GHID DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT AL SINDROAMELOR CORONARIENE

ACUTE FR SUPRADENIVELARE DE SEGMENT ST

Grupul de Lucru pentru diagnosticul i tratamentul sindroamelor coronariene acute
fr supradenivelare de segment ST din cadrul Societii Europene de Cardiologie
Autori/Membrii Grupului de Lucru (Task Force), Jean-Pierre Bassand*) (Preedinte)
(Frana), Christian W. Hamm (Co-Preedinte) (Germania), Diego Ardissino (Italia), Eric
Boersma (Olanda), Andrzej Budaj (Polonia), Francisco Fernandez-Aviles (Spania),
Keith A.A. Fox (Marea Britanie), David Hasdai (Israel), E. Magnus Ohman (SUA), Lars
Wallentin (Suedia), William Wijns (Belgia)
Comitetul ESC pentru Ghiduri Practice (CPG), Alec Vahanian (Preedinte) (Frana),
John Camm (UK), Raffaele De Caterina (Italia), Veronica Dean (Frana), Kenneth
Dickstein (Norvegia), Gerasimos Filippatos (Grecia), Steen Dalby Kristensen
(Danemarca), Petr Widimsky (Cehia), Keith McGregor (Frana), Udo Sechtem
(Germania), Michal Tendera (Polonia), Irene Hallemans (Olanda), Jose Luis Zamorano
Gomez (Spania), Sigmund Silber (Germania), Christian Funck-Brentano (Frana)
Au revizuit documentul, Steen Dalby Kristensen (Revizor coordonator CPG)
(Danemarca), Felicita Andreotti (Italia), Werner Benzer (Austria), Michel Bertrand
(Frana), Amadeo Betriu (Spania), Raffaele De Caterina (Italia), Johan DeSutter
(Belgia), Wolkmar Falk (Germania), Antonio Fernandez Ortiz (Spania), Anselm Gitt
(Germania), Yonathan Hasin (Israel), Kurt Huber (Austria), Ran Kornovski (Israel), Jose
Lopez-Sendon (Spania), Joao Morais (Portugalia), Jan Erik Nordrehaug (Norvegia),
Sigmund Silber (Germania), Philippe Gabriel Steg (Frana), Kristian Thygesen
(Danemarca), Marco Tubaro (Italia), Alexander G.G. Turpie (Canada), Freek Verheugt
(Olanda), Stephan Windecker (Elveia)
Traducere de: Dr. Alice Nastase, Dr. Mihaela Bolog, Dr. Mihaela Slgean, Dr. Maria
Stefaniuc sub coordonarea Grupului de Lucru de Cardiopatie Ischemic - Preedinte:
Prof. Dr. Maria Dorobanu, Secretar: Dr. Mihaela Rugin
-----------*) Autori corespondeni, Preedinte: Jean-Pierre Bassand, Departamentul de
cardiologie, Spitalul Universitar Jean Minjoz, Bdul Fleming, 25000 Besancon, Frana.
Tel: +33 381 668 539; fax: +33 381 668 582. Adres email: jean-pierre.bassand@ufcchu.univ-fcomte.fr
Co-preedinte: Christian W. Hamm Kerckhoff Heart Center, Benekestr. 2-8, 61231
Bad Nauheim, Germany. Tel: +49 6032 996 2202; fax: +49 6032 996 2298. Adres
email: c.hamm(g)kerckhoff-klinik.de
Coninutul acestui Ghid al Societii Europene de Cardiologie a fost publicat exclusiv
pentru uz personal i didactic. Nu este autorizat folosirea n scop comercial. Niciun
fragment nu poate fi tradus sau reprodus fr permisiunea ESC. Permisiunea poate fi
obinut dup o cerere adresat Universitii Oxford, European Heart Journal sau
prilor acreditate de ctre ESC.
Denun. Ghidurile ESC reprezint punctul de vedere al ESC i a fost conceput dup
o analiz atent a dovezilor disponibile la momentul elaborrii. Medicii sunt ncurajai
s-l foloseasc n momentul deciziei clinice. Ghidul nu acoper responsabilitatea
individual a medicului n luarea deciziilor adecvate, care are i responsabilitatea de a
verifica regulile aplicabile substanelor medicamentoase i dispozitivelor la momentul
prescrierii lor.
1. PREAMBUL
Ghidurile i documentele elaborate prin consensul experilor rezum i evalueaz
toate dovezile disponibile actual pe o anumit tem, cu scopul de a ajuta medicii n

alegerea strategiilor terapeutice optime pentru pacienii cu o patologie specific, innd

cont de impactul asupra strii de sntate, de raportul risc-beneficiu al unei explorri
diagnostice sau metode de tratament. Ghidurile nu reprezint substitute pentru tratatele
medicale. Implicaiile legale ale ghidurilor medicale au fost discutate anterior.
Un numr mare de ghiduri i documente elaborate prin consensul experilor au
aprut n ultimii ani, sub egida Societii Europene de Cardiologie (ESC) sau a altor
organizaii i societi. Datorit impactului ghidurilor asupra practicii clinice, au fost
stabilite criterii de calitate ale acestora cu scopul unor decizii transparente.
Recomandrile ESC pentru alctuirea i tematica ghidurilor pot fi gsite pe pagina web
a ESC (www.escardio.org/knowledge/guidelines/rules).
Pe scurt, ESC numete experi n domeniu cu scopul de a cerceta literatura de
specialitate, de a face o evaluare critic a procedurilor de diagnostic i tratament i de a
aprecia raportul risc-beneficiu asupra terapiilor recomandate pentru managementul
i/sau prevenia unei anumite condiii patologice. Sunt incluse aprecieri asupra strii de
sntate, acolo unde exist date n acest sens. Puterea evidenelor n favoarea sau
mpotriva unei proceduri sau atitudini terapeutice specifice este judecat conform unor
scale de gradare a recomandrilor i niveluri de eviden, aa cum este artat mai jos
n tabelul 1 i 2.
Tabelul 1. Clase de recomandare
______________________________________________________________________
________
| Clasa I
Condiii pentru care exist dovezi i/sau acordul unanim asupra
|
|
beneficiului i eficienei unei proceduri diagnostice sau
|
|
tratament
|
| Clasa II
Condiii pentru care dovezile sunt contradictorii sau exist o
|
|
divergen de opinie privind utilitatea/eficacitatea tratamentului|
| Clasa IIa Dovezile/opiniile pledeaz pentru beneficiu/eficien
|
| Clasa IIb Beneficiul/eficiena sunt mai puin concludente
|
| Clasa III Condiii pentru care exist dovezi i/sau acordul unanim c
|
|
tratamentul nu este util/eficient, iar n unele cazuri poate fi
|
|
chiar duntor
|
|______________________________________________________________________________|

Tabelul 2. Nivele de eviden

______________________________________________________________________
________
| Dovezi de nivel A
|
| Dovezi de nivel B
|
| Dovezi de nivel C
|

Date provenite din mai multe stadii clinice randomizate

sau metaanalize
Date provenite dintr-un singur studiu randomizat sau mai
multe studii mari, nerandomizate
Consensul de opinie al experilor i/sau studii mici,
studii retrospective, registre

|
|
|
|
|
|

|______________________________________________________________________________|

Experilor alei n grupul de redactare li se cere s furnizeze declaraii asupra

oricror relaii ce pot fi privite ca un potenial sau real conflict de interese. Aceste
declaraii sunt nregistrate la Casa Inimii Europene, sediul ESC. Orice modificri care
survin n timpul perioadei de redactare, trebuie notificate la nivelul ECS. Raportul
Grupului de Lucru a fost finanat n ntregime de ctre ESC, fr nicio implicare din
partea altei organizaii.
Comitetul pentru Ghiduri Practice (CPG) al ESC supervizeaz i coordoneaz
redactarea unor noi ghiduri i documente elaborate prin consensul experilor, produse
de grupurile de lucru sau la ntruniri de consens. Comitetul este responsabil i de
aprobarea acestor ghiduri i documente de consens sau declaraii.

n momentul n care documentul a fost finalizat i aprobat de ctre toi experii

implicai n Grupul de Lucru, acesta este prezentat specialitilor din afar pentru
recenzie. Documentul este revizuit i n final, aprobat de Comitetul pentru Ghiduri
Practice i apoi publicat.
Dup publicare, difuzarea mesajului este de o importan covritoare. Publicarea
rezumatelor, a formelor de buzunar i a formatelor electronice tip PDA sunt foarte utile.
Totui, inspectorii au raportat c potenialii beneficiari ai ghidurilor adesea nu sunt
informai de existena acestora sau pur i simplu nu le aplic n practic. Din acest
motiv, programele de implementare sunt necesare i reprezint o component
important n difuzarea cunotinelor. n acest sens sunt organizate ntruniri de ctre
ESC. ntrunirile pentru implementarea ghidurilor se pot realiza i la nivel naional, odat
ce ghidurile au fost aprobate de ctre membrii ESC i chiar traduse, acolo unde este
necesar. Programele de implementare sunt necesare deoarece s-a constatat c
prognosticul poate fi influenat favorabil de aplicarea temeinic a recomandrilor.
De aceea, grupul de redactare a Ghidurilor i documentelor elaborate prin consensul
experilor nu au ca int doar integrarea celor mai recente date, dar constituie i o
metod didactic i de implementare a recomandrilor. Conexiunea ntre cercetare,
elaborarea ghidurilor i implementarea lor n practica clinic poate fi integr doar dac
se raporteaz aplicarea ghidurilor n clinic. Se poate verifica, de asemenea, impactul
implementrii ghidurilor asupra strii de sntate a pacienilor. Ghidurile i
recomandrile trebuie s ajute medicii n deciziile de zi cu zi; totui, decizia terapeutic
final asupra unui pacient individual trebuie luat de ctre medic.
2. INTRODUCERE I DEFINIII
La ora actual, bolile cardiovasculare reprezint principala cauz de mortalitate n
rile industrializate i se preconizeaz a deveni principala cauz a mortalitii n rile
n curs de dezvoltare n jurul anului 2020. Printre bolile cardiovasculare, boala arterial
coronarian (BAC) este manifestarea prevalent i este asociat cu o rat crescut de
mortalitate i morbiditate. Spectral prezentrii clinice a bolii cardiace ischemice include
ischemia silenioas, angina pectoral stabil, angina instabil, infarctul miocardic,
insuficiena cardiac i moartea subit. Pacienii cu durere toracic reprezint o
proporie semnificativ a pacienilor spitalizai n Europa. Exceptnd pacienii cu
sindroame coronariene acute, marea mas a pacienilor cu durere toracic de cauz
presupus cardiac reprezint o provocare diagnostic, mai ales cei cu
simptomatologie tipic sau electrocardiogram relevant. n ciuda mijloacelor moderne
de tratament, ratele de mortalitate, infarct miocardic i respitalizare la pacienii cu
sindroame coronariene acute rmn crescute.
Este bine stabilit faptul c sindroamele coronariene acute, n diversele lor forme de
prezentare, prezint un substrat fiziopatologic comun. Constatrile patologice,
angioscopice i biologice au demonstrat c mecanismul principal al majoritii
sindroamelor coronariene acute este reprezentat de ruptura sau fisurarea plcii de
aterom, la care se asociaz diferite grade de tromboz i embolizare distal,
conducnd la scderea perfuziei miocardice.
Avnd n vedere potenialul amenintor de via al afeciunii, au fost elaborate criterii
pentru stratificarea riscului care permit clinicienilor s ia decizii n timp optim asupra
abordrii farmacologice sau de revascularizare coronarian, individualizate n funcie
de pacient. Durerea toracic este simptomul principal care iniiaz cascada de
diagnostic i tratament, dar clasificarea pacienilor are la baz criteriile
electrocardiografice. Astfel, pacienii pot fi mprii n dou categorii:
- Pacieni cu durere anginoas tipic i supradenivelare persistent de segment ST
(> 20 min). Acesta este grupul pacienilor cu sindroame coronariene acute cu
supradenivelare de segment ST i reflect de regul ocluzia total acut a arterei

coronare. Cei mai muli pacieni din acest grup vor dezvolta n final un infarct miocardic
cu supradenivelare de segment ST. Obiectivul terapeutic este acela de a obine
reperfuzia rapid, complet i susinut prin angioplastie primar sau terapie
fibrinolitic.
- Pacieni cu durere toracic acut dar fr supradenivelare persistent de segment
ST. Ei au subdenivelare de segment ST persistent sau tranzitorie, sau unde T
inversate, unde T aplatizate, pseudonormalizare de unda T sau nu au modificri ECG
la prezentare. Strategia iniial n cazul acestor pacieni este ameliorarea ischemiei i a
simptomatologiei, monitorizarea pacientului prin ECG-uri seriate i msurtori repetate
ale markerilor de necroz miocardic. La prezentare, diagnosticul de lucru al
sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de segment ST, bazat pe
msurtori ale troponinelor, va conduce mai departe la clasificarea n infarct miocardic
fr supradenivelare de segment ST (NSTEMI) sau angin instabil (figura 1). Boala
arterial coronarian ca i cauz a simptomatologiei va fi exclus la un anumit numr
de pacieni. Abordarea terapeutic va fi dictat de diagnosticul final.
Abordarea pacienilor cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST este
discutat n Ghidul pentru managementul infarctului miocardic acut cu supradenivelare
de segment ST al Societii Europene de Cardiologie. Documentul de fa are n
vedere managementul pacienilor cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare
de segment ST suspectate i nlocuiete documentul publicat n 2000 i actualizat n
2002. El include toate dovezile tiinifice publicate nainte de 30 aprilie 2007.
Recomandrile de clas A se bazeaz pe studii mari, randomizate, dublu-orb, ce
folosesc tratament actual i obiective care nu sunt expuse erorilor inter-observatori.
Aceste studii sunt considerate a furniza dovezile cele mai puternice. Studiile
randomizate, fr a fi dublu-oarbe i/sau studiile folosind endpointuri mai puin solide
(precum ischemia refractar sau necesitatea de revascularizare) sunt considerate a
furniza dovezi mai puin puternice. Dac sunt disponibile doar studii mici, atunci se
folosesc metaanalizele. Totui, chiar i cele mai largi studii controlate, nu acoper toate
aspectele ntlnite n practic. De aceea, anumite recomandri deriv din subseturi de
analize ale studiilor mari, n absena unor studii suficiente. n contextul evoluiei rapide
n domeniu, noile studii vor reprezenta provocri continue ale recomandrilor actuale.
Costurile ngrijirilor pentru sntate reprezint o problem n multe ri. Dei acestea nu
trebuie s influeneze deciziile, preocuparea asupra costurilor este absolut necesar.
De aceea, ghidurile arat numrul de pacieni tratai pentru a preveni un eveniment
pentru cele mai multe opiuni terapeutice. Numrul de pacieni tratai (NPT) pentru a
preveni un eveniment pare a reprezenta cea mai transparent modalitate de comparare
a studiilor de mrimi diferite, cu diferite endpointuri. De exemplu, un NPT de 50 pacieni
tratai pentru a preveni un deces, este interpretat diferit fa de un NPT de 50 pacieni
tratai pentru a evita o reinternare.
______________

_____________

|
|_
/
\
| Prezentare
_ >
( Durere toracic )
|______________|
\_______________/
______________
| Diagnostic
|_
_______________________________________
| de lucru
_ >
| Suspiciune de sindrom coronarian acut |
|______________|
|_______________________________________|
______________
_________________
____________
_______________________
| ECG
|_
| Supradenivelare | | Modificri | | ECG normal sau echivoc|
|
_ > | ST persistent | | ST/T
| |
|
|______________|
|_________________| |____________| |_______________________|
|
\/
|
______________
______v_____ /\ __________v___________
| Biochimie
|_
| Troponin |v v| Troponin negativ
|
|
_ >
| pozitiv
|
| 2 seturi
|
|______________|
|____________|
|______________________|
______________
| Stratificarea|_
________________________________________
| riscului
_ >
| Risc nalt
Risc sczut |

|______________|
|________________________________________|
______________
____________
________________________________________
| Diagnostic
|_
|
STEMI
|
| NSTEMI
Angin instabil |
|
_ > |____________|
|________________
____________________|
|______________|
| |
______________
____________
____________________\/_____________________
| Tratament
|_
| Reperfuzie | | Strategie invaziv
Strategie neinvaziv |
|
_ > |
| |
|
|______________|
|____________| |___________________________________________|

Figura 1. Spectrul sindroamelor coronariene acute

Figura 1Lex: Figura 1
3. EPIDEMIOLOGIE I ISTORIA NATURAL
Diagnosticul NSTE-ACS este mai dificil de realizat comparativ cu STEMI i, din
aceast cauz este mai greu de estimat prevalena NSTE-ACS. n mod suplimentar, n
ultimii ani a fost introdus o nou definiie a infarctului miocardic ce ine cont de markeri
biologici mai sensibili i mai specifici. n acest context, prevalena NSTE-ACS
comparativ cu STEMI a fost determinat din numeroase publicaii i registre. Ca
urmare, datele obinute sugereaz c incidena anual a NSTE-ACS este mai mare
comparativ cu STEMI. Raportul ntre NSTE-ACS i STEMI s-a modificat de-a lungul
timpului, deoarece rata NSTE-ACS a crescut raportat la STEMI, aparent fr o
explicaie clar a acestui mod de evoluie. Aceast schimbare n modelul NSTE-ACS
poate fi legat de modificrile n abordarea bolii i eforturile mai mari de prevenire a
bolii cardiace ischemice care au fost fcute n ultimii 20 ani. Ca urmare, din aceste
registre i publicaii a reieit c incidena anual a spitalizrilor pentru NSTE-ACS se
ridic la 3/1000 locuitori, ns nu exist aprecieri clare pentru ntreaga Europ deoarece
nu exist un centru comun pentru a centraliza statisticile. Oricum, incidena bolii variaz
larg n rile europene, cu un gradient vest-est semnificativ, ratele cele mai ridicate de
inciden i mortalitate nregistrndu-se n Europa Central i de Est.
Prognosticul NSTE-ACS deriv din studiile observaionale desfurate la nivel
mondial nsumnd mai mult de 100 000 pacieni. Datele arat c ratele mortalitii la 1
lun i la 6 luni sunt mai mari n studiile observaionale dect n studiile clinice
randomizate. Mortalitatea intraspitaliceasc este mai mare la pacienii cu STEMI dect
la cei cu NSTE-ACS (7% vs. 5%), dar, ratele mortalitii la 6 luni sunt similare n
ambele condiii (12% vs. 13%). Urmrirea pe termen lung a pacienilor care au
supravieuit pentru a ajunge la spital, a artat rate ale mortalitii mai mari printre aceia
cu NSTE-ACS dect cei cu STE-ACS, cu o diferen de dou ori mai mare la 4 ani.
Aceste diferene ntre evoluia pe termen mediu i lung se datoreaz profilului diferit al
pacienilor, din moment ce pacienii cu NSTE-ACS tind s fie mai vrstnici, cu mai
multe comorbiditi, n special diabet zaharat i insuficien renal. Aceast diferen se
poate datora de asemenea afectrii mai mari a arterelor coronare i bolii vasculare sau
triggerilor persisteni precum inflamaia.
Implicaiile terapeutice sunt dup cum urmeaz:
- NSTE-ACS sunt mai frecvente dect STEMI.
- Spre deosebire de STEMI, unde majoritatea evenimentelor apar nainte sau la scurt
timp dup prezentare, n NSTE-ACS acestea pot continua s apar dup zile sau
sptmni.
- Mortalitatea la 6 luni n STEMI i NSTE-ACS este similar.
- Acestea implic faptul c strategiile terapeutice n NSTE-ACS vizeaz att faza
acut ct i tratamentul pe termen lung.
4. FIZIOPATOLOGIE

Ateroscleroza este o boal cronic, multifocal, imunoinflamatorie, fibroproliferativ

care afecteaz arterele de mrime medie i arterele mari, i se datoreaz n principal
acumulrii de lipide. Boala aterosclerotic coronarian presupune dou procese
distincte: un proces fix i greu reversibil care determin ngustarea progresiv a
lumenului arterial i care se desfoar de-a lungul unei decade (ateroscleroza) i un
alt proces, dinamic i potenial reversibil, care ntrerupe brusc progresia lent ntr-un
mod brutal i imprevizibil, conducnd la ocluzia rapid, total sau parial (tromboza
sau vasospasmul sau ambele). De aceea, leziunile coronariene simptomatice cuprind
un amestec variabil de ateroscleroz cronic i tromboz acut. Att timp ct
participarea fiecrui proces n parte la pacieni individuali rmne necunoscut,
termenul de aterotromboz este frecvent utilizat. n general, ateroscleroza predomin la
nivelul leziunilor responsabile de angin cronic stabil, n timp ce tromboza reprezint
componenta critic responsabil de ACS.
ACS reprezint o manifestare a aterosclerozei, amenintoare de via, de obicei
precipitat de tromboza acut provocat de ruptura sau eroziunea plcii
aterosclerotice, cu sau fr vasocontricie concomitent, ceea ce conduce la reducerea
brusc i critic a fluxului sangvin coronarian. Inflamaia s-a dovedit a fi elementulcheie fiziopatologic n procesul complex al distrugerii plcii. n cazuri rare, ACS pot
avea etiologie non-aterosclerotic, de exemplu arterit, traumatism, disecie,
tromboembolism, anomalii congenitale, abuz de cocain, sau complicaii ale
cateterismului cardiac. Anumite elemente fiziopatologice vor fi descrise n detaliu
deoarece ele sunt importante n nelegerea strategiilor terapeutice.
4.1 Placa vulnerabil
Ateroscleroza nu este un proces continuu, liniar, ci mai degrab o boal cu faze
alternative de stabilitate i instabilitate. Modificrile brute i imprevizibile ale
simptomatologiei sunt legate de distrugerea plcii. Plcile de aterom predispuse la
instabilitate i ruptur sunt acelea cu miezul lipidic bogat, densitate mic de celule
musculare netede, concentraie crescut de celule inflamatorii i o capsul fibroas
subire ce nvelete miezul lipidic. Vulnerabilitatea plcii depinde de asemenea de
stresul parietal circumferenial, de localizarea i mrimea plcii i de impactul fluxului
sangvin la nivelul suprafeei luminale a plcii. Asociat rupturii plcii, eroziunea plcii
este un alt mecanism care st la baza ACS. Cnd apare eroziunea, trombul ader la
suprafaa plcii, n timp ce n caz de ruptur trombul ptrunde n straturile mai profunde
ctre miezul lipidic. Acest proces contribuie la creterea i progresiunea rapid a plcii,
dac trombul nu a suferit remodelare pozitiv.
Capsula fibroas conine de obicei o concentraie mare de colagen de tip I i poate
suporta o tensiune mare de ntindere fr a se rupe, fiind o structur dinamic cu un
echilibru continuu ntre factorii de cretere ce regleaz sinteza de colagen i
degradarea acestuia de ctre proteazele provenite din macrofagele activate. Apoptoza
celulelor musculare netede determin slbirea capsulei fibroase i favorizeaz ruptura
plcii. Infiltrarea cu macrofage a fost demonstrat n studiile patologice; proporia
macrofagelor este de ase pn la nou ori mai mare la nivelul plcilor rupte
comparativ cu cele stabile i se caracterizeaz prin prezena la locul rupturii a
limfocitelor T activate i care elibereaz variate citokine care activeaz macrofagele i
promoveaz proliferarea celulelor musculare. Aceste celule produc proteaze care
diger matricea extracelular. In vitro macrofagele produc distrucia colagenului de la
nivelul capsulei fibroase, inhibitorii proteazelor blocnd acest proces.
4.2 Tromboza coronarian
Rolul central al trombozei n ACS a fost demonstrat din datele anatomopatologice,
precum i din detectarea angiografic i angioscopic a trombilor la nivelul leziunilor
responsabile. Suplimentar, demonstrarea markerilor sintezei de trombin i a activrii

plachetare, precum i demonstrarea ameliorrii sub terapie antitrombotic, au contribuit

la nelegerea rolului trombozei n ACS.
Tromboza coronarian n ACS se dezvolt de obicei la nivelul unei plci vulnerabile.
Miezul bogat n lipide, expus dup ruptura plcii are potenial trombogen nalt i are o
concentraie nalt de factor tisular. Tromboza apare la locul de ruptur sau eroziune a
plcii i poate conduce la modificri rapide ale severitii stenozei, determinnd ocluzie
total sau subtotal a vasului. Trombul este bogat n fibrin i complet ocluziv n
STEMI, n timp ce n NSTE-ACS este bogat n plachete i parial sau intermitent
ocluziv.
Tromboliza spontan explic episoadele tranzitorii de ocluzie/subocluzie trombotic
i se asociaz cu ischemie tranzitorie. Un tromb bogat n plachete la nivelul plcii rupte
se poate fragmenta n particule mici, care pot emboliza distal i produc astfel ocluzia
arteriolelor i capilarelor. Aceti emboli plachetari produc mici arii de necroz la nivelul
miocardului irigat de aceste vase, conducnd n felul acesta la eliberarea markerilor de
necroz miocardic.
4.3 Pacientul vulnerabil
Exist dovezi experimentale i clinice din ce n ce mai numeroase n sprijinul naturii
difuze a plcii instabile la pacienii cu ACS. La pacienii cu ACS au fost documentate
numeroase locuri de ruptur la nivelul plcii cu sau fr tromboz intracoronar,
mpreun cu niveluri crescute ale diferiilor markeri de inflamaie i tromboz, ca i
activarea sistemului coagulrii. S-a raportat c hipercolesterolemia, fumatul i nivelurile
crescute ale fibrinogenului contribuie la natura instabil a acestor pacieni, conducnd
la complicaii trombotice.
Conceptul larg rspndit de instabilitate are importante implicaii terapeutice,
deoarece dincolo de strategiile de revascularizare focal, asemenea pacieni ar trebui
s beneficieze de terapie sistemic n scopul stabilizrii profilului de risc nalt care
poate produce ischemie recurent.
4.4 Disfuncia vasodilatatorie endotelial
Modificri minore ale tonusului coronarian pot afecta semnificativ oferta sangvin
miocardic i pot determina astfel flux insuficient n repaus sau la efort. Cel mai
frecvent, vasospasmul apare la nivelul plcilor aterosclerotice unde substane
vasocontrictoare precum serotonina, tromboxanul A2 i trombina sunt eliberate local de
ctre plachete i trombii intracoronarieni. S-a demonstrat c endoteliul este un organ
multifuncional a crui integritate este esenial pentru modularea tonusului vascular
normal. Disfuncia endotelial este determinant al prognosticului i este demascat de
vasocontricia indus de acetilcolin i metacolin. Prototipul obstruciei coronariene
dinamice ca i cauz de ACS este reprezentat de angina variant Prinzmetal, n care
spasmul coronarian este principalul determinant al reducerii abrupte a fluxului sangvin.
Acesta apare la nivelul stenozelor critice sau subcritice.
4.5 Ateroscleroza accelerat
Injuria endotelial sever se pare a reprezenta evenimentul critic declanator al
proliferrii celulelor musculare netede n ateroscleroza accelerat. Aceasta este urmat
de activarea plachetar intens i formarea trombului conducnd la ngustarea rapid
i progresiv a arterelor coronare. Un studiu angiografic al pacienilor aflai pe lista de
ateptare pentru revascularizare coronarian percutanat a artat c progresia rapid a
leziunilor aterosclerotice preexistente este frecvent ntlnit iar riscul derivat din
stenozele complexe este mai mare comparativ cu leziunile mai uoare.
4.6 Mecanismele secundare

