ESTATINAS

FARMACODINAMIA
Las estatinas son inhibidoras de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA)
reductasa. Esta enzima cataliza la conversin de la HMG-CoA a mevalonato, que es un
metabolito clave en la biosntesis de colesterol. Su bloqueo se produce debido al gran
parecido estructural que exhiben estos frmacos con el HMG-CoA. La afinidad de las
estatinas por la enzima es de 1.000 a 10.000 veces la del sustrato natural. En el esquema
adjunto puede observarse el nivel de bloqueo de las estatinas as como de otras
sustancias en la biosntesis del colesterol.
La reaccin concreta sera:

En la que una molcula de HMG-CoA se reduce mediante la actuacin de la HMG-CoA

reductasa y la coenzima NADPH dando como resultado mevalonato y CoA. La inhibicin
de las estatinas se realiza de forma competitiva, parcial y reversible.
El bloqueo de la sntesis heptica del colesterol produce una activacin de las protenas
reguladoras SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins), que activan la
transcripcin de protenas y, por tanto, producen una mayor expresin del gen del receptor
de LDL y un aumento en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito.
Por otra parte, se ha demostrado que las estatinas tambin producen la inhibicin del
antgeno 1 asociado con la funcin de los linfocitos (LFA-1:lymphocyte function-associated
antigen-1). La LFA-1 es una glucoprotena de la familia de las integrinas expresada por la
superficie de los leucocitos. Cuando la LFA-1 es activada por determinados receptores, se
une a la molcula de adhesin intracelular-1 (ICAM-1 o CD 54) y estimula la
extravasacin de los leucocitos y la activacin de los linfocitos T. Esto significa que la LFA1 es un agente proinflamatorio y que su inhibicin es beneficiosa en procesos como la
artritis reumatoidea y el rechazo de homoinjertos. Se demostr que las estatinas y, en
especial, la lovastatina, se unen a un sitio del dominio de LFA-1, actualmente
designado sitio de lovastatina. Este es el mecanismo molecular mediante el cual la
lovastatina, la simvastatina y, en menor grado otras estatinas, inhiben la LFA-1. Se tratara
de uno de los mecanismos antiinflamatorios y, por ende, antiaterognicos que poseen las
estatinas.

Clnicamente los efectos de las estatinas conducen a una disminucin del riesgo
cardiovascular, pudiendo, pues, decir que hay cinco mecanismos por los cuales las
estatinas podran prevenir las enfermedades cardiovasculares:
1.
2.
3.
4.
5.

Disminuyendo de forma directa los niveles de colesterol.

Mejorando la funcin endotelial
Modulando la respuesta inflamatoria
Estabilizando la placa de ateroma
Previniendo la formacin del trombo
A manera de resumen, el siguiente diagrama explica los diferentes mecanismos
por los que las estatinas ejercen sus efectos, y nos lleva desde los diferentes
mecanismos de accin hasta los resultados clnicos de stos a travs de los
diferentes efectos.

FARMACOCINTICA

Absorcin: La atorvastatina se absorbe rpidamente tras su administracin oral;

las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan al cabo de 1 a 2 horas. El
grado de absorcin aumenta en proporcin con la dosis de atorvastatina. Los
comprimidos de atorvastatina tienen una biodisponibilidad del 95 al 99%
comparados con la de las soluciones. La biodisponibilidad absoluta de
atorvastatina es de aproximadamente un 12% y la disponibilidad sistmica de la
actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente un 30%. La
baja disponibilidad sistmica se atribuye a un aclaramiento presistmico en la
mucosa gastrointestinal y/o a un metabolismo heptico de primer paso.

