4. Los receptores 5HT1A y 5HT2A tienen acciones opuestas sobre la liberacin de DA
Estimulacin - agonismo
Bloqueo - antagonismo
Antagonismo 5HT2A
Tema 1: PSICOFARMACOLOGA DE LA ESQUIZOFRENIA Y DE OTROS TRASTORNOS PSICTICOS (Captulo 5): Agentes antipsicticosCurso 2014-2015. 5
Receptores
postsinpticos
5HT2A corticales
* Todos los
receptores 5HT2A
son postsinpticos
Receptores
postsinpticos
5HT1A en el
crtex prefrontal
Receptores
5HT2A de la
substantia nigra y
estriado
Autorreceptor
5HT1A
somatodendrtico
presinptico
Antipsictico convencional
Antagonista D2 puro
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El bloqueo de receptores
5HT2A con un
antipsictico atpico
conduce a la liberacin
de DA, la cual
compensara el dficit
DA y mejorara los
sntomas afectivos,
cognitivos y negativos.
3.1. EL ANTAGONISMO 5HT2A hace a un antipsictico atpico: efectos en las vas dopaminrgicas.
Los antipsicticos atpicos con sus propiedades 5HT2A no solo disminuyen la actividad de la DA mediante el bloqueo D2, sino que tambin
incrementan su liberacin y, por tanto, la actividad dopaminrgica al estimular indirectamente los receptores de dopamina.
Estas acciones son diferentes en las distintas partes del cerebro.
Va dopaminrgica nigroestriatal
Va mesocortical
Va mesolmbica
Va tuberoinfundibular
(fig. 5-17 y 5-18)
(fig. 5-19 a 5-22)
La accin dual (ASD) de los antipsicticos
La DA inhibe la liberacin de prolactina y la
atpicos, hace que bloquear los receptores
5TH estimula la liberacin de prolactina.
5HT2A aumente la liberacin de DA en el
Tienen acciones recprocas, una anula a la
estriado, revierte la accin resultante del
otra.
bloqueo de D2.
Esto hace que la DA compita con los
antagonistas del receptor D2 en el estriado y
reduce la unin del receptor D2 el grado
suficiente para eliminar los SEP
Eficacia para
trastornos de
ansiedad: trastorno de
ansiedad generalizada
y trastorno de estrs
postraumtico.
Acciones ansiolticas
Asenapina
Zotepi
na
El mecanismo
responsable de la
accin ansioltica
puede ser las
propiedades
antihistamnicas y
anticolinrgicas
sedativas, ej. la
quetiapina.
Sedacin buena:
- Para tratamiento a corto plazo, especialmente al
principio del tratamiento, durante la
hospitalizacin, y cuando los pacientes son
agresivos, estn agitados, o necesitan induccin
del sueo.
Sedacin mala:
- Para tratamiento a largo plazo pues puede dar
lugar a deficiencia cognitiva.
Tema 1: PSICOFARMACOLOGA DE LA ESQUIZOFRENIA Y DE OTROS TRASTORNOS PSICTICOS (Captulo 5): Agentes antipsicticosCurso 2014-2015. 7
5.1.
El mecanismo
subyacente es el
antagonismo/agonismo
parcial D2 combinado
con antagonismos
5HT2A y acciones de
agonista/agonista
parcial 5HT1A.
Acciones antidepresivas en la
Acciones
depresin bipolar y unipolar
antimanacas
Tambin tienen acciones antidepresivas Todos los
solos y en combinacin con otros
antipsicticos son
antidepresivos.
efectivos para la mana
psictica, pero los
atpicos presentan
mayor eficacia para la
mana no psictica.
Mecanismos vinculados con acciones
antidepresivas:
- Unin con distintos receptores
serotoninrgicos: agonista parcial de
5HT1A y antagonista de receptores
5HT1B/D, 5HT2C, 5HT3 y 5HT7.
- Inhibicin de recaptacin de
serotonina y/o norepinefrina: la
quetiapina tiene una potencia superior
a su unin a D2.
- Antagonismo Alfa 2 ( 2): todas las
pinas (quetiapina y clozapina) y las
donas (risperidona)
Clozapina
norquetiapina*
+
++
+++
++
++
++
+
++
No
Si
No
No
Si
No
+
++*
+++*
+*
++*
+++
+*
++*
++*
No
++
+++
+++
++
++
++
No
No
No
Si
Si
Si
(metabolito activo de la
risperidona)
++
+++
+++
++++
Si
No
IR:
XR:
liberacin liberacin
inmediata prolonga
Inicio
da
rpido,
No
breve
hipntico.
duracin. AntideHipntico presivo
Pacientes con
Parkinson.
Si
No
En dosis superiores a las
aprobadas (>15 mg/da).
Tambin en el trastorno bipolar y
en la depresin resistente a
tratamiento (combinada con
fluoxetina).
Cuando los antipsicticos con una
baja propensin a la ganancia de
peso o a las alteraciones
cardiometablicas fracasan y no
alcanzan una eficacia suficiente.
+++
++++
Risperidona
5.2.
Si
Si
Muy til para sofocar la
violencia y la agresin en
casos difciles.
No es agente de primera
lnea por sus efectos
secundarios, se usa
cuando otros
antipsicticos fallan.
Una reduccin en el
riesgo de suicidio en la
esquizofrenia.
+++
+
+++
+
Si
+++
+++
+++
+++
No
Si
Si
Si
+++
+++
Iloeridona
+++
+++
Lurasidona
No
Si
No
No
Formulacin
Antidesublingual.
presivo
Antimanaco
?
Antidepresivo
(Estructura
qumica parecida
al antidepresivo
mirtazapina:
antagonismo5HT2
A,5HT2C, H1 y 2
)
Si
+++
++++
+++
++++
+
+++
++
++++
Tema 1: PSICOFARMACOLOGA DE LA ESQUIZOFRENIA Y DE OTROS TRASTORNOS PSICTICOS (Captulo 5): Agentes antipsicticosCurso 2014-2015. 8
Antagonista D2
Antagonista 5HT2A
Antagonista H1
Antagonista 5HT2C
Antagonista M1
Antagonista 1
Agonista parcial 5HT1A
Antagonista 5HT7
Inhibidor NET
SEP
Disquinesia tarda
Hiperprolactinemia
Convulsiones
Sedante
Riesgo
cardiometablico
Ganancia de peso
Agranulocitosis
Antagonista D2
Antagonista 5HT2A
Utilizacin
Efectos secundarios
++
++
+++
++
No
++
++
No
++++
++
++
++
+
Si
++
+++
++++
++
++
+++
+
+++
No
No
+++
++
++
++
A dosis altas
Si
No
Depresin
bipolar,
unipolar y
resistente al
tratamiento
Si
Si
No
Si
Caripracina
++++
<
++++
++
++
Moderado
Si
Si
Si
No
Primera lnea.
Mana.
Depresin + SERT
No
Si
Ms tolerable que la
risperidona.
5.3.
Propiedades farmacolgicas de dos pips y un rip. (DPA)
Aripiprazol
Brexpiprazol
<<
++++
+++
<
++
++++
++
++
+
++
Si
En la mana bipolar.
Nios y adolescentes con
trastornos psicticos.
Irritabilidad y agresividad en
autismo en nios y adolescentes.
Agitacin y psicosis relacionadas
con la demencia.
No
Menos
Tema 1: PSICOFARMACOLOGA DE LA ESQUIZOFRENIA Y DE OTROS TRASTORNOS PSICTICOS (Captulo 5): Agentes antipsicticosCurso 2014-2015. 9
Antagonista H1
Antagonista 5HT2C
Antagonista M1
Antagonista 1
Agonista parcial 5HT1A
Antagonista 5HT7
Inhibidor NET
SEP
Disquinesia tarda
Hiperprolactinemia
Convulsiones
Sedante
Riesgo
cardiometablico
Ganancia de peso
Antagonista D2
Agonista parcial D2
Antagonista 5HT2A
Antagonista H1
Antagonista 5HT2C
Antagonista M1
Utilizacin
Efectos secundarios
No
++
+++
+++
No
+++
++++
+++
No
+++
++++
+++
Si
ANTIPSICTICOS ATPICOS
Donas
pips
No
Tratamiento para la agitacin y la
psicosis en demencia.
No
No
No
No
Efectivo para esquizofrenia y la
mana. Para uso con nios y
adolescentes: esquizofrenia,
mana aguda/mixta e irritabilidad
asociada a autismo.
Antidepresivo de refuerzo en
trastorno depresivo mayor y en
depresin bipolar.
Produce nausea y vmitos.
Pinas
rip
Los otros
No
Mana bipolar aguda, depresin
bipolar y depresin resistente al
tratamiento.
No
No
Tema 1: PSICOFARMACOLOGA DE LA ESQUIZOFRENIA Y DE OTROS TRASTORNOS PSICTICOS (Captulo 5): Agentes antipsicticosCurso 2014-2015.
10
Antagonista 1
Agonista parcial 5HT1A
Antagonista 5HT7
Inhibidor NET
SEP
Disquinesia tarda
Hiperprolactinemia
Convulsiones
Sedante
Riesgo
cardiometablico
Ganancia de peso
Utilizacin
Efectos secundarios
SI
Olanzapina
SI
SI
SI
SI
SI
Asenapina
SI
NorquetiapinaQuetiapina -
Zotepina
SI
>dosis +
convencion
al
Risperidona
SI
Paliperidona
SI
SI
SI
SI
Lurasidona
SI
Iloeridona
SI
Ziprasidona
SI
+ antagonista
Caripracina
SI
Brexpiprazol
SI
+ antagonista
SI
Amisulprida
SI
SI
SI
Perospirona
SI
Sertindol
Tema 1: PSICOFARMACOLOGA DE LA ESQUIZOFRENIA Y DE OTROS TRASTORNOS PSICTICOS (Captulo 5): Agentes antipsicticosCurso 2014-2015.
SI
SI
Sulpirida
11
Antagonistas
5HT2A - D2
(ASD)
Agonistas
parciales D2
(APD)
Agonistas
parciales
5HT1A (APS)
Aripripazol
+ agonista
Clozapina
Tema 1: PSICOFARMACOLOGA DE LA ESQUIZOFRENIA Y DE OTROS TRASTORNOS PSICTICOS (Captulo 5): Agentes antipsicticosCurso 2014-2015.
12
De no ser as se
puede desarrollar
agitacin, activacin
insomnio, psicosis
de rebote y efectos
de abstinencia
(rebote
anticolinrgico)
Tema 1: PSICOFARMACOLOGA DE LA ESQUIZOFRENIA Y DE OTROS TRASTORNOS PSICTICOS (Captulo 5): Agentes antipsicticosCurso 2014-2015.
13
7. RESISTENCIA AL TRATAMIENTO
En la psicosis resistente al tratamiento, cuando la monoterapia no funciona, que se caracteriza por delirios, alucinaciones y trastorno del
pensamiento sntomas predominantemente positivos , las directrices de tratamiento sugieren el uso de la clozapina.
Cuando el problema consiste en sntomas agresivos, hostilidad, impulsividad e incluso violencia sin respuesta a la dosis estndar de varios
antipsicticos o incluso a la clozapina, las prcticas habituales son la dosificacin alta, el empleo de dos antipsicticos concomitantes y el refuerzo
de una antipsictico con un estabilizador del humor.
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 6: Trastornos del humor curso 2014/20151
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ CAPTULO 6: TRASTORNOS DEL HUMOR
En este captulo se abordan los trastornos que se incluyen dentro de las as llamadas alteraciones del nimo o del humor: la depresin, la
mana o la combinacin de ambas.
Este es un captulo fundamental e introductorio, previo al estudio de los distintos agentes farmacolgicos empleados en el tratamiento de
estos trastornos -aspecto este que se abordar en los captulos 7 y 8 (el 7 dedicado a los antidepresivos y el 8 a los agentes estabilizadores del
nimo)-.
La finalidad de este captulo no es slo la de ofrecerle al lector una visin psicobiolgica amplia y precisa los trastornos citados, sino tambin
la de proporcionarle unos conocimientos adecuados que le puedan servir para establecer un buen diagnstico, pronstico y, consecuentemente,
un buen tratamiento.
Contenidos fundamentales
1. Los trastornos del humor.
2. El espectro bipolar
3. Neurotransmisores y circuitos en trastornos del humor
3.1. Neuronas noradrenrgicas.
3.1.1. Sntesis de noradrenalina
3.1.2. Eliminacin de noradrenalina
3.1.3. Receptores noradrenrgicos
3.1.4. Regulacin noradrenrgica de la liberacin de 5HT
3.1.5. Regulacin noradrenrgica de la liberacin de DA
4. Hiptesis neurobiolgicas explicativas de los trastornos del nimo.
4.1. Hiptesis monoaminrgica
4.2. Hiptesis de la regulacin de receptores de los neurotransmisores monoaminrgicos y expresin gnica.
5. Estrs y depresin
5.1. Estrs, BDNF y atrofia cerebral = hiptesis neurotrfica de la depresin.
5.2. Estrs y entorno
5.3. Estrs y vulnerabilidad gentica
6. Sntomas y circuitos en depresin
7. Sntomas y circuitos en mana
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 6: Trastornos del humor curso 2014/20152
Depresin mayor
Ocurrencia de
por lo menos un
episodio
depresivo mayor,
aunque muchos
pacientes sufren
episodios
recurrentes.
Bipolar I
Coincidencia
de por lo
menos un
episodio
maniaco o
mixto (mana
- depresin).
Bipolar II
Consistente
en uno o ms
episodios
depresivos
mayores y al
menos un
episodio
hipomanaco.
Descripcin de los trastornos del humor (pgs. 237-243; hasta el espectro bipolar) (Se recomienda su lectura). Es posible distinguir la
depresin unipolar de la depresin bipolar? (pgs. 250-252). Son progresivos los trastornos del humor? (pgs. 252-253, hasta
Neurotransmisores y circuitos en trastornos del humor, que s es materia de examen). Neuroimagen en trastornos del humor (pgs. 280-282).