Un numr de mecanisme extracardiace pot determina creterea critic a consumului

miocardic de oxigen peste limita superioar a ofertei, ceea ce provoac un episod de
ACS cu sau fr stenoze coronariene preexistente. Mecanismele legate de creterea
consumului miocardic de oxigen sunt febra, tahicardia, tireotoxicoza, statusul
hiperadrenergic, stresul emoional brusc instalat, postsarcin crescut (hipertensiunea,
stenoza aortic), n timp ce mecanismele ce determin reducerea ofertei miocardice de
oxigen sunt anemia, methemoglobinemia i hipoxemia. Factori precipitani precum
stresul emoional, exerciiile fizice viguroase, lipsa somnului sau supraalimentarea pot
precipita instalarea ACS.
4.7 Injuria miocardic
Studiile patologice ale miocardului irigat de vasele lezate la pacienii cu NSTE-ACS
au descoperit un spectru larg de modificri. Miocardul poate fi normal sau pot exista
variate grade de necroz. La anumii pacieni au fost puse n eviden arii focale de
necroz n miocardul irigat de arterele lezate, care au fost atribuite episoadelor repetate
de tromboembolizare. Necroza focal miocardic este nconjurat de arii de inflamaie.
n practica clinic, aceast afectare minor poate fi detectat doar prin creteri ale
troponinelor cardiace cTnT sau cTnI i este ncadrat ca infarct miocardic n
concordan cu Documentul Consensului ESC/AHA/ACC5, fiind important din punct
de vedere clinic, din cauza implicaiilor practice majore.
5. DIAGNOSTIC I APRECIEREA RISCULUI
Diagnosticul i stratificarea riscului sunt strns legate n ACS. n timpul procesului de
stabilire a diagnosticului de ACS i a excluderii diagnosticelor difereniale, riscul este
apreciat n mod repetat i servete drept ghid pentru abordarea terapeutic. Pacienii
cu NSTE-ACS sunt la risc nalt pentru infarct miocardic, recuren de infarct miocardic
sau deces. Riscul nu trebuie neles n mod binar, ci mai degrab continuu, de la
pacienii cu risc foarte nalt la pacienii cu risc sczut.
5.1 Prezentare clinic i istoric
Prezentarea clinic a NSTE-ACS cuprinde o larg varietate de simptome. Clasic, se
disting mai multe forme de prezentare clinic:
- Durere prelungit de repaus (> 20 min)
- Angina sever nou instalat (de novo) [Clasa III dup Clasificarea Societii
Canadiene (CCS)]
- Angina anterior stabil, recent destabilizat cu cel puin caracteristicile clasei III
CCS (angina crescendo)
- Angina postinfarct miocardic.
Durerea prelungit a fost observat la 80% din pacieni, n timp ce angina de novo i
cea agravat, doar la 20%. Este important de subliniat faptul c nu se poate face
distincie ntre ACS cu sau fr supradenivelare de ST doar pe baza simptomatologiei.
Prezentarea clinic tipic n NSTE-ACS este reprezentat de presiunea sau
greutatea retrosternal ("angin") care iradiaz n braul stng, gt sau mandibul, care
poate fi intermitent (de obicei cu durat de cteva minute) sau persistent. Poate fi
nsoit de alte simptome precum diaforez, grea, durere abdominal, dispnee i
sincop. n orice caz, prezentrile atipice nu sunt neobinuite. Printre acestea se
numr durerea epigastric, indigestia cu debut recent, durerea toracic cu caracter de
junghi, durerea toracic cu caractere pleuritice, dispneea progresiv. Prezentrile
atipice apar de regul la pacienii tineri (25 - 40 ani) i vrstnici (> 75 ani), la femei,
pacieni diabetici, pacieni cu insuficien renal cronic sau demen. Absena durerii
toracice duce la subdiagnostic i subtratament. Provocrile diagnostice i terapeutice
apar n cazurile n care electrocardiograma este normal sau aproape normal sau,

dimpotriv, cnd electrocardiograma este anormal din cauza condiiilor subiacente

precum defecte de conducere intraventricular sau hipertrofia ventricular stng.
Exist anumite caracteristici ale simptomatologiei care susin diagnosticul de boal
aterosclerotic coronarian i care pot orienta abordarea bolii. Exacerbarea
simptomatologiei la efort sau ameliorarea la repaus sau dup administrarea de nitrai
pledeaz pentru diagnosticul de ischemie. Simptomatologia de repaus are prognostic
negativ n comparaie cu simptomatologia aprut la efort. La pacienii cu
simptomatologie intermitent, creterea frecvenei episoadelor anginoase care preced
evenimentul cheie poate avea impact asupra prognosticului. Prezena tahicardiei,
hipotensiunii sau insuficienei cardiace sunt indicatori de prognostic negativ i
determin diagnosticul rapid i tratament de urgen. Este important a identifica
circumstanele clinice care pot exacerba sau precipita NSTE-ACS, precum anemia,
infecia, inflamaia, febra i disfunciile metabolice sau endocrinologice (n special
tiroidiene).
O clasificare a anginei instabile a fost realizat de Braunwald, bazat pe severitatea
durerii, circumstanele de apariie, factorii precipitani i a fost validat ulterior ca
metod de prognostic. Totui, utilitatea clinic este limitat la pacienii cu durere de
repaus n ultimele 48 ore care sunt la risc crescut, i n mod particular dac troponinele
sunt crescute.
Cnd avem de-a face cu un pacient simptomatic, exist cteva indicii clinice care
cresc probabilitatea diagnosticului bolii coronariene aterosclerotice i, implicit a NSTEACS. Acestea includ vrsta naintat, sexul masculin, determinrile aterosclerotice n
teritorii non-coronariene precum boala arterial periferic sau n teritoriul carotidian.
Prezena factorilor de risc precum diabetul zaharat i insuficiena renal, precum i
manifestrile precedente de boal aterosclerotic coronarian, de exemplu un infarct
miocardic n antecedente, intervenia percutanat coronarian (PCI), sau chirurgia
coronarian prin bypass (CABG), de asemenea cresc probabilitatea de NSTE-ACS.
Totui, toi aceti factori sunt nespecifici, aadar valoarea lor nu trebuie supraestimat.
5.2 Mijloace diagnostice
5.2.1 Examenul fizic
Examinarea clinic este deseori normal. Semne de insuficien cardiac sau
instabilitate hemodinamic trebuie s determine medicul n urgentarea diagnosticului i
tratamentului. Un scop important pentru medic este de a exclude cauza non-cardiac a
durerii i patologia non-ischemic precum embolia pulmonar, disecia de aort,
pericardita, valvulopatiile sau potenialele cauze extracardiace, precum patologia
pulmonar acut (pneumotoraxul, pneumonia, pleurezia). n aceast privin, diferena
de tensiune ntre extremitile superioare i inferioare, pulsul neregulat, suflurile
cardiace, frectura pericardic, durerea la palpare, masele solide intraabdominale sunt
evidene clinice care sugereaz alt diagnostic dect NSTE-ACS. Alte semne precum
paloarea, transpiraiile profuze sau tremorul pot orienta spre condiii precipitante
precum anemia sau tireotoxicoza.
5.2.2 Electrocardiograma
Electrocardiograma de repaus este prima modalitate de diagnostic n evaluarea
pacientului suspectat de NSTE-ACS. Ea ar trebui s fie obinut n 10 minute de la
prezentarea n camera de gard i interpretat de urgen de un medic specialist.
Supradenivelare persistent de segment ST (> 20 min) sugereaz STEMI care
beneficiaz de tratament diferit. n absena supradenivelrii segmentului ST, trebuie
obinute nregistrri suplimentare cnd pacientul este simptomatic i comparate cu
nregistrrile n care pacientul era asimptomatic. Dac sunt disponibile, nregistrrile
mai vechi au utilitate, mai ales dac pacientul prezint patologie cardiac coexistent
precum hipertrofie ventricular stng sau infract miocardic n antecedente.
nregistrrile ECG trebuie repetate la cel puin 6 ore i la 24 ore, i n caz de recuren

a simptomatologiei. Este recomandat efectuarea unei electrocardiograme nainte de

externare.
Modificrile de segment ST i cele ale undei T sunt indicatori ai bolii aterosclerotice
coronariene instabile. Numrul derivaiilor i amplitudinea subdenivelrilor de segment
ST sunt indicatori ai severitii i extensiei ischemiei i se coreleaz cu prognosticul.
Subdenivelrile segmentului ST >/= 0,5 mm (0,05 mV) n dou sau mai multe derivaii
continue ntr-un context clinic sugestiv, indic NSTE-ACS i se coreleaz cu
prognosticul. Subdenivelrile minore (0,5 mm) de segment ST pot fi dificil de msurat n
practica clinic. Mai semnificative sunt subdenivelrile de ST >/= 1 mm (0,1 mV) i care
se asociaz cu rat a mortalitii i infarct miocardic de 11% la un an. Subdenivelarea
de ST >/= 2 mm crete de ase ori riscul mortalitii. Subdenivelarea segmentului ST
asociat cu supradenivelarea tranzitorie de segment ST identific un subgrup cu risc
nalt.
Pacienii cu subdenivelare de segment ST au un risc mai crescut de a dezvolta
evenimente cardiace ulterioare n comparaie cu cei cu inversiuni ale undei T (> 1 mm)
n derivaiile cu unde R predominante, care la rndul lor sunt la risc mai mare n
comparaie cu cei cu electrocardiograma normal la internare. Totui, undele T
negative, simetrice, adnci n derivaiile precordiale se coreleaz adesea cu stenoza
semnificativ a arterei descendente anterioare sau trunchiului comun.
Trebuie tiut faptul c o electrocardiogram normal nu exclude posibilitatea de
NSTE-ACS. n cteva studii, n jur de 5% din pacienii cu ECG normal i care au fost
externai din camera de gard s-a dovedit n final a avea fie infarct miocardic acut, fie
angin instabil. n mod particular, ischemia n teritoriul arterei circumflexe "scap"
frecvent electrocardiogramei cu 12 derivaii, dar poate fi detectat n derivaiile V4R i
V3R, ca i n derivaiile V7 - V9. Episoadele tranzitorii de bloc de ramur apar ocazional
n timpul atacurilor ischemice.
Monitorizarea continu a segmentului ST
Electrocardiograma standard de repaus nu reflect n mod adecvat natura dinamic
a trombozei coronariene i a ischemiei miocardice. Aproape 2/3 din totalitatea
episoadelor ischemice n faza de instabilitate sunt silenioase clinic i, deci, puin
probabil de a fi detectate cu ajutorul electrocardiogramei convenionale. Monitorizarea
continu cu 12 derivaii a segmentului ST este o metod valoroas de diagnostic.
Cteva studii au artat c 15 - 30% din pacienii cu NSTE-ACS prezint episoade
tranzitorii de modificare a segmentului ST, predominant subdenivelri. Aceti pacieni
sunt la risc crescut pentru a dezvolta evenimente cardiace ulterioare. Monitorizarea
segmentului ST aduce informaii prognostice independent de ECG de repaus, troponine
i ali parametri clinici.
Testul de efort i alte teste de provocare
Nu trebuie efectuat testul de efort la pacienii care continu s prezinte durere
anginoas tipic. Totui, testul de efort are valoare predictiv i de aceea este util
nainte de externare la pacienii cu ECG non-diagnostic dac nu au angin, semne de
insuficien cardiac, iar markerii biochimici sunt normali la testri repetate. Testul de
efort efectuat precoce are o nalt valoare predictiv negativ. Parametrii care reflect
performana cardiac ofer cel puin la fel de multe informaii prognostice precum cei ce
reflect ischemia, n timp ce combinaia acestora ofer cele mai bune informaii
prognostice.
5.2.3 Markerii biochimici
n ultimii ani, mai muli markeri biochimici au fost investigai pentru diagnostic i
stratificarea riscului. Acetia reflect diferite aspecte fiziopatologice ale NSTE-ACS,
precum injuria minor a celulelor miocardice, inflamaia, activarea plachetar, activarea
neuroumoral. Pentru prognosticul pe termen lung, indicii ventriculului stng precum i
disfuncia renal i diabetul joac un rol important.
Markerii injuriei miocardice

Troponinele cTnT sau cTnl sunt markerii preferai ca reflectnd injuria miocardic
deoarece ele sunt mai specifice i mai sensibile dect enzimele miocardice clasice
precum creatinkinaza (CK) sau izoenzima acesteia, MB (CK-MB). n acest sens,
mioglobina nu este suficient de specific i sensibil pentru a detecta injuria miocardic
i de aceea nu este recomandat pentru diagnosticul de rutin i stratificarea riscului.
Creterea troponinelor miocardice se crede a reflecta necroza ireversibil a celulelor
miocardice, rezultnd tipic din embolizarea distal a trombilor bogai n plachete, de la
locul de ruptur a plcii. Ca atare, troponinele pot fi privite ca un marker de formare
activ a trombilor. n cadrul ischemiei miocardice (durere anginoas, modificri de
segment ST), creterea troponinelor este etichetat ca infarct miocardic n acord cu
Documentul Consensului.
Multipli ai limitei superioare
Figura 2. Exemplu de eliberare a markerilor cardiaci la un pacient cu sindrom
coronarian acut fr supradenivelare de segment ST (suprafaa gri indic valori
normale)
Figura 2Lex: Figura 2
Troponinele sunt cei mai buni markeri biochimici pentru aprecierea prognosticului pe
termen scurt (la 30 zile) n ceea ce privete riscul de infarct miocardic i deces.
Valoarea prognostic pe termen lung a troponinelor a fost demonstrat, de asemenea
(la 1 an i peste 1 an). Creterea riscului asociat cu niveluri crescute ale troponinelor
este independent i aditiv celorlali factori de risc precum modificrile ECG n repaus
sau la monitorizarea continu, sau markeri ai activitii inflamatorii. n plus, identificarea
pacienilor cu niveluri crescute ale troponinelor este de asemenea util pentru selecia
terapiei adecvate la pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de
segment ST.
La pacienii cu infarct miocardic, o cretere iniial a troponinelor n sngele periferic
apare n decurs de 3 - 4 ore. Niveluri crescute pot persista pn la 2 sptmni datorit
proteolizei aparatului contractil. La pacienii cu sindroame coronariene acute fr
supradenivelare de segment ST, creteri minore ale troponinelor pot fi msurate doar la
48 - 72 ore (Figura 2). Sensibilitatea nalt a testelor la troponin permite detectarea
lezrii miocardice nedeterminat prin CK-MB pn la o treime din pacienii cu
sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST. Creterile minore
sau moderate ale troponinelor par s comporte cel mai nalt risc precoce la pacienii cu
sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST.
Un singur test negativ al troponinei n momentul prezentrii la spital este insuficient
pentru a exclude o cretere ulterioar, n condiiile n care la cei mai muli pacieni
creterea poate fi detectat n orele care urmeaz. Astfel, sunt necesare probe
sangvine i msurtori repetate 6 - 12 ore de la internare i dup episoadele anginoase
severe, cu scopul de a demonstra sau a exclude lezarea miocardic. O a doua
determinare poate fi necesar doar n cazul n care ultimul episod anginos a fost
prezent la mai mult de 12 ore anterior determinrii iniiale a troponinelor.
Este important de subliniat c i alte condiii patologice amenintoare de via, care
se prezint clinic cu durere toracic, precum disecia anevrismelor aortice sau
embolismul pulmonar pot determina creterea nivelului troponinelor i trebuie
ntotdeauna avute n vedere ca diagnostice difereniale. Creteri ale troponinelor
cardiace apar de asemenea n cadrul leziunilor miocardice non-coronariene (tabelul 3).
Acest lucru trebuie interpretat ca sensibilitate a acestor markeri pentru lezarea celulelor
miocardice, i nu vor fi etichetate ca rezultate fals pozitive. Adevratele rezultate fals
pozitive au fost documentate n miopatiile musculaturii scheletice i n insuficiena

renal cronic. Creteri ale troponinelor sunt frecvent determinate atunci cnd nivelul
creatininei serice este > 2,5 mg/dL (221 micromol/L) n absena sindroamelor
coronariene acute dovedite, i se asociaz cu prognostic nefavorabil. Creteri
inexplicabile ale nivelurilor troponinelor sunt rare.
Nu exist diferene semnificative ntre troponina T i troponina I. Diferenele rezultate
din diverse studii sunt explicate prin variabilitatea criteriilor de includere, diferenele
ntre probe i limitele de laborator diferite. n cazul infarctului miocardic, limita
diagnostic a dozrilor de troponine se bazeaz pe percentila 99 a nivelului determinat
la subiecii sntoi, aa cum este recomandat de ctre Consensul experilor. Abaterea
acceptat (coeficient de variabilitate) fa de percentila 99 trebuie s fie </= 10% pentru
fiecare prob. Fiecare laborator trebuie s reevalueze periodic nivelul de referin.
Diagnosticul NSTE-ACS nu trebuie s se fac pe baza markerilor cardiaci exclusiv,
al cror nivel trebuie interpretat n contextul clinic.
______________________________________________________________________
________
| Tabelul 3. Cauze non-coronariene de cretere a troponinelor
|
|______________________________________________________________________________|
| Insuficiena cardiac sever: acut sau cronic
|
| Disecia de aort, valvulopatiile aortice, cardiomiopatia hipertrofic
|
| Contuzia cardiac, ablaia, pacingul, cardioversia sau biopsia endomiocardic|
| Bolile inflamatorii, de exemplu miocardita sau extensia miocardic a
|
| endocarditei/pericarditei
|
| Criza hipertensiv
|
| Tahi- sau bradi-aritmiile
|
| Embolia pulmonar, hipertensiunea pulmonar sever
|
| Hipotiroidismul
|
| Sindromul "apical balooning"
|
| Disfuncia renal acut sau cronic
|
| Boli neurologice acute, inclusiv accidentul vascular sau hemoragia
|
| subarahnoidian
|
| Boli infiltrative, de exemplu amiloidoza, hemocromatoza, sarcoidoza,
|
| sclerodermia
|
| Medicamente cardiotoxice, de exemplu adriamicina, 5-fluorouracilul,
|
| herceptine, venin de arpe
|
| Arsurile afectnd > 30% din suprafaa corporal
|
| Rabdomioliza
|
| Pacienii n stare grav, n mod particular pacienii cu insuficien
|
| respiratorie sau sepsis
|
|______________________________________________________________________________|

Markeri ai activitii inflamatorii

Printre markerii inflamatorii investigai n ultima decad, proteina C reactiv msurat
prin determinri de nalt sensibilitate (hsCRP) a fost cea mai studiat i s-a corelat cu
cele mai nalte rate de evenimente adverse. Sursa clar a creterii de hsCRP n cadrul
sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de segment ST rmne neclar.
Avnd n vedere faptul c lezarea miocardului este un stimul major al inflamaiei, se
presupune c un proces inflamator acut se suprapune peste un status inflamator
cronic, ambele influennd prognosticul pe termen lung n sindroame coronariene acute
fr supradenivelare de segment ST.
Exist dovezi puternice c printre pacienii cu sindroame coronariene acute fr
supradenivelare de segment ST troponin-negative, nivelurile crescute ale hsCRP sunt
predictori ai mortalitii pe termen lung (> 6 luni). Studiul FRISC a demonstrat c
mortalitatea se asociaz cu niveluri crescute ale hsCRP n momentul evenimentului
iniial i continu s creasc de-a lungul urmtorilor 4 ani. Acest lucru a fost constatat la
nivelul cohortelor largi de pacieni care au efectuat PCI. Totui, hsCRP nu are rol
diagnostic pentru sindroamele coronariene acute.
Markeri ai activrii neuroumorale
Activarea neuroumoral a cordului poate fi monitorizat prin msurtori ale nivelului
plasmatic al peptidelor natriuretice secretate de ctre cord. Peptidele natriuretice
precum tipul brain [peptidul natriuretic tip B (BNP)] sau prohormonul acestuia

reprezentat de fragmentul N-terminal (NT-proBNP), au o sensibilitate nalt i

reprezint markeri specifici pentru detectarea disfunciei ventriculare stngi. n cadrul
NSTE-ACS, exist date retrospective convingtoare care arat faptul c pacienii cu
niveluri crescute ale BNP sau NT-proBNP prezint rate ale mortalitii de trei pn la
cinci ori mai mari comparativ cu pacienii cu niveluri mai sczute. Nivelul se asociaz
semnificativ cu riscul de deces, chiar i atunci cnd este ajustat n funcie de vrst,
clas Killip, fracia de ejecie a ventriculului stng. Valorile constatate la cteva zile
dup debutul simptomatologiei par a avea valoare predictiv superioar comparativ cu
msurtorile de la internare. Peptidele natriuretice sunt markeri utili n camera de gard
n evaluarea durerii toracice sau a dispneei i s-au dovedit a fi folositori n diagnosticul
diferenial al dispneei de cauz cardiac sau non-cardiac. Totui, ei reprezint markeri
de prognostic pe termen lung, i au valoare limitat n stratificarea iniial a riscului i,
de aceea, pentru alegerea strategiei terapeutice iniiale a NSTE-ACS.
Markeri ai funciei renale
Alterarea funciei renale reprezint un important predictor independent pe termen
lung al mortalitii la pacienii cu ACS. Nivelul creatininei serice este un indicator mai
puin sigur n comparaie cu clearence-ul creatininei serice (ClCr) sau cu rata filtrrii
glomerulare (RFG), deoarece este influenat de o multitudine de factori precum vrst,
greutate, mas muscular, ras sau medicamente. Variate formule au fost folosite
pentru a mbunti acurateea msurtorilor creatininei serice care s reflecte rata
filtrrii glomerulare, incluznd formula Cockcroft-Gault90 i ecuaia simplificat din
Modificarea dietei n boal renal. Mortalitatea pe termen lung este influenat de
gradul disfunciei renale, aceasta crescnd exponenial cu scderea RFG/ClCr. Atunci
cnd este comparat cu pacienii cu funcie renal normal, odds ratio de deces la 1 an
a fost 1,76 pentru disfuncia renal uoar, 2,72 pentru disfuncia renal moderat i
6,18 pentru disfuncia renal sever. (vezi seciunea 8.4 Boala renal cronic).
Cistatinul C este considerat un marker al funciei renale superior ClCr sau RFG.
Cistatinul C este un inhibitor al cistein proteinazei, sintetizat de toate celulele nucleate,
ntr-un ritm constant i excretat n snge. Din cauza greutii moleculare mici (13 kDa),
este filtrat la nivel glomerular, reabsorbit aproape n ntregime i catabolizat, dar nu
secretat, la nivelul celulelor tubulare. Nivelul de cistatin C s-a dovedit a fi un bun marker
de prognostic, dei nc nu este larg folosit.
Biomarkeri noi
Un numr considerabil de pacieni totui nu poate fi identificat ca fiind la risc crescut
cu ajutorul markerilor actuali. n consecin, n ultimii ani au fost investigai numeroi
biomarkeri, cu scopul de a stabili utilitatea lor ca mijloc diagnostic i de stratificare a
riscului, alturi de markerii convenionali. Au fost studiai mai muli biomarkeri noi.
Printre acetia se numr markeri ai stresului oxidativ (mieloperoxidaza), markeri ai
trombozei i inflamaiei (ligandul solubil CD40) sau markeri ai cascadei inflamaiei, de
exemplu markeri specifici ai inflamaiei vasculare. Toi s-au dovedit a fi superiori
troponinelor n analizele retrospective, dar nu au fost testai n studii prospective i nu
sunt disponibili nc pentru uzul de rutin.
Abordarea multimarker
Deoarece NSTE-ACS reprezint un eveniment complex, mai muli markeri ce
reflect lanurile fizio-patologice pot fi avantajoi n stratificarea riscului. Este util a
distinge ntre markerii de risc acut de IM i cei de mortalitate pe termen lung. Folosirea
combinat a markerilor de necroz miocardic, inflamaie, disfuncie miocardic i
renal, i activare neuroumoral contribuie semnificativ la mbuntirea identificrii
corecte a pacienilor la risc nalt pentru evenimente cardiovasculare ulterioare. Mai
multe studii au demonstrat c abordarea multimarker mbuntete stratificarea
riscului.
n mod curent, pentru stratificarea riscului acut la internare este recomandat a folosi
troponinele (cTnT sau cTnI). n acelai timp sau n zilele urmtoare, ClCr i BNP sau

NT-pro-BNP permit estimarea oricrei disfuncii renale sau miocardice, ca i impactul

inerent al acestora asupra tratamentului i prognosticului pe termen lung. n mod
curent, doar hsCRP este disponibil de rutin pentru evidenierea activitii inflamatorii
responsabil pentru mortalitatea pe termen lung.
Indicaii ale testrii biomarkerilor
Diagnosticul sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de segment ST i
ncadrarea n grupe de risc trebuie fcute ct de rapid posibil (vezi seciunea 9 Strategii
de management). Testrile pentru markerii biochimici sunt importante pentru stabilirea
diagnosticului.
5.2.4 Ecocardiografia i metodele imagistice miocardice non-invazive
Funcia sistolic a ventriculului stng este o variabil important de prognostic la
pacienii cu boal cardiac ischemic i poate fi apreciat uor i cu acuratee cu
ajutorul ecocardiografiei. Hipokinezia tranzitorie local sau akinezia segmentar a
pereilor ventriculului stng poate fi identificat n timpul ischemiei, cu revenirea la
normal a kineticii parietale odat cu rezoluia ischemiei. Mai mult, pot fi identificate
diagnostice difereniale precum stenoza aortic, disecia de aort, embolismul
pulmonar sau cardiomiopatia hipertrofic. De aceea, ecocardiografia trebuie practicat
de rutin n unitile de urgen.
Ecocardiografia de stres este util la pacienii stabilizai pentru a obine dovezi
obiective ale ischemiei i are aceleai indicaii ca i celelalte metode de stres. n mod
similar, scintigrafia de stres sau rezonana magnetic nuclear pot fi utilizate dac sunt
disponibile. Rezonana magnetic este util pentru a aprecia viabilitatea miocardic.
Scintigrafia miocardic de repaus s-a demonstrat a fi util n trierea iniial a pacienilor
cu durere toracic fr modificri ECG sau semne de infarct miocardic.
5.2.5 Imagistica anatomiei coronarelor
Metodele imagistice furnizeaz informaii unice asupra prezenei i severitii bolii
coronariene aterosclerotice. Standardul de aur este reprezentat de angiografia
coronarian.
Pacienii cu boal multivascular ca i aceia cu stenoze "left main" se afl la risc nalt
de a dezvolta evenimente cardiace semnificative. Aprecierea angiografic a
caracterelor i localizrii leziunilor responsabile ca i a celorlalte leziuni este esenial
dac se are n vedere revascularizarea. Leziunile complexe, lungi, calcificate, vasele
angulate i tortuoase constituie indicatori de risc. Riscul cel mai nalt este asociat cu
apariia defectelor de umplere care indic prezena trombilor intracoronarieni.
La momentul actual, tomografia computerizat cardiac nu este recomandat ca
metod imagistic coronarian n NSTE-ACS datorit acurateei diagnostice
suboptimale. n viitor, evoluia tehnic rapid poate mbunti acurateea diagnostic,
ceea ce va conduce la reconsiderarea acestei metode n procesul diagnostic. Mai mult,
datorit probabilitii nalte de PCI, se pierde timp, pacientul este expus la iradiere
inutil i la substane de contrast n cazul utilizrii CT ca prim opiune diagnostic.
Rezonana magnetic nu este considerat ca metod imagistic a arterelor
coronare. Ea poate fi utilizat n cursul internrii pentru cuantificarea injuriei miocardice
sau pentru excluderea miocarditei. CT sau RMN pot fi folosite pentru diagnosticul
diferenial cu embolismul pulmonar sau disecia de aort.
5.3 Diagnostic diferenial
Exist cteva condiii cardiace sau non-cardiace care pot simula NSTE-ACS (tabelul
4)
Tabelul 4. Condiii cardiace i non-cardiace care pot simula sindromul coronarian
acut fr supradenivelare de segment ST

