2015

Sistema nervioso autnomo

adrenrgicos

H
HO

OH
NHR

HO
Norepinefrina: R = H
Epinefrina: R = CH3

CH2 CH NH2

HO

Sntesis de
catecolaminas

FENILALANINA

COOH

HO
CH2 CH NH2

HO

COOH

HO
CH2 CH2 NH2

HO

HO
HO

HO
HO

OH
CH

CH2 NH2

NOREPINEFRINA

OH
CH

CH2 NH CH3

EPINEFRINA

2015

Metabolismo de la norepinefrina

Frmacos adrenrgicos
1.
2.
3.
4.

Agonistas
Antagonistas
Transmisin
Almacenamiento/liberacin

Frmacos adrenrgicos
1.
2.
3.
4.
5.
6.

Ariletanolaminas
Ariloxietanolaminas
Imidazolinas
Quinoxalinas
Ergolina
Otros.

2015

Frmacos adrenrgicos
1.
2.
3.
4.
5.
6.

Ariletanolaminas (Ag/Ant)
Ariloxietanolaminas (Ag/Ant)
Imidazolinas (Ag/Ant)
Quinoxalinas (Ant)
Ergolina (Almacenamiento/liberacin)
Otros.

Agonistas adrenrgicos derivados de la

feniletanolamina

OH

H
N

2'
3'

R3

6'

4'

R1

R2

5'

Interaccin de los ismeros pticos de la epinefrina

a nivel del sitio receptor propuesto
Hiptesis de Easson-Stedman
H

..H3C

H
H

OH..

*
OH

Receptor
ocupado

H
H

OH ..

*
H

X
Sitio
aninico

OH

..H3C

OH..
OH ..

X
rea
lipoflica

(-) epinefrina: ms activa

Sitio
aninico

Receptor
no ocupado

rea
lipoflica

(+) epinefrina: menos activa

2015

OH
2'
3'

R3

6'

4'

R2

H
N

R1

R2

R3

AFINIDAD
RECEPTOR

-H

-H

3,4-diOH

-CH3

-H

3,4-diOH

-H

-CH3

3,4-diOH

-H

-CH2CH3

3,4-diOH

-CH(CH3)2

-H

3,4-diOH

-C(CH3)3

-H

3,4-diOH

Isoetarina

-CH(CH3)2

-CH2CH3

3,4-diOH

Metaproterenol

-CH(CH3)2

-H

3,5-diOH

Terbutalina

-C(CH3)3

-H

3,5-diOH

Salbutamol

-C(CH3)3

-H

3-CH2OH, 4-OH

Mabuterol

-C(CH3)3

-H

3-CF3, 4-NH2, 5-Cl

-CH3

4-OH

-CH3

-H

3-OH

Metaraminol

-H

-CH3

3-OH

Metoxamina

-H

-CH3

3,5-diOCH3

-CH3

-CH3

-H

Mixto

-H

-CH3

-H

Mixto

FRMACO

R1

Norepinefrina

5'

Epinefrina
-metilnorepinefrina
Etilnorepinefrina
Isoproterenol
Colterol

CH2CH2

Ritodrina
Fenilefrina

Efedrina

OH

Fenilpropanolamina

Ariletanolaminas agonistas selectivos

OH
HO

HO
HO

OH CH3 CH3
H
H
N C NCHC
3
CH3
CH3

no cateclicos
OH

CH3

H
N

HO

CH3

CH3

CH3
HO

HO

Salbutamol

Pirbuterol

Salbutamol (albuterol)

OH

H
N

HO

(CH2)6

Pirbuterol

(CH2)4

HO

Salmeterol

log P (octanol/agua)
Duracin de la accin (h)
Inicio del efecto (min)
Dosis usual (mg)

salmeterol

salbutamol

3.88

0.66

12

3-6

> 10-20

5-15

50-100 hasta 2 v/da 100-200 hasta 3-4 v/da

Ariletanolaminas agonistas selectivos

no cateclicos

Fenoterol
Inicio efecto: 2-3 min
Duracin: 6-8 h
Dosis usual: 100-200 mg hasta 3-4 v/da
Bambuterol
Administracin oral
~ salbutamol
Duracin: > 24 h

2015

Ariletanolaminas agonistas selectivos

H3C

OH

H3C

H
N

O
O

CH3
C

CH3

OH

H
N

O CH
3

no cateclicos

CH3
C

OH

CH3
esterasas

HO

esterasas

CH3

H
N

CH3
CH3 OH

HO

CH3

CH3

HO

bitolterol

H3C

CH3
C
CH3

HO

H
N

colterol
bitolterol
Bitolterol

H3C

colterol

Colterol

Adrenrgicos de accin mixta

EFEDRINA
Ephedra distachya (Ma huang)
OH

* *

NHCH3

CH3

OH

OH

OH
NHCH3

OH
NHCH3

NHCH3

+
CH3

CH3

CH3

(1R:2S)

NHCH3

+
CH3

(1R:2R)