Figuras: Figuras 6-1 a 6-24. Figuras 6-31 a 6-33. Las proyecciones ascendentes y descendentes de cada neurotransmisor no sern materia de
examen. Se recomienda, no obstante, comprobar el solapamiento entre estructuras y sistemas de neurotransmisin. S SER MATERIA DE
EXAMEN CON RESPECTO A ESTAS FIGURAS, las principales funciones de cada neurotransmisor.
Figura 6-44, Figura 6-45, Figura 6-47, Figura 6-48, Figura 6-49, Figura 6-50 y Figura 6-51.
Tablas: Tabla 6-1 y Tabla 6-2.
Materia parcialmente eliminada: El espectro bipolar (pg. 243-252). En estas pginas citadas no ser materia de examen las caractersticas
clnicas que definen a las diversas modalidades bipolares, pero s los tratamientos que son o pueden ser apropiados en cada una de estas
modalidades, all donde se citen en el libro. (SE RECOMIENDA SU LECTURA COMPLETA).
2. EL ESPECTRO BIPOLAR
No todos los pacientes con depresin tienen un trastorno depreviso mayor que requiere tratamiento con monoterapia antidepresiva.
Bipolar VI
(6.0)
Bipolaridad
en el
contexto de
una
demencia.
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 6: Trastornos del humor curso 2014/20153
Hay otros muchos tipos de trastornos del humor dentro del espectro bipolar, aparte de los trastornos bipolares I y II.
Pacientes denominados no especificados o NE son contemplados como pertenecientes en general al espectro bipolar.
Bipolar
Bipolar (0,5) Bipolar I
Bipolar II
Bipolar III
Bipolar III
Bipolar IV
Bipolar V
(0,25)
(1,5)
(2,5)
(3,0)
(3,5)
(4.0)
(5.0)
No del todo
Trastorno
Paciente
Pacientes
Pacientes
Variante del Es la
Es la
bipolar.
esquizoafectivo con
ciclotmicos
que
trastorno
asociacin de asociacin de
Un tipo
o
hipomana
malhumorados desarrollan
bipolar III,
episodios
depresin
inestable de
esquizobipolar. prolongada que desarrollan un episodio
un tipo
depresivos
con
depresin
Psicosis y
o recurrente episodios
manaco o
bipolar
con un
hipomana
unipolar que a mana y otros
sin
depresivos
hipomanaco asociado al temperamento mixta.
veces
sntomas del
depresin.
mayores.
con un
abuso de
hipertmico
Pueden
responde
humor.
Tratados
Si se tratan con antidepresivo. sustancias. preexistente
requerir
rpidamente,
Ms leve que la para la
antidepresivos
(fig. 6-18)
tratamiento
pero de forma esquizofrenia
hipomana,
se produce un
Hipertimia:
estabilizador
no mantenida con menos
terminar
aumento de las
alegres,
del humor en
a los
caractersticas
bipolar II.
oscilaciones
optimistas,
lugar de
antidepresivos psicticas
anmicas e
productivos,
monoterapia
= poop-out o graves y
incluso un
exitosos.
antidepresiva.
agotamiento.
caractersticas
episodio
Pueden
de humor ms
manaco.
responder
graves (modelo
mejor a
continuo)
estabilizadores
del humor.
3.1.
NEURONAS NORADRENRGICAS
La neurona noradrenrgica utiliza la norepinefrina (noradrenalina) como neurotransmisor.
3.1.1. Sntesis de noradrenalina (figura 6 - 25)
3.1.2. Finalizacin de la accin de la NE (fig. 6-26)
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 6: Trastornos del humor curso 2014/20154
Receptores
postsinpti
cos
TVMA2
El transportador
vesicular de
monoaminas transporta la
NA sintetizada dentro de la
neurona noradrenrgica al
interior de las vesculas
sinpticas para
almacenarla hasta su uso
en la neurotransmisin.
Transportadores
TNE
El
transportador
de NE es un
tipo de receptor
que transporta
NE en el
citoplasma de la
neurona
presinptica.
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 6: Trastornos del humor curso 2014/20155
stos receptores en las neuronas serotoninrgicas se denominan heterorreceptores. La NE tiene un control bidireccional de la liberacin de 5HT.
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 6: Trastornos del humor curso 2014/20156
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 6: Trastornos del humor curso 2014/20157
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 6: Trastornos del humor curso 2014/20158
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 6: Trastornos del humor curso 2014/20159
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 7: Antidepresivos curso 2014/20151
Este captulo trata de la medicacin antidepresiva: de aquellos frmacos -los llamados antidepresivos- cuya administracin mejora la
sintomatologa propia de la depresin unipolar.
CONTENIDOS
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 7: Antidepresivos curso 2014/20152
SARIs
NaSSA
SNRIs
NDRIs
SNRIs
SSRIs o SRI
SIGLAS EN EL
LIBRO
DENOMINACIN
IMAO
IRAS
AESNa
IRN
IRND
IRSN
ISRS
SIGLAS EN
ESPAOL
DENOMINACIN
MAOI
Mejora
Empeora
Tasas de
remisin
en TDM
Sntomas
residuales
Tasa de
recada
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 7: Antidepresivos curso 2014/20153
Respuesta: cuando el tratamiento con antidepresivos supone al menos una mejora del 50% sobre los
sntomas. Estn mejor, pero no bien del todo.
Previamente ste era el objetivo del tratamiento antidepresivo. (fig. 7-1, pg. 285)
Remisin: cuando el tratamiento antidepresivo consigue eliminar prcticamente todos los sntomas en los
primeros meses. Estn bien, pero no estn curados pues la depresin puede volver a aparecer.(fig. 7-2)
Recuperacin: cuando el tratamiento antidepresivo consigue eliminar prcticamente todos los sntomas
cuando han pasado al menos 6 12 meses. (fig. 7-2, pg. 286)
* La remisin y la recuperacin son los objetivos actuales del tratamiento antidepresivo.
Recada: cuando la depresin reaparece antes de que haya una remisin completa de los sntomas o en
los primeros meses tras una completa remisin. (fig. 7-3, pg. 286)
Recurrencia: cuando la depresin reaparece tras la recuperacin del paciente. (fig. 7-3, pg. 286)
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 7: Antidepresivos curso 2014/20154
Hiptesis de la monoamina en la
Los adultos entre 25 y 64 aos parecen tener la mejor oportunidad de responder bien al tratamiento as como de
mostrar una buena tolerancia (fig. 7-7, pg. 289).
Por encima de los 65 aos ya puede no haber una respuesta tan rpida y fuerte, sobre todo si el primer episodio
depresivo aparece a esta edad.
Los menores de 25 podran obtener beneficio de eficacia antidepresiva, pero con riesgo de suicidio superior.
2. CLASES DE ANTIDEPRESIVOS
2.1.
El bloqueo de los transportadores de monoamina
La accin antidepresiva clsica consiste en el bloqueo de uno o ms de los transportadores de
Antidepresivo
s y Ciclo vital Funcionamiento de los tratamientos antidepresivos
depresin
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 7: Antidepresivos curso 2014/20155
X
Activadora: mayor energa y
2.3.
Propiedades nicas de cada SSRI
Cada SSRI tiene acciones farmacolgicas secundarias aparte del bloqueo SERT, y no hay dos SSRI con caractersticas farmacolgicas secundarias iguales.
Propiedades
Fluoxetina (fig. 7-18)
Sertralina (fig. 7-19)
Paroxetina (fig. 7-20)
Fluvoxamina (fig. 7- Citalopram Escitalopram
21)
(fig. 7-22)
(fig. 7-23)
X
X
X
Bloqueo SERT
Antagonismo
5HT2C =
desinhibe la
liberacin de NE
y DA
Bloqueo NET
Bloqueo DAT
Utilizacin
Receptores
Sigma 1 ( 1)
Anticolinrgicas
M1
Antihistamnicas
H1
Otros usos
No recomendado
Otras
propiedades
x (dbiles)
Ms potente que la
sertralina (agonista)
Depresin psictica
y delirante.
En EEUU para el
TOC y trastornos de
ansiedad.
A bajas
dosis menor
inhibicin
SERT.
En el
enantimero
R
Depresin
en ancianos,
mejor
tolerado.
NO, solo el
enantimero
activo S
El SSRI mejor
tolerado.
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 7: Antidepresivos curso 2014/20156
2.4. Agonistas parciales / inhibidores de la recaptacin de serotonina (SPARIs) = vilazodona (fig, 7-24, pg. 300)
Caractersticas
Mecanismo de accin
Diferencias con respecto a SSRIs
Inhibidor SERT 1. La administracin del SPARI = en torno a la
Agonismo parcial 5HT1A + bloqueo SERT = Debera dar lugar
Agonista parcial
mitad de SERTs y la mitad de receptores 5HT1A elevaciones ms inmediatas y slidas de los a un inicio ms
5HT1A
se ocupan inmediatamente (fig. 7-25)
niveles cerebrales de 5HT.
rpido del
antidepresivo,
2. 5HT aumenta en los receptores
El rpido
aumento de 5HT
no es bien
tolerado: efectos
secundarios
gastrointestinales.
pero no est
respaldado.
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 7: Antidepresivos curso 2014/20157
Refuerza las
somatodendrticos 5HT1A (fig. 7-26)
propiedades
3.
Las
acciones
5HT
en
la
zona
somatodendrtica
Acciones de regulacin a la baja de los
antidepresivas y
hace que los autorreceptores 5HT1A se
autorreceptores somatodendrticos 5HT1A
la tolerabilidad
desensibilicen/regulen a la baja (fig. 7-27)
ms rpidas y ms slidas.
de SSRIs /
4. La estimulacin neuronal y la liberacin de 5HT Una elevacin ms slida y ms rpida de la
SNRIs en
son
desinhibidas
en
la
sinapsis
(fig.
7-28)
5HT sinptica, con acciones en los
algunos
receptores postsinpticos ms rpidas.
pacientes.
5. Las acciones antidepresivas comienzan y el
Las acciones subsiguientes de los
subsiguiente refuerzo de liberacin de DA podra receptores 5HT1A postsinpticos dan lugar a
mitigar la disfuncin sexual (fig. 7-29)
un refuerzo de la liberacin de DA
En situaciones
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 7: Antidepresivos curso 2014/20158
normales
la enzima COMT (catecol o metil transferasa) que la degrada o un NET afinidad por DA mayor que por NE
la transporta al interior de la neurona NE.
Inhibicin del NET en Se elevan los niveles de NE y su radio de difusin, y tambin se elevan los niveles de DA y su radio de
el crtex prefrontal
difusin.
SNRIs
Venlafaxina (7Desvenlafaxina (metabolito
Duloxetina (7-31)
Milnacipran (7-32)
30)
de la venlafaxina) (7-30)
Propiedades
Inhibicin SERT > Inhibicin SERT > +
Inhibicin SERT > inhibicin Inhibicin NET > inhibicin
farmacolgicas
Inhibicin NET
Inhibicin NET
NET
SERT
Utilizacin
Mayor eficacia
Reduccin de sntomas
Dolor neuroptico
No est aprobado para la
en depresin
vasomotres (SVM) en
diabtico perifrico, dolor
depresin, pero s para la
mayor y en
mujeres perimenopusicas, musculoesqueltico crnico, fibromialgia en EEUU en Europa
depresin
deprimidas o no.
el asociado a osteoartritis,
es al revs.
resistente al
problemas de la zona
til desde los sntomas fsicos
tratamiento.
lumbar y fibromialgia = dolor dolorosos asociados con la
Trastornos de
crnico.
depresin al dolor crnico
ansiedad.
Pacientes con sntomas
neuroptico de la fibromialgia.
La preparacin
de dolor crnico fsico de
Tratamiento de los sntomas
de liberacin
depresin.
cognitivos tanto de la depresin
prolongada mejor
Sntomas cognitivos de
como los asociados con la
tolerabilidad.
depresin, en depresin
fibromialgia (fibrofog).
geritrica.
Ms activador y energetizante.
Efectos
Sudoracin y
Ms sudoracin y dubitacin en
secundarios
elevacin de la
la miccin.
tensin arterial
(por inhibicin
NET)
2.6. Inhibidores de la recaptacin de norepinefrina dopamina (NDRIs) (fig. 7-35, pg. 309)
BUPROPION:
Mecanismo de accin = inhibicin de DAT + inhibicin NET (fig. 7-36)
Es metabolizado en metabolitos activos que son inhibidores NET ms potentes, e igual inhibidores DAT = radafaxina.
Incrementa la NE de forma difusa en todas las proyecciones NE, la DA en el crtex prefrontal (por el bloqueo de TNE) e incrementa la
difusin de DA en el estriado (por el bloqueo de TDA) (fig.7-37, pg. 311)
Usos:
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 7: Antidepresivos curso 2014/20159
2.7.
Inhibidores de la recaptacin de norepinefrina (SNRIs = IRNs) (fig. 7-38, pg. 312)
Mecanismo de accin = inhibicin NET (fig. 7-36)
El primero en Europa fue la reboxetina y en EEUU fue la atomoxetina (que sali al mercado como tratamiento para el TDAH)
Carecen de las otras propiedades de enlace de los tricclicos.
No slo eleva la NE de forma difusa a lo largo de todas las proyecciones NE, sino tambin los niveles de DA en el crtex prefrontal.
Mayor proporcin de ocupacin NET que los SNRI o NRDI = necesaria si no hay simultneamente inhibicin SERT o DAT con la que
sumarse o sinergizarse.
Usos:
Depresin
TDAH en adulto (atomoxetina)
Activadores (altos niveles de inhibicin NET), en algunos pacientes pueden ser sedantes.
2.8.
Agomelatina (fig. 7-41, pg. 314)
La depresin puede alterar el ritmo circadiano, provocando un desfase en el ciclo de sueo/vigilia = enfermedad con una rotura del
reloj circadiano.
Tambin se alteran muchas mediciones del ritmo circadiano:
Aplanamiento del ciclo de temperatura corporal durante el da.
Elevacin de secrecin de cortisol a lo largo del da,
Reduccin de la secrecin de melatonina (que alcanza su mximo por la noche en la oscuridad)
Una reduccin en el BDNF y la neurognesis (alcanza su mximo por la noche)
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 7: Antidepresivos curso 2014/201510
Fomenta la liberacin de DA y
NE (fig. 7-43) en el crtex
prefrontal.