______________________________________________________________________
________
|Cardiace
Pulmonare
Hematologice Vasculare GastroOrtopedice
|
|
intestinale
|
|______________________________________________________________________________|
|Miocardita
Embolia
Anemia
Disecia
Spasm
Discopatia
|
|Pericardita
pulmonar
aortic
esofagian
cervical
|
|Miopericardita Infarctul
Anevrismul Esofagit
Fracturile
|
|Cardiomiopatia pulmonar
aortic
Ulcer
costale
|
|Boli vasculare Pneumonia
Coarctaia peptic
Injuria
|
|Sdr "apical
Pleurita
de aort
Pancreatit muscular/
|
|balooning"
Pneumotoraxul
Boli
Colecistit inflamaia
|
|(Tako-Tsubo)
cerebroCostocondrita|
|
vasculare
|
|______________________________________________________________________________|

Bolile cardiace cronice subiacente precum cardiomiopatia hipertrofic i

valvulopatiile (de exemplu, stenoza aortic, insuficiena aortic) se pot asocia cu
simptomatologie tipic sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de
segment ST, creteri ale markerilor cardiaci i modificri ECG. n condiiile n care
anumii pacieni cu bolile sus-menionate prezint i boal aterosclerotic coronarian,
procesul diagnostic poate fi ngreunat.
Miocardita, pericardita, miopericardita de diverse etiologii se pot asocia cu durere
toracic care seamn cu angina din cadrul NSTE-ACS i pot aprea creteri ale
nivelurilor markerilor cardiaci, modificri ECG i tulburri de kinetic parietal. Adesea,
aceste condiii sunt precedate sau nsoite de un sindrom gripal, febril, cu
simptomatologie atribuit tractului respirator superior. Totui, infeciile, n special cele
ale tractului respirator superior preced sau nsoesc, de asemenea NSTE-ACS.
Frecvent, diagnosticul final de miocardit sau miopericardit este stabilit n cursul
perioadei de spitalizare.
Condiii non-cardiace, amenintoare de via, pot simula NSTE-ACS i de aceea
trebuie diagnosticate. Printre acestea, embolismul pulmonar se asociaz cu dispnee,
durere toracic, modificri ECG, precum i cu creteri ale nivelurilor markerilor cardiaci,
similar NSTE-ACS. Radiografia toracic, CT sau angiografia RMN a arterelor
pulmonare, scintigrafia perfuziei pulmonare sau dozarea nivelurilor plasmatice ale Ddimerilor sunt teste diagnostice recomandate. NSTE-ACS poate fi o complicaie a
diseciei aortice, atunci cnd disecia implic arterele coronare. La un pacient cu
disecie de aort nediagnosticat, terapia curent pentru NSTE-ACS poate agrava
starea pacientului, cu repercusiuni asupra. Accidentul vascular cerebral poate fi nsoit
de modificri ECG, tulburri de kinetic parietal i creteri ale nivelurilor markerilor
cardiaci. Dimpotriv, n cazuri rare, simptome atipice precum cefaleea i vertijul pot fi
singurele acuze n cadrul ischemiei miocardice.
5.4 Scoruri de risc
Cteva scoruri pentru stratificarea riscului au fost concepute i validate n populaii
largi. n practica clinic sunt utilizate doar scorurile simple.
Scorul de risc GRACE, a fost conceput pe o populaie larg neselecionat din cadrul
unui registru internaional ce cuprinde ntreg spectrul ACS. Factorii de risc obinui s-au
referit la decesele intraspitaliceti i decesele dup externare la 6 luni, acestea avnd
putere predictiv independent. Variabile clinice/ECG/paraclinice uor de apreciat,
precum vrsta, frecvena cardiac, tensiunea arterial sistolic, nivelul creatininei
serice, clasa Killip de insuficien cardiac la internare, prezena subdenivelrilor
segmentului ST, creterea markerilor cardiaci, precum i stopul cardiac au fost luate n
calcul. Modelele au fost validate n cadrul studiilor GRACE i GUSTO-2B, precum i n
populaii Mayo, Registrul Canadian de sindroame coronariene acute i un registru
portughez. Modelele GRACE au avut o putere discriminativ foarte bun.
Complexitatea lor cere, totui, tehnici speciale pentru aprecierea riscului (grafice,

tabele, programe computerizate). Software-uri PC sau PDA a nomogramei simplificate

sunt disponibile gratuit la http://www.outcomes.org/grace. Conform scorului de risc
GRACE, au fost dezvoltate 3 categorii de risc (tabelul 5). Pe baza comparaiei directe,
scorul de risc GRACE este recomandat pentru clasificare la internare i la externare n
practica clinic curent.
Scorul de risc TIMI a fost obinut pe populaia studiului TIMI-11B i a fost validat la
pacienii studiilor TIMI-11B i ESSENCE, precum i n afar n populaia Mayo, n TIMI3B i Registrele portugheze.
Scorul de risc TIMI a fost aplicat pentru analiza eficacitii tratamentului n variate
grupe de risc. Este mai puin precis ca predictor al evenimentelor, dar faptul c este un
scor simplu l face folositor i universal acceptat. Scorul FRISC se bazeaz pe variabile
similare i a fost obinut din urmrirea la 1 an a pacienilor studiului FRISC-2. Acesta
este singurul scor de risc care a identificat n mod repetat pacienii cu beneficiu pe
termen lung ai strategiei invazive precoce. Scorul de risc PURSUIT are la baz
populaia studiului PURSUIT i a fost validat extern n Registrul Canadian de
sindroame coronariene acute, populaia Mayo i Registrul portughez. El permite
aprecierea separat a riscului la pacienii cu angin instabil i infarct miocardic fr
supradenivelare de segment ST. Reprezint un model complex, cu putere
discriminativ nalt, dar cu o suprapunere mic n Registrul Canadian.
Tabelul 5. Mortalitatea intraspitaliceasc i la 6 luni n categoriile de risc sczut,
intermediar i nalt, conform scorului de risc GRACE
______________________________________________________________________________
| Categorie de risc
Scor de risc GRACE
Decese intraspitaliceti (%)
|
| Risc sczut
</= 108
< 1
|
| Risc intermediar
109 - 140
1 - 3
|
| Risc nalt
> 140
> 3
|
| Categorie de risc
Scor de risc GRACE
Decese la 6 luni dup externare (%) |
| Risc sczut
</= 88
< 3
|
| Risc intermediar
89 - 118
3 - 8
|
| Risc nalt
> 118
> 8
|
|______________________________________________________________________________|

Pentru calculare, vezi http://www.outcomes.org/grace

Recomandri pentru diagnostic i stratificarea riscului
- Diagnosticul i stratificarea riscului pe termen scurt n NSTE-ACS trebuie s se
bazeze pe o combinaie ntre istoricul pacientului, simptomatologie, ECG, markeri
biologici i rezultatele scorurilor de risc (I-B).
- Evaluarea riscului individual reprezint un proces dinamic care trebuie actualizat n
funcie de evoluia clinic.
- O electrocardiogram cu 12 derivaii trebuie obinut n 10 minute de la primul
contact medical i interpretat de un specialist (I-C). Trebuie nregistrate derivaii
suplimentare (V3R i V4R, V7 - V9). Electrocardiograma trebuie repetat n caz de
recuren a simptomatologiei, la 6 i la 24 ore precum i la externare (I-C).
- Trebuie efectuate dozri prompte ale troponinelor (cTnT sau cTnI). Rezultatele
trebuie s fie disponibile n 60 min (I-C). Testarea trebuie repetat la 6 - 12 ore dac
testarea iniial este negativ (I-A).
- Trebuie implementate scorurile de risc stabilite (precum scorul de risc GRACE)
n vederea aprecierii riscului iniial i ulterior (I-B).
- Ecocardiografia este recomandat pentru excluderea diagnosticelor difereniale
(I-C).
- La pacienii fr recuren a durerii i teste negative la troponin, testul de efort
este recomandat nainte de externare (I-A).
- Urmtorii predictori ai decesului pe termen lung sau infarctului miocardic trebuie
luai n considerare n stratificarea riscului (I-B):

- Indicatori clinici: vrsta, frecvena cardiac, tensiunea arterial, clasa Killip,

diabet, boala cardiac ischemic sau infarct miocardic n antecedente;
- Markeri ECG: subdenivelare de segment ST;
- Markeri de laborator: troponine, RFG/ClCr/cistatin C, BNP/NT-proBNP, hsCRP;
- Dovezi imagistice: FE sczut, leziune de trunchi, boal trivascular;
- Scor de risc.
6. TRATAMENT
Opiunile terapeutice descrise n aceast seciune se bazeaz pe dovezi obinute din
numeroase studii clinice sau metaanalize.
Sunt discutate patru categorii ale tratamentului acut: ageni antiischemici,
anticoagulante, antiagregante plachetare i revascularizarea coronarian. n general,
abordarea terapeutic privete doar terapia medical sau, suplimentar, angiografia i
revascularizarea. Multe dintre opiunile terapeutice au fost evaluate de peste dou
decenii sau testate n subseturi specifice de pacieni. Recomandrile in cont de aceste
circumstane.
6.1 Agenii antiischemici
Aceste medicamente scad consumul miocardic de oxigen (prin scderea frecvenei
cardiace, scderea tensiunii arteriale, sau scznd contractilitatea VS) i/sau induc
vasodilataie.
6.1.1 Beta-blocantele
Dovezi ale efectului benefic al beta-blocantelor n angina instabil se bazeaz pe
date limitate din trialurile randomizate, mpreun cu consideraiile fiziopatologice i
extrapolrile din experiena acumulat din angina stabil i infarctul miocardic cu
supradenivelare de segment ST. Beta-blocantele inhib competitiv efectele la nivel
miocardic ale catecolaminelor circulante. n NSTE-ACS, beneficiul primar al betablocantelor sunt legate de efectele lor asupra receptorilor beta-1, rezultnd scderea
consumului miocardic de oxigen.
Dou trialuri randomizate dublu-orb au comparat beta-blocantele cu placebo n
angina instabil. O metaanaliz a sugerat c tratamentul cu beta-blocante a determinat
reducerea cu 13% a riscului de evoluie n STEMI. Dei n aceste trialuri relativ mici, nu
a fost demonstrat niciun efect semnificativ asupra mortalitii n NSTE-ACS, rezultatul
poate fi extrapolat din studiile largi randomizate la pacienii cu infarct miocardic
nespecificat.
Beta-blocantele sunt recomandate n NSTE-ACS n absena contraindicaiilor i sunt
de regul bine tolerate. n cele mai multe cazuri, tratamentul oral este suficient.
Frecvena cardiac int pentru un efect benefic al tratamentului trebuie s fie ntre 50 60/min. Pacienii la care conducerea atrioventricular este afectat semnificativ, cei cu
istoric de astm bronic i cei cu disfuncie acut de VS nu trebuie s primeasc betablocante.
6.1.2 Nitraii
Utilizarea nitrailor n angina instabil se bazeaz pe consideraiile fiziopatologice i
experiena clinic. Beneficiile terapeutice ale nitrailor i claselor similare de
medicamente precum sydnoniminele sunt legate de efectele lor periferice i la nivelul
circulaiei coronariene. Beneficiul terapeutic major este probabil legat de efectele
venodilatatoare care determin scderea presarcinii i a volumului telediastolic al VS,
rezultnd scderea consumului miocardic de oxigen. Suplimentar, nitraii produc
dilataie la nivelul arterelor coronare normale i aterosclerotice i cresc fluxul sangvin n
vasele colaterale.
Studiile asupra nitrailor n angina instabil sunt mici i observaionale. Nu exist
trialuri randomizate placebo-controlate pentru a confirma beneficiile acestei clase de

medicamente n ameliorarea simptomatologiei sau n reducerea evenimentelor

cardiace adverse semnificative. Exist puine informaii n legtur cu calea optim de
administrare a nitrailor (intravenoas, oral, sublingual sau topic) i n ceea ce
privete doza i durata tratamentului.
La pacienii cu NSTE-ACS care necesit internare, nitraii vor fi administrai
intravenos, dac nu exist contraindicaii. Doza trebuie crescut pn la ameliorarea
simptomatologiei (angin i/sau dispnee) dac nu apar efecte secundare (n special
cefalee sau hipotensiune). O limitare a terapiei continue cu nitrai este fenomenul de
toleran, care este legat att de doz, ct i de durata tratamentului. Odat
simptomatologia controlat, nitraii administrai intravenos pot fi nlocuii cu
medicamente non-parenterale, pstrnd intervalul liber adecvat. O alternativ este
folosirea medicamentelor nitrat-like precum sydnonimine sau activatori ai canalelor de
potasiu. Terapia cu donori de oxid nitric (nitrai sau sydnonimine) este contraindicat la
pacienii ce primesc tratament cu inhibitori de 5-fosfodiesteraz (sildenafil, vardenafil,
tadalafil) din cauza riscului de vasodilataie intens i prbuirea tensiunii arteriale n
caz de administrare concomitent.
6.1.3 Blocante ale canalelor de calciu
Blocantele canalelor de calciu sunt medicamente vasodilatatoare. Suplimentar, unele
prezint efecte semnificative directe asupra conducerii atrio-ventriculare i a frecvenei
cardiace. Exist trei subclase de blocani ai canalelor de calciu, care sunt diferite din
punct de vedere chimic i au efecte farmacologice diferite: dihidropiridinele (de exemplu
nifedipina), benzotiazepinele (de exemplu, diltiazemul) i fenilalchilaminele (de exemplu
verapamilul). Agenii din fiecare subclas difer n funcie de gradul de vasodilataie
produs, de gradul de scdere al contractilitii miocardice, i de gradul de deprimare al
conducerii atrioventriculare. Blocurile A-V pot fi produse de preparate nondihidropiridinice. Nifedipina i amlodipina au cel mai marcat efect vasodilatator asupra
arterelor periferice, n timp ce diltiazemul are cel mai slab efect vasodilatator. Toate
subclasele produc vasodilataie coronarian n mod similar.
Exist doar puine trialuri randomizate ce testeaz blocantele canalelor de calciu n
NSTE-ACS. n general, eficacitatea lor n ameliorarea simptomatologiei apare
echivalent cu cea a beta-blocantelor. Studiul HINT, cel mai mare studiu randomizat, a
testat nifedipina i metoprololul ntr-un design 2X2. Dei nu au fost notate diferene
statistice semnificative, s-a observat o tendin spre creterea riscului de infarct
miocardic sau angin recurent cu nifedipin (n comparaie cu placebo), n timp ce
tratamentul cu metoprolol sau o combinaie a celor dou s-a asociat cu reducerea
acestor evenimente.
Efectele benefice dup externare sunt oarecum controversate. O metaanaliz a
efectelor blocantelor canalelor de calciu asupra decesului sau infarctului miocardic nonfatal n angina instabil a sugerat c aceast clas de medicamente nu previne
dezvoltarea infarctului miocardic acut i nu reduce mortalitatea. n mod particular,
analiza datelor colectate din studiile observaionale a sugerat c, la pacienii cu boal
aterosclerotic coronarian, nifedipina cu aciune scurt poate fi asociat cu efecte
nefavorabile asupra mortalitii, dependente de doz. Pe de alt parte, exist dovezi n
ceea ce privete rolul protector al diltiazemului n NSTEMI ntr-un singur trial.
Blocantele canalelor de calciu, i n mod particular dihidropiridinele, sunt
medicamente de prim intenie n angina vasospastic.
6.1.4 Medicamente noi
Recent, au fost investigate medicamente antianginoase noi, cu mecanisme diferite
de aciune. Ivabradina inhib selectiv curentul primar la nivelul nodului sinusal, i, de
aceea, poate fi folosit la pacienii care au contraindicaie de beta-blocante.
Trimetazidina exercit efecte metabolice, fr modificri hemodinamice. Ranolazina
exercit efecte antianginoase prin inhibarea curenilor leni de sodiu. A fost ineficient n
reducerea evenimentelor majore cardiovasculare n MERLIN-TIMI. Nicorandilul are

proprieti nitrat-like. Nicorandilul reduce semnificativ rata de apariie a endpointului

primar compozit (deces coronarian, infarct miocardic non-fatal sau spitalizare pentru
durere cardiac) la pacienii cu angin cronic stabil n studiul IONA, dar nu a fost
niciodat testat la pacienii cu NSTE-ACS.
Recomandri pentru medicamentele antiischemice
Beta-blocantele sunt recomandate n absena contraindicaiilor, n mod particular la
pacienii cu hipertensiune arterial sau tahicardie (I-B).
Nitraii n administrare intravenoas sau oral sunt eficieni pentru ameliorarea
simptomatologiei n managementul acut al episoadelor anginoase (I-C).
Blocantele canalelor de calciu determin ameliorarea simptomelor la pacienii aflai
deja n tratament cu nitrai i beta-blocante; sunt utili la pacienii ce prezint
contraindicaii la beta-blocante i ntr-un subgrup de pacieni cu angin vasospastic (IB).
Nifedipina sau alte dihidropiridine, nu trebuie utilizate dect n combinaie cu betablocante (III-B).
6.2. Anticoagulantele
Anticoagulantele sunt utilizate n tratamentul NSTE-ACS pentru inhibarea generrii
trombinei i/sau activitii acesteia, n felul acesta reducnd evenimentele trombotice.
Exist dovezi clare c medicaia anticoagulant este eficient mpreun cu inhibarea
plachetar iar combinarea celor dou este mai eficient dect folosirea doar a uneia
dintre terapii. Toate medicamentele anticoagulante cresc riscul de sngerare. Factorii
de risc pentru sngerare sunt bine definii (vezi seciunea 7.1 Complicaii hemoragice).
Au fost investigate mai multe medicamente anticoagulante care intervin la diferite
niveluri ale cascadei coagulrii:
- Heparina nefracionat (UFH) n perfuzie intravenoas;
- Heparine cu greutate molecular mic n administrare subcutanat;
- Fondaparin n administrare subcutanat;
- Inhibitori direci ai trombinei n perfuzie intravenoas;
- Antagoniti ai vitaminei K n administrare oral.
6.2.1 Heparina nefracionat
Farmacologie
Heparina nefracionat este un amestec heterogen de molecule polizaharidice, cu
greutate molecular ntre 2 000 i 30 000 (majoritatea 15 - 18 000) Da. O treime din
moleculele din heparina standard nefracionat conine secvena pentazaharidic care
se leag de antitrombin i accelereaz rata de inhibare a factorului Xa de ctre
antitrombin. Inhibarea factorului IIa necesit legarea heparinei la trombin i
antitrombin, lucru care poate fi realizat dac lanurile coninnd secvena
polizaharidic conin cel puin 18 uniti zaharidice pentru a realiza o caten suficient
de lung pentru a lega factorul IIa. UHF este slab absorbit prin administrare
subcutanat, aa nct este preferat administrarea intravenoas. Fereastra
terapeutic este ngust, necesitnd monitorizarea frecvent a timpului parial de
tromboplastin activat (aPTT), cu un nivel int optim de 50 - 75 sec., corespunznd la
1,5 - 2,5 ori mai mare ca limita superioar a normalului. La valori mari ale aPTT, crete
riscul de complicaii hemoragice, fr beneficii antitrombotice. La valori sczute ale
aPTT, mai mici de 50 sec, efectul antitrombotic este limitat i nu scade numrul
evenimentelor ischemice. Se recomand o doz de heparin nefracionat ajustat n
funcie de greutate cu un bolus iniial de 60 - 70 UI/kg, maxim 5000 UI, urmat de
perfuzie intravenoas continu cu 12 - 15 UI/kg/h, cu maximum 1000 UI/h. Cu acest
regim se poate obine nivelul int al aPTT.
Meninerea anticoagulrii optime cu heparin nefracionat n administrare
intravenoas este dificil la pacienii cu NSTE-ACS, mai ales dac condiia clinic a
pacientului se mbuntete n primele 24 ore, cnd adesea pacienii ncep s se

mobilizeze i chiar sunt externai. Efectul anticoagulant al heparinei nefracionate se

pierde la cteva ore de la ntrerupere. n timpul primelor 24 ore de la ntrerupere, exist
riscul reactivrii procesului coagulrii i, n consecin un risc tranzitor crescut de
recuren, n ciuda administrrii concomitente de acid acetilsalicilic (aspirin).
Efecte terapeutice
O analiz extins a ase studii clinice ce au testat tratamentul pe termen scurt cu
heparin nefracionat versus placebo sau control a artat o reducere semnificativ a
riscului de deces i infarct miocardic de 33% (OR 0,67, 95% CI 0,45 - 0,99, P = 0,045).
Reducerea riscului de infarct miocardic s-a regsit practic n toate efectele benefice.
Cnd datele din FRISC, care compar HGMM cu placebo, au fost integrate n aceast
analiz, reducerea riscului este nc mai semnificativ (Figura 3). n studii ce compar
combinaia heparin nefracionat plus aspirin versus aspirin singur, o tendin spre
beneficiu a fost observat n favoarea combinaiei UHF-aspirina, dar cu preul creterii
riscului de sngerare. Recurena evenimentelor dup ntreruperea heparinei
nefracionate explic de ce acest beneficiu nu poate fi meninut n timp, cu excepia
cazului n care pacientul a fost revascularizat nainte de ntreruperea heparinei (Figura
3).
Mrime
____
|
|

Deces sau IM la finalul studiului medical

_________________________________________________________
|

|
__

Theroux '88

243

Cohen '90

69

RISC '90

399

Cohen '94

214

Holdright '94 285

Gurfinkel '95 143

FRISC '96

1506

Toate

2859

_ :
|
| |
_____|X|:____|_____
|__|
|_|:
|
_
:
|
|X|
:
|
|_|
:
|
__
:
|
| |
:
|
|__|
:
X
0
:
|
__
_
:
|
| |
__|X|___:____|___
|__|
|_|
:
|
_
:
|
|X|
:
|
|_|
:
|
___
_ :
|
|
|
____|X|_:____|___
|___|
|_| :
|
__
:
|
|XX|
:
|
|__|
:
|
________
: _ |
|
|
__:_|X||__
|________|
: |_||
______
:
|
|XXXXXX|
:
|
|______|
:
|
___
_
|
|
|
_______|X|___|___
|___|
|_|
|
__
:
|
|XX|
:
|
|__|
:
|
__
_
:
|
| |
_|X|____:____|____
|__|
|_|
:
|
_
:
|
|X|
:
|
|_|
:
|
___
:
|
|
|
:
|
|___|
:
|
__
___/_\___|
|XX|
\ /
|
|__|
|
Heparin+ |Ctrl+
_______________
________|____
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0%
20%
40% 0,25 0,5 1
2

: _ |
_:|X|_|___
:|_| |
:
|
:
|
:
|
_
|
__:X|__|___
:_| |
:
|
_
|
_|X|___|___
|_|
|
:
|
:
|
:
|
_ :
|
_|X|:____|____
|_|:
|
:
|
:
|
:
|
_
|
__|X|___|___
|_|
|
:
|
:
|
:
|
_:
|
__|X:____|____
|_:
|
:
|
:
|
:
|
_
|
|X|_ |
|_|
|
:
|
:
|
:
|
:
|
:
|
:
|
/_\
|
\ /
|
|
Heparin+ |
Ctrl+
_________|_________
| | |
|
| | |
1 10 10^2 | 10^2 10 1

infinit
Inciden
4,7 vs. 7,4%

Odds ratio i
95% CI 0,55
(0,38 - 0,77)

NNT i 95% CI
31 (23 - 62)

- continuare Mrime
____
|
|
Theroux '88

Cohen '90

243

69

RISC '90

399

Cohen '94

214

Holdright '94

285

Gurfinkel '95

143

FRISC '96

1506

Toate

2859

Sngerare major
____________________________________________
|
|
____
|
_ :
|
|
_____|__|X|:_____
|____|
| |_|:
_______
|
:
|XXXXXXX|
|
:
|_______|
|
:
|
:
0
|
:
x
:
0
|
:
|
:
0
|
:
x
:
0
|
:
|
:
0
|
:
_______
x
:
|XXXXXXX|
|
:
|_______|
|
:
___
|
:
|
|
|
:
|___|
_ |
:
__
___________|X||_____:_____
|XX|
|_||
:
|__|
|
:
|
:
0
|
:
_______
x
:
|XXXXXXX|
|
:
|_______|
|
:
__
|
:
| |
| _ :
|__|
___|_|X|_:____
___
| |_| :
|XXX|
|
:
|___|
|
:
__
|
:
| |
|
:
|__|
|____/_\__
___
|
\ /
|XXX|
|
|___|
|
Heparin+ |
Ctrl+
_________
__________|________
|
|
|
|
|
|
|
|
0%
3%
6%
0,1
0,5 1
2
10
Inciden
1,1 vs. 0,5%

Odds ratio i 95% CI

2,3 (0,97 - 5,4)