Distribucin: el volumen medio de distribucin de la atorvastatina es de

aproximadamente 381 l.La atorvastatina se une a las protenas plasmticas en un
98% o ms.
Metabolismo: la atorvastatina es metabolizada por el citocromo P-450 3A4 a sus
derivados orto y parahidroxilados y a distintos productos de la betaoxidacin. In
vitro, la inhibicin de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto y
parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatina. Aproximadamente el 70% de
la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa circulante se atribuye a los
metabolitos activos.
Excrecin: la atorvastatina se elimina principalmente por la bilis tras el
metabolismo heptico y/o extraheptico. No obstante, el frmaco no parece sufrir
una significativa recirculacin enteroheptica. La semivida de eliminacin
plasmtica de la atorvastatina en el hombre es de aproximadamente 14 horas. La
semivida de la actividad inhibitoria para la HMG-CoA reductasa es de
aproximadamente 20 a 30 horas debido al efecto de los metabolitos activos.

POBLACIONES ESPECIALES

Geritrica: las concentraciones plasmticas de atorvastatina y sus metabolitos

activos son mayores en los ancianos sanos que en los adultos jvenes, mientras
que los efectos sobre los lpidos fueron comparables a los observados en
poblaciones de pacientes ms jvenes.
Peditrica: no se dispone de datos farmacocinticos en poblacin peditrica.
Sexo: las concentraciones de atorvastatina y sus metabolitos activos en mujeres
difieren (aproximadamente la Cmax es un 20% mayor y la AUC un 10% inferior) de
las de los hombres. Estas diferencias entre hombres y mujeres no fueron
clnicamente significativas, ni produjeron diferencias clnicamente significativas en
los efectos sobre los lpidos.
Insuficiencia renal: la enfermedad renal no afecta a las concentraciones
plasmticas de atorvastatina y sus metabolitos activos ni a sus efectos sobre los
lpidos. Insuficiencia heptica: las concentraciones plasmticas de atorvastatina y
sus metabolitos activos aumentan notablemente (aproximadamente 16 veces la
Cmax y 11 veces el AUC) en pacientes con enfermedad heptica alcohlica
crnica (Childs-Pugh B).

TOXICIDAD
La atorvastatina no fue carcinognico en ratas. La dosis mxima utilizada fue 63 veces
ms alta que la dosis mxima empleada en humanos (80 mg/da) en base a los mg/kg de
peso corporal y de 8 a 16 veces ms alta en base a los valores de AUC(0-24)
determinados por la actividad inhibitoria total. En un estudio en ratones a 2 aos, aument
la incidencia de adenoma hepatocelular en los machos y de carcinomas hepatocelular en
las hembras con la dosis mxima utilizada, siendo la dosis mxima utilizada 250 veces
ms alta que la dosis mxima empleada en humanos, en base a los mg/kg de peso
corporal. La exposicin sistmica fue de 6 a 11 veces mayor en base al AUC(0-24).

La atorvastatina no ha demostrado tener potencial mutagnico ni clastognico en 4

estudios in vitro llevados a cabo con y sin activacin metablica y en un estudio in vivo.
En los estudios en animales, atorvastatina no tuvo efecto sobre la fertilidad en machos y
hembras a dosis de hasta 175 y 225 mg/kg/da, respectivamente, ni result teratognica.

INDICACIONES Y POSOLOGA

TRATAMIENTO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA

La atorvastatina est indicada como tratamiento adicional a la dieta en la reduccin del