Heterorreceptores 2 postsinpticos
en el terminal axnico 5HT (crtex) (fig. 744B)
Liberacin de NE en el
crtex y en el locus
coeruleus
Liberacin de 5HT en
el crtex
La agomelatina es un antidepresivo que tiene acciones agonistas sobre los receptores melatonina 1 (MT1) y melatonina 2 (MT2) y
acciones antagonistas sobre los receptores 5HT2C.
Mecanismo de accin de la agomelatina
En situaciones
La oscuridad incita la produccin de melatonina que acta sobre el ncleo supraquiasmtico para reestablecer los
normales
ritmos circadianos.
(fig. 7-42 A y B)
La luz detiene la produccin de melatonina.
En la depresin
Los ritmos circadianos se encuentran desincronizados o desfasados, incluyendo baja secrecin de melatonina
(fig. 7-42 C)
por la noche: tienden a dormirse ms tarde y con problemas, pues la vigilia no es estimulada por la maana.
Incluso en la oscuridad hay falta de produccin de melatonina en el cerebro de los pacientes con depresin.
Administracin de Acciones agonistas en los receptores
resincroniza los ritmos
Refuerza la neurognesis y BDNF,
agomelanina
de melatonina 1 y 2
circadianos al actuar como
reestableciendo fases de
(fig. 7-42 D)
sustituto de la melatonina
sueo/vigilia y oscuridad/luz,
Resincroniza los ritmos
disminuyendo la liberacin de
circadianos
glutamato inducida por estrs,
regulando las cascadas de
transduccin de seal y los genes de
reloj, resincronizando ritmos
circadianos, acciones antidepresivas.
Acciones antagonistas en los
receptores 5HT2C en el ncleo
supraquiasmtico (SCN) del hipotlamo
Acciones antagonistas en los
receptores 5HT2C en el rea ventral
tegmental (AVT) y locus coeruleus
Antagonismo 2
= producen un
refuerzo dual de la
liberacin tanto de
5HT como de NE
2.9.
Acciones 2 antagonistas y mirtazapina (fig. 7-45, pg. 322)
Accin teraputica principal = antagonismo 2.
Hay frmacos con propiedades 2 prominentes: la mirtazapina, la mianserina y algunos antipsicticos atpicos.
Mecanismo de accin y acciones farmacolgicas
Desinhibicin de las
Autorreceptores 2 presinpticos en
neuronas NE = cortar el
las neuronas NE (fig. 7-44A)
cable del freno
Desinhibicin de las
neuronas 5HT = cortar el
cable de freno 5HT
Mirtazapina
Antidepresivo
noradenrgico y
serotoninrgico
especfico (NaSSA)
Mianserina (NaSSA)
Antagonismo 5HT2A
Antagonismo 5HT2C
Receptores en zona
somatodendrtica neuronas
5HT (rafe)
Apretar el acelerador
de 5HT = Liberacin
de 5HT en el crtex.
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 7: Antidepresivos curso 2014/201511
Dosis bajas
Acciones antagonistas 5HT2A, histamina H1 y
1 adrenrgicas.
Dbiles acciones 5HT2C e inhibicin SERT.
Tratamiento del insomnio, formulacin de
liberacin inmediata (IR) una por la noche.
Potencia la eficacia de otros antidepresivos
(SSRI)
Inhibicin SERT
Inhibicin NET
Inhibicin DAT
Radafaxina
Reboxetina
Atomoxetina
Mianserina
IRAS
+ dosis
Trazodona
NaSSA
Mirtazapina
IRN
Dbil
Bupropion
NDRI
Dbil
Agomelatina
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 7: Antidepresivos curso 2014/201512
Milnacipran
SNRI
Duloxetina
SPARI
Desvenlafaxina
SSRI
Venlafaxina
Vilazodona
Escitalopram
Citalopram
Fluvoxamina
dbil
Paroxetina
dbil
Sertralina
dbil
Fluoxetina
Sigma 1 ( 1)
Antagonismo 2
Antagonismo 1
Antagonista 5HT2A
Agonista 5HT1A
Antagonista 5HT2C
Antagonista 5HT3
Anticolinrgico M1
Antihistamnico H1
Agonista MT1-MT2
Parcial
+ dosis
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 7: Antidepresivos curso 2014/201513
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 7: Antidepresivos curso 2014/201514
La interaccin
alimentaria de la
tiramina (fig. 7-54 y 55)
Interacciones
farmacolgicas
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 7: Antidepresivos curso 2014/201515
2.12. Antidepresivos clsicos: ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS (ATC) (Fig. 7-62, pg. 342)
Los antidepresivos tricclicos son denominados as por su estructura qumica que contiene tres anillos.
Se sintetizaron a la vez que otras molculas de tres anillos que se mostraron eficaces tranquilizantes en la esquizofrenia (clorpromacina),
pero fueron una decepcin como antipsicticos.
Debido a sus efectos secundarios y su letalidad potencial en sobredosis, los antidepresivos tricclicos han cado a una segunda lnea dentro
de su uso como tratamiento de la depresin. Su costo es bastante bajo.
Propiedades teraputicas
Acciones farmacolgicas no deseadas = efectos secundarios
La mayora bloquean en alguna medida tanto la norepinefrina
Receptores H1
Receptor M1
Receptores
Canal de NA+
1
Todos los
antidepresivos
tricclicos son
antagonistas
H1.
El bloqueo de
los receptores
H1 produce
sedacin y
puede
ocasionar
ganancia de
peso. (Fig. 767).
Todos los
antidepresivos
tricclicos son
antagonistas M1
El bloqueo de los
receptores
muscarnicos
colinrgicos M1
puede producir boca
seca, visin borrosa,
retencin urinaria y
estreimiento (Fig. 768).
El bloqueo de
los receptores
alfa 1
adrenrgicos
produce mareo
e hipotensin
ortosttica
(Fig. 7-69).
Todos los
antidepresivos
tricclicos son
antagonistas
1
En caso de
sobredosis es la
causante del
coma y las
convulsiones, as
como de arritmias
cardacas,
parada cardaca
y fallecimiento.
(Fig. 7-70)
Los
antidepresivos
tricclicos
bloquean
dbilmente los
canales de sodio
dependientes del
voltaje del
corazn y del
cerebro.
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 7: Antidepresivos curso 2014/201516
- Cundo cambiar a otro antidepresivo: cuando no hay respuesta o no se toleran los efectos secundarios.
- Cundo potenciar un antidepresivo: cuando hay una respuesta parcial.
Todos los tratamientos despus del primero parecen tener resultados peores a la hora de alcanzar la remisin o permanecer en
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 7: Antidepresivos curso 2014/201517
remisin, por lo tanto, los algoritmos basados en la evidencia no son capaces de proveer indicaciones claras sobre cmo elegir un
antidepresivo y qu hacer si un antidepresivo no funciona.
3.2.
SELECCIONES DE ANTIDEPRESIVOS BASADAS EN LOS SNTOMAS
Una vez se determinan los sntomas especficos y sus circuitos la idea es hacer diana en los neurotransmisores reguladores con
mecanismos farmacolgicos. Esto permite ajustar el tratamiento a cada individuo, encontrando una forma ms rpida y ms tolerable
de reducir los sntomas.
Afecto positivo
Afecto
Sntomas residuales (Fig. 7- Sntomas residuales no presentes en la DSM IV (Fig, 7-80 y
reducido
negativo
77 y 7-79).
7-82)
incrementado
Desregulacin
Fatiga y
Insomnio
Dolor
Ansiedad Sntomas Disfuncin Hipersomnia/
de la 5HT (y
concentracin
vasomotores sexual
somnolencia
Desregulacin de
la DA (y NE).
Se beneficiarn
NE).
de agentes que
Se beneficiarn
incrementen la
de los
actividad DA:
antidepresivos
NDRI (bupropion),
serotoninrgicos
SNRI o MAOI.
: SSRI, SNRI y
SARI
Afecto positivo reducido y afecto
negativo incrementado
Los pacientes que tienen ambos
sntomas o cuando los sntomas de
afecto positivo reducido aparecen
como efectos secundarios de los
SSRI o de los SNRI pueden
beneficiarse de combinar los
tratamientos o de los IMAO como
monoterapia.
Se regula a
travs de
5HT, GABA
e histamina.
Tratarse
con: SNRI
o ligandos
2 .
Est
mediado
por la NE
y en
menor
medida
con la
5HT.
Relacin
con 5HT
y GABA.
Tratarse:
SSRI,
SNRI o
MAOI.
Pueden
modularse
por la NE y
la 5HT.
Pueden
tratarse con
SNRI.
Pueden
tratarse con
agentes
activadores
como el
modafinilo o
estimulantes.
Estrategia Regulados
: aumento por DA, NE
de DA o
y/o histamina.
la
reduccin
de 5HT.
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 7: Antidepresivos curso 2014/201518
Reguladas por
NA y la DA,
que son
afectadas por:
NDRI, SNRI y
MAOI.
Tratada con
hipnticos
sedantes,
antidepresiv
os sedantes
como la
trazodona o
deteniendo
el
antidepresiv
o activante.
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 7: Antidepresivos curso 2014/201519
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 8: Estabilizadores del humor curso 2014/2015 1
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ CAPTULO 8: ESTABILIZADORES DEL HUMOR
Introduccin al captulo
Este captulo aborda los conceptos fundamentales farmacolgicos que subyacen a los llamados estabilizadores del nimo (frmacos que, en
la actualidad, se utilizan para tratar el trastorno bipolar en sus diferentes manifestaciones y polos).
El trastorno bipolar puede dar lugar a sntomas aparentemente opuestos durante las diferentes fases de la enfermedad as como
combinaciones de sntomas maniacos y depresivos simultneamente.
Ms que conceptualizarlo como una actividad demasiado baja en depresin y demasiado elevada en mana, la idea es que los circuitos
disfuncionales en el trastorno bipolar tienen una actividad desafinada y catica.
Los estabilizadores del humor tienen la capacidad de afinar los circuitos disfuncionales, aumentando la eficiencia del procesamiento de
informacin en los circuitos sintomticos y disminuyendo as la produccin e sntomas, ya sean maniacos o depresivos.
De la lectura y estudio de este captulo se desprende que la terapia combinada en el trastorno bipolar es la regla y la monoterapia, con un
estabilizador, es la excepcin.
Contenidos fundamentales
1.
2.
3.
4.
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 8: Estabilizadores del humor curso 2014/2015 2
Anticonvulsivos con eficacia incierta o dudosa en el trastorno bipolar (pgs. 377, 379-380, hasta Antipsicticos atpicos como estabilizadores del
humor..., que s es materia de examen). Este apartado queda eliminado por recoger principios activos de dudosa actividad en el trastorno
bipolar, aunque SE RECOMIENDA SU LECTURA.
Trastorno bipolar en la mujer (pgs. 385-386), (SE RECOMIENDA SU LECTURA).
Nios trastornos bipolar u estabilizadores del humor (pg. 386). SE RECOMIENDA SU LECTURA.
Futuros estabilizadores del humor (pg. 386-387).
En la Tabla 8-1, De todos estos frmacos, el alumno debe centrarse en los que tienen un efecto claramente probado sobre el nimo y son ms
utilizados, los cuales sern materia de examen (los dems no). As: Valproato; Carbamazepina y Lamotrigina.
Si el alumno se fija, observar que aparece un nmero importante de frmacos que, adems de sus efectos anticonvulsivantes, poseen
propiedades como estabilizadores del nimo. Pg. 384 (Figura 8-12, tercer combo de los basados en la geografa para bipolar): Indica
"Preparado bipolar de Boston (cualquier combo excepto antidepresivos)". Debe indicar "Abrillantador del humor de Tennessee (antipsictico
atpico con antidepresivo"
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 8: Estabilizadores del humor curso 2014/2015 3
2.4.2. Modafinilo
y armodafinilo
2.4.3. Hormonas y
productos naturales
2.1. Litio
Es un ion cuyo mecanismo de accin an no est claro, puede actuar afectando a seales de transduccin (Fig. 8-3, pg. 372)
Est probada su efectividad en episodios manacos y en la prevencin de recurrencias, especialmente para episodios manacos.
Se emplea para la prevencin el suicidio en pacientes con trastorno del humor.
Algunos estudios sugieren que el litio puede prevenir la progresin desde deficiencia cognitiva leve hasta la enfermedad de
Alzheimer.
Efectos adversos: sntomas gastrointestinales (dispepsia, nauseas, vmitos y diarrea), aumento de peso, cada del cabello, acn,
temblor, sedacin, reduccin de la funcin cognitiva y descoordinacin.
A largo plazo, efectos adversos en el tiroides y en el rin.
En tratamiento se combina con otros estabilizadores del humor.
Usos
Efectividad en la mana.
Efectividad en el dolor
neuroptico.
Para la prevencin de
recurrencias tanto de
mana como de
depresin.
Efectivo para depresin
bipolar.
No para la mana bipolar.
Efectos
supresores sobre
la mdula sea.
Sedante.
Toxicidad fetal.
Bien tolerada.
Puede causar
rash cutneo.
Efectos
secundarios
Alopecia
Aumento de peso.
Sedacin.
A la larga
problemas
hepticos y
pancreticos,
toxicidad fetal y
ovarios
poliquisticos,
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 8: Estabilizadores del humor curso 2014/2015 4
2.4.4. Benzodiacepinas
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 8: Estabilizadores del humor curso 2014/2015 5
El antagonismo o agonismo
parcial de los receptores D2
explicar la reduccin de los
sntomas psicticos en mana.
El antagonismo 5HT2A, que
reduce la hiperactividad
glutamatrgica, puede explicar
la reduccin de los sntomas
manacos y depresivos
Agonismo/agonismo parcial
5HT1A.
Son anticonvulsivantes,
ansiolticas, sedantes e
hipnticas, vlidas como
tratamiento coadyuvante a los
estabilizadores del humor.
En situaciones de emergencia
tranquilizan radamente.
tiles en pacientes con
agitacin intermitente, insomnio
o incipientes sntomas
maniacos.
Producto natural
vinculado a sistemas
de segundos
mensajeros y
cascadas de
transduccin de seal.
Estudiado en trastorno
bipolar y la depresin
bipolar resistente al
tratamiento como
agente de refuerzo de
antidepresivos.