Figura 3. Decesul, infarctul miocardic i sngerrile majore la finalul studiului terapiei

n studii randomizate cu heparin nefracionat/heparine cu greutate molecular mic
(benzile pline) vs. control (benzile goale).
NNT = numrul de pacieni tratai pentru a preveni un eveniment
Figura 3Lex: Figura 3
6.2.2 Heparinele cu greutate molecular mic
Farmacologie
Heparinele cu greutate molecular mic reprezint o clas de compui derivai din
heparin cu greutate molecular ntre 2 000 i 10 000 Da. HGMM sunt mai avantajoase
din punct de vedere farmacologic fa de heparin nefracionat. Ele se leag de

antitrombin prin secvena pentazaharidic, aceasta fiind la baza activitii factorului

antiXa. Activitatea factorului antiIIa este mai sczut dect cu heparin nefracionat i
depinde de greutatea molecular, cu creterea activitii odat cu creterea greutii
moleculare. Avantajele HGMM sunt absorbia aproape complet prin administrarea
subcutanat, legarea mai sczut de proteinele plasmatice, activarea plachetar mai
redus, i, prin aceasta, un efect predictibil doz-efect. Mai mult dect att, exist un
risc mai mic de trombocitopenie indus de heparina (HIT) cu HGMM comparativ cu
UFH, datorit interaciunii mai mici cu factorul plachetar 4 (PF4) (vezi seciunea 7.2
Trombocitopenia). HGMM sunt eliminate parial pe cale renal. Sunt contraindicate n
insuficiena renal cu ClCr < 30 mL/min (n anumite ri precum USA, este
recomandat adaptarea dozei n caz de insuficien renal; vezi seciunea 8.4 Boala
renal cronic).
Dozele de HGMM folosite n NSTE-ACS sunt ajustate n funcie de greutatea
corporal i sunt identice cu cele utilizate n tromboembolismul venos, care sunt mai
mari dect cele utilizate n profilaxia trombozei venoase profunde (TVP). n NSTE-ACS,
HGMM sunt administrate de obicei subcutanat la 12 ore pentru evitarea unui nivel
inadecvat de factor antiXa. S-a pledat de asemenea pentru administrarea unui bolus
iniial intravenos la pacienii aflai la risc nalt. Din studiile tromboembolismului venos,
nivelul terapeutic al activitii factorului antiXa a fost considerat a fi 0,6 - 1,0 UI/mL, fr
o corelaie evident ntre activitatea factorului antiXa i ameliorarea clinic. Totui,
riscul de sngerare crete peste 1,0 UI/mL. n TIMI-11A, unde doza de enoxaparin a
fost de 1,5 mg/kg de dou ori pe zi, pacienii cu sngerri majore aveau nivelul de
activitate al factorului antiXa ntre 1,8 - 2 UI/mL. Sngerarea excesiv determin
reducerea dozei. Folosind dozele curente, monitorizarea activitii antiXa nu este
necesar, cu excepia pacienilor cu insuficien renal i obezitate.
Tratamentul poate fi prelungit fr ca pacientul s fie imobilizat, ceea ce permite ca
tratamentul s poat fi continuat pn la decizia efecturii coronarografiei. Deoarece nu
este asigurat o protecie superioar mpotriva recurenelor evenimentelor ischemice i
crete riscul evenimentelor hemoragice la prelungirea tratamentului, ntreruperea
tratamentului cu HGMM este recomandat la externare. Riscul de sngerare se
coreleaz cu doza i crete cu vrsta, sexul feminin, greutate corporal mic, disfuncie
renal i proceduri invazive.
Efecte terapeutice
Eficacitatea HGMM la pacienii cu NSTE-ACS tratai cu aspirin vs. placebo a fost
evaluat n studiul FRISC, folosind dalteparin 120 U/kg de dou ori pe zi i ntr-un alt
studiu de dimensiuni mai mici. Rezultatele au artat reducerea substanial a riscului
de deces i infarct miocardic, cu o cretere modest a riscului de sngerare. Mai multe
studii au evaluat eficacitatea i sigurana diferitelor heparine cu greutate molecular
mic comparativ cu heparina nefracionat. Dalteparina i nadroparina s-au artat la fel
de eficiente ca i UFH la pacienii aflai n tratament cu aspirin. Dalteparina a fost mai
eficient la pacienii cu troponin pozitiv dect la cei cu troponin negativ.
Enoxaparina a fost comparat cu UFH n mai multe studii clinice. n studiile ESSENCE
i TIMI-11B strategia invaziv a fost descurajat i, ca rezultat, rata de revascularizare
a fost mic n ambele studii cnd a fost comparat cu practicile contemporane.
O analiz extins a ambelor studii a artat reducerea semnificativ a riscului de
deces i infarct miocardic la sfritul perioadei de studiu, cu preul unei creteri
semnificative a riscului de complicaii hemoragice minore (nu majore). n INTERACT i
ACUTE-2, un regim de enoxaparin plus eptifibatid sau tirofiban a fost comparat cu
heparina nefracionat plus eptifibatid sau tirofiban la pacienii ce primesc aspirin.
Aceste studii nu au fost suficient de convingtoare pentru a trage concluzii definitive
asupra eficienei/siguranei regimului cu enoxaparin comparativ cu cel cu heparin
nefracionat. n studiul De la A la Z, enoxaparina plus tirofiban s-a dovedit a fi la fel de
eficient ca i regimul UFH plus tirofiban. SYNERGY este cel mai mare studiu care a

testat enoxaparina vs. UFH ntr-o abordare contemporan cu proceduri invazive,

PCI/revascularizare, implantare de stent i antiagregare plachetar cu aspirin,
clopidogrel, inhibitori ai receptorilor glicoproteinei IIb/IIIa (GP IIb/IIIa). Studiul a nrolat
10 027 pacieni cu risc crescut supui la evaluare invaziv precoce - revascularizare,
dintre care 76% au primit tratament anticoagulant nainte de randomizare. Nu s-a
constatat nicio diferen semnificativ n ceea ce privete decesul i infarctul miocardic
la 30 zile (14,0 vs. 14,5%, OR 0,96; 95% CI 0,86 - 1,06, P = NS) pentru enoxaparin
vs. UFH. Sngerrile au aprut mai frecvent cu enoxaparin, cu o cretere statistic
semnificativ a sngerrilor majore n TIMI (9,1 vs. 7,6%, P = 0,008), dar
nesemnificative n ceea ce privete sngerrile severe (2,7 vs. 2,2%, P = 0,08) i
transfuziile (17,0 vs. 16,0%, P = 0,16) n GUSTO.
O metaanaliz a acestor ase studii, totaliznd 21 946 pacieni, a artat c nu exist
o diferen semnificativ ntre cele dou n ceea ce privete decesul la 30 zile (3,0 vs.
3,0%, OR 1,00, 95% CI 0,85 - 1,17, P = NS). O reducere semnificativ a combinaiei
celor 2 endpointuri, deces i infarct miocardic, la 30 zile a fost constatat pentru
enoxaparin vs. UFH (10,1 vs. 11,0%, OR 0,91, 95% CI 0,83 - 0,99). Analiza unui
subgrup "post hoc" a artat o reducere semnificativ a decesului i infarctului miocardic
la 30 zile, la pacienii tratai cu enoxaparin care nu au primit UFH nainte de
randomizare vs. grupul pacienilor ce au primit UFH (8,0 vs. 9,4%, respectiv OR 0,81,
95% CI 0,70 - 0,94). Nu au existat diferene n necesitatea de transfuzii (7,2 vs. 7,5%,
OR 1,01, 95% CI 0,89 - 1,14) sau sngerri majore (4,7 vs 4,5%, OR 1,04, 95% CI 0,83
- 1,30) la 7 zile de la randomizare, la nivelul ntregii populaii studiate, la fel ca i n
populaia de pacieni care nu au primit anticoagulante nainte de randomizare (Figura
4).
Enoxaparina a fost folosit n combinaie cu aspirina i thienopiridinele n multe studii
clinice i observaionale recente, aparent fr a pune probleme de siguran, n mod
particular n ceea ce privete sngerarea. Totui, deoarece creterea riscului de
sngerare prin combinarea diferiilor ageni antitrombotici nu a reprezentat obiectivul
principal al acestor studii, este dificil a trage concluzii asupra siguranei acestora.
Totui, este cunoscut din datele provenite din registre c asocierea agenilor
antitrombotici este un predictor al riscului crescut de sngerare (vezi seciunea 7.1
Complicaii hemoragice). Enoxaparina i alte HGMM au fost testate n asociere cu
inhibitori GP IIb/IIIa n mai multe studii clinice i observaionale, n majoritatea acestora,
fr adaptarea dozei. Nu au fost raportate sngerri excesive, cu excepia studiului
SYNERGY, unde au fost raportate rate nalte de sngerare la enoxaparin comparativ
cu heparina, posibil explicaia fiind c n prerandomizare s-a administrat medicaie
anticoagulant sau ca urmare a ncrucirii de anticoagulante. n INERACT, eptifibatida
i enoxaparina la pacienii tratai cu aspirin s-a dovedit a fi mai eficient dect
eptifibatida i UFH, dar lotul a fost prea mic pentru a trage concluzii definitive.
Datele derivate din registre au artat c folosirea enoxaparinei la o cohort
neselecionat de pacieni cu NSTE-ACS conduce la reducerea semnificativ a riscului
de deces i infarct miocardic n comparaie cu UFH.
Mrime
Deces sau IM la 30 zile
____ ______________________________________________________
|

|
________

ESSENCE '97

3171

TIMI-11B

3910

|
|
|________|
_____
|XXXXX|
|_____|
________
|
|
|________|
______
|XXXXXX|
|______|

: |
: |
_
: |
___|X|__:_|
|_| : |
: |
: |
: |
_: |
____|X:_|__
|_: |
: |

:
|
:
|
_ :
|
__|X|:____|
|_|:
|
:
|
:
|
:
|
_:
|
___|X|____|___
|_|
|
:
|

ACUTE-II '02

525

INTERACT '03

746

A la Z '04

3620

SYNERGY '04

9974

Toate

21946

________
: |
|
|
: |
|________|
:_|
_______
_______:X|______
|XXXXXXX|
:_|
|_______|
: |
________
: |
|
|
: |
|________|
_
: |
____
|X|____:_|
|XXXX|
|_|
: |
|____|
: |
________
: |
|
|
: |
|________|
:_|
_______
____|X|___
|XXXXXXX|
|_|
|_______|
: |
____________
: |
|
|
: |
|____________|
:_|
___________
__:X|_
|XXXXXXXXXXX|
:_|
|___________|
: |
_________
: |
|
|
: |
|_________|
: |
_______
/_\|
|XXXXXXX|
\ /|
|_______|
|
LMWH+ | UFH+
_____________
_____|____
|
|
|
|
|
|
0%
10%
20% 0,5
1
2
Inciden
10,1 vs. 11,0%

Odds ratio i
95% CI 0,91
(0,82 - 0,99)

:
|
:
|
: _ |
____:_|X||_____
: |_||
:
|
:
|
:
|
_
:
|
|X|___:__ |
|_|
:
|
:
|
:
|
:
|
:_
|
_|X|__|___
|_| |
:
|
:
|
:
|
:_
|
_|X|__|___
|_| |
:
|
:
|
:
|
:
|
/_\___|
\ /
|
|
LMWH+ | UFH+
__________|_________
|
| |
|
| | |
1 10 10^2 | 10^2 10 1
infinit
NNT i 95% CI
113 (61 - 1438)

- continuare Mrime
____
|
|

Sngerare major
__________________________________________
|

|
________

ESSENCE '97

3171

TIMI-11B

3910

ACUTE-II '02

525

INTERACT '03

746

A la Z '04

3620

SYNERGY '04

9974

|
|
|________|
______
|XXXXXX|
|______|
__
| |
|__|
___
|XXX|
|___|
__
| |
|__|
_
|X|
|_|
________
|
|
|________|
____
|XXXX|
|____|
__
| |
|__|
___
|XXX|
|___|
_________
|
|
|_________|
___________
|XXXXXXXXXXX|
|___________|

|:
_|:
_|X|_
|_|:
|:
|:
|:
|:
|: _
_|_|X|__
|:|_|
|:
|:
|:
_
|:
___|X|_____|___
|_|
|:
|:
|:
|:
_
|:
__|X|__|:
|_| |:
|:
|:
|:
|: _
|:_|X|___
|: |_|
|:
|:
|:
|:_
||X|
||_|
|:

Toate

21946

_______
|
|
|_______|
_______
|XXXXXXX|
|_______|
_____________
|
|
|
0%
5%
10%
Inciden
3,9 vs. 3,7%

|:
|:
|:
/_\
\ /
|
LMWH+
|
UFH+
_________|_________
|
|
|
|
|
0,1 0,5 1
2
10
Odds ratio i 95% CI
1,1 (0,96 - 1,3)

Figura 4. Decesul, infarctul miocardic, i sngerrile majore la 30 zile n studii

randomizate cu enoxaparin (benzile pline) vs. heparin nefracionat (benzile goale).
NNT = numrul de pacieni care trebuie tratai pentru a preveni un eveniment.
Figura 4Lex: Figura 4
6.2.3 Inhibitorii de factor Xa
Farmacologie
Singurul inhibitor selectiv al factorului Xa disponibil pentru uzul clinic este
fondaparina. Este un pentazaharid de sintez, dup modelul secvenei antitrombinbinding al UFH. Exercit o inhibiie selectiv antitrombin-mediat a factorului Xa, o
inhibiie a sintezei de trombin dependent de doz, fr inhibiia per se a moleculei de
trombin. Are o biodisponibilitate de 100% n administrare subcutanat, avnd un timp
de njumtire de 17 ore, de aceea putnd fi administrat o dat pe zi. Este eliminat
preponderent pe cale renal. Este contraindicat dac ClCr este < 30 mL/min. Nu
poate fi inactivat de ctre proteinele neutralizante produse prin activarea plachetar.
Deoarece nu induce formarea complexelor heparin - PF4, probabilitatea de
trombocitopenie indus de heparin este mic cu fondaparin. Nu a fost raportat niciun
caz de trombocitopenie indus de heparin, chiar dup utilizare extensiv n profilaxia
i tratamentul tromboembolismului venos. De aceea, determinarea numrului de
trombocite nu este necesar. n ACS, se recomand o doz fix de 2,5 mg. Nu se
impune ajustarea dozei sau monitorizarea nivelului activitii factorului antiXa.
Fondaparina nu influeneaz semnificativ timpii de coagulare, precum aPTT, ACT,
timpul de trombin sau protrombin.
Studiile clinice au evideniat avantaje ale inhibitorilor de factor Xa n comparaie cu
UFH i HGMM n profilaxia trombozei venoase profunde n procedurile ortopedice i de
chirurgie general, la pacienii cu patologie acut i n tratamentul tromboembolismului
venos. n dou studii mici de faz doi, fondaparina s-a dovedit promitoare ca un
substitut pentru enoxaparin sau UFH la pacienii cu sindroame coronariene acute fr
supradenivelare de segment ST i PCI.
Efecte terapeutice
ntr-un studiu dublu-orb dependent de doz cu fondaparin vs. enoxaparin la
pacienii cu NSTE-ACS efectuat pe un lot de 1147 pacieni, 2,5 mg fondaparin s-a
dovedit la fel de eficient/sigur cnd a fost comparat cu 4,8 i 12 mg de fondaparin
i cu 1 g/kg enoxaparin de dou ori pe zi, i a fost aleas ca doz pentru studiile
subsecvente de faz trei. Fondaparina a fost testat de asemenea n studiile de faz II
premergtoare PCI, n doze de 2,5 sau 5 mg vs. doza standard de heparin
nefracionat i s-a dovedit a avea eficiena i sigurana comparabil cu a UFH. n
acest studiu au fost raportai trombi la cateterizare att n grupul cu UFH ct i n cel cu
fondaparin, dar cu o frecven mai mare n grupul cu fondaparin. Nu a fost descris
niciun impact asupra ratei evenimentelor clinice, inclusiv infarct miocardic
periprocedural, dar studiul a subestimat diferenele semnificative n rata evenimentelor.

n studiul OASIS, 20 078 pacieni cu NSTE-ACS au fost randomizai i au primit 2,5

mg fondaparin s.c. o dat pe zi vs. enoxaparin 1 mg/kg s.c. de 2 ori pe zi pentru
maximum 8 zile (n medie 5,2 zile vs. 5,4 zile). Eficiena primar n prevenirea
decesului, infarctului miocardic sau anginei refractare la 9 zile a fost de 5,7 vs. 5,8%
pentru enoxaparin vs. fondaparin (HR 1,01, 95% CI 0,90 - 1,13). Limita superioar a
CI s-a situat sub limita predefinit de non-inferioritate de 1,185 (P = 0,007). Sngerrile
majore la fondaparin au fost jumtate comparativ cu cele la enoxaparin, 2,2%
respectiv 4,1% (HR 0,52, 95% CI 0,44 - 0,61, P < 0,001) iar indicele compozit de
deces, infarct miocardic, ischemie refractar sau sngerri majore a fost, de
asemenea, n favoarea fondaparinei, 7,3% vs 9,0% pentru fondaparin vs. enoxaparin
(HR 0,81, 95% CI 0,73 - 0,89, P < 0,001). Sngerarea major a fost un predictor
independent de mortalitate pe termen lung, care a fost semnificativ mai redus cu
fondaparin la 30 zile (2,9 vs. 3,5%, HR 0,83, 95% CI 0,71 - 0,97, P = 0,02) i la 6 luni
(5,8 vs. 6,5%, HR 0,89, 95% CI 0,80 - 1,00, P = 0,05). Indicele compozit de deces,
infarct miocardic sau accident vascular cerebral a fost semnificativ mai redus cu
fondaparin la 6 luni (11,3 vs. 12,5%, HR 0,89, 95% CI 0,82 - 0,97, P = 0,007).
Rezumnd, la 30 zile, 167 pacieni au necesitat tratament pentru a evita decesul sau
decesul/infarctul miocardic, i 53 pacieni au necesitat tratament pentru a evita o
sngerare major. n populaia supus PCI, s-a constatat o rat semnificativ mai mic a
complicaiilor hemoragice (inclusiv la locul de puncie) n grupul cu fondaparin vs.
grupul cu enoxaparin la 9 zile, 2,3 vs. 5,1% (HR 0,45, 95% CI 0,34 - 0,59, P < 0,001).
Formarea trombilor n timpul cateterismului la PCI a fost raportat n ambele grupuri, cu
o rat semnificativ mai mare pentru fondaparin (vezi seciunea 6.2.6 Anticoagularea n
timpul interveniei percutanate coronariene). Conform OASIS-5, dac se opteaz
pentru terapie anticoagulant cu fondaparin, aceasta ar trebui meninut pn la 5 zile
sau pn la externare, i nu poate fi utilizat ca anticoagulant unic n timpul procedurii
percutanate (vezi seciunea 6.2.6 Anticoagularea n timpul interveniei percutanate
coronariene).
6.2.4 Inhibitorii direci ai trombinei
Farmacologie
IDT se leag direct la trombin (factorul IIa) i inhib conversia mediat de trombin
a fibrinogenului n fibrin. Ei inactiveaz fraciunea legat de fibrin, ca i trombina n
faz fluid. Deoarece nu se leag de proteinele plasmatice, efectul anticoagulant este
mai previzibil. Spre deosebire de heparin, IDT nu interacioneaz cu PF4. Modelul
experimental este reprezentat de hirudin extras din Hirudo medicinalis. n mod
curent, sunt disponibile mai multe IDT (hirudin, argartoban, bivalirudin). Hirudin i
derivaii ei sunt eliminai pe cale renal. Hirudina i bivalirudina prelungesc aPTT i
ACT. Testele de coagulare se coreleaz bine cu concentraiile plasmatice. De aceea,
aceste dou teste pot fi folosite pentru a monitoriza activitatea anticoagulant a
acestora.
Efecte terapeutice
Inhibarea direct a trombinei cu hirudin administrat pe cale intravenoas a fost
comparat cu heparina nefracionat sub control aPTT n mai multe studii clinice. ntr-o
metaanaliz ce cuprinde toate aceste studii, s-a nregistrat o rat a evenimentelor
semnificativ mai mic cu hirudin vs. heparin (Figura 5). Totui, aceste diferene nu au
fost constante n timpul urmririi pe termen lung. n plus, utilizarea hirudinei ca terapie
primar n NSTE-ACS a fost asociat cu o rat nalt de sngerare (1,7 vs. 1,3%, OR
1,28, 95% CI 1,06 - 1,55), de aceea utilizarea ei n acest scop nu a fost aprobat. S-a
constatat o reducere semnificativ a ratei de evenimente adverse cardiace majore
(deces, infarct miocardic sau repetarea revascularizrii) prin folosirea bivalirudinei n
comparaie cu UFH n cadrul PCI (6,2 vs. 7,9%; OR 0,78% CI 6,92 - 0,99, P = 0,039),
precum i a sngerrii (3,5 vs. 9,3%; OR 0,34 95% CI 0,26 - 0,45, P < 0,001 n
favoarea bivalirudinei vs. UFH) la 7 zile.

Mrime
Deces sau IM la 30 zile
____ ________________________________________________________
|

| |
__________
GUSTO - 2B '95 12142 |
|
|__________|
_________
|XXXXXXXXX|
|_________|
_________
OASIS pilot '97 909 |
|
|_________|
____
|XXXX|
|____|
_______
OASIS '99
10141 |
|
|_______|
______
|XXXXXX|
|______|
____
Klootwijk '99
300 |
|
|____|
_
|X|
|_|
_______
ACUITY '06
9207 |
|
|_______|
________
|XXXXXXXX|
|________|
_________
Toate
32699 |
|
|_________|
_______
|XXXXXXX|
|_______|

: |
: |
_ : |
_|X|:_|
|_|: |
: |
: |
: |
_
: |
__|X|___:_|__
|_|
: |
: |
: |
: |
_: |
__|X|_|______
|_| |
: |
: |
: |
: |
_
______:_|__|X|_
: | |_|
: |
: |
: |
: | _
:_||X|
: ||_|
: |
: |
: |
: |
/_\|
\ /|
|
DTI+ | UFH+
________________
_____|____
|
|
| |
|
|
0%
10%
20% 0,5
1
2
Inciden
7,7 vs. 8,3%

Odds ratio i
95% CI 0,93
(0,85 - 1,0)

|
:
|
:
|
_ :
|
_|X|:____|
|_|:
|
:
|
:
|
:
|
_
:
|
_|X|___:____|___
|_|
:
|
:
|
:
|
:
|
_:
|
_|X|____|_
|_|
|
:
|
:
|
:
|
:
|
_
____:____|__|X|__
:
| |_|
:
|
:
|
:
|
:
| _
:____|_|X|
:
| |_|
:
|
:
|
:
|
:
|
/_\___|
\ /
|
|
DTI+ | UFH+
__________|_________
|
| |
|
| | |
1 10 10^2 | 10^2 10 1
infinit
NNT i 95% CI
175 (89 - infinit)

- continuare Mrime
____
|
|

Sngerare major
______________________________________________
|

|
_____

GUSTO - 2B '95

OASIS pilot '97

OASIS '99

Klootwgh '99

12142

909

10141

300

|
|
|_____|
_____
|XXXXX|
|_____|
_____
|
|
|_____|
____
|XXXX|
|____|
___
|
|
|___|
____
|XXXX|
|____|
______
|
|
|______|
__
|XX|
|__|
_____________

|
|
| _
_||X|_
||_|
|
|
|
_|
_____|X|_____
|_|
|
|
|
| _
|_|X|_
| |_|
|
|
|
_
|
___|X|___|____
|_|
|
|
|

ACUITY '06

Toate

9207

32699

|
|
|_____________|
__________
|XXXXXXXXXX|
|__________|
______
|
|
|______|
______
|XXXXXX|
|______|
_______________
|
|
|
0%
3%
6%

|
_|
|X|
|_|
|
|
|
|
/_\
\ /
|
DTI+
|
UFH+
________|_________
|
|
|
|
|
0,1 0,5 1
2
10

Inciden
2,3 vs. 2,3%

Odds ratio i 95% CI

1,0 (0,89 - 1,2)

Figura 5. Decesul, infarctul miocardic i sngerrile majore la 30 zile n studii

randomizate ale inhibitorilor direci ai trombinei (barele pline) vs. heparina
nefracionat/heparine cu greutate molecular mic (barele goale).
NNT = numrul de pacieni care trebuie tratai pentru a preveni un eveniment. (n
studiul ACUITY, ambele brae heparin nefracionat/heparine cu greutate molecular
mic i bivalirudina au primit inhibitori de GP IIb/IIIa. Suplimentar, endpointul compozit
ischemic conine necesitatea de revascularizare neplanificat).
Figura 5Lex: Figura 5
Mai nou, bivalirudina n asociere temporar cu inhibitorii de GP IIb/IIIa s-a dovedit a fi
la fel de eficient asocierii UFH plus inhibitor GP IIb/IIIa n protecia mpotriva
evenimentelor ischemice n timpul PCI, dar cu o rat semnificativ mai mic a
complicaiilor hemoragice (2,4% vs. 4,1%, P < 0,001 pentru bivalirudin vs. UFH plus
inhibitori IIb/IIIa). Bivalirudina este recomandat n prezent ca o alternativ de tratament
anticoagulant pentru PCI electiv de urgen. Hirudina, bivalirudina i argatrobanul au
fost utilizate n tratamentul trombocitopeniei induse de heparin complicate cu
evenimente trombotice.
Studiul ACUITY este un studiu randomizat, open-label, pe un lot de 13819 pacieni
cu NSTE-ACS cu risc moderat-nalt propui pentru strategie invaziv. Trei end-pointsuri principiale la 30 zile au fost predefinite, unele dintre ele incluznd componente nu
foarte solide: ischemie compozit (deces de orice cauz, infarct miocardic,
revascularizare neplanificat cauzat de ischemie), sngerare major (neasociat
CABG) i net clinal outcome (ischemie compozit i sngerare major). n definirea
sngerrii majore sunt cuprinse hemoragia intracranian sau intraocular, hemoragie la
locul de puncie, hematoamele cu diametrul peste 5 cm, scderea nivelului
hemoglobinei cu peste 4 g/dl fr a exterioriza sngerare sau cu peste 3 g/dl cu
exteriorizarea sngerrii, reintervenie pentru sngerare sau transfuzie. Anumite
elemente incluse n definiie precum hematoamele cu diametrul peste 5 cm nu au mai
fost utilizate n definirea sngerrii majore.
Pacienii au fost randomizai n trei grupuri terapeutice: grupul pacienilor care a
primit combinaia standard cu UFH sau heparin cu greutate molecular mic i
inhibitor de GP IIb/IIIa (braul de control) (n = 4603), grupul care a primit bivalirudin i
inhibitor de GP IIb/IIIa (n = 4604) i grupul care a primit doar bivalirudin (n = 4612). A
fost predefinit un indice de non-inferioritate cu o limit de 1,25, cu scopul de a compara
eficacitatea relativ a celor dou brae terapeutice vs. braul terapeutic de control,
precum indicele compozit de ischemie. n cele dou brae cu inhibitor de GP IIb/IIIa,
pacienii au primit inhibitor de GP IIb/IIIA fie nainte de cateterism, fie dup angiografie,
dac s-a efectuat PCI. S-a administrat clopidogrel la 62,3% dintre pacieni nainte de