(1S:2R)

(1S:2S)

efedrina

pseudoefedrina

Adrenrgicos de accin mixta

D

OH

OH
NHCH3

NHCH3

+
CH3

CH3

(1R:2S)

(1S:2R)
efedrina

2015

OH

OH
NHCH3

NHCH3

+
CH3

CH3

(1R:2R)

(1S:2S)
pseudoefedrina

OH
HO

HO

H
N

HO
CH3

NH2

HO

dobutamina

dopamina

Adrenrgicos de accin mixta

OH
NHCH3
CH3

2015

Feniletilaminas de accin indirecta

OH
NHCH3
CH3

Feniletilaminas de accin indirecta

Derivados sustituidos

Anlogos cclicos

CH3

NH R

N
CH3

Feniletilaminas de accin indirecta

anfetamina

fenmetrazina

metanfetamina

prolintano

propilhexedrina

metilfenidato

2015

Derivados de la 2-imidazolina
Agonismo

(vasoconstrictores perifricos)

Agonismo

central (antihipertensivos de accin

central)

Antagonismo

(vasodilatadores perifricos)

Derivados de la 2-imidazolina
N
Ar

2-aril o 2-arilaquil-2-imidazolinas

( )n

N
H

n = 0, 1
N

2-arilamino-2-imidazolinas

Ar
N
H

N
H

Imidazolinas
Agonistas 1
CH3

H3C
H3C

CH3

H
N

CH3

H3C
H3C

CH3

xilometazolina
H
N

H
N

HO

CH3

CH3

oximetazolina
HN
N

tetrizolina
( tetrahidrozolina)

nafazolina

2015

Agonistas

Imidazolinas y derivados
Cl

Cl
H
N

H
N
N
N
H

NH
Cl

Cl

clonidina

clonidina

H
H

Cl

Lp

Cl

Cl

Lp
N

C
H

C
C

Cl

H
H

2015

Br
H

Brimonidina

N
NH
N

Cl
H

Apraclonidina

H2N

N
NH
CH3 N

Metildopa

CH3
COOH

HO

NH2

HO

L-aminocido
aromtico
descarboxilasa

HO

NH2

dopamina
-hidroxilasa

OH
HO

NH2

CH3

HO

CH3

HO

metildopa

-metildopamina

-metilnorepinefrina

Estereoismero
1R, 2S

Antagonistas adrenrgicos
Antagonistas
fenoxibenzamina
Alquilacin de receptores
receptor
X
receptor
Cl

CH3
O

fenoxibenzamina

CH3
O

N
CH3
O

receptor alquilado

10

2015

(imidazolinas)

Antagonistas

H3C
H
N

H
N

N
N

HO

Tolazolina

Antagonistas

Fentolamina

(derivados de quinoxalina)

H3CO

O
O

N
N

H3CO

H3CO

N
N

N
N

H3CO

NH2

NH2

Prazosina

Terazosina

OH

O
N
H3CO

H3CO

N
N

NH2

Doxazosina

O
H3CO
O
H3CO

CH2 C

CH3

CH3

N
NH2

Trimazosina

11

2015

Antagonistas

(derivados de quinoxalina)

O
O

N
H3CO

H3CO

H3CO

N
N

N
N

H3CO

NH2

NH2

Prazosina

Terazosina

OH

H3CO

H3CO

Doxazosina

Trimazosina

Antagonistas

(derivados de quinoxalina)

O
O

N
N

N
H3CO

H3CO

N
N

H3CO

NH2

NH2

Prazosina

Terazosina

OH

O
N
H3CO

CH3

CH3

NH2

NH2

H3CO

CH2 C

H3CO

H3CO

H3CO
O
H3CO

H3CO

O
N

CH2 C

CH3

CH3

N
NH2

NH2

Doxazosina

Trimazosina

Propiedades farmacocinticas
Agente

Biodisponibilidad Vida media

(%)
(h)

Duracin de
la accin (h)

Prazocina

50-70

2-3

4-6

Terazocina

90

9-12

18

Doxazocina

65

22

36

12

2015

N
H

H3C

H
H

OH

Yoimbina

Antagonistas
OH

OH

H
N

HO
Cl

CH3

H
N

CH3

Cl
HO

CH3
CH3

Dicloroisoproterenol

Pronetalol

(feniletanolamina)
Powell & Slater, 1958

CH3
O

N
H

OH

CH3

Propranonol

(ariloxipropanolamina)

Antagonistas generales (no selectivos)