Es la forma
centralmente
activa de la
vitamina folato.
Potencia la
funcin
neurotransmis
ora de las
trimonoaminas
La T3 podra
estabilizar a
algunos
pacientes con
trastorno bipolar.
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 8: Estabilizadores del humor curso 2014/2015 6
omega 3
Son agentes de
Los cidos grasos
estimulacin de
omega 3, cido
la vigilia efectivos eicosapentanoico
en la depresin
(EPA) y cido
bipolar.
docosahexanoico
(DHA) son
Son
productos
bloqueadores
naturales uqe
DAT.
pueden potenciar
las acciones de
estabilizadores del
humor con pocos
efectos adversos.
Parece probable que los pacientes que desarrollen el trastorno bipolar tras tomar un antidepresivo ya presentaran el trastorno, pero
ste podra estar no diagnosticado o errneamente diagnosticado, siendo entonces desenmascarado. Por ejemplo, pacientes
jvenes que pueden debutar con sntomas depresivos unipolares antes de presentar algn sntoma manaco o hipomanaco.
La mayora de los expertos estn de acuerdo en que el uso de antidepresivos en monoterapia debera ser evitado en pacientes con
un trastorno bipolar conocido o que tienen riesgo de desarrollar un trastorno bipolar o han presentado episodios de mana inducidos
por antidepresivos. Y que el tratamiento de la depresin bipolar debera ser iniciado con otras opciones, como lamotrigina, litio y/o un
antipsictico atpico en monoterapia o en combinacin.
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 8: Estabilizadores del humor curso 2014/2015 7
antimanaca.
4.1. Tratamientos de primera lnea en el trastorno bipolar
Al inicio de la enfermedad y cuando se presentan por primera vez en atencin primaria en la fase depresiva:
Evitar prescribir antidepresivos en monoterapia.
Tratamiento con la lamotrigina o un antipsictico atpico, o la combinacin de ambos.
Si se aprecia mana leve:
Tratamiento con valproato, litio o un antipsictico atpico en monoterapia o en combinacin.
4.2. Las combinaciones de estabilizadores del humor
Qu pasa con la mayora de los pacientes que acuden con sntomas graves, recurrentes, mistos, ciclacin rpida,
abundante comorbilidad e inadecuada respuesta al tratamiento con mltiples sntomas residuales, despus de recibir
todos los tratamientos descritos anteriormente?
Ms que un nico estabilizador del humor a altas dosis, es preferible ms agentes a dosis reducidas, pues la sinergia
entre los diferentes mecanismos teraputicos aporta una eficacia ms slida que un nico agente.
Combos basados en la evidencia Combos basados en la prctica
Combos basados en la geografa
Combo atpico litio:
Li vo: litio + valproato.
Preparado bipolar de Boston: cualquier
antipsictico atpico + litio.
combo excepto antidepresivo.
La vo: Lamotrigina + valproato
Combo atpico valproato:
Coctel con precaucin de California:
La li: Lamotrigina + litio.
antipsictico atpico + valproato.
cualquier combo con antidepresivos.
La li vo: Lamotrigina + litio +
Abrillantador del humor de Tennessee:
valproato
antidepresivo + antipsictico atpico
Lami quel: Lamotrigina + quetiapina.
En el presente captulo se aborda un tema central en los trastornos del espectro afectivo: la ansiedad y los subtipos de ansiedad,
as como el miedo y el estrs, factores que suelen estar en la base del origen de los mismos. No siempre que hay un estado de
estrs y/o ansiedad se puede considerar que suponga un trastorno de ansiedad, por ello es fundamental la distincin entre las
diferentes clases o tipos de ansiedad. Adems, considerando que existe solapamiento entre los sntomas de los trastornos de
ansiedad y los de la depresin, as como en las estructuras y vas neurales involucradas en ambos trastornos, los tratamientos
ansiolticos que se exponen son coincidentes en gran medida con los tratamientos antidepresivos expuestos en captulos
precedentes.
Contenidos fundamentales
1. Dimensiones sintomticas en los trastornos de ansiedad.
1.1. Solapamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) y los trastornos de ansiedad.
1.2. Solapamiento de sntomas de diferentes trastornos de ansiedad.
1.3. Sntomas de ansiedad, circuitos cerebrales y neurotransmisores.
1.4. Malfuncionamiento de los circuitos en trastornos de ansiedad.
2. La amgdala y la neurobiologa del miedo.
3. Circuitos crtico-estriado-talmico-cortical (CSTC) y la neurobiologa de la preocupacin.
4. cido -amino butrico
4.1. Sntesis
4.2. Terminacin de la accin del GABA
4.3. Receptores GABA
4.4. Subtipos de receptores GABA A
4.5. Benzodiacepinas como moduladores alostricos positivos (PAMs)
4.6. Benzodiacepinas como ansiolticos.
5. Ligandos Alfa-2-delta como ansiolticos
6. Serotonina y ansiedad
7. Hiperactividad noradrenrgica en ansiedad
8. Condicionamiento del miedo versus extincin del miedo
8.1. Nuevos tratamientos para los trastornos de ansiedad
9. Tratamiento para los subtipos de trastornos de ansiedad
VMPFC
VIAATs
TCA
SGRIs
PBN
PAMs
PAG
OFC
GAD
DLPFC
CSTC
CRF
CBT
BZ
ACC
SIGLAS EN EL LIBRO
Tricyclic antidepressant
Parabraquial nucleus
Benzodiazepines
DENOMINACIN
CCDV
CPFVM
TVAAI
ATC
ISRG
NPB
MAP
SGPA
COF
DAG
CPFDL
CETC
FLC
TCC
BDZ
CCA
SIGLAS EN ESPAOL
Antidepresivos tricclicos
Ncleo parabraquial
Benzodiacepinas
DENOMINACIN
VSCCs
La ansiedad es una emocin normal en circunstancias amenazadoras y forma parte de la reaccin evolutiva de supervivencia
de lucha o huida. Sin embargo, hay muchas circunstancias en las que la presencia de ansiedad constituye una mala
adaptacin y un trastorno psiquitrico.
Los trastornos de ansiedad tienen un considerable solapamiento sintomtico con la depresin mayor.
Cada trastorno de ansiedad tiene adems una gran cantidad de sntomas que se solapan con otros trastornos de ansiedad.
Los trastornos de ansiedad son adems muy comrbidos, no slo con la depresin mayor sino tambin entre ellos, ya que
muchos pacientes tienen con el tiempo un segundo o incluso un tercer trastorno de ansiedad concomitante.
Los trastornos de ansiedad son con frecuencia comrbidos de otras muchas patologas como el abuso de sustancias, el
TDAH, el trastorno bipolar, trastornos del dolor, trastornos del sueo, y ms, tal y como ocurre en la depresin mayor y en el
trastorno bipolar.
El nfasis, desde un punto de vista psicofarmacolgico, para los pacientes con cualquiera de estos trastornos, es tener una
estrategia teraputica basada en los sntomas.
Sntomas
nucleares
Sntomas
asociados
1.1. Solapamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) y los trastornos de ansiedad (Fig. 9-1, pg. 389)
TDM
Trastornos de ansiedad
Falta de inters
Ansiedad
Animo deprimido
Preocupacin excesivos
Alteraciones del sueo
Alteraciones del sueo
Los problemas de concentracin
Los problemas de concentracin
La fatiga
La fatiga
Sntomas psicomotores / de excitacin
Sntomas psicomotores / de excitacin
TAG
Sntomas
nucleares
Sntomas
asociados
Ansiedad
anticipatoria.
Preocupacin por
los ataques de
pnico.
Los ataques de
pnico que son
predecibles y
esperados en
determinadas
situaciones sociales.
La evitacin fbica
de esas situaciones.
Ansiedad o miedo
ante una actuacin
social.
Preocupacin ante
una exposicin
social.
Ansiedad mientras
que el evento
traumtico est
siendo
reexperimentado.
Preocupacin por
tener los otros
sntomas del TEPT.
Incremento de la
excitacin y
respuestas de
sobresalto.
Dificultades de sueo
(pesadillas).
Comportamientos
evitativos.
Ansiedad/miedo
acerca de
obsesiones/
compulsiones
(intento de reducir la
preocupacin).
Preocupacin (las
obsesiones).
Compulsiones.
Ansiedad
generalizada /
miedo.
Preocupacin
general.
Inesperados
ataques de pnico.
La evitacin fbica
y otros cambios
comportamentales
asociados con la
preocupacin por
los ataques de
pnico.
1.3. Sntomas de ansiedad, circuitos cerebrales y neurotransmisores (Fig. 9-7, 9-14 y 9-15)
Miedo
Preocupacin
Tristeza ansiosa, expectativas aprensivas, pensamiento
Pnico y fobia.
catastrfico y obsesiones.
Circuito centrado en la amgdala
Circuito crtico estriado talmico cortical (CETC)
5HT, GABA, glutamato, factor de liberacin de
5HT, GABA, DA, NE, glutamato
corticotropina (CRF), NE
1.4. Malfuncionamiento de los circuitos en trastornos de ansiedad
Trastorno de pnico
Trastorno de ansiedad social
TEPT
TOC
Malfuncionamiento
Malfuncionamiento
Malfuncionamient Malfuncionamiento
intermitente, pero catastrfico intermitente, pero catastrfico
o con origen
redundante y
y de forma imprevista.
y de forma esperada.
traumtico.
repetitivo.
Incremento de la
excitacin.
Fatiga.
Dificultades de
concentracin.
Problemas de
sueo.
Irritabilidad.
Tensin muscular.
Sntomas
Circuitos
Neurotransmisores
TAG
Malfuncionamiento
persistente y no remite
aunque no sea severo.
Esto es llamado
reexperimentacin y es
una caracterstica
particular del TEPT.
Las memorias
traumticas
almacenadas en el
hipocampo pueden
activar la amgdala, que
activa otras regiones
cerebrales y genera
una respuesta de
miedo.
La ansiedad puede
dispararse no slo por
un estmulo externo
sino tambin por la
memoria individual.
Reexperimentacin
del miedo (Fig. 9-10)
No se unen a benzodiacepinas.
Se unen a benzodiacepinas.
El sitio de unin de las benzodiacepinas se encuentra entre la subunidad Se unen a otros moduladores: neuroesteroides endgenos,
2 o 3 y la subunidad 1, 2 o 3, y se une una molcula de
alcohol y anestsicos generales.
benzodiacepina por cada complejo receptor.
Este sitio de unin se llama alostrico (otro sitio), y los agentes que se
unen, moduladores alostricos (incluyendo las benzodiacepinas)
Se localizan postsinpticamente y que median un tipo de inhibicin en la
neurona postsinptica que es fsica, lo cual ocurre en explosiones
desencadenadas por concentraciones pico de GABA liberado
sinpticamente (fig. 9-22)
Con subunidades 1
Subunidades 2 y/o
3
Ms importantes para regular el sueo.
Ms importantes para
Son las dianas de numerosos agentes
regular la ansiedad y son
sedativos hipnticos, incluyendo moduladores las dianas de las
positivos alostricos benzodiacepnicos y no
benzodiacepinas
benzodiacepnicos del receptor GABA-A.
ansiolticas.
* Actualmente, las benzodiacepinas disponibles son no selectivas para los
receptores GABA A con subunidades
6. SEROTONINA Y ANSIEDAD
Los sntomas, circuitos y neurotransmisores ligados a los trastornos de ansiedad se solapan de manera extensa con aquellos del
trastorno depresivo mayor.
La 5HT es un neurotransmisor clave que inerva la amgdala, as como los elementos de los circuitos CETC y puede regular el
miedo y la preocupacin.
Los agentes serotoninrgicos alivian el miedo y la preocupacin aumentando la seal de la 5HT en la amgdala y los circuitos
CETC, respectivamente.
SSRI
SNRI
La buspirona (fig. 9-27, pg. 409)
Incrementa la produccin de
Combinan la fuerte inhibicin
Un agonista parcial A1 de la 5HT reconocido como ansioltico
8. CONDICIONAMIENTO DEL MIEDO VERSUS EXTINCIN DEL MIEDO (fig. 9-30 y 9-31)
La entrada a la amgdala lateral est modulada mediante el crtex prefrontal, especialmente el
crtex prefrontal ventromedial (CPFVM), y mediante el hipocampo.
Condicionamiento del miedo
El mecanismo de aprendizaje del miedo se produce por condicionamiento. Si los miedos no son
olvidados pueden progresar hacia trastornos de ansiedad o un episodio depresivo mayor.
La amgdala interviene en recordar los diversos estmulos asociados con una situacin
atemorizante determinada.
El hipocampo recuerda el contexto del condicionamiento del miedo, con lo que se repetir
Figura:
1. Entradas del CPFDL y del hipocampo, producen un aumento de la eficiencia de la
neurotransmisin de la sinapsis glutamatrgica excitatoria (rojo) de la amgdala lateral.
2. Despus, en la amgdala central, el condicionamiento al miedo tambin mejora la eficiencia de la
neurotransisin en otra sinapsis de glutamato (excitatorio) (rojo)
Se fija un aprendizaje permanente en este circuito, mediante los receptores NMDA, de la respuesta
al miedo.
Extincin del miedo
La extincin del miedo es la progresiva reduccin de respuesta a un estmulo atemorizante y ocurre cuando el
estmulo se presenta repetidamente sin consecuencias adversas. Es una repuesta lbil y revierte.
Durante la extincin ocurre una nueva forma de aprendizaje que pueden suprimir sntomas de ansiedad y
miedo inhibiendo al aprendizaje original, pero no retirndolo (el condicionamiento al miedo original no se ha
olvidado)
Los bloqueadores
Bloqueadores
La activacin de la amgdala por el CPFVM ocurre mientras que el hipocampo recuerda el contexto en el que
el estmulo atemorizante no gener ninguna consecuencia adversa y el miedo no se activa.
Figura:
1. Entradas del CPFDL y del hipocampo activan neuronas glutamatrgicas en la amgdala lateral (rojo)
2. Unin a interneuronas inhibitorias gabargicas en la masa celular de la amgdala (morado)
3. En la amgdala central:
Si respuesta de miedo si predomina el circuito de condicionamiento del miedo.