PCI. Coronarografia a fost efectuat la 98,9% din pacieni, PCI la 56,3%, iar CABG la
11,1%, n timp ce 32,6% nu au beneficiat de revascularizare. Nu s-a nregistrat nicio
diferen semnificativ ntre grupul UFH/HGMM plus inhibitor GP IIb/IIIa i combinaia
bivalirudin plus inhibitor GP IIb/IIIa din punct de vedere al indicelui compozit de
ischemie la 30 zile (7,3 vs. 7,7%, respectiv, RR 1,07, 95% CI 0,92 - 1,23, P = 0,39), sau
pentru sngerri majore (5,7 vs. 5,3%, RR 0,93, 95% CI 0,78 - 1,10, P = 0,38).
Bivalirudina singur s-a dovedit a fi neinferioar heparinei standard nefracionate heparinelor cu greutate molecular mic plus inhibitori GP IIb/IIIa din punct de vedere
al indicelui compozit de ischemie (7,8 vs. 7,3%, RR 1,08, 95% CI 0,93 - 1,24, P = 0,32
pentru bivalirudin singur vs. UFH/HGMM plus inhibitori GP IIb/IIIa), dar cu o rat
semnificativ mai mic a sngerrilor majore (3,0 vs. 5,7%, RR 0,53, 95% CI 0,43 - 0,65,
P < 0,001 pentru bivalirudina singur vs. UFH/HGMM plus inhibitori GP IIb/IIIa). De
aceea, rata la 30 zile pentru net clinical outcome a fost semnificativ mai sczut (10,1 vs.
11,7%, RR 0,86, 95% CI 0,77 - 0,94, P = 0,015) cu bivalirudin singur vs. UFH/HGMM
plus inhibitori GP IIb/IIIa. Trebuie menionat c n studiul ACUITY, aproximativ 41% din
pacieni nu au prezentat cretere de troponine. De aceea, n cele dou grupuri unde
UFH/HGMM sau bivaliradina au fost combinate cu inhibitori de GP IIb/IIIa, riscul de
sngerare a fost crescut, fr niciun beneficiu antiischemic la pacienii cu troponin
negativ, favoriznd grupul pacienilor care au primit doar bivaliradin. Efectele
bivaliradinei ca monoterapie n ceea ce privete net clinical outcome a fost considerabil
n subgrupurile prespecificate, precum pacienii care au avut teste pozitive pentru
biomarkeri, cei care au beneficiat de PCI, aceia care au primit inhibitori de GP IIb/IIIa,
cei care au beneficiat sau nu de coronarografie precoce. Totui, la pacienii care nu au
primit clopidogrel nainte de PCI s-a constatat o cretere excesiv a indicelui compozit
de ischemie (9,1 vs. 7,1%, RP 1,29, 95% CI 1,03 - 1,63) pentru bivaliradin singur vs.
UFH-HGMM plus inhibitori de GP IIb/IIIa, cu interaciune semnificativ (P = 0,054) cu
pretratamentul cu clopidogrel i efectul bivaliradinei n monoterapie. Lipsa de eficacitate
la pacienii fr pretratament cu clopidogrel sugereaz c o terapie potent
antiplachetar este necesar pentru PCI. Aceasta concord cu rezultatele studiului
ISAR-REACT 2 conform cruia inhibitorii de GP IIb/IIIa n asociere cu aspirina plus
clopidogrelul au beneficiu la pacienii cu NSTE-ACS cu troponin pozitiv. Retrospectiv,
limita de non-inferioritate n ceea ce privete indicele compozit de ischemie este mult
prea larg i nu se identific cu cea recomandat de autoritile n domeniu. Reducerea
riscului de sngerare n cazul terapiei cu bivaliradin n comparaie cu UFH/HGMM plus
inhibitori de GP IIb/IIIa a fost semnificativ n toate subgrupurile, mai puin la pacienii
supui CABG. Reducerea riscului de sngerare prin monoterapia cu bivaliradin nu s-a
translatat n urmrirea la 30 zile ca i reducere a decesului sau evenimentelor
ischemice aa cum s-a artat n studiul OASIS-5.
6.2.5 Antagonitii vitaminei K
Antagonitii vitaminei K au efect anticoagulant prin interferarea cu metabolismul
hepatic al vitaminei K din care rezult proteine parial carboxilate i decarboxilate cu
activitate coagulant diminuat. Efectele terapeutice apar dup 3 - 5 zile de tratament,
i, de aceea, tratamentul nu este eficace n faza acut a NSTE-ACS. n scopul
meninerii unei anticoagulri eficiente i a evitrii riscului de sngerare, se
monitorizeaz timpul de protrombin pentru un INR (internaional normalized ratio) de 2
- 3. Pentru meninerea unui nivel eficient al anticoagulrii este necesar monitorizarea
continu deoarece apar interaciuni de tip food-drug i drug-drug. Tratamentul cu
antagoniti ai vitaminei K, i, n mod special, asocierea acestora cu aspirin s-a dovedit
mai eficient dect aspirina singur n prevenia pe termen lung a decesului,
reinfarctizare i accident vascular cerebral, dar cu un pre crescut al riscului de
sngerare. Eficacitatea crescut i sigurana combinaiei antagoniti ai vitaminei K plus
aspirin sunt obinute doar n cazul unei compliane adecvate. n era actual a
combinaiei aspirin-clopidogrel pentru NSTE-ACS, antagonitii de vitamina K sunt

utilizai special n cazul n care exist i alte indicaii de anticoagulare oral, precum
fibrilaia atrial sau dup implantarea de proteze valvulare mecanice.
Terapia antitrombotic optimal post-PCI, de exemplu la pacienii cu fibrilaie atrial,
rmne a fi definit. Administrarea de aspirin i clopidogrel la pacienii ce primesc deja
antagoniti ai vitaminei K crete riscul de sngerare, n timp ce temporizarea
administrrii terapiei antiplachetare crete riscul evenimentelor trombotice, i, n mod
particular n cazul implantrii unui stent. ntreruperea administrrii antagonitilor de
vitamina K crete riscul evenimentelor tromboembolice. Nu exist date derivate din
studii clinice care s stabileasc tratamentul optim al acestor pacieni iar fezabilitatea
acestor studii este discutabil. De aceea, deciziile terapeutice se iau pe baza datelor
individuale i trebuie s ia n calcul factori cheie, inclusiv riscurile de sngerare i
tromboembolice. Pe baza experienei din practic, se pare c asocierea antiagregantelor plachetare i antagonitilor de vitamina K determin doar o cretere
modest a riscului de sngerare la pacienii vrstnici, determinnd un control riguros al
INR (vezi seciunea 6.3.4 Rezistena la agenii antiplachetari/interaciuni
medicamentoase pentru asocierea unui antagonist de vitamina K i terapia dual
antiplachetar). La pacienii cu NSTE-ACS n tratament cu antagoniti de vitamina K,
iniierea anticoagulantelor recomandate n timpul fazei acute (UFH, HGMM,
fondaparin, bivaliradin) trebuie temporizat ct timp nu se cunoate valoarea INR i
nu trebuie nceput att timp ct INR nu este < 2. Administrarea de vitamina K pentru
anularea efectului anticoagulant nu este recomandat dect dac este necesar pentru
complicaiile hemoragice.
6.2.6 Anticoagularea n timpul PCI pentru sindroamele coronariene acute fr
supradenivelare de segment ST
Inhibarea plachetar cu aspirin i anticoagularea sistemic cu heparin
nefracionat este metoda standard. Recomandrile actuale, bazate pe dovezi
empirice, sunt de administrare a heparinei nefracionate n bolus intravenos de 100
UI/kg sau 50 - 60 UI/kg dac se administreaz inhibitori de GP IIb/IIIa. Eficacitatea
heparinei se monitorizeaz prin ACT. Totui, relaia dintre ACT i rata evenimentelor
clinice, precum i utilitatea real a monitorizrii prin ACT rmn controversate.
Inhibarea direct a trombinei cu bivaliradin i perfuzia temporar cu inhibitor de GP
IIb/IIIa s-a dovedit cel puin la fel de eficient i asociat cu un risc mai mic de
sngerare dect heparin nefracionat/heparin cu greutate molecular mic plus
inhibitori de GP IIb/IIIa. n plus, bivaliradina n timpul PCI a fost testat n comparaie cu
heparin nefracionat/heparin cu greutate molecular mic sau bivalirudina plus
inhibitor de GP IIb/IIIa n studiul ACUITY. Aa cum a fost menionat anterior, s-a
constatat o reducere semnificativ a riscului de sngerare pentru bivalirudina n
monoterapie n comparaie cu heparin nefracionat/heparin cu greutate molecular
mic sau bivalirudina asociat cu inhibitor de GP IIb/IIIa, dar cu o rat semnificativ mai
mare de evenimente ischemice la pacienii fr tratament anterior cu clopidogrel.
Deoarece majoritatea datelor i dovezilor prePCI au fost colectate n contextul
utilizrii heparinei nefracionate i bivalirudinei, inclusiv n NSTE-ACS, ambele
medicamente sunt recomandate ca prim alegere dac pacientul este supus
coronarografiei de urgen fiind la risc de deces sau din cauza ischemiei refractare i
sau anginei (vezi seciunea 9 Strategii de management).
Heparinele cu greutate molecular mic au fost utilizate prePCI, dar majoritatea
datelor sunt obinute cu enoxaparin. Pn recent, din cauza lipsei studiilor clinice, s-a
recomandat adugarea heparinei nefracionate la pacienii ce au primit enoxaparin i
care urmeaz a efectua PCI. Date mai recente sugereaz c nu este nevoie de
suplimentare cu UFH dac PCI este efectuat n 6 - 8 ore de la ultima doz de
enoxaparin administrat subcutanat. Dup 6 - 8 ore, este recomandat o doz
suplimentar de enoxaparin n bolus iv 0,3 mg/kg. Enoxaparina (1 mg/kg de dou ori
pe zi) a fost comparat cu heparina nefracionat ca agent antitrombotic prePCI la 4687

pacieni cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST n studiul

SYNERGY. Nu s-a constatat nicio diferen de prognostic n timpul sau dup PCI,
indiferent de medicamentul utilizat (heparina nefracionat sau enoxaparina). Totui, sa constatat o tendin la sngerare excesiv (sngerare major TIMI neasociat cu
CABG) cu enoxaparina cnd aceasta a fost comparat cu heparina nefracionat,
posibil agravat dup randomizare prin asociere cu terapia antitrombotic. Un studiu
recent (STEEPLE) ce a inclus 3258 pacieni ce au efectuat PCI electiv a artat c
dozele mai mici de enoxaparin pot fi avantajoase din punct de vedere al ratei mai mici
de sngerare.
Enoxaparina i fondaparina au fost utilizate n prePCI la 6239 pacieni n studiul
OASIS-5. S-a constatat un risc semnificativ de complicaii la locul punciei cu
enoxaparin fa de fondaparin (8,1 vs. 3,3% RR 0,41, 95% CI 0,33 - 0,51, P <
0,001). Tromboza prin cateterism a fost mai des observat la fondaparin (0,4 vs.
0,9%, RR 2,25, 95% CI 1,64 - 7,84, P = 0,001 pentru enoxaparin vs. fondaparin).
Conform protocolului n studiul OASIS-5, pacienii care au fost supui coronarografiei la
mai mult de 6 ore de la ultima doz de enoxaparin, au primit o doz suplimentar de
heparin nefracionat. n grupul cu fondaparin, nu s-a administrat doza suplimentar
de heparin nefracionat. Acest lucru probabil c a determinat un efect protectiv
mpotriva formrii trombilor n grupul pacienilor care a primit enoxaparin. Excesul de
formare a trombilor indus de cateterism nu a avut niciun impact asupra ratei
complicaiilor legate de PCI (8,6 vs. 9,5%, RR 1,11 95% CI 0,94 - 1,29, P = 0,21)
pentru enoxaparin vs. fondaparin i niciun impact asupra evenimentelor clinice la 9
zile. Complicaiile periprocedurale, constnd n deces, infarct miocardic, accident
vascular cerebral i sngerare major au fost semnificativ mai frecvente cu
enoxaparin n comparaie cu fondaparin (20,6 vs. 16,6%, RR 0,81, 95% CI 0,73 0,90, P = 0,001) la 9 zile, dar i la 30 zile (11,7 vs. 9,5%, RR 0,81, 95% CI 0,70 - 0,93,
P = 0,004 pentru enoxaparin vs. fondaparin).
Fondaparina a fost utilizat, de asemenea n pre-intervenie coronarian precutanat
n studiile ASPIRE i OASIS-6 n completarea OASIS-5. Formarea trombilor la
cateterism a fost raportat n timpul interveniei coronariene precutanate primare la
pacienii cu infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST n studiul OASIS6. Formarea trombilor la cateterism a fost eliminat prin administrarea heparinei
nefracionate nainte sau n timpul interveniei coronariene precutanate. Asocierea
heparinei nefracionate la fondaparin nu a crescut riscul hemoragic n cadrul OASIS-5,
dar sunt necesare mai multe date pentru a confirma sigurana acestei asocieri. Pn la
obinerea de noi date, o doz standard de heparin nefracionat (50 - 100 UI/kg bolus)
este necesar n asociere cu fondaparina n momentul interveniei coronariene
precutanate, n cazul n care fondaparina a fost iniiat nainte de procedur.
Recomandri pentru anticoagulare
- Anticoagularea este recomandat tuturor pacienilor n asociere cu terapia
antiagregant (I-A).
- Alegerea terapiei anticoagulante trebuie fcut innd cont att de evenimentele
ischemice, ct i de riscul hemoragie (I-B) (vezi de asemenea seciunile 7.1 Complicaii
hemoragice, 8.4 Boala renal cronic i 8.5 Anemia).
- Sunt disponibile mai multe substane anticoagulante, i anume: heparina
nefracionat, heparinele cu greutate molecular mic, fondaparina i bivalirudina.
Alegerea depinde de strategia iniial (vezi seciunea 9 Strategii de management:
metode invazive de urgen, precoce sau strategii conservatoare) (I-B).
- n abordarea invaziv de urgen, heparina nefracionat (I-C), enoxaparina (IIa-B)
sau bivalirudina (I-B) trebuie iniiat imediat.
- ntr-o situaie mai puin urgent, unde se discut ntre abordarea intervenional
precoce i tratamentul conservator, se vor avea n vedere urmtoarele (vezi seciunea
9 Strategii de management):

- Fondaparina este recomandat pe baza profilului favorabil de eficien-siguran

(I-A) (vezi seciunile 6.2.3 Inhibitorii factorului Xa i 7.1 Complicaii hemoragice).
- Enoxaparina cu un profil mai puin favorabil eficien/siguran comparativ cu
fondaparina, ar trebui utilizat doar dac riscul de sngerare este sczut (IIa-B).
- Deoarece profilul eficien/siguran al heparinelor cu greutate molecular mic
(altele dect enoxaparina) sau al heparinei nefracionate raportat la fondaparin este
necunoscut, acestea nu pot fi recomandate naintea fondaparinei (IIa-B).
- n cadrul interveniei coronariene precutanate, anticoagularea trebuie meninut
att timp ct pacientul primete terapie anticoagulant cu heparin nefracionat (I-C),
enoxaparin IIa-B) sau bivalirudin (I-B), n timp ce doze standard suplimentare de
heparin nefracionat (50 - 100 UI/kg bolus) sunt recomandate dac anticoagularea se
face cu fondaparin (IIa-C).
- Anticoagularea poate fi ntrerupt n 24 ore dup procedura invaziv (IIa-C).
Dac abordarea este conservativ, fondaparina, enoxaparina sau alte heparine cu
greutate molecular mic pot fi meninute pn la externare (I-B).
6.3 Agenii antiplachetari
Activarea plachetar joac un rol important n cadrul sindroamelor coronariene acute
fr supradenivelare de segment ST. Dup prezentare, odat ce diagnosticul a fost
confirmat, se impune tratamentul imediat cu medicamente antiplachetare. Activarea
plachetar trebuie considerat nu doar n contextul acut al rupturii plcii, dar i ca un
participant ulterior la evenimentele aterotrombotice la pacienii cu fenomene inflamatorii
la nivelul peretelui arterial i la nivelul circulaiei sistemice. Din acest motiv, terapia
antiplachetar este necesar att pentru evenimentul acut, ct i ulterior. Trei
mecanisme complementare contribuie la efectul antiplachetar: inhibiia ciclooxigenazei
(COX)-1 prin aspirin, inhibiia adenozin difosfatului responsabil de agregarea
plachetar cu ajutorul thienopiridinelor (ticlopidina i clopidogrelul) i inhibiia GP IIb/IIIa
(tirofibanul, eptifibatida, abciximabul).
6.3.1. Acidul acetilsalicilic (aspirina)
Aspirina inhib ireversibil COX-1 din trombocite i n felul acesta limiteaz formarea
tromboxanului A2 i astfel este inhibat agregarea plachetar. Trei studii clinice au
demonstrat cu trie c aspirina scade mortalitatea i riscul de infarct miocardic la
pacienii cu angin instabil. ntr-o metaanaliz a Antithrombotic Trialist Collaboration,
s-a demonstrat o reducere cu 46% a riscului de evenimente vasculare. Aceast
metaanaliz a artat c 75 - 150 mg aspirin a fost la fel de eficient precum dozele
mai mari. Nu a fost demonstrat nicio legtur puternic ntre doz i eficien. Sunt
recomandate doze iniiale de 160 - 325 mg de aspirin mestecat, non-absorbabil,
pn ce apare inhibiia COX-1. ntr-o alt metaanaliz ce cuprinde 4 studii, reducerea
ratei de evenimente vasculare a fost de 53% (figura 6). Aspirina intravenoas este o
alt modalitate de administrare a aspirinei, dar care nu a fost validat prin studii clinice.
Mrime
VA '83

Cairns '85

Thorolix '88

Deces sau IM la sfritul studiului

____
____________________________________________________
|
| |
|
______
:
|
:
|
1266 |
|
:
|
:
|
|______|
__ :
|
__
|
___
__|XX|:__
|
|XX|_
|
|XXX|
|__|:
|
|__|
|
|___|
:
|
:
|
__________
:
|
:
|
555 |
|
:
|
:
|
|__________|
: __ |
:__
|
________
:_|XX|_|_
_|XX|___|___
|XXXXXXXX|
: |__| |
|__|
|
|________|
:
|
:
|
_____
:
|
:
|
479 |
|
:
|
:
|
|_____|
__ :
|
:__
|

RISC '90

Toate

796

3096

__
_|XX|_:______|
|XX|
|__| :
|
|__|
:
|
___________
:
|
|
|
:
|
|___________|
__ :
|
_____
_|XX|_:__
|
|XXXXX|
|__| :
|
|_____|
:
|
______
:
|
|
|
:
|
|______|
:
|
_____
_/_\_
|
|XXXXX|
\ /
|
|_____|
|
Aspirin+|Ctrl+
___________
_________|____
|
|
|
|
|
|
|
0%
10%
20% 0,25 0,5
1
2
Inciden
6,2 vs. 12,2%

Odds ratio i
95% CI 0,47
(0,37 - 0,61)

|XX|__
|__|
:
:
:
__:
|XX|
|__|
:
:
:
:
/_\
\ /

|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Aspirin+|Ctrl+
___________|_________
|
|
|
|
| | |
1 10 10^2 | 10^2 10 1
infinit
NNT i 95% CI
17 (14 - 23)

- continuare -

VA '83

Cairns '85

Thorolix '88

RISC '90

Toate

Mrime
Sngerare major
____
_________________________________________
|
| |
|
__
| :
1266
| |
| :
|__|
| __
__
_____|_|XX|_______
|XX|
| |__|
|__|
| :
________
| :
555
|
|
| :
|________|
| __
__________
__|_|XX|____
|XXXXXXXXXX|
| |__|
|__________|
| :
_____
| :
479
|
|
| :
|_____|
| __
_______
___|_|XX|_____
|XXXXXXX|
| |__|
|_______|
| :
_
| :
796
| |
| :
|_|
| :
_
X :
| |
| :
|_|
| :
___
| :
3096
|
|
| :
|___|
| :
_____
_|_/_\__
|XXXXX|
| \ /
|_____|
|
Aspirin+|
Ctrl+
_________
_________|_________
|
|
|
|
|
|
|
|
0%
3%
6%
0,1 0,5
1
2
10
Inciden
1,2 vs. 0,9%

Odds ratio i 95% CI

1,4 (0,66 - 2,7)

Figura 6. Decesul, infarctul miocardic i sngerrile majore la sfritul medicaiei de

studiu n patru studii randomizate cu aspirin (barele pline) vs. control (barele goale).
NNT = numrul de pacieni care trebuie tratai pentru a preveni un eveniment.
Figura 6Lex: Figura 6
Cea mai des ntlnit reacie advers la aspirin este intolerana gastrointestinal,
raportat la 5 - 40% din pacienii tratai cu aspirin. Sngerarea gastrointestinal apare

la utilizarea dozelor mai mari. n studiul CAPRIE, rata de sngerare gastrointestinal ce

a determinat ntreruperea terapiei cu aspirin a fost de 0,93%. Hipersensibilitatea
(alergia) la aspirin este rar, dar prevalena ei depinde de manifestrile clinice.
Desensibilizarea poate fi o opiune la pacienii selecionai. Cel mai frecvent apar
manifestri ale tractului respirator exacerbate de aspirin. Rash-ul indus de aspirin
sau manifestrile dermatologice apar la 0,2 - 0,7% din populaia general. Reacii mai
grave precum ocul anafilactic apar extrem de rar.
n studiul CURE, aspirina a fost administrat n asociere cu clopidogrelul n doze de
la 75 mg la 325 mg. Incidena sngerrilor majore a crescut proporional cu doza de
aspirin, att la pacienii tratai cu aspirin n monoterapie, ct i la cei ce au primit
asociere de aspirin cu clopidogrel. Riscul de sngerare a fost minim cu doze de
aspirin de maxim 100 mg, i nu s-a demonstrat o eficien superioar cu doze mai
mari de aspirin.
6.3.2 Thienopiridinele
Att ticlopidina, ct i clopidogrelul sunt antagoniti ai receptorilor ADP, care
blocheaz activarea plachetelor mediat de ADP prin inhibarea specific a receptorului
P2Y12. La pacienii cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST,
ticlopidina a fost cercetat ntr-un singur studiu, unde s-a constatat o reducere
semnificativ cu 46% a mortalitii i riscului de infarct miocardic la 6 luni. Totui,
ticlopidina nu este utilizat datorit riscului potenial de efecte adverse, n mod
particular gastrointestinale, riscului de neutropenie i trombocitopenie, precum i de
instalare lent a efectului antiplachetar. Ca o consecin, ticlopidina a fost nlocuit cu
clopidogrelul.
n studiul CURE, clopidogrelul a fost administrat pentru 9 - 12 luni n asociere cu
aspirina (75 - 325 mg) vs. aspirina singur la 12562 pacieni cu sindrom coronarian
acut fr supradenivelare de segment ST. Pacienii au primit placebo sau o doz de
ncrcare de 300 mg clopidogrel urmat de 75 mg zilnic, alturi de terapia
convenional. n braul pacienilor tratai, s-a constatat o reducere semnificativ a
riscului de deces din cauze cardiovasculare, infarct miocardic non-fatal sau accident
vascular cerebral (9,3 vs. 11,4%, RR 0,80, 95% CI 0,72 - 0,90, P < 0,001). Reducerea
riscului de infarct miocardic a fost semnificativ i s-a constatat o tendin de scdere a
riscului de deces i accident vascular cerebral. Reducerea riscului a fost apreciabil la
nivelul tuturor grupelor de risc (risc sczut, moderat sau nalt) i la nivelul tuturor
subseturilor de pacieni (vrstnici, modificri ale segmentului ST, cu sau fr dinamic
enzimatic, diabetici). Beneficiul a fost precoce, cu o reducere de 34% a decesului de
cauz cardiovascular, infarct miocardic, accident vascular cerebral sau ischemie
sever la 24 ore n grupul pacienilor tratai cu clopidogrel (1,4 vs. 2,1%, OR 0,66, 95%
CI 0,51 - 0,86, P < 0,001) i pe o perioad de studiu de 12 luni. n prezentrile
nonacute, alte dou studii mari au testat clopidogrelul vs. aspirin i clopidogrelul plus
aspirin vs. placebo plus aspirin. n studiul CAPRIE, clopidogrelul n doz de 75 mg o
dat pe zi a fost comparat cu aspirina n doz de 325 mg o dat pe zi pe o populaie de
19185 pacieni cu boal aterosclerotic documentat, manifestat ca accident vascular
cerebral ischemic recent, infarct miocardic recent sau boal arterial periferic
simptomatic. Perioada medie de urmrire a fost de 23 luni. S-a observat o reducere
semnificativ a riscului relativ de 8,7% n favoarea clopidogrelului vs. aspirin (95% CI
0,3 - 16,5, P = 0,043). Nu s-au constatat diferene semnificative ale ratei sngerrilor
majore, i n mod particular ale sngerrilor gastrointestinale sau intracraniene.
Studiul CHARISMA a cuprins 15603 pacieni, dintre care 12153 cu boal
cardiovascular documentat, 10,4% avnd antecedente de infarct miocardic. n acest
studiu, clopidogrelul a fost asociat aspirinei n doz mic (75 - 160 mg zilnic). Nu s-a
constatat nicio n ceea ce privete endpoint-ul primar (deces de cauz cardiovascular,
infarct miocardic sau accident vascular cerebral). n subgrupurile predefinite de

pacieni, cu boal cardiovascular documentat, indicele compozit a fost semnificativ

redus cu terapie antiplachetar dubl, n comparaie cu aspirina (6,9 vs. 7,9%, RR 0,88,
95% CI 0,77 - 0,99, P = 0,046). n studiul GUSTO s-a constatat o cretere
nesemnificativ a riscului de complicaii hemoragice majore (1,7 vs. 1,3%, RR 1,25,
95% CI 0,97 - 1,61, P = 0,09). Dei tratamentul cu clopidogrel nu a fost recomandat pe
termen lung ntregului spectru de pacieni investigai n cadrul studiului CHARISMA,
analizele subsidiare au artat c beneficiile depesc riscurile printre pacienii cu boal
cardiovascular documentat.
Exist date limitate asupra asocierii aspirinei, clopidogrelului i inhibitorilor GP IIb/IIIa
n cadrul sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de segment ST. n
studiul CURE, necesitatea utilizrii inhibitorilor de GP IIb/IIIa a fost considerat ca un
marker al eficienei antiischemice a terapiei. n acest context, 5,9% dintre pacieni au
primit inhibitori ai GP IIb/IIIa n asociere cu aspirina i clopidogrelul fa de 7,2% n
grupul placebo (RR 0,82, 95% CI 0,72 - 0,93, P = 0,003). Nu exist date asupra
siguranei i eficienei acestei triple asocieri. Tripla terapie antiplachetar s-a dovedit
superioar n prevenia evenimentelor ischemice fr ca sigurana s fie afectat n
analize post hoc ale studiilor PCI i n studiul ISAR-REACT-2 (vezi seciunea 6.3.3
Inhibitorii receptorilor GP IIb/IIIa). Inhibitorii mai noi ai receptorului P2Y12, cu o afinitate
superioar i cu o instalare mai rapid a efectului sunt sub evaluare la ora actual (de
exemplu prasugrel, cangrelor, AZD 6140).
Riscul de sngerare
n studiul CURE, s-a constatat o cretere a ratei de sngerri majore la pacienii
tratai cu clopidogrel (3,7 vs. 2,7%, RR 1,38, 95% CI 1,13 - 1,67, P = 0,001), dar cu o
cretere nesemnificativ a ratei sngerrilor amenintoare de via i a celor fatale.
Ratele de sngerare au fost mai mari la pacienii care au fost supui CABG, dar
acestea au fost la limita semnificaiei la 912 pacieni care au fost supui interveniei
chirurgicale la mai puin de 5 zile dup ntreruperea tratamentului cu clopidogrel (9,6 vs.
6,3%, RR 1,53, 95% CI 0,97 - 2,40, P = 0,06). Pentru acei pacieni la care ntreruperea
tratamentului cu clopidogrel s-a fcut la mai mult de 5 zile naintea interveniei, nu s-a
constatat o cretere a riscului de sngerare. Nu se cunoate un antidot pentru
clopidogrel sau ali antiagoniti ai receptorilor ADP (vezi seciunea 7.1 Complicaii
hemoragice).
Cu toate acestea, la nivelul ntregii populaii studiate, beneficiile tratamentului cu
clopidogrel, inclusiv la pacienii supui revascularizrii att prin angioplastie, ct i prin
CABG, au fost superioare riscului de sngerare i, raportat la 1000 pacieni, au constat
n reducerea decesului, a infarctului miocardic i accidentului vascular cerebral la 21
pacieni, cu preul transfuziei sangvine la 7 pacieni i a sngerrilor amenintoare de
via la 4 pacieni.
n concluzie, beneficiile terapiei cu clopidogrel depesc riscurile n cazul tuturor
pacienilor cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST, inclusiv la
pacienii supui CABG. Riscul de sngerare excesiv la pacienii ce vor fi supui
revascularizrii prin CABG poate fi diminuat i chiar eliminat prin ntreruperea
clopidogrelului cu 5 zile naintea interveniei. Totui, nu s-a investigat dac aceasta
determin creterea ratei complicaiilor n timpul revascularizrii.
Doza i perioada de administrare a clopidogrelului
ntr-o serie de studii s-au folosit doze mai mari de ncrcare cu clopidogrel (de obicei
600 mg) i s-a dovedit c aceste doze determin o inhibiie mai rapid a agregrii
plachetare n comparaie cu doza de ncrcare de 300 mg. Cu toate acestea, niciun
studiu la scar larg nu a testat doze mari de clopidogrel n sindroamele coronariene
acute fr supradenivelare de segment ST. Oricum, experiena acumulat n alte
condiii clinice a artat c inhibarea mai rapid a antiagregrii plachetare cu doze mari