colesterol total elevado, el colesterol LDL, la apoprotena B y los triglicridos en pacientes
con hipercolesterolemia primaria incluyendo la hipercolesterolemia familiar (variante
heterocigtica) o hiperlipidemia combinada (mixta) (correspondiente a los tipos IIa y IIb de
la clasificacin de Frederickson) cuando la respuesta obtenida con la dieta u otras
medidas no farmacolgicas han sido inadecuadas. La atorvastatina est tambin indicada,
para reducir el colesterol total y colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia
familiar homocigtica, en terapia combinada con otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej.,
afresis de las LDL) o si no se dispone de estos tratamientos.
Antes de tomar la atorvastatina, el paciente debe haber llevado a cabo una dieta estndar
para reducir los niveles de colesterol y debe continuar con ella durante el tratamiento.
La dosis inicial habitual es de 10 mg una vez al da. Las dosis deben individualizarse de
acuerdo con los niveles basales del colesterol LDL, el objetivo del tratamiento y la
respuesta del paciente. El ajuste de la dosis se debe hacer a intervalos de 4 o ms
semanas.
La dosis mxima es de 80 mg una vez al da. Las dosis se pueden administrar en
cualquier momento del da con o sin alimentos.
CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS
La atorvastatina est contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de
los componentes de este medicamento, en pacientes con enfermedad heptica activa o
con elevaciones injustificadas y persistentes de las transaminasas sricas que superen el
triple del valor mximo de normalidad, miopata, durante el embarazo, la lactancia y en
mujeres en edad frtil que no empleen las adecuadas medidas anticonceptivas.
Efectos hepticos: Se recomienda la realizacin de pruebas de funcin heptica antes de
iniciar el tratamiento y posteriormente de forma peridica. En los pacientes que presenten
cualquier signo o sntoma que sugiera lesin heptica deben de realizarse las pruebas de
funcin heptica. Los pacientes que presenten un aumento en los niveles de
transaminasas se deben de controlar hasta que esta(s) anomala(s) quede(n) resuelta(s).
En caso de un aumento persistente de las transaminasas 3 veces el valor mximo de
normalidad, se recomienda una reduccin de la dosis o la retirada de la atorvastatina.

La atorvastatina debe utilizarse con precaucin en pacientes que consuman cantidades

importantes de alcohol y/o que posean antecedentes de enfermedad heptica.
Efectos en el msculo esqueltico: Se han comunicado casos de mialgia en pacientes
tratados con atorvastatina, incluyendo calambres musculares, en pacientes tratados con
atorvastatina. El tratamiento debe interrumpirse si se observan unos niveles muy elevados
de creatinfosfokinasa (CPK) o si se diagnostica o sospecha una miopata. Deben
determinarse los niveles de CPK en aquellos pacientes que desarrollen cualquier signo o
sntoma que sugiera una miopata. Si persiste un aumento significativo de la CPK (valores
diez veces superiores al mximo de normalidad), se recomienda la disminucin de la
dosis o la retirada de la atorvastatina
La atorvastatina se clasifica dentro de la categora X de riesgo en el embarazo y est
contraindicada en el embarazo y durante la lactancia. Las mujeres en edad frtil deben
emplear las adecuadas medidas anticonceptivas. No se ha demostrado la seguridad de
atorvastatina durante el embarazo y la lactancia. En los estudios en animales se ha
evidenciado que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden influir en el desarrollo
de los embriones o fetos. Durante la exposicin de las madres a dosis de atorvastatina
superiores a 20 mg/kg/da (exposicin clnica sistmica) se retras el desarrollo de las
camadas y se redujo la supervivencia post-natal en ratas. En ratas, las concentraciones
plasmticas de atorvastatina y sus metabolitos activos eran similares a las encontradas en
la leche. Se desconoce si este frmaco o sus metabolitos se excretan en a leche humana.
INTERACCIONES
Durante el tratamiento con otros frmacos de este grupo teraputico el riesgo de miopata
aumenta con la administracin concomitante de ciclosporina, fibratos, antibiticos
macrlidos, antifngicos azlicos o niacina y, en raras ocasiones, se ha producido
rabdomilisis con disfuncin renal secundaria a mioglobinuria.
La atorvastatina se metaboliza por la va del citocromo P-450 3A4. En base a la
experiencia con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe tenerse precaucin
cuando se administre atorvastatina con inhibidores del citocromo P-450 3A4 (por ejemplo,
ciclosporina, antibiticos macrlidos incluyendo eritromicina y antifngicos azlicos
incluyendo el itraconazol). Se desconoce la posible interaccin con otros sustratos de esta
isoenzima, pero debe considerarse para otros frmacos de estrecho margen teraputico,
como por ejemplo los frmacos antiarrtmicos de clase III incluyendo la amiodarona. En
aquellos estudios clnicos en que se administr atorvastatina junto con antihipertensivos o
hipoglucemiantes no se observaron interacciones clnicamente significativas.