Terapias cognitivo
conductuales
Las terapias cognitivo
TEPT
La reconsolidacin
(reactivacin de un
recuerdo consolidado de
miedo) tambin podra ser
interrumpido por
bloqueadores
adrenrgicos
bloquear el
condicionamiento antes de
que ocurra.
conductuales que usan tcnicas de NMDA al mismo tiempo que el paciente recibe exposicin
exposicin se acercan al
sistemtica a un estmulo que teme durante sesiones de
aprendizaje de la extincin del
terapia cognitivo conductual.
miedo en la amgdala.
Dichas terapias son especficas al
contexto y no siempre se
generalizan al mundo real, pues el
hipocampo recuerda el contexto
de esta extincin.
Primera
lnea
Segunda
lnea
Adyuvante
que
pueden
aadirse a
las terapias
de 1 y 2
lnea
Observaci
ones
2
MAOI
benzodiacepin
a
bloqueante
Agentes para
Agentes para la
la
dependencia/
dependencia/a abuso de alcohol
buso de
(naltrexona y el
alcohol
acamprosato)
(naltrexona y el Antagonista alfa 1,
acamprosato)
por la noche para
Psicoterapia
prevenir pesadillas.
cognitivo
Psicoterapia cognitivo
conductual.
conductual.
Otros
Otros
La mayora no se
tratan con
monoterapia.
Antidepresivos
tricclicos
IMAO
Benzodiacepinas
Ligandos 2
Hipnticos.
Antipsicticos atpicos
para los sntomas
severos y resistentes.
Anticonvulsivantes.
Psicoterapia cognitivo
conductual.
Las benzodiacepinas se
usan a menudo como
opcin de segunda lnea,
durante la iniciacin a un
tratamiento con un
ISRS/IRSN, como uso de
emergencia durante un
ataque de pnico, o por una
respuesta incompleta a un
ISRS/IRSN.
Antidepresivos tricclicos
(ATC)
Antidepresivos sedantes:
mirtazapina y trazodona
IMAO
TEMA4: Psicofarmacologa de los trastornos del sueo. Captulo 11.. curso 2014/20151
TEMA4: Psicofarmacologa de los trastornos del sueo. Captulo 11.. curso 2014/20152
El estado de activacin va ms all del simple estar despierto y dormido, podra parecerse ms a un dial con mltiples
fases que se extenderan a lo largo de un espectro.
El espectro de estados de activacin est determinado por la accin de cinco neurotransmisores: histamina, dopamina,
noradrenalina, serotonina y acetilcolina.
Hipoactivacin
-
Normal
Sobreactivacin
++
+++
++++
La suma de estos circuitos se conoce como sistema reticular activador ascendente (desde el tallo cerebral), que trabajan de
forma conjunta para regular el sistema de activacin cortical gradualmente.
---
Este mismo sistema neurotransmisor ascendente es bloqueado en varios puntos por diferentes agentes que causan
sedacin.
----
Se trata de desplazar
al paciente hacia el
estado de sueo
mediante sustancias
hipnticas (fig. 11-2)
Benzodiacepinas
frmacos Z
antagonistas de la
Histamina 1
antagonistas de la
serotonina 2A/2C.
Insomnio es un
estado de activacin
nocturna excesiva.
TEMA4: Psicofarmacologa de los trastornos del sueo. Captulo 11.. curso 2014/20153
Balance
adecuado
entre los
estados
extremos
de
activacin
excesiva y
activacin
deficiente.
Excesiva somnolencia
Disfuncin
Desatento Despierto,
cognitiva
Sueo / somnolencia diurna
alerta,
(infraestimulacin)
creativo,
resolucin
de
problemas.
Sueo es un trastorno
por estado e
activacin eficiente
durante el da.
Se trata de mover al
paciente desde ese
estado de activacin
pobre a un estado de
vigilia donde el nivel
de activacin est
normalizado (fig. 11-3)
los estimulantes
el modafinilo
la cafena
En personas mayores.
El interruptor sueo/vigilia se
activa demasiado pronto en
el ciclo de 24 horas.
TEMA4: Psicofarmacologa de los trastornos del sueo. Captulo 11.. curso 2014/20154
2. LA HISTAMINA
Es uno de los neurotransmisores reguladores principales de la vigilia y es el objetivo de muchos frmacos promotores de la
vigilia (mediante la liberacin de histamina) y promotores del sueo (anhistamnicos).
2.1. Produccin de histamina (fig. 11-6)
2.2. Finalizacin de la accin de la histamina (fig. 11-7)
1. La histidina es transportada al interior La histamina se inactiva intracelularmente con la actuacin de dos enzimas
de las terminales nerviosas de las
secuenciales:
neuronas histaminrgicas.
1. La Histamina N- metil transferasa convierte la histamina en N-metilhistamina.
2.
2. La N- metil- histamina es transformada por la MAO B en una molcula
inactiva llamada cido N-Metil indol actico (N-MAAA).
La histidina a travs de la enzima
histidina decarboxilasa (HDC) =
Histamina
Receptor
glutamatrgico
H4
Se
desconoce
que acte
en el
cerebro.
Tratamiento novedoso
para promover el estado
de alerta y las funciones
cognitivas, es bloquear
estos receptores,
permitiendo que la HA
acte en H1.
H3
Son autorreceptores
presinpticos, cuando la
histamina se une a ellos
se produce un descenso
de su liberacin.
La histamina acta
en lugares
moduladores
alostricos (sitios
de poliamina) y
modificar la accin
del glutamato en
NMDA.
NMDA
La histamina acta
tambin en los
receptores NMDA.
TEMA4: Psicofarmacologa de los trastornos del sueo. Captulo 11.. curso 2014/20155
Son receptores
asociados a protena G.
H1
H2
Es la diana de los
Se conocen ms por la
antihistamnicos.
accin en la secrecin
cida del estmago y
1. La histamina se une a H1
por ser diana de
2. activa un sistema de segundo
mltiples frmacos
mensajero asociado a protena G antiulcerosos.
3. produce fosfatidil inositol
4. el factor de transcripcin cFOS.
La accin de stos
receptores en el cerebro
Se produce el estado de vigilia y de no est clarificada, pero
alerta normal
no parece estar
asociada con el estado
de alerta.
Los antagonistas de la H1 evitan la
activacin de este segundo
mensajero y producen sedacin,
somnolencia o sueo. (fig. 11-9)
3. INSOMNIO E HIPNTICOS
3.1. Qu es el insomnio? Es un sntoma y un trastorno
El insomnio tiene muchas causas, tanto los trastornos del sueo como los trastornos psiquitricos.
El insomnio puede influir en el inicio, el agravamiento o las recadas de muchos trastornos psiquitricos y est asociado a
diversas disfunciones mdicas.
TEMA4: Psicofarmacologa de los trastornos del sueo. Captulo 11.. curso 2014/20156
El insomnio primario se caracteriza por un estado de activacin excesiva tanto por la noche como durante el da, el
paciente no tiene sueo durante el da a pesar de haber dormido mal por la noche.
El insomnio primario puede evolucionar a un primer episodio depresivo mayor.
3.2. Un tratamiento crnico para el insomnio crnico
En la actualidad el insomnio puede ser crnico y puede requerir tratamiento crnico.
Los hipnticos que se utilizan ms de forma crnica son aquellos que han logrado optimizar la vida media alcanzando tanto
un inicio rpido de accin como unos niveles en plasma por encima de la concentracin mnima efectiva, pero solo hasta la
hora de despertarse.
Esto est en relacin con el sistema de activacin y con el interruptor del sueo/vigilia, se requiere una accin
farmacolgica suficiente para que el interruptor se ponga en off y se inicie el sueo, pero slo por la noche.
El tratamiento crnico para el insomnio crnico es con hipnticos especficos, que se produce una mnima o ninguna
tolerancia, dependencia o efectos de abstinencia a largo plazo y tienen una duracin de accin ptima (mantienen el sueo
y no provocan resaca). Estos son:
Frmacos Z (zolpidem)
El agente melatoninrgico ramelteon.
Antidepresivo sedativo trazodona.
TEMA4: Psicofarmacologa de los trastornos del sueo. Captulo 11.. curso 2014/20157
Efecto
ansioltico.
Situado en el hipocampo,
Sedacin diurna, efectos anticonvulsivantes y posible amnesia. Relajante muscular.
se asocia con funciones
cognitivas.
Efectos potenciadores del alcohol.
3.4.
Insomnio psiquitrico y los PAMs GABA A (fig. 11-17, pg. 459)
No slo mejoran los sntomas de insomnio cuando el TAG o la depresin mayor son tratados con eszopiclona asociada a un SSRI
(fluoxetina o escitalopram), tambin mejoran los sntomas de TAG y la depresin logrndose un alto grado de remisin
3.5.
Hipnticos melatoninrgicos (fig. 11-18, pg. 460)
La melatonina es el neurotransmisor secretado por la glndula pineal y acta especialmente en el ncleo supraquiasmtico (NSQ)
para regular los ritmos circadianos = resincroniza los ritmos circadianos e induce el sueo.
Hay tres tipos de receptores para la melatonina: MT1, MT2, relacionados con el sueo, y MT3 no relacionado con el sueo.
Melatonina
Ramelteon
La agomelatina
Acta en los receptores MT1, MT2 y MT3.
Es agonista de los receptores MT1 y MT2.
Es agonista de los receptores
Cambia los ritmos circadianos en individuos
Cambia los ritmos circadianos en individuos
MT1 y MT2 y tambin
sin depresin, pero con desfase (adolescentes
sin depresin, pero con desfase (adolescentes
antagonista de los receptores
normales) o avance de fase (gente mayor
normales) o avance de fase (gente mayor
5HT2C.
normal), o en los que experimentan jet lag.
normal), o en los que experimentan jet lag.
Cambia los ritmos circadianos en
Hipntico efectivo para el inicio del sueo.
Hipntico efectivo para el inicio del sueo.
sujetos deprimidos con desfase.
Bloquea SERT.
Antihistamnico H1.
Antagonista 1- adrenrgico.
TEMA4: Psicofarmacologa de los trastornos del sueo. Captulo 11.. curso 2014/20158
3.9.
3.8.
Insomnio relacionado con el sndrome de piernas inquietas (RLS)
El sndrome de piernas inquietas es la necesidad de mover las piernas que empeora por la noche, impide o retrasa la activacin del
sueo y se interrumpe el sueo si aparece por la noche.
No se emplean sedantes hipnticos tradicionales.
El tratamiento de primera lnea es con agonistas de DA (ropinirol o pramipexol).
El tratamiento de segunda lnea es con ligandos gabapentina o pregabalina)
TEMA4: Psicofarmacologa de los trastornos del sueo. Captulo 11.. curso 2014/20159
SORA 2
Trabajan selectivamente en los
receptores de orexina 2
SORA 1
Trabajan selectivamente en los receptores de orexina 1.
Reducir el ansia de consumo de frmacos o alimentos.
Agente promotor de la
vigilia.
Inhibidor dbil DAT.
El bloqueo de la DA
sinptica que sigue al
bloqueo DAT lleva a un
aumento de la activacin
tnica y a efectos
posteriores en los
neurotransmisores
implicados en la vigilia
(histamina y orexina)
Armodafinilo
El enantimero R de
modafinilo.
Antagonista de los
Tambin se llama oxibato de
receptores de purina, en
sodio.
concreto los de
Se forma a partir del
adenosina.
neurotransmisor GABA y acta
La adenosina reduce la
como agonista de receptores
unin de DA a
GABA B.
receptores D2.
Se usa tanto en cataplexia
El antagonismo de la
como en la somnolencia
cafena en los
excesiva, y mejora el sueo de
receptores de adenosina
onda lenta.
impide la unin de la
adenosina a dichos
receptores y, por tanto,
aumenta la accin DA.
TEMA4: Psicofarmacologa de los trastornos del sueo. Captulo 11.. curso 2014/201510
TEMA 5: Psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Captulo 12: trastorno por dficit de atencin e hiperactividad y su tratamiento.. curso 2014/20151
En este capitulo se aborda una revisin de la psicofarmacologa del Trastorno por dficit de atencin con hiperactividad (TDAH), previo ello a
una descripcin clnica del trastorno y de los posibles fundamentos biolgicos que lo soportan.
Se enfatiza la relacin entre diversos circuitos cerebrales y sus correspondientes neurotransmisores con los diversos sntomas y
comorbilidades del TDAH.
El objetivo de este captulo es dar a conocer al lector ideas acerca de los aspectos clnicos y biolgicos de la atencin, impulsividad,
hiperactividad, hipoexcitacin, hiperexcitacin y algunos de los aspectos relevantes en el tratamiento de los adultos con este trastorno.
Contenidos
VMAT
TVA
PFC
OFC
NRI
DAT
dACC
SIGLAS EN EL LIBRO
Prefrontal cortex
Orbitofrontal cortex
Dopamine transporter
DENOMINACIN
ITVMA
TVMA
ATV
CPF
COF
IRN
TDA
CCAd
SIGLAS EN ESPAOL
Corteza prefrontal
Corteza orbitofrontal
Transportador de dopamina
DENOMINACIN
VMATI
TEMA 5: Psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Captulo 12: trastorno por dficit de atencin e hiperactividad y su tratamiento.. curso 2014/20152
Procesamiento ineficiente
Procesamiento
de la informacin en el
ineficiente en
crtex prefrontal dorsolateral la corteza
(CPFDL)
motora
prefrontal.
Procesamiento
ineficiente en
el crtex
orbitofrontal
(COF)
1. SINTOMAS Y CIRCUITOS: EL TDAH COMO TRASTORNO DEL CRTEX PREFRONTAL (Fig. 12-1 y 12-2)
Inatencin
Hiperactividad Impulsividad
Selectiva (Fig. 12-4)
Mantenida (Fig. 12-3)
No para de
Habla en
moverse.
exceso.
Inatento: Dificultades en la
Desatento: Incapacidad
Se levanta
Habla sin
focalizacin de la atencin, o no ser para la atencin sostenida y
del asiento.
pensar.
capaz de concentrarse (test de
disfuncin ejecutiva (el test
Corre/trepa.
No espera su
n-back):
Stroop):
En marcha.
turno.