de ncrcare (> 600 mg) este mai eficient n reducerea endpoint-urilor clinice. Dovezile
definitive ale raportului risc beneficiu rmn a fi stabilite de studiile clinice pe scar
larg.
Pretratamentul cu clopidogrel la pacienii neselecionai nainte de angiografie
determin rezultate mai bune ale PCI. Amnarea administrrii clopidogrelului pn la
cunoaterea anatomiei coronariene la pacienii supui coronarografiei precoce, nu se
bazeaz pe dovezi. Avantajul acestei abordri este de a evita riscul de sngerare la
pacienii ce vor fi supui ulterior revascularizrii chirurgicale. Totui aceast situaie
este rar ntlnit, i, de obicei, intervenia chirurgical se efectueaz dup cteva zile.
De aceea, amnarea tratamentului cu clopidogrel pn dup angiografie nu este
recomandat, din cauza ratei crescute de evenimente care se produc n faza precoce
la pacienii cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST. La
pacienii la care nu poate fi administrat clopidogrelul nainte de PCI, se recomand
administrarea de inhibitori ai GP IIb/IIIa.
Recomandri pentru terapia antiplachetar oral (tabelul 6)
- Aspirina este recomandat tuturor pacienilor cu sindrom coronarian acut fr
supradenivelare de segment ST, fr contraindicaii, ntr-o doz iniial de ncrcare de
160 - 325 mg (non-enteric) (I-A), cu o doz de ntreinere de 75 - 100 mg pe termen
lung (I-A).
- Clopidogrelul n doz de ncrcare de 300 mg, administrat imediat, urmat de o
doz de ntreinere de 75 mg pe zi, este recomandat tuturor pacienilor (I-A).
Clopidogrelul trebuie administrat timp de 12 luni, cu excepia cazurilor n care exist un
risc crescut de sngerare (I-A).
- Pacienilor cu contraindicaii la tratamentul cu aspirin, trebuie s li se administreze
clopidogrel n locul aspirinei (I-B).
- Pacienii care vor fi supui unei proceduri invazive/PCI li se va administra o doz de
600 mg clopidogrel pentru o inhibiie plachetar mai rapid (IIa-B).
- La pacienii n tratament cu clopidogrel i care vor fi supui revascularizrii prin
CABG, intervenia va fi amnat cu 5 zile, timp n care se ntrerupe administrarea de
clopidogrel dac, clinic este posibil (IIa-C).
______________________________________________________________________
________
| Tabelul 6. Utilizarea clinic a tratamentului antitrombotic
|
|______________________________________________________________________________|
| Tratamentul antiplachetar oral
|
| Aspirina n doza iniial de 160 - 325 mg non-enteric, urmat de 75 - 100 mg|
| o dat pe zi
|
| Clopidogrel 75 mg pe zi, dup o doz de ncrcare de 300 mg (600 mg cnd se |
| dorete instalarea rapid a efectului)
|
| Anticoagulante
|
| Fondaparina*a) 2,5 mg pe zi
|
| Enoxaparina*a) 1 mg/kg subcutanat la 12 ore
|
| Dalteparina*a) 120 UI/kg la 12 ore
|
| Nadroparina*a) 86 UI/kg la 12 ore
|
| Heparina nefracionat bolus iv 60 - 70 U/kg (maxim 5000 UI), urmat de
|
| perfuzie 12 - 15 UI/kg (maxim 1000 UI/h) ajustat pentru aPTT de 1,5 - 2,5
|
| ori mai mare dect controlul
|
| Bivalirudina*a) bolus iv de 0,1 mg/kg, apoi perfuzie de 0,25 mg/kg/h.
|
| Suplimentar, bolus iv 0,5 mg/kg i creterea debitului perfuziei la
|
| 1,75 mg/kg/h nainte de PCI
|
| Inhibitori GP IIb/IIIa*a)
|
| Abciximab bolus iv 0,25 mg/kg, urmat de piv 0,125 micrograme/kg/min
|
| (maxim 10 micrograme/min) pentru 12 - 24 ore
|
| Eptifibatida 180 micrograme/kg bolus iv (al 2-lea bolus dup 10 min n caz
|
| de PCI), urmat de perfuzie 2 micrograme/kg/min pentru 72 - 96 ore
|
| Tirofiban 0,4 micrograme/kg/min iv n 30 min, urmat de perfuzie
|
| 0,10 micrograme/kg/min pentru 48 - 96 ore. Un regim cu doze superioare
|
| (25 micrograme/kg bolus, apoi perfuzie cu 0,15 micrograme/kg/min pentru
|
| 18 ore) este testat n studiile clinice.
|
|______________________________________________________________________________|

*a) Vezi boala renal cronic pentru reguli de administrare n caz de insuficien
renal.
6.3.3 Inhibitorii receptorilor GP IIb/IIIa
Trei inhibitori ai GP IIb/IIIa au fost aprobai pentru utilizarea practic, i anume
abciximab, eptifibatid i tirofiban. Ei blocheaz calea comun final a activrii
plachetare legndu-se la fibrinogen, i, n condiii de stres parietal crescut, de factorul
von Willebrand, inhibnd n felul acesta agregarea plachetelor activate. Abciximabul
este un fragment de anticorp monoclonal, eptifibatida este o peptid ciclic, iar
tirofibanul un inhibitor peptido-mimetic. Studiile clinice cu inhibitori orali ai GP IIb/IIIa au
fost oprite din cauza excesului de evenimente ischemice i hemoragice.
Rezultatele obinute prin utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa difer n funcie de cum
acetia au fost utilizai n strategiile conservative sau invazive. O metaanaliz ce a
cuprins 31402 pacieni cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST
tratai cu inhibitori de GP IIb/IIIa a artat o reducere semnificativ cu 9% a riscului de
deces i infarct miocardic la 30 zile (11,8 vs. 10,8%, OR 0,91, 95% CI 0,84 - 0,98, P =
0,015). Reducerea riscului a fost apreciabil n subgrupe multiple i n mod particular n
grupele situate la risc nalt (pacieni diabetici, subdenivelare de segment ST, pacieni cu
troponin pozitiv) i la pacienii supui angioplastiei n cursul internrii iniiale.
Inhibitorii GP IIb/IIIa sunt lipsii de efect la pacienii cu troponin negativ i la femei.
Totui, cei mai muli pacieni au avut troponin negativ, iar femeile cu cretere de
troponine au avut acelai beneficiu cu brbaii. Utilizarea inhibitorilor de GP IIb/IIIa a
fost asociat cu creterea ratei complicaiilor hemoragice majore, dar nu s-a constatat
creterea ratei sngerrilor intracraniene (figura 7).
Mrime
____
|
|
PRISM '98

3232

PRISM PLUS '98

1915

PARAGON-A '98

2282

PURSUIT '98

10948

GUSTO-IV '01

7800

PARAGON-B '02

5225

Toate

31402

Deces sau IM la 30 zile

____________________________________________________
|
|
_______
: |
:
|
|
|
: |
:
|
|_______|
__ : |
__ :
|
_____
___|XX|:__|
_|XX|:____|_
|XXXXX|
|__|: |
|__|:
|
|_____|
: |
:
|
_______
: |
:
|
|
|
: |
:
|
|_______|
__ : |
__ :
|
_____
___|XX|:__|__
_|XX|:____|__
|XXXXX|
|__|: |
|__|:
|
|_____|
: |
:
|
_______
: |
:
|
|
|
: |
:
|
|_______|
:__|
__
|
______
___|XX|____
__|XX|__|___
|XXXXXX|
|__|
|__| |
|______|
: |
:
|
____________
: |
:
|
|
|
: |
:
|
|____________|
__: |
__:
|
__________
_|XX|__|
|XX|__ |
|XXXXXXXXXX|
|__| |
|__|
|
|__________|
: |
:
|
_______
: |
:
|
|
|
: |
:
|
|_______|
: | __
:
| __
________
:__|_|XX|_
:____|_|XX|_
|XXXXXXXX|
: | |__|
:
| |__|
|________|
: |
:
|
_______
: |
:
|
|
|
: |
:
|
|_______|
__ |
__:
|
______
_|XX|_|_
_|XX|____|____
|XXXXXX|
|__| |
|__|
|
|______|
: |
:
|
_______
: |
:
|
|
|
: |
:
|
|_______|
: |
:
|
______
/_\_|
/_\___|

|XXXXXX|
|______|

\ / |
|
GP IIb/IIIa+|Ctrl+
|
_________
____|____
|
|
|
|
|
|
0% 10% 20%
0,5
1
2
Inciden
10,8 vs. 11,8%

Odds ratio i
95% CI 0,91
(0,85 - 0,98)

\ /

|
|
GP IIb/IIIa+|Ctrl+
|
_________|_________
| | |
|
| | |
1 10 10^2 | 10^2 10 1
infinit
NNT i 95% CI
111 (63 - 549)

- continuare Mrime
____
|
|
PRISM '98

3232

PRISM PLUS '98

1915

PARAGON-A '98

2282

PURSUIT '98

10948

GUSTO-IV '01

7800

PARAGON-B '02

5225

Toate

31402

Sngerare major
_________________________________________
|
_______
|
|
|_______|
_________
|XXXXXXXXX|
|_________|
_________
|
|
|_________|
____________
|XXXXXXXXXXXX|
|____________|
____
|
|
|____|
______
|XXXXXX|
|______|
____
|
|
|____|
______
|XXXXXX|
|______|
____
|
|
|____|
______
|XXXXXX|
|______|
____
|
|
|____|
______
|XXXXXX|
|______|
____
|
|
|____|
______
|XXXXXX|
|______|

_________
|
|
|
0% 2,5%
5%

|
:
|
:
| __:
__||XX|__
||__|
|
:
|
:
|
:
| __
_|_|XX|__
| |__|
|
:
|
:
|
__
___|__|XX|___
| |__|
|
:
|
:
|
:
|
__
| _|XX|_
| |__|
|
:
|
:
|
:
|
:
| __
|_|XX|_
| |__|
|
:
|
:
|
:
| __
|_|XX|_
| |__|
|
:
|
:
|
:
|
:
| /___\
| \
/
|
GP IIb/IIIa+| Ctrl+
_______|_______
|
|
|
|
|
0,1 0,5 1
2 10

Inciden
1,6 vs. 1,0%

Odds ratio i 95% CI

1,6 (1,3 - 2,0)

Figura 7. Decesul, infarctul miocardic i sngerrile majore la 30 zile n studii

randomizate cu inhibitori de GP IIb/IIIa (barele pline) vs. control (barele goale) n
strategia conservativ.
NNT = numrul de pacieni care trebuie tratai pentru a preveni un eveniment.
Figura 7Lex: Figura 7

Rezultatele utilizrii inhibitorilor GP IIb/IIIa la pacienii iniial tratai medicamentos,

supui apoi PCI, au fost obinute dintr-o metaanaliz pe un lot de 29570 pacieni. A fost
confirmat o reducere a riscului de 9%, dar beneficiul a fost nesemnificativ la pacienii
tratai strict medicamentos i care au primit inhibitori GP IIb/IIIa vs. placebo, cu o rat a
mortalitii i infarctului miocardic la 30 zile 9,3 vs. 9,7% (OR 0,95, 95% CI 0,86 - 1,04,
P = 0,27). Singurul beneficiu semnificativ a fost constatat cnd inhibitorii GP IIb/IIIa au
fost meninui n timpul PCI (10,5 vs. 13,6%, OR 0,74, 95% CI 0,57 - 0,96, P = 0,02).
Aceste date vin s confirme rapoartele anterioare care au artat o reducere a riscului
de evenimente ischemice la pacienii care au primit inhibitori GP IIb/IIIa nainte de PCI.
La pacienii diabetici, o metaanaliz a artat o reducere semnificativ a ratei mortalitii
la 30 zile prin utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa, i n mod particular cnd aceti pacieni
au fost supui PCI. Aceste date au venit s confirme datele preexistente.
Abciximab. Abciximabul a fost testat n studiul GUSTO-4-ACS. n acest studiu au fost
descurajate abordarea invaziv i revascularizarea n timpul fazei acute. apte mii de
pacieni tratai cu aspirin i heparin nefracionat au fost randomizai ntr-unul din
urmtoarele trei regimuri terapeutice: placebo, abciximab bolus i perfuzie 24 ore sau
abciximab bolus i perfuzie 48 ore. Nu s-a constatat niciun beneficiu semnificativ n
cele dou grupe tratate cu abciximab, raportndu-se un risc crescut de sngerare.
Trombocitopenia (definit ca scderea trombocitelor < 50000/mmc) a aprut la 1,5%
din pacienii tratai cu abciximab vs. 1% la pacienii ce au primit placebo. Din aceste
motive, abciximabul nu este recomandat la pacienii cu sindrom coronarian acut fr
supradenivelare de segment ST, cu excepia momentului PCI (aa cum este discutat n
continuare).
Eptifibatida. n studiul PURSUIT, 10948 pacieni au fost nrolai i randomizai n trei
brae. Asociat tratamentului convenional ce a inclus aspirina i heparin nefracionat,
pacienii au fost randomizai n: placebo sau 2 grupe cu regimuri diferite de perfuzie cu
eptifibatid, dup ce iniial au primit un bolus identic. Doza mai mic de eptifibatid a
fost abandonat din cauza lipsei de eficien. A fost comparat regimul cu doza mare de
eptifibatid vs. placebo. S-a constatat o reducere semnificativ la 30 zile a indicelui
compozit de deces sau infarct miocardic non-fatal (14,2 vs. 15,7% eptifibatid vs.
placebo, P = 0,04). Beneficiul s-a meninut la 6 luni. Beneficiul s-a obinut cu preul unui
risc TDVII crescut de sngerare (10,6 vs. 9,1%, P = 0,02), dar fr o cretere a riscului
de sngerare intracranian. Trombocitopenia (definit ca scderea numrului de
trombocite < 100000/mmc sau scderea < 50% a valorii de baz) s-a constatat n rate
similare n ambele brae terapeutice (6,8 vs. 6,7% eptifibatid vs. placebo). Rata de
trombocitopenie semnificativ (< 20000 mmc) a fost sczut n ambele brae (0,2 vs. <
0,1% eptifibatid vs. placebo, P = NS).
Tirofibanul. Tirofibanul a fost testat n dou studii randomizate diferite. n studiul
PRISM, 3231 pacieni cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST
au fost randomizai primind fie tirofiban, fie heparin nefracionat pentru 48 ore. S-a
observat o reducere semnificativ a indicelui compozit de deces, infarct miocardic sau
ischemie refractar la 48 ore i meninut la 30 zile, dar nu i dup aceea (3,8 vs.
5,6%, RR 0,67, 95% CI 0,48 - 0,92, P = 0,01 la 48 ore). Rata trombocitopeniei (definit
ca scdere a trombocitelor < 90000/mmc) a fost semnificativ mai frecvent cu tirofiban
dect cu heparin nefracionat (1,1 vs. 0,4%, P = 0,04).
n studiul PRISM-PLUS, 1915 pacieni la risc mai nalt comparativ cu studiul PRISM
au fost randomizai n trei brae diferite: tirofiban, tirofiban plus heparin nefracionat i
heparin nefracionat. La scurt timp de la nceperea administrrii, braul cu tirofiban a
fost ntrerupt din cauza efectelor adverse. S-a constatat o reducere semnificativ a
riscului de deces, infarct miocardic i ischemie miocardic refractar la 7 zile (12,9 vs.

17,9%, RR 0,68, 95% CI 0,53 - 0,88, P = 0,004) care s-a meninut la 30 zile i la 6 luni
n grupul cu heparin nefracionat plus tirofiban, cnd a fost comparat cu grupul cu
heparin nefracionat. Sngerrile majore (conform criteriilor TIMI) nu au fost mai
semnificative statistic n grupul ce a primit tirofiban, n ciuda unei tendine de cretere a
riscului de sngerare (1,4 vs. 0,8%, P = 0,23).
Inhibitorii GP IIb/IIIa n abordarea invaziv
Rezultate consistente au fost obinute din trei metaanalize care au cercetat impactul
utilizrii n cadrul PCI. Dou metaanalize au artat o reducere semnificativ a ratei
mortalitii i infarctului miocardic la 30 zile atunci cnd s-au administrat inhibitori GP
IIb/IIIa nainte de coronarografie i n timpul PCI. Kong i colab. a raportat o reducere
semnificativ a mortalitii la 30 zile n rndul tuturor celor 20186 pacieni (0,9 vs. 1,3%,
OR 0,73, 95% CI 0,55 - 0,96, P = 0,024). Foarte important, tienopiridinele i stenturile
nu au fost utilizate de rutin n aceste studii.
Abciximabul. Abciximabul a fost testat n trei studii ca medicaie adjuvant n cadrul
PCI la pacienii cu sindroame coronariene acute. Aceste trei studii au cuprins 7290
pacieni i s-a demonstrat o reducere semnificativ a mortalitii, infarctului miocardic
sau necesitii de revascularizare de urgen la 30 zile. Datele colectate din aceste trei
studii au artat un beneficiu semnificativ asupra mortalitii tardive (HR 0,71, 95% CI
0,57 - 0,89, P = 0,003).
n studiul CAPTURE, abciximabul a fost testat la pacienii cu sindroame coronariene
acute fr supradenivelare de segment ST planificai pentru PCI, care au primit
tratament cu abciximab cu 24 ore anterior, meninut apoi n perfuzie pentru 12 ore. n
acest studiu care nu a folosit de rutin stenturile i clopidogrelul, abciximabul a
determinat reducerea semnificativ a ratei mortalitii, infarctului miocardic i necesitii
interveniei de urgen pentru ischemie recurent, cnd a fost comparat cu placebo la
30 zile (11,3 vs. 15,9%, P = 0,012). Beneficiul a fost limitat la pacienii cu niveluri
crescute ale TnT.
Mai recent, n studiul ISAR-REACT-2, care a cuprins 2022 pacieni cu sindroame
coronariene acute fr supradenivelare de segment ST cu risc nalt, care au primit
tratament anterior cu aspirin i 600 mg clopidogrel au fost randomizai fie cu
abciximab, fie cu placebo. n fiecare grup a existat o proporie similar de pacieni
diabetici (n medie 26,5%); 56% pacieni au avut cretere de troponine iar 24,1% au
avut un infarct miocardic n antecedente. Indicele compozit de deces, infarct miocardic,
sau necesitate de revascularizare de urgen la 30 zile, a fost semnificativ mai mic n
grupul pacienilor tratai cu abciximab vs. placebo (8,9 vs. 11,9%, RR 0,75, 95% CI 0,58
- 0,97, P = 0,03). Cea mai mare parte a reducerii riscului datorit tratamentului cu
abciximab s-a datorat reducerii mortalitii i infarctului miocardic. Efectul a fost mai
pronunat n anumite subgrupuri predefinite, i n mod particular la pacienii cu niveluri
crescute ale troponinelor (13,1 vs. 18,3%, RR 0,71, 95% CI 0,54 - 0,95, P = 0,02).
Rezultatul nu a fost influenat de durata tratamentului anterior cu clopidogrel i nu s-a
nregistrat niciun efect la pacienii cu troponin negativ sau la pacienii diabetici.
Totui, numrul pacienilor diabetici inclui a fost probabil prea mic pentru a furniza
date robuste.
Abciximabul a fost testat n comparaie cu tirofibanul n studiul TARGET, n care o
treime dintre pacieni prezentau sindroame coronariene acute fr supradenivelare de
segment ST n desfurare sau recente. Abciximabul s-a dovedit a fi superior
tirofibanului la doze standard, n ceea ce privete reducerea riscului de mortalitate,
infarct miocardic i revascularizare urgent la 30 zile, dar diferena a fost
nesemnificativ la 6 luni i 1 an.

Eptifibatida. Eptifibatida a fost testat la pacienii supui PCI, 38% dintre ei cu angin
instabil (IMPACT-2) i nu s-a dovedit un beneficiu semnificativ cnd a fost comparat
cu placebo. Ulterior, eptifibatida a fost testat n studiul ESPRIT, n care doza a fost
crescut la un bolus dublu de 180 micrograme/kg urmat de o perfuzie de 2,0
micrograme/kg/min pentru 18 - 24 h vs. placebo. n acest studiu, s-a constatat o
reducere semnificativ a riscului de deces, infarct miocardic, necesitate de
revascularizare de urgen i utilizare bail out a inhibitorilor GP IIb/IIIa la 30 zile i la 6
luni (6,6 vs. 10,5%, RR 0,63, 95% CI 0,47 - 0,84, P = 0,0015 la 48 ore pentru
eptifibatid vs. placebo). Indicele compozit secundar de mortalitate, infarct miocardic
sau revascularizare de urgen a fost de asemenea redus la acelai moment (6,0 vs.
9,3%, RR 0,65, 95% CI 0,47 - 0,87, P = 0,0045). Totui, n acest studiu a fost inclus
doar o proporie mic (46%) de pacieni cu sindroame coronariene acute fr
supradenivelare de segment ST recente sau n desfurare, n comparaie cu studiul
TARGET.
Tirofibanul. Tirofibanul a fost testat n studiul RESTORE, ce a inclus 2139 pacieni cu
sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST recente. n acest
studiu, o reducere semnificativ cu 38% a riscului relativ a indicelui primar compozit de
deces, infarct miocardic, revascularizare repetat sau ischemie recurent la 48 ore, s-a
constatat la 7 zile, dar nu la 30 zile. Tirofibanul a fost utilizat n aceeai doz n cadrul
studiilor TARGET i RESTORE. Privind retrospectiv, probabil c doza utilizat a fost
prea mic.
Studiile ulterioare au testat doze superioare de tirofiban n diferite condiii clinice. ntrun studiu restrns pe 202 pacieni, bolusul n doz mare (25 micrograme/kg), urmat de
perfuzie (0,15 micrograme/kg/min pentru 24 - 48 ore) s-a dovedit a reduce incidena
evenimentelor ischemice trombotice n timpul PCI la pacienii la risc nalt vs. placebo.
TENACITY, un studiu pe scar larg, ce a testat doze mari de tirofiban vs. abciximab, a
fost ntrerupt din motive financiare, dup includerea a 383 pacieni.
Utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa nainte de revascularizare
Inhibitorii GP IIb/IIIa i PCI. Doi inhibitori ai GP IIb/IIIa (tirofibanul i eptifibatida) s-au
dovedit eficieni n reducerea evenimentelor ischemice la pacienii cu sindroame
coronariene acute fr supradenivelare de segment ST, n mod particular la pacienii
situai la risc nalt, precum pacienii cu niveluri crescute ale troponinelor sau pacienii
diabetici, precum i la pacienii supui revascularizrii. De aceea, ei pot fi folosii ca
medicamente de prim alegere n asociere cu ali ageni antitrombotici, nainte de
evaluarea invaziv. Aceast utilizare a inhibitorilor GP IIb/IIIa nainte de revascularizare
s-a dovedit a reduce riscul de deces i infarct miocardic la 30 zile ntr-o serie de
metaanalize, dac ei sunt utilizai nainte de procedur i meninui n timpul PCI.
Aceste efecte rmn a fi cercetate n studii viitoare (EARLY-ACS).
n studiul ACUITY-TIMING s-a folosit administrarea selectiv vs. administrarea de
rutin nainte de PCI a inhibitorilor GP IIb/IIIa ntr-un model 2X2. Inhibitorii GP IIb/IIIa au
fost administrai la 55,7% dintre pacieni pentru 13,1 ore n administrarea selectiv vs.
98,3% dintre pacieni pentru 18,3% dintre pacieni pentru strategia de rutin nainte de
PCI. Abordarea selectiv vs. strategia de rutin a determinat reducerea la 30 zile a ratei
sngerrilor majore (4,9 vs. 6,1%, RR 0,80, 95% CI 0,67 - 0,95), dar rata evenimentelor
ischemice nu au ntrunit criteriile pentru non-inferioritate, cu o tendin spre o rat
crescut (7,9 vs. 7,1%, RR 1,12, 95% CI 0,97 - 1,29; P = 0,13 pentru administrarea
selectiv vs. administrarea de rutin). Sngerrile majore conform criteriilor TDVII nu
au diferit semnificativ n cele dou grupuri (1,6 vs. 1,9%, P = 0,20) pentru administrarea
selectiv vs. administrarea de rutin, n timp ce rata sngerrilor TIMI a fost
semnificativ mai mic (5,4 vs. 7,1%, P < 0,001) pentru administrarea de rutin vs.
administrarea selectiv. Indicele compozit de ischemie a fost semnificativ mai mare la

pacienii supui PCI cu administrarea de rutin a GP IIB/IIIa vs. administrarea selectiv

(9,5 vs. 8,0%, RR = 1,19, 95% CI 1,00 - 1,42, P = 0,05). Avnd n vedere aceste
rezultate, se poate concluziona c tratamentul cu inhibitori GP IIb/IIIa nainte de PCI,
determin o cretere a ratei de sngerri majore, dar cu o protecie suplimentar
mpotriva evenimentelor ischemice la pacienii supui PCI.
n practica clinic curent, aa cum se evideniaz prin cteva registre de date,
pacienii ajung n laboratorul de cateterism fr perfuzie anterioar cu inhibitori GP
IIb/IIIa. n aceast situaie, dac este necesar PCI de urgen, este necesar
administrarea inhibitorilor GP IIb/IIIa n laboratorul de angiografie, conform studiului
ISAR-REACT-2 ca alternativ de abordare, dar care nu s-a dovedit superioar
administrrii de rutin.
Inhibitorii GP IIb/IIIa i revascularizarea chirurgical prin CABG
Inhibarea agregrii plachetare determin complicaii sngernde, att spontan, ct i
n momentul interveniei chirurgicale. Totui, intervenia chirurgical de revascularizare
la pacienii ce au primit tratament cu inhibitori GP IIb/IIIa s-a dovedit a fi sigur n
momentul n care se iau msuri adecvate pentru o hemostaz corespunztoare.
Tratamentul cu inhibitorii GP IIb/IIIa trebuie ntrerupt dac se are n vedere
revascularizarea chirurgical. Eptifibatida i tirofibanul au timp de njumtire scurt, i,
n consecin, funcia plachetar se recupereaz la sfritul interveniei chirurgicale.
Abciximabul are un timp de njumtire mai mare, din acest punct de vedere,
ntreruperea lui trebuie fcut mai devreme. Dac apare sngerare excesiv, trebuie
avut n vedere transfuzia de mas trombocitar (vezi seciunea 7.1 Complicaii
hemoragice). Suplimentarea cu fibrinogen prin administrarea plasmei proaspete
congelate sau crioprecipitatului, fie singure, fie n asociere cu masa trombocitar, pot fi
avute n vedere pentru restabilirea potenialului hemostatic i tratamentul complicaiilor
hemoragice majore asociate cu administrarea inhibitorilor GP IIb/IIIa.
Terapia adjuvant
Toate studiile n care s-au administrat inhibitori GP IIb/IIIa, au folosit heparina
nefracionat. Actual, heparinele cu greutate molecular mic, i n mod particular
enoxaparina, sunt folosite pe scar larg. Mai multe studii clinice asupra sindroamelor
coronariene acute fr supradenivelare de segment ST, precum i studiile
observaionale n cadrul PCI, au demonstrat c heparinele cu greutate molecular
mic, i, mai ales enoxaparina pot fi utilizate n condiii de siguran n asociere cu
inhibitori GP IIb/IIIa, fr afectarea eficienei. n studiul OASIS-5, inhibitorii GP IIb/IIIa
au fost utilizai n asociere cu aspirina, clopidogrelul i fondaparina la 1308 pacieni sau
enoxaparina la 1273 pacieni. Rata complicaiilor hemoragice a fost mai mic cu
fondaparin n comparaie cu enoxaparina (vezi seciunea 6.2 Medicaia
anticoagulant).
Tienopiridinele nu au fost folosite n studiile de nceput ce au testat inhibitorii GP
IIb/IIIa. De aceea, eficacitatea i sigurana asocierii aspirinei, clopidogrelului i
inhibitorilor GP IIb/IIIa nu a fost definit cu certitudine. Recent, studiul ISAR-REACT a
confirmat c rezultate mai bune pot fi obinute cu abciximab n asociere cu aspirina i
clopidogrel n doz de ncrcare de 600 mg, n comparaie cu regimul cu aspirin plus
clopidogrel la pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de
segment ST cu risc nalt, supui PCI. Aceast ipotez este nc n lucru n studiul
Early-ACS.
Bivaliradina i heparina nefracionat/heparine cu greutate molecular mic au
demonstrat eficacitate i siguran echivalente n comparaie cu tripla asociere
antiplachetar, inclusiv inhibitori GP IIb/IIIa n studiul ACUITY. Totui, bivaliradina n
monoterapie s-a dovedit a scdea riscul complicaiilor hemoragice cnd a fost
comparat cu orice alt combinaie care a cuprins inhibitori GP IIb/IIIa.