Eritromicina: en individuos sanos la coadministracin de atorvastatina con

eritromicina (500 mg 4 veces al da), un inhibidor conocido del citocromo P-450
3A4, se asoci con unos niveles plasmticos de atorvastatina ms altos.
Digoxina: la administracin conjunta de dosis mltiples de atorvastatina y digoxina,
aumenta aproximadamente un 20% la concentracin plasmtica de digoxina en el

estado de equilibrio. Debe controlarse adecuadamente a los pacientes que tomen

digoxina.
Anticonceptivos orales: la administracin conjunta de atorvastatina con
anticonceptivos orales produjo un aumento de las concentraciones de noretindrona
y etinil estradiol. Al seleccionar la dosis de un anticonceptivo oral, debe
considerarse este aumento de las concentraciones.
Colestipol: las concentraciones plasmticas de atorvastatina y sus metabolitos
activos fueron inferiores (aproximadamente un 25%) cuando colestipol se
administr conjuntamente. No obstante, los efectos sobre los lpidos fueron
mayores cuando se administraron conjuntamente atorvastatina y colestipol que
cuando los frmacos se administraron por separado.
Anticidos: la coadministracin de atorvastatina con una suspensin oral anticida
que contena hidrxidos de magnesio y de aluminio, redujo en aproximadamente
un 35% las concentraciones plasmticas de atorvastatina y sus metabolitos
activos; sin embargo, no se alter la reduccin del colesterol-LDL.
Warfarina: la coadministracin de atorvastatina y warfarina produjo una pequea
reduccin del tiempo de protrombina durante los primeros das de tratamiento, que
volvi a la normalidad a los 15 das. No obstante, los pacientes que reciban
warfarina deben ser estrechamente controlados cuando se aada la atorvastatina
a su tratamiento.
Fenazona: la coadministracin de dosis mltiples de atorvastatina y fenazona
evidenci poco o ningn efecto apreciable en el aclaramiento de fenazona.
Cimetidina: se ha realizado un estudio de interaccin con cimetidina y
atorvastatina), y no se ha observado interaccin.
El verapamil y el diltiazem pueden aumentar las concentraciones sricas de
simvastatina, lovastatina, atorvastatina, y cerivastatina, que son sustratos de la
CYP3A4. Esta interaccin se debe presumiblemente a un aumento de la
biodisponibilidad de la estatina por inhibicin del metabolismo va CYP3A4 y
reduccin del metabolismo de primer paso. En un informe el diltiazem ocasion un
aumento de las concentraciones sricas de lovastatina, pero no las de la
pravastatina. El diltiazem aument significativamente la AUC oral y las Cmax de la
lovastatina sin afectar la semi-vida de eliminacin, En otro estudio de interaccin el
verapamil aument igualmente las concentraciones plasmticas y las AUC de la
simvastatina
La nefazodona puede reducir el metabolismo de las estatinas mediante la
inhibicin de la isoenzima CYP3A4. Se ha comunicado casos de rabdomilisis y
miositis en pacientes tratados con nefazodona y lovastatina o simvastatina. Dado
que todas las estatinas son sustratos para esta isoenzima, la nefazodona deber
ser evitada en la medida de lo posible. Como la fluvastatina y la pravastatina son
menos dependientes de la isoenzima CYP3A4 para su metabolismo se ha
postulado una puedan mostrar una menor interaccin con la nefazodona.
La administracin concomitante de los inhibidores la proteasa anti-retrovrica con
las estatinas se debe llevar a cabo con precaucin. Los antiretrovirales pueden
bloquear el metabolismo de algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa

incluyendo la atorvastatina. La coadministracin de estos antivricos con

atorvastatina puede aumentar el riesgo de miopata y rabdomilisis.
La mifepristona (RU-486) inhibe in vitro la CYP3A4 por lo que puede haber un
riesgo de un aumento de los niveles plasmticos de las estatinas. Adems, dado
que la mifepristona se elimina muy lentamente, esta interaccin puede ser
observada muchos despus de la administracin del frmaco.
La fenitona, un inductor de la CYP3A4 puede reducir la eficacia de los inhibidores
de la HMG-CoA reductasa que son sustratos de la isoenzima (atorvastatina,
cerivastatina, lovastatina, simvastatina). En un estudio se observ una reduccin
de los niveles de colesterol y de la gamma-glutamil transpeptidasa (que retornaron
a la normalidad) cuando se discontinuo un tratamiento con fenitona en pacientes
que estaban tratados al mismo tiempo con atorvastatina.
En un estudio, la troglitazona (un inductor de la CYP3A4) redujo la AUC de la
atorvastatina en un 33%; sin embargo, los cambios en los niveles de triglicridos,
LDLs, HDLs y colesterol total fueron similares con y sin la administracin
simultnea de troglitazona.
El zumo de pomelo contiene una sustancia desconocida que inhibe la isoenzima
CYP3A4 de la pared intestinal. La coadministracin de zumo de pomelo con
lovastatina a mostrado aumentar las concentraciones plasmticas de este frmaco
y el rea bajo la curva, pudiendo tener efectos similares sobre la simvastatina,
atorvastatina, y cerivastatina, que son sustratos de la CYP3A4. Los pacientes
tratados con estatinas debern evitar el consumo de zumo de pomelo que podra
ocasionar una acumulacin de las mismas con el consiguiente riesgo de toxicidad
(miopata y rabdomilisis).

REACCIONES ADVERSAS
La atorvastatina es en general bien tolerada. Las reacciones adversas han sido
habitualmente leves y transitorias. Menos del 2% de los pacientes, abandonaron los
ensayos clnicos a causa de los efectos secundarios atribuidos al frmaco.
Las reacciones adversas ms frecuentes (1% o ms) asociadas con el tratamiento con
atorvastatina, en los pacientes que participaron en los ensayos clnicos controlados,
fueron: estreimiento, flatulencia, dispepsia, dolor abdominal, dolor de cabeza, nuseas,
mialgia, astenia, diarrea e insomnio. Como con otros inhibidores de la HMG-CoA
reductasa, se han comunicado elevaciones en los niveles de las transaminasas sricas en
los pacientes tratados con atorvastatina. Estos cambios fueron normalmente leves,
transitorios y no requirieron interrupcin del tratamiento.
En un 0,8% de los pacientes tratados con atorvastatina se produjeron elevaciones
clnicamente importantes (>3 veces por encima del valor mximo de normalidad) de las
transaminasas sricas. Estas elevaciones estuvieron relacionadas con la dosis y fueron
reversibles en todos los pacientes. Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA
reductasa en los ensayos clnicos se presentaron, en un 2,5% de los pacientes tratados
con atorvastatina, niveles elevados de creatinfosfokinasa (CPK) tres veces superiores al
mximo de normalidad.

En un 0,4% de los pacientes tratados con atorvastatina se observaron elevaciones de la

CPK en valores 10 veces superiores al mximo de normalidad. Un 0,1% de estos
pacientes experimentaron adicionalmente dolor muscular, flaccidez o debilidad.
Se han comunicado las siguientes reacciones adversas poco frecuentes (no todas las
reacciones adversas citadas a continuacin han sido asociadas necesariamente al
tratamiento con atorvastatina) : miositis, miopata, rabdomilisis, parestesia, neuropata
perifrica, pancreatitis, hepatitis, ictericia colesttica, anorexia, vmitos, alopecia, prurito,
erupcin, impotencia, hiperglucemia e hipoglucemia, dolor torcico, vrtigos,
trombocitopenia y reacciones alrgicas, incluyendo edema angioneurtico.
No existe un tratamiento especfico para la sobredosis de atorvastatina. Si se produce una
sobredosis, debe tratarse al paciente sintomticamente e instituir medidas de soporte,
segn sea necesario. Deben realizarse pruebas de funcin heptica y los niveles sricos
de CPK. Debido a la elevada unin a protenas plasmticas no se espera que la
hemodilisis aumente de forma significativa el aclaramiento de atorvastatina.