Prestan poca atencin a los
Dificultad para seguir o
Sntomas
Dificultad
Interrumpe.
detalles.
acabar tareas.
para jugar
(Fig. 12-5)
Cometen errores por descuido.
Desorganizacin.
tranquilo.
No escuchan.
Problemas para mantener
(Fig. 12-6)
Pierden objetivos.
un esfuerzo mental.
Distrados.
Dificultades en resolucin
Olvidadizos.
de problemas.
Se fatigan muy rpidamente.
Procesamiento ineficiente de la
informacin en el crtex dorsal
cingulado anterior (CCA).
Esquizofrenia.
Esquizofrenia
Depresin mayor.
Depresin
Mana.
(intencin
Otros sndromes que
Ansiedad.
suicida).
comparten sntomas
Trastornos del dolor.
Mana.
Trastornos del sueo y de
la vigilia.
Sntomas de TDAH comrbidos: problemas adicionales en el CPFVM: trastorno de conducta, espectro bipolar/ansiedad, trastorno de
oposicin desafiante.
TEMA 5: Psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Captulo 12: trastorno por dficit de atencin e hiperactividad y su tratamiento.. curso 2014/20153
2. EL TDAH COMO TRASTORNO DE AFINACIN INEFICIENTE DEL CRTEX PREFRONTAL POR DA Y NE.
2A.
TEMA 5: Psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Captulo 12: trastorno por dficit de atencin e hiperactividad y su tratamiento.. curso 2014/20154
TEMA 5: Psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Captulo 12: trastorno por dficit de atencin e hiperactividad y su tratamiento.. curso 2014/20155
TEMA 5: Psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Captulo 12: trastorno por dficit de atencin e hiperactividad y su tratamiento.. curso 2014/20156
No sntomas de hiperactividad.
Sntomas de inatencin.
3. NEURODESARROLLO Y TDAH
La causa de los problemas en los circuitos del crtex prefrontal que provocan el TDAH se creen en anomalas del
neurodesarrollo, como formacin anormal de sinapsis y neurotransmisin sinptica anormal (similar al neurodesarrollo de la
esquizofrenia)
Los genes que intervienen en el TDAH son aquellos que se relacionan con el neurotransmisin DA, tambin estn en
investigacin genes del receptor 2A, receptores de 5HT y otras protenas.
Factores ambientales que contribuyen: parto prematuro, madres fumadoras en el embarazo y otros.
TDAH infantil
TDAH en adultos
Tradicionalmente el TDAH ha sido un
Hoy en da un trastorno psiquitrico mayor de los adultos.
trastorno infantil.
Inicio a los 7 aos, pues ya se han formado
las sinapsis y la seleccin de sinapsis a
eliminar.
En preescolar, sntomas de inatencin
dentro del desarrollo normal.
A partir de los 6 aos, sntomas de
inatencin.
Sntomas de hiperactividad.
Derivados por padres y profesores.
Diagnosticado por pediatras, psiquiatras
infantiles y psiclogos infantiles.
Tratamiento: estimulantes.
TEMA 5: Psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Captulo 12: trastorno por dficit de atencin e hiperactividad y su tratamiento.. curso 2014/20157
TEMA 5: Psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Captulo 12: trastorno por dficit de atencin e hiperactividad y su tratamiento.. curso 2014/20158
La sinaptognesis en el crtex
prefrontal podra ser responsable de
conexiones alteradas que podran
predisponer el cerebro para el TDAH.
TEMA 5: Psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Captulo 12: trastorno por dficit de atencin e hiperactividad y su tratamiento.. curso 2014/20159
TEMA 5: Psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Captulo 12: trastorno por dficit de atencin e hiperactividad y su tratamiento.. curso 2014/201510
TEMA 5: Psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Captulo 12: trastorno por dficit de atencin e hiperactividad y su tratamiento.. curso 2014/201511
Tendrn ms accin sobre el NET, pero en conjunto ms accin sobre el DAT que sobre el NET.
4.3. Estimulantes
Los estimulantes aprobados para tratar el TDAH incluyen varias preparaciones de metilfenidato y anfetamina, y ambos
se consideran que potencian las seales de NE y DA de diferentes maneras.
Bloqueo de DAT
El bloqueo alostrico de los dos transportadores da lugar a un aumento de la
Metilfenidato
liberacin de DA en el nucleus accumbens y de NE y DA en el crtex prefrontal.
(fig. 12-14 y 12- Bloqueo de NET
25 B y C)
No tiene acciones sobre el VMAT, que almacena las monoaminas en las vesculas sinpticas.
d- metilfenidato Ismero mucho ms potentes en la unin al NET y al DAT.
l- metilfenidato
Ismero menos potente en la unin al NET y al DAT.
Es un inhibidor competitivo y pseudosustrato del NET y
Inhiben la recaptacin de NE y DA y es
DAT, se unen al mismo sitio que las monoaminas al
transportada de forma pasiva (autostop)
transportador
hasta el terminal DA presinptico.
Anfetamina
En
Es un inhibidor En las vesculas
Al acumularse DA en la neurona
No accin
(fig. 12-26, 12-27 altas competitivo del sinpticas, desplaza presinptica, hace que el DAT
teraputica, sino
y 12-28)
dosis trasportador
a la DA de all,
invierta las direcciones derramando con refuerzo,
vesicular
provocando una
la DA en la sinapsis y abre canales
recompensa,
(VMAT) para
fuerte liberacin de
presinpticos para continuar
euforia y abuso
DA y NE.
DA intraneuronal.
liberando DA en la sinapsis.
continuado.
Ismero ms potente para la unin a DAT, pero igual de potente para la unin NET.
Ismero menos potente para la unin a DAT, pero igual de potente para la unin NET.
d- anfetamina
l- anfetamina
Sales mixtas dy l - anfetamina
versus
liberacin rpida
TEMA 5: Psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Captulo 12: trastorno por dficit de atencin e hiperactividad y su tratamiento.. curso 2014/201512
Los niveles de inicio lento, saturacin incompleta y durante Los niveles de ocupacin del DAT rpidos, altos o saturantes y de
tiempo prolongado (grados menores de ocupacin DAT)
accin breve (subidn) por estimulantes causan euforia y dan
corresponden a acciones antidepresivas y mejora la
lugar a abuso.
atencin en TDAH.
Cierta activacin pulstil est bien (refuerza aprendizaje)
Frmaco que aumenta lentamente, de forma constante y
Demasiada estimulacin sera similar a las acciones en estrs de
estado continuo: el patrn de activacin de DA es tnico y
DA (U invertida), aumentara seales fsicas en receptores D.
regular.
La diferencia reside menos en el mecanismo de accin, y ms en la naturaleza del misterioso DAT, que tiene respuestas clnicas
muy diferentes a diferentes rutas de administracin y dosis y a cmo de rpido, de fuerte o hasta qu punto es bloqueado el DAT.
Fig. 12-28:
El yin
administracin
teraputica y
controlada del
frmaco causa
aumentos
tnicos.
El yan dosis
abusivas y
administracin
pulstil del
frmaco causa
aumentos
fsicos.
TEMA 5: Psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Captulo 12: trastorno por dficit de atencin e hiperactividad y su tratamiento.. curso 2014/201513
TEMA 5: Psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Captulo 12: trastorno por dficit de atencin e hiperactividad y su tratamiento.. curso 2014/201514
TEMA 5: Psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Captulo 12: trastorno por dficit de atencin e hiperactividad y su tratamiento.. curso 2014/201515
Receptores 2A:
Estn ampliamente distribuidos por el SNC.
En el crtex prefrontal estn presentes en altas
concentraciones.
En el nucleus accumbens estn presentes solo en bajas
concentraciones.
Principales mediadores de los efectos de NE en el crtex
prefrontal regulando los sntomas de inatencin,
hiperactividad e impulsividad en el TDAH.
Receptores 2B:
Estn en concentraciones elevadas en el tlamo.
Importantes para mediar las acciones sedantes de NE.
Receptores 2C:
Son ms abundantes en el estriado.
Receptores 1:
Generalmente, tienen acciones opuestas a los receptores
2:
- Con los mecanismos 2 predominando, cuando la
liberacin de NE es baja o moderada (atencin normal)
- Con los mecanismos 1 predominando en las sinapsis
NE, cuando la liberacin de NE es elevada (estrs y
comorbilidad) y contribuyendo a una deficiencia
cognitiva.
* Los SNRI primero incrementarn la actividad en los receptores 2A postsinpticos para mejorar el rendimiento cognitivo, pero a
dosis elevadas pueden inundar la sinapsis con demasiada NE y provocar sedacin, deficiencia cognitiva o ambas.
TEMA 5: Psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Captulo 12: trastorno por dficit de atencin e hiperactividad y su tratamiento.. curso 2014/201516
Clonidina
(fig. 12-36)
TEMA 5: Psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Captulo 12: trastorno por dficit de atencin e hiperactividad y su tratamiento.. curso 2014/201517
Guanfacina
(fig. 12-35)
Agonistas 2A adrenrgicos
Un agonista relativamente
Acciones sobre receptores 2A postsinpticos, que aumenta la
no selectivo de los
sealizacin de NE hasta niveles normales = tratamiento TDAH
receptores 2
Acciones sobre receptores 2B y 2C = efectos secundarios
No accin en los receptores postsinpticos DA = falta de potencial de abuso.
Tiene acciones en los receptores de la imidazolina = acciones sedativas e hipotensivas.
Est aprobada para el tratamiento de la hipertensin, pero no del TDAH, se emplea fuera de ficha.
Es un agonista
Efectos directos sobre los receptores
Refuerzo de inputs de red y a mejoras
postsinpticos en el CPF
conductuales.
2A ms selectivo
Reducido perfil de efectos secundarios, en comparacin con la clonidina.
No accin en los receptores postsinpticos DA = falta de potencial de abuso.
TEMA 5: Psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Captulo 13: Demencia y su tratamiento.. curso 2014/2015..1
Contenidos
1. Causas, patologa y caractersticas clnicas de la demencia.
1.1. Procesamiento de la protena precursora de amiloide.
1.2. La hiptesis de la cascada amiloide.
1.3. Apo E y el riesgo de enfermedad de Alzheimer.
2. Actuacin sobre la acetilcolina como tratamiento sintomtico actual de la enfermedad de Alzheimer.
2.1. Sntesis de acetilcolina.
2.2. Finalizacin de la accin de la acetilcolina.
2.3. Receptores de acetilcolina.
2.4. Hiptesis de la deficiencia colinrgica de la amnesia en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias.
2.5. Inhibidores de la colinesterasa
2.5.1.General
2.5.2.Donepecilo
2.5.3.Rivastigmina
2.5.4.Galantamina
3. Actuacin sobre el glutamanto
3.1. Hiptesis glutamatrgica de la deficiencia cognitiva en la enfermedad de Alzheimer.
3.2. Memantina
4. Tratamientos para los sntomas psiquitricos y conductuales en la demencia.
TEMA 5: Psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Captulo 13: Demencia y su tratamiento.. curso 2014/2015..2
La demencia se caracteriza por una alteracin de memoria (amnesia) asociada a dficit de otras funciones como el
lenguaje (afasia), la capacidad motora (apraxia), el reconocimiento de estmulos (agnosia) o de la funcin ejecutiva,
como la memoria de trabajo o la resolucin de problemas.
Pueden estar presentes cambios en la personalidad, a veces incluso antes de que el deterioro de la memoria haya
comenzado.
El conocimiento de los mecanismos patognicos no implica que exista un tratamiento disponible, aunque el mayor
avance se est produciendo en el rea de la patologa amiloide.
Slo porque un paciente presente alteraciones de la memoria no significa que presente una enfermedad de Alzheimer.
La demencia tipo Alzheimer es la ms conocida, pero son los otros sntomas asociados a la prdida de memoria los
que ayudan a alcanzar el diagnstico clnico.
Adems, es posible tener ms de un tipo de demencia al mismo tiempo, y de hecho muchos pacientes tienen tanto
enfermedad de Alzheimer como demencia por cuerpos de Lewy o demencia vascular (Fig. 13-1).
TEMA 5: Psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Captulo 13: Demencia y su tratamiento.. curso 2014/2015..3
La principal teora actual acerca de las bases biolgicas de la enfermedad de Alzheimer se centra en la formacin de
placas de amiloide que resultan txicas y que estn originadas por un procesamiento anormal de los pptidos de amiloide
procedentes de la protena precursora de amiloide (PPA) en formas txicas de pptidos Abeta (A ).
Procesamiento de la PPA en pptidos solubles
Procesamiento de la PPA en pptidos A
TEMA 5: Psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Captulo 13: Demencia y su tratamiento.. curso 2014/2015..5
TEMA 5: Psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Captulo 13: Demencia y su tratamiento.. curso 2014/2015..6
TEMA 5: Psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Captulo 13: Demencia y su tratamiento.. curso 2014/2015..7
del tabaco.
TEMA 5: Psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Captulo 13: Demencia y su tratamiento.. curso 2014/2015..8
2.4.
Hiptesis de la deficiencia colinrgica de la amnesia en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias.
Numerosos investigadores han demostrado la existencia de una estrecha relacin entre una disfuncin colinrgica y una
consiguiente alteracin de la memoria, sobre todo de la memoria a corto plazo.
Por ejemplo, los agentes que bloquean receptores colinrgicos muscarnicos (como la escopolamina) pueden provocar
alteraciones de la memoria en voluntarios sanos que son similares a los trastornos de memoria presentes en la
enfermedad de Alzheimer.
Incrementando la neurotransmisin colinrgica con inhibidores de las colinesterasas se revierten las alteraciones de
memoria inducidas por escopolamina, tanto en voluntarios sanos como en afectados por la enfermedad de Alzheimer.
Galantamina
Tiene un
mecanismo de accin
dual que combina la
inhibicin de la AChE
con la MAP de
receptores
colinrgicos
nicotnicos.
Este segundo
mecanismo de accin
podra potenciar su
accin primaria como
inhibidor de la
colinesterasa. (figs.