Recomandri pentru utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa (vezi tabelul 6)

- La pacienii situai la risc intermediar crescut, i n mod particular la pacienii cu
nivel crescut al troponinelor, subdenivelare de segment ST sau pacienii diabetici, att
eptifibatida, ct i tirofibanul, n tratamentul precoce, sunt recomandate n asociere cu
terapia antiplachetar oral (IIa-A).
- Selectarea combinaiei agenilor antiplachetari i anticoagulani trebuie fcut n
corelaie cu riscul de evenimente ischemice i hemoragice (I-B).
- Pacienii care au primit tratament iniial cu eptifibatid sau tirofiban nainte de
angiografie, trebuie meninui pe aceeai terapie n timpul i dup PCI (IIa-B).
- La pacienii situai la risc nalt care nu au primit tratament cu inhibitori GP IIb/IIIa i
care au fost supui PCI, abciximabul este recomandat imediat dup angiografie (I-A).
Utilizarea eptifibatidei sau tirofibanului este mai puin clar (IIa-B).
- Inhibitorii GP IIb/IIIa trebuie asociai cu medicamente anticoagulante (I-A).
- Bivalirudina poate fi folosit ca o alternativ la inhibitorii GP IIb/IIIa plus heparina
nefracionat/heparine cu greutate molecular mic (IIa-B).
- Cnd anatomia coronarian este precizat iar pacientul are indicaie de PCI n
primele 24 ore, abxicimabul este mai sigur, atunci cnd pacientul se afl n tratament
cu inhibitori GP IIb/IIIa.
6.3.4 Rezistena la agenii antiplachetari/interaciuni medicamentoase
Rezistena la agenii antiplachetari este descris ca eecul total sau parial n
obinerea inhibiiei funciilor plachetare, i din acest motiv este denumit mai corect
hipo-responsivitate sau rspuns sczut la terapia antiplachetar. Termenul se refer la
variabilitatea intensitii rspunsului inhibrii agregrii plachetare msurat ex vivo ntro populaie de pacieni tratai. Rezistena la terapia antiplachetar este frecvent
confundat cu recurena evenimentelor la pacienii cu terapie antiplachetar. Acest
lucru nu implic neaprat faptul c rezistena antiplachetar este fenomenul cauzal, din
moment ce aterotromboza este un fenomen multifactorial, iar recurena evenimentelor
poate fi produs de alte cauze dect rezistena la tratament. Rezistena la terapia
antiplachetar poate fi testat printr-o serie de teste ce evalueaz funcia plachetelor.
Intensitatea rezistenei reale la terapia antiplachetar este definit precar. Niciun test
simplu nu a fost validat pentru evaluarea inhibrii funciei plachetare.
Rezistena la aspirin/interaciuni medicamentoase
Rezistena la aspirin se refer la un spectru de fenomene, inclusiv incapacitatea de
protecie individual mpotriva fenomenelor trombotice, incapacitatea de alungire a
timpului de sngerare, incapacitatea de a reduce producia de tromboxan A2 i eecul
de a produce efectul anticipat ntr-unul sau mai multe teste in vitro ce exploreaz
funcia plachetar, inclusiv la agregometrie, activarea indus i exprimarea receptorilor
de suprafa. O proporie a pacienilor tratai pentru orice manifestare clinic a bolii
aterotrombotice, boal arterial coronarian, boal cerebrovascular sau boal
arterial periferic poate dezvolta n timp rezisten la tratamentul antiplachetar, chiar la
creterea dozelor.
Totui, cteva studii au artat c rezistena la aspirin poate induce eec al terapiei.
Un substudiu, HOPE, a artat c grade diferite de inhibiie a tromboxanului A2 s-a
asociat cu rate diferite de evenimente. Aceste diferene pot explica gradele diferite ale
complianei terapeutice.
Exist cel puin trei mecanisme poteniale de inducere a rezistenei la aspirin, i
anume expresia tranzitorie a COX-2 n plachetele nou formate, formarea tromboxanului
A2 din alte surse dect plachetele i interaciunea cu antiinflamatoarele nesteroidiene.
Administrarea concomitent de antiinflamatoare nesteroidiene, precum ibuprofenul,
poate interfera cu inactivarea COX-1 datorit efectului competitiv de stocare a aspirinei

la nivelul canalului COX. Aceast interaciune nu apare prin folosirea inhibitorilor

selectivi de COX-2 sau alte substane antiinflamatoare precum diclofenacul. n orice
caz, n cteva rapoarte s-a constatat c rata evenimentelor crete la pacienii tratai cu
aceast asociere. Recent, o analiz retrospectiv a unei cohorte largi de pacieni
externai dup infarct miocardic, a artat c folosirea inhibitorilor selectivi de COX-2 i a
antiinflamatoarelor nesteroidiene neselective a determinat un risc crescut de deces, cu
oricare dintre aceti ageni. S-a constatat de asemenea, un risc crescut de spitalizare
pentru infarct miocardic la pacienii n tratament cu inhibitori selectivi de COX-2 i
antiinflamatoare nesteroidiene. Acest studiu, alturi de altele, a artat c
medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene trebuie evitate n perioada post-infarct
miocardic, indiferent care ar fi mecanismul acestora de cretere a mortalitii i riscului
de infarct miocardic.
Rezistena la clopidogrel/interaciuni medicamentoase
Clopidogrel este un produs inactiv, care necesit oxidarea prin citocromul hepatic
P450 pentru a genera metabolitul activ. CYP3A4 i CYP3A5 sunt isoformele P450
responsabile pentru oxidarea clopidogrelului, care, printr-o degradare metabolic
multistadial, determin apariia formei active a medicamentului. Doza standard a
clopidogrelului realizeaz, prin antagonizarea receptorului ADP, P2Y12, inhibiia a
aproximativ 30 - 50% din agregarea plachetar ADP-indus.
Rezistena la clopidogrel nu este un termen adecvat pentru c se refer, de fapt, la
variabilitatea inhibiiei agregrii plachetare indus de clopidogrel. Agregometria prin
transmisie de lumin este testul cel mai utilizat pentru a msura inhibiia plachetar.
Totui, nu exist unanimitate privind definirea valorii cut-off. Cu aceste reineri,
rezistena la clopidogrel se constat la 4 - 30% din pacieni. Mecanismul rezistenei la
clopidogrel este nc n investigaii. n ciuda unor studii mici care au artat o rat mai
mare de evenimente asociate cu inhibiia mai redus a agregrii plachetare, dovezile
c rezistena la clopidogrel duce la eecul tratamentului sunt inconsistente. Se depun
eforturi de a depi aceast problem prin creterea i/sau ajustarea dozei de
clopidogrel. Noi antagoniti ai receptorilor ADP (e.g. prasugrel, cangrelor i AZD6140)
sunt nc n investigaii.
n anumite situaii, a fost evideniat biodisponibilitatea redus prin interaciuni
medicamentoase, n mod deosebit cu anumite statine, care sunt metabolizate de
CYP3A4 i CYP3A5. Studii in vitro au artat c acestea limiteaz pn la 90%
degradarea clopidogrelului n forma metabolic activ. Totui, acest efect nu a fost
demonstrat n practica clinic. ntr-adevr, n registrul GRACE, asociaia clopidogrelului
cu statine sugereaz un efect aditiv benefic pentru prognostic.
In vitro, metaboliii clopidogrelului pot inhiba enzimatic activitatea citocromului
P4502C9 i conduce la creterea nivelului plasmatic al AINS, care sunt metabolizate de
acest citocrom. Aceasta poate duce la creterea riscului de sngerri gastro-intestinale
n cazul administrrii concomitente clopidogrel i AINS (n particular naproxen).
n ultimul rnd, asocierea clopidogrelului cu AVK nu este recomandat, pentru c
potenial crete riscul de sngerare. Aceast combinaie poate fi, totui, necesar n
contextul protezelor valvulare metalice sau a riscului crescut de evenimente
tromboembolice, cnd AVK nu pot fi ntrerupte, iar clopidogrelul este obligatoriu. n
aceste situaii, trebuie intite cel mai sczut INR eficace i cea mai redus durat de
tratament. Este necesar controlul strict al INR.
Recomandri
pentru
rezistena
la
tratamentul
antiplachetar/interaciuni
medicamentoase
- Nu este recomandat evaluarea de rutin a inhibiiei agregrii plachetare la
pacienii supui tratamentului cu aspirin sau clopidogrel, sau ambele (IIb-C).

- AINS (selective inhibitorii de COX-2 i AINS neselective) nu trebuie administrate n

combinaie cu clopidogrel, aspirin sau ambele (III-C).
- Clopidogrel poate fi administrat cu toate statinele (I-B).
- Tripla asociaie a aspirinei, clopidogrel i AVK nu ar trebui administrat dect dac
exist o indicaie strict, caz n care se va urmri cel mai sczut INR eficace i cea mai
scurt durat de administrare a triplei asociaii (IIa-C).
6.3.5 ntreruperea tratamentului antiplachetar
Date actuale au artat c, la pacienii cu BCI, ntreruperea tratamentului
antiplachetar, indiferent de motiv, poate duce la creterea ratei de recuren a
evenimentelor. ntr-un studiu de cohort multicentric prospectiv recent publicat, din
1521 de pacieni cu IM recent, 184 pacieni au ntrerupt toate cele trei medicamente
recomandate (aspirin, beta-blocant i statin), 56 dou medicaii i 272 doar un
medicament n perioada de supraveghere de 12 luni. Pacienii care au ntrerupt toate
cele trei medicamente au avut cea mai sczut rat de supravieuire la 12 luni (88,5 vs.
97,7%; log-rank P < 0,001) comparativ cu pacienii care au meninut cel puin un
medicament. n analiza multivariat, ntreruperea medicaiei a fost asociat
independent cu o rat a mortalitii (HR 3,81; 95% CI 1,88 - 7,72). Rezultatele au fost
confirmate pentru evaluarea aspirinei, beta-blocantelor i statinelor separat.
ntreruperea terapiei duale antiplachetare curnd dup implantarea stentului crete
riscul de tromboz acut n stent, care determin un prognostic, n mod particular,
nefavorabil, cu o mortalitate care variaz de la 15 la 45% la o lun. n plus, ntreruperea
agenilor antiplachetari tardiv dup implantarea stenturilor active (SED) poate expune
pacientul la tromboz tardiv n stent. Asemntor, ntreruperea tratamentului dual
antiplachetar curnd dup faza acut a NSTE-ACS poate expune pacientul la un risc
crescut de recuren a evenimentelor chiar i la pacienii care nu au fost stentai, dei
datele disponibile care s susin aceast afirmaie sunt puine. Totui, ntreruperea
terapiei duale antiplachetare n cazul n care este necesar o procedur chirurgical la
mai mult de o lun dup SCA la pacienii fr DES pare a fi rezonabil.
Dac ntreruperea terapiei antiplachetare este obligatorie, cum ar fi n cazul chirurgiei
de urgen sau a sngerrii majore care nu poate fi controlat prin tratament local, nicio
terapie alternativ terapeutic nu s-a dovedit a fi eficace ca substituent. Diferite
alternative la terapia dual antiplachetar au fost propuse, n funcie de datele clinice,
tipul de stent i data implantrii i tipul de intervenie chirurgical. Niciuna din ele nu a
fost dovedit anterior eficace i toate se bazeaz pe consensul de opinie al experilor.
HGMM a fost recomandat, dei fr o dovad concret de eficacitate.
Recomandri pentru ntreruperea tratamentului antiplachetar
- Este descurajat ntreruperea temporar a terapiei duale antiplachetare (aspirin i
clopidogrel) n primele 12 luni dup episodul iniial (I-C).
- Este obligatorie ntreruperea temporar pentru sngerri amenintoare de via
sau pentru proceduri chirurgicale n cursul crora sngerri minore pot avea consecine
severe (chirurgia creierului sau spinal) (IIa-C).
- Este descurajat ntreruperea prelungit sau permanent a aspirinei,
clopidogrelului sau amndou, aceasta fiind acceptat doar dac este clinic indicat.
Trebuie luate n consideraie: riscul recurenei evenimentelor ischemice, care depinde
(printre ali factori) de riscul iniial, de prezena i tipul stentului implantat i de fereastra
de timp propus pentru ntrerupere precum i de indexul de evenimente sau/i
revascularizaie (I-C).
6.4 Revascularizaia coronarian
Revascularizaia pentru NSTE-ACS este practicat n vederea ntreruperii anginei i
a ischemiei miocardice n desfurare i n scopul prevenirii evoluiei spre IM i moarte.

Indicaiile pentru revascularizare miocardic i abordarea preferat (ICP sau Bypass

aorto-coronarian) depind de extinderea i severitatea leziunilor evideniate la
arteriografia coronarian, de condiia pacientului i de co-morbiditi.
6.4.1 Angiografia coronarian
Arteriografia coronarian invaziv rmne metoda de referin pentru determinarea
oportunitii pentru revascularizaia percutan i/sau chirurgical. Se recomand
efectuarea angiografiei dup administrarea intracoronarian de vasodilatatoare (nitrai)
n vederea atenurii vasoconsticiei i a eliminrii componentei dinamice frecvent
prezente n SCA. La pacienii compromii hemodinamic (edem pulmonar, hipotensiune,
aritmii amenintoare de via), este recomandabil de a efectua examinarea dup
amplasarea unui balon de contrapulsaie aortic, pentru a limita numrul de injecii
coronariene i omisia angiografiei de VS.
Datele din studiile TIMI 3-B i FRISC-2294 au artat c 30 - 38% din pacienii cu
sindroame coronariene instabile au boal univascular i 44 - 59% au boal
multivascular (stenoz > 50% din diametru). Incidena stenozei de trunchi principal
coronarian variaz de la 4 la 8%. Dei severitatea stenozei este n mod obinuit bine
determinat de angiografie, uneori ecografia intracoronarian poate fi util. Angiografia
coronarian coroborat cu datele ECG i anomaliile de cinetic parietal permit
identificarea stenozei responsabile, care este frecvent excentric, prezint suprafaa
neregulat, ulceraii, imagine neclar, defecte de umplere sugestive pentru prezena
trombusului intracoronarian. Totui, uneori poate fi dificil s determini leziunea
responsabil, fie pentru c semnele mai sus menionate sunt prezente la nivelul mai
multor vase, fie pentru c lipsesc. Infiltrarea aterosclerotic difuz fr stenoze
semnificative apare n 14 - 19% din cazuri. n prezent sunt n evaluare un numr de
metode noi de investigaie invaziv diagnostic capabile s identifice leziunile
vulnerabile, s monitorizeze schimbrile care se produc spontan sau sub tratament i
s coreleze acei markeri de vulnerabilitate a plcii cu prognosticul pacientului.
Acumularea focal a componentelor specifice ale plcii cum ar fi miezul lipidic i
scderea rezistenei capionului fibros sunt asociate cu instabilitatea. n acest moment
este neclar dac segmentele coronariene neresponsabile, care prezint semne de
vulnerabilitate necesit intervenie mecanic.
6.4.2 Strategia invaziv vs. conservatoare
Alegerea strategiei
Angiografia coronarian trebuie planificat ct mai repede posibil (strategia invaziv
de urgen) la pacienii cu angin sever n evoluie, modificri ECG severe sau n
dinamic, aritmii majore, sau instabilitate hemodinamic la internare sau ulterior. Aceti
pacieni reprezint 2 - 15% din pacienii internai cu NSTE-ACS. La pacienii cu
elemente de risc intermediar spre risc nalt, dar fr semnele de risc vital menionate
mai sus, angiografia coronarian precoce (n interval de 72 de ore) urmat de
revascularizaie atunci cnd este posibil i indicat sau stabilizare iniial medical i
efectuarea selectiv a coronarografiei bazat pe evoluia clinic au fost testate ca
strategii alternative. La pacienii cu risc sczut, evaluarea non-invaziv a ischemiei
provocabile trebuie efectuat nainte de externare. Dac aceasta este pozitiv,
angiografia coronarian trebuie efectuat (vezi capitolul 9 Strategii terapeutice).
O metaanaliz a apte trialuri randomizate (inclusiv studii de nceput, nainte de
utilizarea larg a stenturilor i a terapiei adjuvante multimedicamentoase) ce compar
angiografia de rutin (n = 4608) urmat de revascularizaie cu o strategie mai
conservatoare (abordare invaziv doar la pacienii cu ischemie recurent sau
provocat, n = 4604) a artat reducerea ratei de deces i IM la sfritul perioadei de
supraveghere (12,2 vs. 14,4% OR 0,82, 95% CI 0,72 - 0,93, P = 0,001) pentru strategia
invaziv de rutin vs. cea selectiv invaziv. n acea perioad de timp s-a constatat o

tendin nesemnificativ ctre mai puine decese (5,5 vs. 14,4%, OR 0,82, 95% CI 0,77
- 1,09), n timp ce incidena IM s-a redus semnificativ (7,3 vs. 9,4%, OR 0,72, 95% CI
0,65 - 0,88, P < 0,001) pentru strategia invaziv de rutin vs. cea selectiv invaziv.
Efectul benefic era atins de la externare la sfritul perioadei de supraveghere, cnd sa observat o reducere semnificativ a deceselor i a IM (3,8 vs. 4,9%, OR 0,76, 95% CI
0,62 - 0,94, P = 0,01 pentru deces; 7,4 vs. 11,0%, OR 0,64, 95% CI 0,55 - 0,75, P <
0,001 pentru deces i IM) n strategia invaziv de rutin vs. strategia invaziv selectiv
n timpul unei perioade medii de urmrire de 17 luni, angina recurent s-a redus cu
33% iar reinternrile cu 34% n grupul cu strategie invaziv de rutin. n alt
metaanaliz ce include ase trialuri contemporane, OR a fost 0,84, 95% CI 0,73 - 0,97
pentru strategia invaziv precoce vs. strategia conservatoare (figura 8). Beneficiul
strategiei invazive de rutin a fost prezent la pacienii cu troponine crescute la
internare, dar nu i la cei troponin-negativi (din analiza celor mai recente trei trialuri
care prezint date disponibile privitoare la troponin). O metaanaliz mai recent
cuprinznd apte trialuri ce includ 8375 pacieni disponibili pentru analiz a artat, dup
o supraveghere medie de 2 ani, o reducere semnificativ a mortalitii de orice cauz
(4,9 vs. 6,5%, RR 0,75, 95% CI 0,63 - 0,90, P = 0,001) pentru strategia invaziv
precoce vs. conservatoare, fr exces de decese la o lun (RR = 0,82, 95% CI 0,50 1,34, P = 0,57). Reducerea mortalitii pe termen lung a fost confirmat n
supravegherea de 5 ani din studiul RITA-3310 i FRISC-2 la 2 i la 5 ani. Multe din
trialurile analizate n metaanaliz realizat de Mehta et al. nu au fost contemporane. n
patru dintre trialuri, i anume TIMI-38, VANQWISH, MATE i FRISC-2, utilizarea
stenturilor i a inhibitorilor GP IIb/IIIa fost redus sau inexistent. Mai recent, o revizuire
a celor mai contemporane trialuri realizat de Cochrane a confirmat observaiile iniiale
raportate de Mehta et al. Metaanaliza a confirmat existena unui trend ctre un exces
de mortalitate precoce n strategia invaziv precoce (RR 1,59, 95% CI 0,96 - 2,54), dar
cu un semnificativ beneficiu pe termen lung n termeni de mortalitate (RR 0,75, 95% CI
0,62 - 0,92) sau IM (RR 0,75, 95% CI 0,62 - 0,91) n strategia invaziv vs.
conservatoare la 2 - 5 ani de supraveghere. Trialul ICTUS recent publicat nu a fost
inclus n aceast metaanaliz, dei rezultatele provoac paradigma superioritii
prognosticului n strategia invaziv precoce de rutin. n acest trial, 1200 pacieni au
fost randomizai unei strategii invazive precoce vs. unei strategii mai conservatoare
(selective). Nu s-a constatat nicio diferen privind incidena endpoint-ului primar
compus din mortalitate, IM i a reinternrilor pentru angin timp de un an (22,7 vs.
21,2%, RR 1,07, 95% CI 0,87 - 1,33, P = 0,33) n strategia invaziv precoce vs. invaziv
selectiv. Aceste rezultate s-au meninut i la 3 ani de supraveghere. Concordant cu
studiile anterioare intervenia de rutin a fost asociat cu un hazard precoce
semnificativ. IM a fost semnificativ mai frecvent n grupul cu intervenie precoce (15.0
vs 10.0%, RR 1,5, 95% CI 1,10 - 2,04, P = 0,005). Majoritatea (67%) IM (definit ca CKMB > 1 - 3 ori limita superioar a normalului) a fost ntr-adevr asociat procedurii de
revascularizaie. Discrepana ntre acest trial i cele anterioare poate fi atribuit n parte
diferenei mici ntre rata revascularizaiei dintre cele dou grupuri i rata general mare
de revascularizare naintea externrii (76% n grupul cu strategie de rutin i 40% n
grupul cu strategie selectiv). n plus, criteriul pentru diagnosticul IM (orice cretere a
CK-MB peste limita normal, diferit de criteriul creterii CK-MB de cel puin 3 ori fa de
limita superioar a normalului) difer ntre studii. Mai mult, selecia pacienilor poate fi
supus bias-ului, pentru c unele studii includ toi pacienii consecutivi internai, n timp
ce altele nu includ pacienii cu instabilitate sever.
n toate trialurile randomizate, o proporie mare de pacieni din braul conservator au
fost supui ulterior revascularizrii (crossover) astfel nct adevratul beneficiu al
revascularizaiei poate fi subestimat. Cnd se compar beneficiul relativ privitor la
mortalitate ntre strategiile de revascularizare de rutin i selectiv cu diferena real n

rata revascularizaiei ntre braele definite, reiese o relaie liniar: cu ct este mai mare
rata de revascularizare, cu att crete beneficiul asupra mortalitii.
Alegerea momentului de investigare invaziv
Cu excepia indicaiilor pentru angiografie de urgen i revascularizare, rmne
controversat alegerea momentului optim ntre internarea n spital, iniierea terapiei
medicale i evaluarea invaziv. La 410 pacieni consecutivi, cu risc nalt, cu
subdenivelare de segment ST (65%) sau TnTc crescut (67%) nrolai n trialul ISARCOOL, amnarea interveniei nu a mbuntit prognosticul. Dimpotriv, pacienii
randomizai pentru ICP imediat (n medie 2,4 ore de la internare) au avut o inciden
mai sczut de deces sau IM la 30 zile fa de pacienii randomizai pentru intervenie
ntrziat (86 de ore dup internare i tratament medical) (5,9 vs. 11,6%, RR 1,96, 95%
CI 1,01 - 3,82, P = 0,04). Similar, nu s-a observat un hazard precoce n TACTICS-TIMI18 (ntrzierea medie pentru ICP a fost de 72 ore) precedat de tratament cu inhibitori
ai GP IIb-IIIa.
n dezacord cu aceste date, strategia invaziv precoce de rutin cu interval de 48 de
ore de la randomizare la 56% din pacieni n trialul ICTUS, i n timpul spitalizrii iniiale
la 76% s-a asociat cu un exces de IM (15,0 vs 10,0%, RR 1,5, 95% CI 1,1 - 2,04, P =
0,005). Cateterismul cardiac precoce a fost asociat, de asemenea, cu un prognostic
prost n FRISC-2 ca i n registrul GRACE i CRUSADE. n consecin, dovezile
existente n prezent nu susin o abordare sistematic prin angiografie imediat la
pacienii cu NSTE-ACS stabilizai prin terapie farmacologic contemporan. Similar,
transferul de rutin al pacienilor stabilizai internai n spitale fr posibilitatea de
cateterism cardiac nu este obligatoriu, dar ar trebui organizat n 72 de ore.
Size
____
|

Death or MI at 1 year
______________________________________________________
|

|
: |
:
|
|
|
: |
:
|
|________|
__ : |
__ :
|
_____
_|XX|_ |
|XX|:_
|
|XXXXX|
|__|: |
|__|:
|
|_____|
: |
:
|
________
: |
:
|
|
|
: |
:
|
|________|
__
: |
__ :
|
______
__|XX|____|__
__|XX|_:____|___
|XXXXXX|
|__| : |
|__| :
|
|______|
: |
:
|
________
: |
:
|
|
|
: |
:
|
|________|
__ : |
__ :
|
_______
___|XX|__|
_|XX|:____|_____
|XXXXXXX|
|__|: |
|__|:
|
|_______|
: |
:
|
________
: |
:
|
|
|
: |
:
|
|________|
__
: |
__
:
|
____
|XX|___ : |
|XX|_ :
|
|XXXX|
|__|
: |
|__| :
|
|____|
: |
:
|
________
: |
:
|
|
|
: |
:
|
|________|
__|
:__ |
_______
__|XX|__
_|XX|_|___
|XXXXXXX|
|__|
|__| |
|_______|
: |
:
|
____________
: |
:
|
|
|
: |
:
|
|____________|
: |
__
:
|
__
___________
: | __|XX|__
:
| __|XX|_
|XXXXXXXXXXX|
: |
|__|
:
|
|__|
|___________|
: |
:
|
_________
: |
:
|
|
|
: |
:
|
|_________|
: |
:
|
________

FRISC-II '00

TRUCS '00

TIMI-18 '01

VINO '02

2453

148

2220

131

RITA-3 '02

1810

ICTUS '05

1200

All

7962

_______
|XXXXXXX|
|_______|

/_\|
\ /|
|
Invasive+|Cons+
__________
_______|___
|
|
| |
|
|
|
|
0% 10% 20% 30% 0,25 0,5 1
2
Incidence
9.5 vs. 11.1%