CH3
O
OH

N
H

O
CH3

CH3

OH
N

N
H

CH3
N
H

S(-) timolol
CH3

CH3
O
OH

CH3

CH3

Carteolol

N
H

CH3

CH3

N
H

CH3

OH

N
H

S(-)-penbutolol

Pindolol

13

2015

Feniloxipropanolaminas sustituidas en posicin 4

CH3
O

N
H

OH

HN

CH3

CH3
O

Practolol

Antagonistas
CH3
O

N
H
O

OH

CH3
O

O
N
H

OH

CH3

CH3
N
H

CH3
OH

selectivos
CH3

CH3
O

ON
H

OH

CH3

OCH3

N
H
O

OH

CH3

CH3
O

N
H

OH
HN

CH3

HN

NH2

CH3

NH2

O
O

O
O

Acebutolol

Atenolol

Acebutolol

N
H

Atenolol

N
H

O
CH3

N
H
OH

CH3
O

CH3

O
O

Esmolol

Esmolol

CH3

CH3

CH3
O

OH
CH3

N
H

O
CH3

N
H

N
H

CH3

Metoprolol

Antagonistas

CH3
CH3

CH3

Metoprolol

Bisoprolol

Bisoprolol

selectivos

Ariloxipropanolaminas

2.

Naturaleza del anillo aromticoPresencia de un

3.

sustituyente voluminoso en posicin para

Ausencia de sustituyentes en posicin meta

Sustituyente voluminoso sobre el nitrgeno

4.

CH3
CH3

1.

CH3

OH

OH

OH

Betaxolol

CH3

CH3

CH3
O

OH

Betaxolol

CH3

CH3
O

CH3

Grupos terbutilos o isopropilos

Amina secundaria para actividad ptima

14

2015

Sotalol:

-bloqueadores
con actividad antagonista del receptor

Labetalol
Ariletanolamina antihipertensiva
actividad bloqueadora 1, 2 y 1
Potencia antagonista:

Actividad de los ismeros:

(1R, 1R) -bloqueador
(1S, 1R) y (1S, 1S): antagonista
(1S, 1R) > (1S, 1S)

OCH3

Carvedilol
O
OH

N
H

N
H

Actividad de los enantimeros:

(S): actividad bloqueadora
(S) y (R)

15

2015

Nomenclatura estereoqumica para

ariletanolaminas versus ariloxipropanolaminas

ariletanolaminas

HO
3

ariloxipropanolaminas

Ar

HO

NHCH(CH3)2

ArO

Configuracin absoluta (R)

NHCH(CH3)2

Configuracin absoluta (S)

AGONISTAS DEL RECEPTOR

Prototipo
OH
Cl

H
N
CH3

OH

O
O

Variaciones del prototipo

OH
Cl

OH
Cl

H
CO2Et

H
N
CH3

SO3H

16

2015

CO2CH3
O
S

CONH2

CH3

O
O

OH
O

H
H3CSO2

OH

OH

OH
O

H
N
P

OH

Sustancias que afectan la

neurotransmisin adrenrgica
1. Frmacos que afectan la biosntesis de catecolaminas

NH2

Metirosina

COOH
HO

CH3

17

2015

2. Frmacos que afectan el almacenamiento y la

liberacin de catecolaminas

H3CO

N
H

H3C

H
O

OCH3

O
O

OCH3

OCH3
OCH3

Reserpina

ALCALOIDES DEL CORNEZUELO DEL CENTENO Y DERIVADOS

Claviceps purprea
Antagonista adrenrgico
H

NH
H

ergolina

ALCALOIDES DEL CORNEZUELO DEL CENTENO Y DERIVADOS

NH
H

18

2015

ALCALOIDES DEL CORNEZUELO DEL CENTENO

amidas

hidrlisis

cido lisrgico + componente bsico

(epmero)

componente bsico: -aminopropanol o una fraccin polipeptdica

O

O
H

CH3

CH3

N
H

cido isolisrgico R= OH

cido lisrgico R= OH

AMIDAS DEL CIDO LISRGICO

R1

R2

R3

Ergonovina

-H

-CH(CH3)CH2OH

-H

Metilergonovina

-H

-CH(C2H5)CH2OH

-H

LSD

-C2H5

-C2H5

-H

Metisergida

-H

-CH(C2H5)CH2OH

-CH3

ALCALOIDES DEL ERGOT NATURALES DE TIPO POLIPEPTDICO

Amidas del cido lisrgico con

tripptidos cclicos

Grupo de la ergotamina
Grupo de la ergotoxina

Ej.: ergotamina

O
H

9
11

10

N CH3
H

14
15

N
H

7
6

12
13

R1
NH

OH

a
O

R2

19

2015

ALCALOIDES DEL ERGOT NATURALES DE TIPO POLIPEPTDICO

R1
CONH
8

9
12

11

13

10

N
O

R2

16

15

3
1

OH

6 NCH
5

14

R1
Grupo de la ergotamina
Ergotamina

-CH3

Ergosina

-CH3

R2
CH2

-CH2CH(CH3)2

Grupo de la ergotoxina
Ergocristina

-CH(CH3)2

Ergocriptina

-CH(CH3)2

-CH2CH(CH3)2

Ergocornina

-CH(CH3)2

-CH(CH3)2

CH2

9-10 DIHIDRODERIVADOS

R1
CONH
8

9
12
13

10
5

15

N
O

OH

6 NCH

16

14

11

R2

3
1

20