13-27, A y B)
El ncleo basal de Meynert (en la base del prosencfalo) es el mayor centro de neuronas colinrgicas que se proyecta
por todo el crtex. Estas neuronas tienen un papel principal en la formacin de la memoria. Se observa en pacientes con
enfermedad de Alzheimer degeneracin.
Tiene efectos
adversos digestivos.
Efectos adversos
gastrointestinales, que pueden
atenuarse con la nueva preparacin
transdrmica en vez de oral.
TEMA 5: Psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Captulo 13: Demencia y su tratamiento.. curso 2014/2015..9
A corto plazo
C: Si las placas y ovillos provocan una filtracin constante de glutamato provocara problemas de aprendizaje, a corto plazo.
A largo plazo, el amiloide provoca una liberacin de glutamato hasta un nivel tan elevado que se produce un bombardeo tnico del
receptores postsinpticos que acaba con las dendritas y despus con toda la neurona.
TEMA 5: Psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Captulo 13: Demencia y su tratamiento.. curso 2014/2015..10
3.2. Memantina
La memantina es un antagonista del receptor NMDA no competitivo de baja afinidad que se liga al sitio de unin del
magnesio cuando el canal est abierto.
La memantina bloquea los efectos de esa corriente tnica de liberacin de glutamato tapando el canal inico del
receptor NMDA, mejorando as la memoria y previniendo la neurodegeneracin.
Al tener baja afinidad, cuando la descarga de glutamato es fsica (neurotransmisin normal) y se produce
despolarizacin, esto es suficiente para desplazar a la memantina del canal inico y permitir la neurotransmisin normal.
Al tener un mecanismo de accin en la enfermedad de Alzheimer tan diferente a los inhibidores de colinesterasa, la
memantina es administrada habitualmente de forma concomitante con un inhibidor de la colinesterasa para intentar
obtener con ambas estrategias teraputicas efectos aditivos en estos pacientes.
Cuando es necesaria la medicacin, un inhibidor de la colinesterasa puede ser eficaz y es primera lnea en la
enfermedad de Alzheimer.
En pacientes con demencia frontotemporal es ms probable que se beneficien de los efectos de un ISRS (citalopram o
Escitalopram) o de un IRSN.
El tratamiento de primera lnea de la agitacin y de la agresividad en la demencia es la terapia con ISRS/IRSN, que en la
actualidad estn desplazando a los antipsicticos atpicos (por aumento de riesgo cardiovascular y de mortalidad).
Tratamientos de segunda lnea son los beta-bloqueantes, valproato, gabapentina, pregabalina y selegilina. Otros
pacientes pueden responder a carbamazepina/oxcarbaxepina, benzodiacepina, buspirona o trazodona.
Si fuera necesario recurrir a un antipsictico atpico por conductas desorganizadas de origen psictico, agitacin o
agresividad con riesgo para el paciente o para terceros, se prefiere el uso de risperidona a dosis bajas. Hay que tener
cuidado con los pacientes con demencia por cuerpos de Lewy ya que pueden parecer psicticos pero el uso de
antipsicticos puede provocar severas reacciones que incluso supongan una amenaza vital.
TEMA 6: Psicofarmacologa de la adiccin y de los trastornos impulsivos-compulsivos. Captulo 14: Impulsividad, compulsividad y adiccin.... curso
2014/2015.1
Los circuitos de la recompensa estn en gran medida relacionados con los aspectos motivacionales y emocionales de
un amplio espectro de trastornos que se han mostrado y estudiado en captulos precedentes.
Es por ello que, en el presente captulo, el conocimiento del sistema dopaminrgico y sus alteraciones -en tanto que
sistema de la recompensa- toma especial relevancia como el sistema primordial subyacente a los efectos propios del uso
y abuso de los psicofrmacos y/o de las sustancias psicoactivas, tambin como en el de otros trastornos
psicopatolgicos que pudieran enmarcarse dentro de las dimensiones de la impulsividad y la compulsividad.
As, en este captulo, el autor, en una nueva y moderna concepcin, intenta aunar bajo estas dos dimensiones a
trastornos tales como:
La adiccin a sustancias (el ms habitualmente tratado dentro de estas dimensiones, que en el DSM-5 se
clasifican dentro de los llamados "Trastornos relacionados con sustancias y trastornos adictivos", entre los que
tambin se encuentra el juego patolgico, tambin mencionado en este captulo)
El Trastorno Obsesivo Compulsivo, que en el DSM-5 ha sido extrado de la clasificacin de los trastornos de
ansiedad, donde tradicionalmente estaba incluido, para adquirir una entidad propia.
Y otros trastornos que pudieran considerarse inmersos dentro de estas dos dimensiones de impulsividad y
compulsividad, recogidos en el DSM-IV-TR dentro de distintas clasificaciones referidas a trastornos
psicopatolgicos del Eje I y II
* (ver el siguiente artculo que describe el nuevo ordenamiento del DSM-5 con respecto a su anterior edicin).
CONTENIDOS
TEMA 6: Psicofarmacologa de la adiccin y de los trastornos impulsivos-compulsivos. Captulo 14: Impulsividad, compulsividad y adiccin.... curso
2014/2015.2
TEMA 6: Psicofarmacologa de la adiccin y de los trastornos impulsivos-compulsivos. Captulo 14: Impulsividad, compulsividad y adiccin.... curso
2014/2015.3
Abstinencia: Las reacciones psicolgicas y fisiolgicas ante la interrupcin brusca de una sustancia que produce dependencia.
Adiccin: Un patrn conductual de abuso de frmacos o drogas que se caracteriza por una dependencia irresistible del consumo de una
sustancia (consumo compulsivo), por la necesidad de asegurarse su suministro y por una marcada tendencia a recaer tras su
interrupcin.
Compulsividad: Acciones repetitivas inadecuadas para la situacin que persisten, que no tienen relacin evidente con el objetivo general
y que a menudo dan lugar a no deseables; conducta que resulta en una perseverancia de respuesta ante consecuencias adversas;
perseverancia de respuesta ante respuestas incorrectas en situaciones de eleccin o reinicio persistente de actos habituales.
Dependencia: El estado fisiolgico de adaptacin producido por la administracin repetida de una sustancia (alcohol, herona,
benzodiacepinas) cuando esa sustancia es retirada de forma abrupta; es necesaria una administracin continuada para evitar la
aparicin del sndrome de abstinencia.
Hbito: Respuestas desencadenadas por estmulos ambientales independientemente de la conveniencia real de las consecuencias. Esta
respuesta condicionada a un estmulo ha sido reforzada y consolidada por una experiencia pasada con recompensa (refuerzo positivo) o
por la omisin de un evento aversivo (refuerzo negativo).
Impulsividad: La tendencia a actuar prematuramente sin previsin; acciones poco reflexionadas, prematuramente expresadas,
innecesariamente arriesgadas, o inadecuadas para la situacin y que suelen tener consecuencias no deseables; predisposicin a
respuestas rpidas, no planificadas, a estmulos internos y externos sin considerar las consecuencias negativas de esas reacciones hacia
s mismo o hacia terceros. La impulsividad suele ser medida en dos mbitos: la eleccin de una recompensa pequea pero inmediata
sobre una recompensa mayor pero aplazada, o la incapacidad de inhibir la conducta para cambiar el curso de accin o para detener una
respuesta una vez que se ha sido puesta en marcha.
Rebote: La expresin exagerada de la afeccin original que a veces experimentan los pacientes inmediatamente despus de la
interrupcin de un tratamiento efectivo.
Refuerzo: La tendencia de una sustancia que produce placer a inducir una autoadministracin.
Recada: La reaparicin, tras la interrupcin de un tratamiento mdico efectivo, de la afeccin original que sufra el paciente.
Tolerancia: Se desarrolla tolerancia cuando, tras su administracin repetida, una dosis dada de una sustancia produce un efecto cada
vez menor, o inversamente cuando se tienen que administrar dosis progresivamente mayores para obtener los efectos observados con el
uso inicial.
Tolerancia y dependencia cruzadas: La capacidad de una droga de suprimir las manifestaciones de dependencia producidas por otra
droga y la capacidad de mantener el estado de dependencia fsica.
TEMA 6: Psicofarmacologa de la adiccin y de los trastornos impulsivos-compulsivos. Captulo 14: Impulsividad, compulsividad y adiccin.... curso
2014/2015.4
La va final comn de refuerzo y recompensa del cerebro es esta misma va dopaminrgica mesolmbica.
Es el centro del placer hedonista del cerebro y la DA es el neurotransmisor del placer hedonista.
Hay subidones naturales, formas naturales de provocar la liberacin de DA por las neuronas dopaminrgicas mesolmbicas:
Logros intelectuales.
Logros atlticos.
Disfrutar de una buena sinfona.
Experimentar un orgasmo.
Los inputs o entradas de informacin a la va mesolmbica que media estos subidones naturales incluyen la farmacia de
sustancias que se producen naturalmente (fig. 14-6 y 14-7, pg. 544 y 545)
La propia morfina/herona cerebral (endorfinas)
La propia marihuana cerebral (anandamida)
La propia nicotina cerebral (acetilcolina)
La propia cocana y anfetamina cerebral (la dopamina en s misma)
Las numerosas drogas de abuso psicotrpicas (alcohol, opiceos, estimulantes, marihuana, benzodiacepinas, alucingenos,
nicotina,) tambin tienen una va final comn para estimular la liberacin de DA en la va mesolmbica (de manera ms
explosiva y placentera), se saltan los neurotransmisores del propio cerebro y estimulan directamente los receptores cerebrales,
causando la liberacin de DA y un clmax artificial consecuente.
Una recompensa inducida por drogas, a diferencia de la subida natural, puede provocar una cascada de neuroadaptacin en el
circuito estriado ventral, de modo que la subida inicial provocada por el uso inicial de una doga lleva a abstinencia, ansias por el
consumo (craving), preocupacin para conseguir la droga, entrando en un crculo vicioso de abuso, adiccin, dependencia y
abstinencia.
Las conductas potencialmente mal adaptativas pueden dar lugar a la liberacin de DA que estimula el sistema de recompensa,
se incluyen en el constructo el trastorno impulsivo compulsivo e incluyen conductas como:
Apostar
Usar internet
Comprar
Comer
3. ADICCIONES A SUSTANCIAS
Algunas drogas parecen se intrnsecamente ms adictivas que otras (tabla 14-3, pg. 546)
Con una sola toma no tiene por qu hacerse adicto.
Propensin hacia el uso y abuso de drogas:
Individuos ms impulsivos
Individuos con un sistema de recompensa disfuncional
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2014/2015.5
Cuando la droga se consume frecuentemente, el uso impulsivo puede involucrar al sistema de hbitos,
desencadenando neuroplasticidad en el circuito de la compulsividad, por ello el consumo de droga se hace
compulsivo (fig. 14-5, aunque no entra en el examen es interesante su lectura)
Acciones
teraputicas
3.1. Estimulantes
Efectos de refuerzo y abuso
Tratamiento
La velocidad con que una droga entra en el cerebro dicta el grado de subidn subjetivo (fig. 14-8)
Las drogas que se inhalan, se esnifan, o se inyectan, entrando as en el cerebro de un modo repentino y explosivo,
provocan mucho ms refuerzo que cuando se toman oralmente, porque esta forma de administracin desencadena
activacin de DA fsica, el tipo relacionado con la recompensa.
Mecanismo de
accin
Cocana
La buprenorfina,
puede disminuir
el uso de la
cocana en
adictos a
opioides y en
combinacin con
naltrexona para
adictos a la
cocana sin
adiccin opioide.
Naltrexona, un
antagonista
opioide
para el
estimulante
anfetamina.
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Inhibidor del
DAT, del NET,
del SERT y
anestsico local
Liberacin
rpida, aumento
abrupto y amplio
de DA replica la
activacin de DA
fsica.
Al crtex
prefrontal para
Inhibidor del DAT afinar los
Metilfenidato y del NET.
circuitos
y
cerebrales
Anfetaminas
ineficientes.
Liberacin lenta
Tratamiento del
TDAH.
3.2. Nicotina
Ms de la mitad de todos los cigarrillos son consumidos por pacientes con un trastorno psiquitrico concurrente.
Fumar es la comorbilidad ms frecuente entre los pacientes con trastorno mental grave (como esquizofrenia, TDAH, trastorno bipolar)
La nicotina es un agonista nicotnico completo como la acetilcolina, pero, al contrario que sta, es de accin prolongada (hasta la
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2014/2015.7
Efectos
desensibilizacin del receptor nicotnico La nicotina tiene una accin larga porque no es destruida por la acetilcolinesterasa
Bupropin
C:
Si se contina fumando, la administracin repetida de
nicotina contina llevando a la desensibilizacin de todos
esos receptores y, entonces, la regulacin al
alza no hace ningn bien.
De hecho, la regulacin al alza puede llevar a amplificar
el craving cuando los receptores extra se resensibilizan a
su estado de reposo.
A:
En estado de reposo, los receptores nicotnicos estn cerrados
(izquierda).
La administracin de nicotina (fumar un cigarro), produce la apertura del receptor,
lo que conduce a la liberacin de DA y el refuerzo, el placer y la recompensa.
Cuando se termina el cigarro, estos receptores se desensibilizan, de forma que no
reaccionan temporalmente a la nicotina (o a la acetilcolina).
Cuando los receptores se resensibilizan (el tiempo que tarda un fumador entre
dos cigarros) a su estado de reposo, surgen las ansias (craving) y la abstinencia
debido a la falta de liberacin de ms DA.
B:
Con la desensibilizacin crnica, los receptores
se regulan al alza para compensarlo.
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Nicotina
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Aumentando la
neurotransmisin
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Agentes experimentales
Naltrexona
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Antagonista de los
receptores opioides .
Aumenta las probabilidades de
conseguir una abstinencia
completa del alcohol (por
acciones en el circuito de
recompensa) y reduce el
consumo excesivo de alcohol
(bloquea el disfrute del
consumo excesivo de alcohol)
Mejor la administracin
mensual con una inyeccin
intramuscular (XR-naltrexona),
por las dificultades de stos
pacientes en tomar la
medicacin.
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Benzodiacepinas
Tratamiento: Las
benzodiacepinas son
alternativa a los barbitricos.
Si hay reaccin de
abstinencia, reintroducir y
despus ajustar
progresivamente barbitricos
bajo supervisin.
Mecanismo de accin
MAPs para los receptores GABA A, con subunidades o
Dentro de los circuitos de recompensa.
MAPs para los receptores GABA A, con subunidades
o
Dentro de los circuitos de recompensa.
Dinorfina
Propiedades
reforzadoras
Sobredosis
Tratamientos
3.5. Opioides
Los opioides actan como los neurotransmisores liberados de las neuronas que parten desde el nucleus arcuato y se proyectan tanto
al ATV como al nucleus accumbens.
3.5.1. Neurotransmisores opioides endgenos (fig. 14-18, pg. 560) la propia morfina del cerebro
Precursores proteicos
Pptidos
Receptores
Acciones
Proopiomelanocortina (POMC)
Endorfinas
Receptores
Acciones parecidas a los opioides, mediadores en el
opioides
Proencefalina
Encefalinas
refuerzo y el placer en el circuito de la recompensa.
Prodinorfina
Acciones
Agonistas
de los
receptores
opioides
particula
rmente de
los
Tratamiento
El antagonista
del receptor
cerebral
cannabinoide
CB 1
rimonabant.
3.6. Marihuana
Dosis altas
A largo plazo
Inducir
Sndrome amotivacional una
pnico,
disminucin del impulso y la ambicin,
delirium
en consumidores de grandes
txico y,
cantidades diarias.
raramente,
psicosis.
Actan como
depresores
de la
respiracin y
tambin
pueden
inducir coma.
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Analgsicos
(oxicodona,
hidrocodona
, etc.)
Drogas de
abuso
(herona)
Inducen
euforia.
Producen una
breve pero
intenssima
euforia
(rush),
seguida de
profunda
sensacin de
tranquilidad
(puede durar
horas),
seguida por
somnolencia
(cabezadas),
labilidad
afectiva,
obnubilacin
mental, apata
y lentitud
motora.
Acciones
Receptor
Liberacin
cannabinoide del DA del
CB1en el
sistema de
cerebro
recompensa
(acoplado a
mesolmbico.
protena G)
(Propiedades
de refuerzo)
Efectos
Sensacin de
bienestar, relajacin,
cordialidad, prdida de
la conciencia del
tiempo incluyen
confusin entre el
pasado y el presente,
ralentizacin de los
procesos del
introversin.
Precipitar la esquizofrenia en
individuos vulnerables.
3.7. Alucingenos
Intoxicacin
pensamiento, deterioro
de la memoria a corto
plazo y sensacin de
lograr una capacidad
de discernimiento o
reflexin especial.
Accin
Tolerancia
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Clases de
alucingenos
Actan en las
sinapsis
serotoninrgicas del
sistema de la
recompensa (fig. 1419):
Agonistas de los
receptores 5HT2A.
Mal viaje,
como un
ataque de
pnico:
Juicio
alterado,
miedo a
perder la
cabeza,
ansiedad,
nuseas,
taquicardia,
aumento de
la tensin
arterial y de
la
temperatura
corporal.
Puede
evolucionar
hasta una
psicosis, con
delirios y
paranoia.
Al avanzar la
intoxicacin:
confusin
aguda
(delirium) con
desorientacin
y agitacin.
Flashbacks:
- Recurrencia de
sntomas de
intoxicacin, por
estmulos
ambientales, en
ausencia de
administracin
reciente de
alucingenos.
- Adaptacin
neuroqumica del
sistema
serotoninrgico y de
sus receptores
asociado a una
tolerancia inversa.
- Anlogo al flashback
en TEPT.
Por la
desensibilizacin de
los receptores
5HT2A.
Gran tolerancia,
incluso despus de
una sola dosis.
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2014/2015.15
1 clase:
Se parece a la
serotonina
(indolalquilaminas):
LSD (dietilamina
del cido lisrgico)
Psilocibina
Dimetiltriptamina
(DMT)
Efectos sobre otros
receptores 5HT
(autorreceptores
somatodendrticos
5HT1A y los
receptores 5HT2C)
El MDMA es un
potente inhibidor del
SERT, un liberador
de 5HT y puede
destruir los
terminales axnicos
serotoninrgicos.
Labilidad afectiva y
emocional.
Despersonalizacin y
desrealizacin.
Efectos en otros
sistemas de
neurotransmisores
(NE y DA), menos
conocidos.
Accin
Acciones en la
2 clase: Se parece
a la noradrenalina y
la dopamina y se
asocian a la
anfetamina
(fenilalquilaminas):
Mescalina
DOM
Nuevas drogas de
diseo: MDMA y
Foxy
(estimulantes y
alucingenos)
Fenciclidina
(PCP)
anestsico.
Agonista de los
receptores GHB
Tratamiento para
y en los
narcolepsia / cataplexia.
receptores GABA
A.
Liberadores
directos de DA
en el nucleus
accumbens
Estimulantes
sintticos
Antagonistas de Anestsico.
los receptores
del NMDA.
sinapsis del
glutamato en el
sistema de la
recompensa:
Ms intoxicacin:
Catatonia (excitacin
alternante con estupor y
catalepsia),
alucinaciones, delirios,
paranoia, desorientacin
y perdida del juicio.
similar a la esquizofrenia.
Analgesia, amnesia y
delirium, marcha
tambaleante, lenguaje
farfullante y nistagmo
vertical (movimiento
involuntario e
incontrolable de los
ojos)
Para colocarse.
Sobredosis:
coma,
temperatura
muy alta,
convulsiones y
destruccin
muscular.
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2014/2015.16
Quetamina
Gammahidroxibutirato
(GHB)
Inhalantes
(tolueno)
sales de bao
(abono para
plantas)
La adiccin a la comida an no est aceptada como diagnstico formal. No todas las personas que son obesas (IMC 30) tienen una
compulsividad alimenticia.
La obesidad como trastorno impulsivo compulsivo seran las formas de obesidad impulsadas por una excesiva inclinacin motivacional por la
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2014/2015.17
Tratamiento
Reduce el
Estimula las neuronas
apetito y
Bloquea
proopiomelanocortina
Aumento
causa
Fentermina
DAT
y
NET
(POMC) en el hipotlamo
de DA y
prdida de
(estimulante)
(va de supresin del
(Similar a
NE
peso.
apetito)
anfetamina)
Accin sobre la DA en los circuitos de recompensa
A altas dosis: bloquea el transportador de monoamina vesicular (VMAT)
Topiramato
Potenciacin de acciones inhibitorias de
Inhibe la va de
Reduce
(anticonvulsivo)
GABA y la reduccin de acciones
estimulacin del
peso.
excitatorias de glutamato.
apetito.
fentermina/topiramato La eficacia de la fentermina a bajas dosis (no se pierde) es reforzada por
su sinergia con los mecanismos del topiramato.
ER (Qsymia)
Bupropin
Inhibidor de
Estimula las neuronas
Refuerza la
recaptacin
POMC en el
supresin de
NE DA
Aumento
hipotlamo
apetito
(NDRI)
de DA y
Activa una va de
Limita la
(Similar a
NE
feedback opioide
activacin de la
anfetamina y
negativo en la va de
neurona POMC
a fentermina)
supresin del apetito
Bupropin/naltrexona La adicin de naltrexona puede eliminar este feedback opioide negativo y
potenciar la capacidad del bupropin para aumentar la activacin de la
(Contrave)
neurona POMC y suprimir con ms potencia el apetito y causar prdida
de peso.
Agonista 5HT2C => apetito reducido, ingesta de comida reducida y
prdida de peso.
Lorcaserina (Bleviq)
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2014/2015.18
Tratamiento farmacolgico de
primera lnea: SSRIs.
Tratamiento
Terapia cognitivo conductual.
Las conductas recompensantes y las adicciones a ciertas conductas hipotticamente comparten los mismos circuitos que
la drogadiccin.
Que una conducta sea impulsiva, significa que son difciles de evitar, porque la recompensa a corto plazo es elegida sobre
la ganancia a largo plazo.
Que una conducta sea compulsiva, significa que una conducta originalmente de recompensa se convierte en un hbito
que es difcil de detener porque reduce los efectos de tensin y abstinencia.
Ejemplos de trastornos conductuales como trastornos impulsivos compulsivos potenciales o incluso como adicciones
conductuales:
Juego.
TDAH
Violencia impulsiva.
Trastorno de personalidad borderline.
Trastorno obsesivo compulsivo.
5.1. Trastorno obsesivo compulsivo (TOC)
Definicin
El TOC es el trastorno impulsivo compulsivo prototpico, aunque a menudo ha sido
considerado como un trastorno de ansiedad.
Se realizan conductas inflexibles excesivas para neutralizar la ansiedad o el malestar
provocado por obsesiones concretas.
Conforme el hbito (rituales) se vuelve compulsivo, la experiencia de alivio deja de ser
el impulso, pasando la conducta a un control externo como respuesta condicionada
(provocada a partir de un estmulo del entorno).
Los pacientes con TOC tienen una falta de procesamiento eficiente de informacin en
su COF (crtex orbito frontal) y falta de flexibilidad cognitiva, y por eso no pueden
inhibir sus respuestas / hbitos compulsivos.
Algunos transportadores necesitan energa, que proviene de la enzima ATPasa, para poder concentrar las molculas que se
desplazan al interior de la clula y reciben el nombre de bomba de transporte activo.
LOS RECEPTORES
Son largas cadenas de aminocidos y, por tanto, son un tipo de protena.
Se alojan parcialmente en las membranas neuronales (porcin extracelular, porcin transmembranaria y una porcin intracelular).
Son los sistemas de transporte, algunos estn relacionados con la recaptacin presinptica de monoaminas y otros
con el almacenamiento vesicular de monoaminas.
Tienen la estructura de entrada y salida de la membrana 12 veces.
Cada neurona monoaminrgica utiliza transportadores presinpticos nicos y diferentes de otras neuronas, pero el mismo
transportador vesicular para las tres neuronas monoaminrgicas:
Para la serotonina (5HT) el transportador presinptico es SERT.
Para la norepinefrina (NE) el transportador presinptico es NET.
Para la dopamina (DA) el transportador presinptico es DAT.
El transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2) es el mismo transportado vesicular para las tres monoaminas.
Aunque cada transportador presinptico es nico en sus secuencias de aminocidos y afinidades de enlace para las
respectivas monoaminas, sin embargo cada transportador monoaminrgico presinptico tiene una considerable afinidad por
las otras aminas no slo con la que se empareja en su propia neurona:
NET tiene alta afinidad por el transporte de NE y de DA.
DAT tiene alta afinidad por el transporte de DA y por el transporte de anfetaminas.
SERT tiene alta afinidad por el transporte de (5HT) y por xtasis
TIPOS DE RECEPTORES
Se llama superfamilia de receptores unidos a la protena G.( fig. 1-12, 1-13, 1-14 y 1-15 pg. 13 y 14)
La serie de aminocidos entra y sale de la membrana siete veces. Las siete regiones transmembrana estn ordenadas en
crculo y en medio de ese crculo est el ncleo central, donde los neurotransmisores encuentran sus sitios de unin (Fig. 21 B, pg. 29)
Los frmacos pueden interaccionar en el sitio de unin de ese mismo neurotransmisin o en otras zonas (sitios alostricos)
del receptor. Esto puede llevar a un amplio rango de modificaciones de las acciones del receptor.
Receptores de neurotransmisores que utilizan sistemas de segundos mensajeros y son de respuesta lenta (receptores
de serotonina 2A y receptores adrenrgicos beta-2)
CANALES INICOS
Comparten una constitucin molecular comn: en forma concntrica alrededor del canal inico:
Subtipos pentamricos: que son el ensamblaje de cinco subunidades de protenas. Las subunidades
tienen cada uno cuatro regiones transmembrana (fig.3-2 pg. 55). Esta estructura es tpica de los
recetores GABA A, receptores colinrgicos nicotnicos, receptores 5HT3 de serotonina y receptores
de glicina.
Subtipos tetramricos: comprenden cuatro subunidades que se agrupan para formar un canal inico
en medio. Cada subunidad tiene tres regiones completas transmembrana y una cuarta en un lazo
entrante (fig. 3-3 pg. 57). Son los receptores de glutamato ionotrpicos AMPA y NMDA-
Los miembros de sta superfamilia presentan un inicio ms rpido, en el que inmediatamente cambian la
situacin inica de la neurona y, por tanto, facilitan la neurotransmisin excitatoria o inhibidora.
Muchos frmacos para el tratamiento de la ansiedad e insomnio benzodiacepinas- actan en estos
receptores.
No agonistas
En ausencia de
agonista puede
ocurrir un
cambio de
configuracin
en algunos
sistemas de
receptores a
muy baja
frecuencia, esto
es la actividad
constitutiva.
Agonista inverso
Tienen acciones
opuestas en
comparacin con
los agonistas, ellos
no solo bloquean a
los agonistas, sino
que tambin
pueden reducir la
actividad por
debajo del nivel
basal, cuando no
hay ningn
agonista presente.
Agonista inverso
Cierran el canal de
iones y lo ponen en
un estado de
inactividad.
Agonista
Abren el canal a la
mxima cantidad y
frecuencia.
Eliminacin de 5HT
a) La 5HT => desactivada va
transportador de serotonina
(SERT) al interior de la presinapsis:
- o almacenada de nuevo
- o destruida por enzimas
metabolizadoras
1. PRODUCCIN DE MONOAMINAS
Produccin de NE
Produccin de 5HT
1. Tirosina mediante un transportador de tirosina a la 1. Triptfano mediante un transportador
neurona noradrenrgica.
de triptfano a la neurona
serotoninrgica.
Produccin de DA
1. Tirosina mediante un transportador
de tirosina a la neurona
dopaminrgica.
2. La tirosina mediante la enzima
tirosina hidroxilasa (TOH) = DOPA
3. La DOPA mediante la enzima DOPA
descarboxilasa (DDC) = dopamina
(DA)
4. La DA por el trasportador vesicular de
monoaminas (VMAT2) es almacenada
en vesculas sinpticas.
Eliminacin de DA
a) La DA => desactivada va transportador de
dopamina (DAT) al interior de la
presinapsis:
- o almacenada de nuevo
- o destruida por enzimas metabolizadoras