/_\__ |
\ /
|
|
Invasive+ |Cons+
__________|_________
| |
|
| |
| |
1 10 10^2 | 10^2 10 1
infinit

Odds ratio and 95% CI

0.84 (0.73 - 0.97)

NNT and 95% CI

63 (36 - 368)

Figura 8. Decesul sau infarctul miocardic n ase trialuri randomizate contemporane,

care compar strategia precoce invaziv (coloane negre) cu cea conservatoare
(coloane albe).
NNT = numr de pacieni care trebuie s fie tratai pentru a evita un eveniment
Figura 8Lex: Figura 8
60 ______________________________________________________________
|
|
Relative
50 _|
/X\
______/X\|
morality
|
\X/
______ /
\X/|
benefit:
40 _|
__________________/
GUSTO IV-ACS
|
Invasive
|
TACTICS
/
FRISC II Databank analysis |
vs.
30 _|
- TIMI 18 /
|
conservative
|
TIMI
/
/X\
|
strategies
20 _|
IIIB
/
\X/
|
(%)
|
/X\
/
|
10 _|
\X/ / /X\
RITA 3
|
| ______/
\X/
|
0 _|/_____________/X\___________________________________________|
|
|
| \X/ |
|
|
|
|
|
|
|
|
ICTUS
|
*
10
20
30
40
50
60
70
80
90 100|
|
|
-10 _|
Difference in rate of revascularization:
|
|
invasive-conservative strategies (%)
|
-20 _|
|
|
/X\
|
-30 _|
\X/
|
|
VANQWISH
|
-40 _|____________________________________________________________|

Figura 9. Capacitatea de a demonstra beneficiul relativ privind mortalitatea n

strategia de revascularizaie depinde de gradientul n rata revascularizaiei dintre
ambele brae ale randomizrii. Modificat dup Cannon et al.
Figura 9Lex: Figura 9
6.4.3 Intervenia coronarian percutan
Prognosticul dup ICP n NSTE-ACS a fost substanial mbuntit prin stentare
intracoronarian i terapie contemporan antitrombotic i antiplachetar. Riscul
complicaiilor hemoragice este contrabalansat de severitatea ischemiei i profilul de risc
al pacientului. Alegerea locului de abord arterial depinde de experiena operatorului i
preferinele locale. Strategiile non-farmacologice de reducere a complicaiilor
hemoragice la locul punciei includ utilizarea dispozitivelor de nchidere i abordul
radial. Abordul femural este preferat la pacienii compromii hemodinamic pentru a
permite utilizarea balonului de contrapulsaie intra-aortic. Ca pentru toi pacienii
supui ICP, implantarea stentului n aceast abordare ajut la reducerea ocluzionrii
abrupte i a restenozrii. Sigurana i eficacitatea stenturilor active (DES) nu a fost
testat prospectiv n aceast populaie specific, dei pacienii cu NSTE-ACS
reprezint mai mult de 50% din pacienii inclui n majoritatea trialurilor privind ICP.
DES aprobate par s fie la fel de eficiente n reducerea restenozei, aa cum o arat
analiza trialurilor randomizate i datele din afara studiilor. Dei incidena trombozei

(sub) acute n stent este mai mare la pacienii cu NSTE-ACS, comparativ cu pacienii
stabili supui ICP, utilizarea DES nu pare s comporte un risc mai mare de tromboz
(sub) acut n stent n aceast situaie specific. n vederea evitrii consecinelor
severe ale unei tromboze acute sau subacute n stent, este recomandabil utilizarea
unui stent metalic descoperit (BMS) la pacienii programai pentru o intervenie
chirurgical extra-cardiac sau care necesit ntreruperea clopidogrelului n primul an
dup implantarea stentului. Aceast strategie trebuie, de asemenea, considerat la
pacienii care necesit tratament cu AVK de lung durat. n plus, n prezent sunt
neclariti privind riscul trombozei n stent i eficacitatea pe termen lung a DES n ceea
ce privete riscul de mortalitate i IM, n mod particular cnd sunt utilizate n afara
indicaiilor din prospect, n situaii complexe. Date recente sugereaz c terapia dual
antiplachetar trebuie meninut 1 an n cazul DES, indiferent de substana activ
prezent (sirolimus sau paclitaxel). Ct vreme situaia nu este clarificat complet,
alegerea ntre BMS i DES trebuie s se bazeze pe evaluarea individual a beneficiului
vs. risc potenial.
Problema principal a ICP pentru NSTE-ACS rmne incidena relativ nalt a IM
peri-procedural, pn la 10% n trialul ICTUS. Utilizarea terapiei antiplachetare a redus
semnificativ incidena IM peri-procedural. Totui, embolizarea resturilor i a
fragmentelor din plac nu poate fi n ntregime prevenit de terapia adjuvant actual
antitrombotic i antiplachetar. O mare varietate de filtre i/sau dispozitive distale de
protecie au fost testate, dar au euat n mbuntirea prognosticului, cu excepia unui
subset de intervenii la nivelul graftului venos safen.
n prezent, datele cu privire la prognostic nu susin ICP de rutin n obstruciile
responsabile sau neresponsabile, nesemnificative, descrise de angiografie, chiar i cu
utilizarea DES (<<lipirea plcii>>).
6.4.4 Bypass-ul aorto-coronarian
Proporia pacienilor cu NSTE-ACS supui chirurgiei de bypass aorto-coronarian n
timpul spitalizrii iniiale este de circa 10%. Este important de luat n considerare riscul
complicaiilor hemoragice la pacienii care efectueaz bypass i care au fost iniial
tratai agresiv cu antiagregante plachetare. n ansamblu, pretratamentul cu
antiagregante plachetare n regim triplu sau dual trebuie considerat o contraindicaie
relativ la chirurgia de bypass precoce, dar necesit anumite msuri specifice
chirurgicale pentru a reduce sngerarea i transfuziile plachetare (vezi capitolele 6.3.3
inhibitorii receptorilor Glicoproteinei IIb/IIIa i 7.2 Trombocitopenia).
6.4.5 Indicaii pentru intervenie coronarian percutan sau bypass aorto-coronarian
Cu excepia unei proceduri de urgen, alegerea tehnicii de revascularizaie n
NSTE-ACS este aceeai ca i pentru procedurile de revascularizaie selective. Din
trialurile randomizate controlate care compar ICP cu stentare multivascular cu
bypass-ul aorto-coronarian, rezult c nu exist o relaie ntre prezena NSTE-ACS,
strategia terapeutic i prognostic. La pacienii cu boal multivascular, toate stenozele
semnificative pot fi tratate n acelai timp. O procedur stadializat poate fi considerat,
cu ICP imediat al leziunii responsabile i reevaluarea ulterioar a nevoii de tratament al
celorlalte leziuni.
Recomandri pentru evaluare invaziv i revascularizaie (vezi i capitolul 9 Strategii
terapeutice)
- Este recomandat angiografia coronarian de urgen la pacienii cu angin
refractar sau recurent asociat cu modificri n dinamic de ST, insuficien cardiac,
aritmii cu risc vital sau instabilitate hemodinamic (I-C).
- Este recomandat angiografia coronarian precoce (< 72 ore) urmat de
revascularizaie (ICP sau BPAC) la pacienii cu risc intermediar i nalt (I-A).

- Nu este recomandat evaluarea invaziv de rutin la pacienii fr risc intermediar

sau nalt (III-C), dar este indicat evaluarea non-invaziv a ischemiei provocate (I-C).
- Nu este recomandat efectuarea ICP pentru leziunile nesemnificative (III-C).
- Se va decide tipul de stent ce va fi implantat (BMS sau DES) dup evaluarea critic
a raportului risc/beneficiu i dependent de comorbiditi i nevoia potenial a chirurgiei
non-cardiace pentru termen scurt sau mediu (e.g. intervenii planificate sau alte
condiii), care necesit ntreruperea temporar a terapiei antiplachetare duale (I-C).
6.5 Tratamentul pe termen lung
Pacienii cu NSTE-ACS, dup etapa iniial comport un risc crescut de evenimente
ischemice. De aceea, prevenia secundar activ este un element esenial n
tratamentul pe termen lung. Cteva msuri i terapii s-au dovedit a fi eficiente n
reducerea riscului de recuren a evenimentelor dup NSTE-ACS, fie n trialuri
randomizate, fie n studii observaionale i registre. Totui, cteva registre au artat c
msurile privind stilul de via i terapia medicamentoas sunt subutilizate. Rolul
medicului este s se asigure c pacientul cu NSTE-ACS primete terapia adecvat i
recomandrile corespunztoare privind stilul de via n scopul mbuntirii
prognosticului pe termen lung. Este n afara scopului acestui document s revizuiasc
n detaliu toate msurile care trebuie implementate pentru prevenie secundar, dar se
va insista asupra celor cu importan capital. Recomandrile detaliate privind
prevenia secundar au fost extensiv descrise n alte ghiduri.
6.5.1 Stilul de via
Cteva modificri ale stilului de via, descrise n detaliu n alte rapoarte s-au dovedit
a fi eficiente n reducerea riscului de recuren a evenimentelor la pacienii cu BCI,
inclusiv cei cu NSTE-ACS.
ntreruperea fumatului este dificil de realizat pe termen lung. Reluarea fumatului este
frecvent. Consilierea activ, adugat la intervenia terapeutic adjuvant, cum ar fi
nlocuitorii cu nicotin i bupropiona, sunt necesare.
Activitatea fizic regulat trebuie ncurajat. Sunt recomandate treizeci de minute de
activitate fizic moderat aerobic, dac este posibil zilnic, sau mcar de cinci ori pe
sptmn. Poate fi necesar un program supervizat medical pentru pacienii cu risc
nalt. Dieta sntoas bazat pe consum de sare sczut i reducerea aportului de
grsimi saturate este esenial. Este ncurajat consumul regulat de fructe i vegetale.
Consumul moderat de alcool poate fi benefic.
6.5.2 Reducerea greutii
Reducerea greutii la pacienii obezi i supraponderali trebuie ncurajat.
Rentoarcerea la activitatea fizic faciliteaz pierderea n greutate. Reducerea
semnificativ a greutii este dificil de realizat, i, pn n prezent, nicio farmacoterapie
nu poate fi ferm recomandat, dei anumite medicamente care interacioneaz specific
cu sistemul endocanabinoid s-au dovedit a determina pierderea susinut a greutii, cu
efecte adverse minime. Reducerea greutii are un impact favorabil asupra profilului
lipidic i a controlului glicemic. inta teoretic este aceea de a atinge un index de mas
corporal (IMC) < 25 kg/mp sau o circumferin abdominal < 102 cm la brbai i < 88
cm la femei. n timp ce acestea sunt inte pe termen lung, o reducere iniial a greutii
cu 10% din greutatea iniial este primul pas. Reducerea ulterioar a greutii poate fi
realizat dac este atins cu succes i meninut pierderea iniial a 10% din greutate.
6.5.3 Controlul tensiunii arteriale
inta terapeutic este obinerea unei tensiuni arteriale < 140/90 mmHg la pacienii
non-diabetici i < 130/80 mmHg la pacienii diabetici sau cu boal renal cronic.

Interveniile asupra stilului de via sunt mijloace importante de a obine controlul

tensiunii arteriale, n mod particular activitatea fizic, adugat reducerii n greutate i
farmacoterapiei.
6.5.4 Tratamentul diabetului zaharat
Anomaliile balanei glicemice (glicemia bazal modificat, tolerana alterat la
glucoz) trebuie identificate n mod activ la pacienii cu NSTE-ACS dovedit. La pacienii
cu diabet zaharat cunoscut, inta este obinerea unei HbA_lc </= 6,5%. Consultul
specialistului diabetolog este recomandabil. Interveniile asupra stilului de via,
adugate reducerii greutii la pacienii obezi i farmacoterapia adaptat sunt extrem de
importante. La pacienii cu glicemia bazal modificat i tolerana alterat la glucoz,
sunt recomandate doar msurile privind schimbarea stilului de via, deoarece
deocamdat nu exist un tratament specific.
6.5.5 Modificarea profilului lipidic
Interveniile asupra colesterolului din lipoproteinele cu densitate mic (LDLc) i
lipoproteinele cu densitate nalt ca i asupra trigliceridelor sunt o component
important a tratamentului pe termen lung al NSTE-ACS. Majoritatea dovezilor au fost
obinute privitor la reducerea LDLc, care este cel mai bine obinut cu statine sau
combinaia statine i ali ageni hipolipemiani. Alte intervenii privind corecia HDLc
sczut sau a trigliceridelor crescute pot fi necesare la anumii pacieni, dei impactul
acestor msuri pe termen lung nu este bine stabilit.
Tratamentul cu statine
Terapia pe termen lung cu statine mbuntete prognosticul pe termen lung n
toate formele BCI, dup NSTE-ACS sau la pacienii cu manifestri cronice ale BCI.
Acest efect benefic a fost dovedit n toate subgrupele, incluznd brbai i femei,
vrstnici, fumtori, diabetici, hipertensivi sau pacieni cu boal renal cronic (BRC).
Ghidurile recente recomand asocierea msurilor dietetice cu farmacoterapia cu statine
sau o combinaie ntre statine cu ali ageni hipolipemiani, pentru a reduce LDLc < 100
mg/dL (< 2,6 mmol-L). Totui, dou aspecte ale reducerii LDLc trebuie detaliate, i
anume prescrierea precoce a statinelor n faza acut a NSTE-ACS i impactul terapiei
agresive cu statine n vederea obinerii unui nivel al LDLc < 70 mg/dL (< 1,81 mmol/L).
Argumentele iniierii prompte a terapiei cu statine includ posibilitatea stabilizrii plcii,
efecte antiinflamatorii i refacerea funciei endoteliale. Mai mult, prezena NSTE-ACS
poate determina n mod categoric iniierea i meninerea pe termen lung a terapiei cu
statine, n timp ce n faza cronic tratamentul poate fi acceptat i urmat cu o vigilen
mai sczut.
Pn acum, tratamentul cu statine iniiat precoce dup faza acut nu a fost dovedit a
avea un beneficiu sau a prezentat un beneficiu minim, aa cum a fost raportat n trialuri,
registre, metaanalize i analize post hoc ale studiilor privind NSTE-ACS. Trialuri
randomizate mai recente, adresate specific acestui aspect au artat c terapia
hipolipemiant agresiv, precoce a dus la o scdere rapid i important a LDLc
aparent fr un impact major asupra prognosticului pe termen scurt. O metaanaliz mai
recent incluznd 13 trialuri i 17963 pacieni a evideniat c iniierea precoce a terapiei
cu statine este sigur i are un impact pozitiv asupra prognosticului, cu efecte benefice
asupra ratei mortalitii i a evenimentelor cardiovasculare timp de 2 ani de
supraveghere (HR 0,81, 95% CI, 0,77 - 0,87, P < 0,001). Beneficiul privind
supravieuirea apare doar la 4 luni, atingnd semnificaia statistic la 12 luni.
Beneficiul potenial al tratamentului agresiv cu statine, prin comparaie cu cel
moderat la pacieni cu spectru larg de NSTE-ACS a fost dovedit de PROVE-IT. Acest
trial a nrolat pacieni cu STE-ACS i NSTE-ACS cu un nivel al colesterolului total < 240
mg/dL (6,2 mmol/L). Tratamentul cu pravastatin 40 mg sau atorvastatin 80 mg a fost

iniiat n perioada de 10 zile de la internare, i supravegherea a continuat timp de 18 36 de luni. La sfritul studiului, nivelul LDLc a fost redus cu 21% n braul cu
pravastatin [la un nivel mediu de 95 mg/dL (2,46 mmol/L)] comparativ cu 49% reducere
n braul cu atorvastatin [la un nivel mediu de 62 mg/dL (1,6 mmol/L)] cu maxim al
efectului terapeutic atins n 30 zile. Endpoint-ul primar compus (deces, IM, angin
instabil care necesit spitalizare dau stroke) a fost redus cu 16% n braul terapeutic
intensiv comparativ cu cel non-intensiv. Diferena n prognostic a aprut la 30 zile de la
randomizare. Pacienii care au atins un nivel al LDLc < 70 mg/dL (1,81 mmol/L) au avut
o rat a evenimentelor mai redus dect cei cu nivel mai mare al LDLc. O diferen
similar a fost observat ntre cei care au atins un nivel al hsCRP < 2 mg/L dup
terapia cu statin, comparativ cu cei cu nivel > 2 mg/L. Deci, terapia hipolipemiant
intensiv, asociat cu reducerea LDLc sau a hsCRP la valori < 70 mg/dL (1,81
mmol/L), respectiv < 2 mg/L, duce la mbuntirea prognosticului dup ACS.
Ali ageni hipolipemiani
Datele privind beneficiul fibrailor, acidului nicotinic i ezetimibului n NSTE-ACS sunt
limitate. Combinaia ntre statin i ezetimib a artat o capacitate considerabil de a
reduce LDLc i este testat vs. terapia convenional cu statin ntr-un trial clinic larg la
pacienii cu SCA (IMPROVE-IT). HDLc sczut s-a dovedit a fi un factor de risc pentru
BCI i deces n BCI. Studii epidemiologice sugereaz de asemenea c ridicarea
nivelului HDLc poate preveni dezvoltarea BCI. Fiecare cretere a nivelului de baz a
HDLc cu 1 mg/dL (0,33 mmol/L) este asociat cu o scdere cu 6% n riscul de deces
prin BCI sau IM. Acidul nicotinic s-a dovedit a ridica semnificativ nivelul HDLc. Dovezi
din studii vechi sau mai mici sugereaz c ridicarea nivelului HDLc poate duce la o
reducere semnificativ a riscului de evenimente coronariene. Este n desfurare un
trial clinic larg care investigheaz aceast posibilitate terapeutic. Acesta va evalua
potenialul asociaiei ntre statin plus acid nicotinic (niacin) de a reduce rata
evenimentelor cardiovasculare comparativ cu statin singur la o populaie de pacieni
cu boal aterosclerotic cunoscut i profil lipidic aterogen (studiul AIM-HIGH). Alte
abordri terapeutice care s determine creterea HDLc au euat.
Efortul fizic cronic aerobic s-a dovedit a crete HDLc i trebuie recomandat ori de
cte ori este posibil (vezi capitolul 6.6 Recuperarea i ntoarcerea la activitatea fizic).
Recomandri privind terapia hipolipemiant
- Statinele sunt recomandate pentru toi pacienii cu NSTE-ACS (n absena
contraindicaiilor), indiferent de nivelul colesterolului, administrate precoce (n primele 1
- 4 zile) dup internare, cu scopul de a obine un nivel al LDLc < 100 mg/dL (< 2,6
mmol/L) (I-B).
- Terapia hipolipemiant intensiv cu nivel int LDLc < 70 mg/dL (1,81 mmol/L)
iniiat n primele 10 zile de la internare este recomandabil (IIa-B).
6.5.6 Terapia antiplachetar i anticoagulant
Vezi capitolele 6.2 Anticoagulante i 6.3 Antiagregante plachetare.
6.5.7 Terapia beta-blocant
Terapia beta-blocant trebuie iniiat i meninut indefinit la toi pacienii, n cazul
funciei VS sczute, cu sau fr simptome de insuficien cardiac, cu excepia celor la
care exist contraindicaii. La toi pacienii beta-blocantele pot fi utile, dar dovezi ale
beneficiului pe termen lung nu sunt nc bine stabilite. Metaanalize i date din registre
au artat c tratamentul pe termen lung cu beta-blocante la pacienii cu NSTE-ACS
poate duce la o reducere semnificativ a morii.
Recomandri privind administrarea beta-blocantelor

- Beta-blocantele trebuie administrate tuturor pacienilor cu funcie VS deprimat (I

A).
6.5.8 Inhibitorii enzimei de conversie
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sunt benefici n reducerea
remodelrii i mbuntirea supravieuirii la pacienii cu funcie sistolic VS redus (cu
sau fr insuficien cardiac clinic) dup IM. De aceea, administrarea lor n contextul
SCA a fost limitat la pacienii cu funcie sistolic VS redus. Ulterior, cteva trialuri au
sugerat un efect antiaterogenic al IECA la pacienii cu factori de risc pentru
ateroscleroz sau boal aterosclerotic prezent, indiferent de funcia VS i dincolo de
efectul lor asupra tensiunii arteriale. Metaanalize ale trialurilor majore avnd ca obiectiv
principal demonstrarea efectului antiaterogen al IECA au artat o reducere cu 14% a
riscului de deces la 4 ani. Pn acum, doar ramipril i perindopril s-au dovedit eficace.
Prescrierea IECA cu aceast indicaie trebuie restrns la agenii i n dozele dovedite
eficace. Aplicarea acestor date, dei documentate n context de BCI stabil, s-a extins
la toi pacienii cu NSTE-ACS. Pentru pacienii cu funcie VS redus, administrarea
IECA oral trebuie iniiat n prima zi a internrii, n absena contraindicaiilor. Pentru
ceilali pacieni, tratamentul trebuie iniiat n cursul spitalizrii.
Recomandri privind administrarea IECA
IECA sunt indicai pe termen lung la toi pacienii cu FEVS < 40% i la pacienii cu
diabet, hipertensiune sau BRC dac nu sunt contraindicaii (I-A).
IECA trebuie considerai pentru toi pacienii pentru prevenia recurenei
evenimentelor ischemice (IIa-B). Sunt recomandai agenii i dozele dovedit eficace
(IIa-C).
6.5.9 Blocanii receptorilor de angiotensin - 2
Trialuri recente au dovedit clar c blocanii receptorilor de angiotensin - 2 (BRA) pot
fi utilizai la pacienii cu IM acut cu funcie sistolic VS redus. Pot fi utilizai n locul
IECA sau n combinaie cu acetia. Spre deosebire de IECA nu exist date ferme
privind utilizarea lor ca ageni antiaterogeni. Pentru pacienii cu funcie sistolic VS
redus, utilizarea lor trebuie iniiat n prima zi a internrii, n absena contraindicaiilor.
Recomandri privind administrarea blocanilor receptorilor de angiotensin
- BRA trebuie considerai la pacienii care sunt intolerani la IECA sau/i au
insuficien cardiac sau IM cu FEVS < 40% (I-B)
6.5.10 Antagonitii receptorilor de aldosteron
Spironolactona s-a dovedit a fi benefic n tratamentul pacienilor cu disfuncie
sistolic cronic de VS i n insuficiena cardiac cronic sever (clasa NYHA III i IV).
n perioada administrrii cronice a spironolactonei, o minoritate a pacienilor dezvolt
ginecomastie legat de cuplarea drogului de receptorii progesteronici. Eplerenona este
un nou antagonist al receptorilor aldosteronici, cu o afinitate de 1000 de ori mai sczut
pentru receptorii progesteronici dect spironolactona. Eplerenona a fost evaluat n
trialuri randomizate, placebo-controlate, la pacienii post IM (cu sau fr
supradenivelare de ST) i disfuncie sistolic de VS, fie cu insuficien cardiac
simptomatic, fie cu diabet zaharat. Administrarea acut a eplerenonei oral, adugat
terapiei optime medicale i invazive, a fost asociat cu ameliorarea prognosticului
(morbiditate i mortalitate). Antagonitii receptorilor de aldosteron nu trebuie utilizai n
insuficiena renal sever (creatinina seric > 2,5 mg/dL (221 micromol/L) pentru
brbai i > 2 mg/dL (177 micromol/L) pentru femei), hiperpotasemie, sau incapacitatea
de a efectua examinri repetate pentru a monitoriza potasemia seric.

Recomandri privind administrarea antagonitilor receptorilor de aldosteron

- Blocarea receptorilor de aldosteron trebuie considerat la pacienii post IM care
sunt deja tratai cu IECA i beta-blocante i care au o FEVS < 40% i au fie diabet, fie
insuficien cardiac, fr disfuncie renal semnificativ sau hiperpotasemie (I-B).
6.6 Recuperarea i ntoarcerea la activitatea fizic
Dup NSTE-ACS este necesar evaluarea capacitii funcionale i a abilitii de a
efectua activitile zilnice sau munc. Aceast abilitate este influenat, printre ali
factori de funcia cardiac, extinderea BCI, prezena i magnitudinea ischemiei
reziduale i predispoziia pentru aritmii cardiace. Dup NSTE-ACS, fiecare pacient
trebuie evaluat prin test de efort ECG (sau alt test neinvaziv dac efortul nu poate fi
efectuat sau dac ECG este dificil de interpretat) n termen de 4 - 7 sptmni de la
externare. Ca regul, activitatea fizic care include timpul liber, activitatea profesional
i activitatea sexual trebuie redus la 50% din capacitatea de efort maxim, exprimat
n echivalente metabolice (METS), i crescut progresiv n timp. Un pacient cu funcia
sistolic VS pstrat (FE > 0,40) i fr ischemie provocabil sau aritmii la un test de
stres se poate rentoarce la lucru. Dac activitatea const n munc de birou, programul
poate fi de 8 ore. Dac activitatea este fizic, nu trebuie depit 50% din capacitatea
maxim de efort la testul de stres. Ziua de munc nu trebuie s depeasc 4 ore n
prima lun, cu cretere ulterioar de 2 ore pe lun. Un pacient cu disfuncie sistolic
moderat de VS (FE ntre 0,3 i 0,4) sau cu ischemie uoar la testul de stres poate
relua munca de birou dar, aceasta trebuie s fie static. Un pacient cu disfuncie
sistolic sever de VS (FE < 0,30) sau ischemie semnificativ la un test de stres poate
efectua munc de birou dac capacitatea de efort este > 5 METS fr simptome. Altfel,
pacientul trebuie s se abin de la activitatea profesional. n ceea ce privete alt tip
de activitate fizic, inclusiv activitatea sexual, testarea neinvaziv poate ghida
recomandrile medicului. n general, un pacient cu capacitate de efort > 5 METS poate
practica activitate sexual de rutin. Medicul trebuie s informeze pacientul asupra
momentului de reluare a activitii fizice i sexuale, innd cont de parametrii cardiaci
mai sus menionai, ca i de ali factori cum ar fi statusul locului de puncie arterial la
un pacient dup cateterism cardiac. n toate cazurile, colaborarea apropiat ntre
cardiolog i medicul generalist este esenial.
Recomandri privind recuperarea i ntoarcerea la activitatea fizic
Dup NSTE-ACS este recomandat evaluarea capacitii funcionale (I-C).
Dup NSTE-ACS fiecare pacient trebuie s efectueze un test de efort ECG (dac
este realizabil tehnic) sau un echivalent al testrii neinvazive pentru ischemie, n
termen de 4 - 7 sptmni de la externare (IIa-C).
Pe baza statusului cardiovascular i a rezultatelor la testarea capacitii de efort,
pacienii trebuie informai privitor la planificarea momentului relurii i a nivelului
recomandat al activitii fizice, incluznd activitile din timpul liber, munc i activitate
sexual (I-C).
7. COMPLICAII I ABORDARE TERAPEUTIC
7.1 Complicaii hemoragice
Complicaiile hemoragice sunt cele mai frecvente complicaii non-ischemice ale
NSTE-ACS. Cteva definiii, incluznd aspectele clinice ale sngerrilor (localizare i
impact hemodinamic) i/sau necesitatea transfuziilor ca i amploarea scderii
hemoglobinei, sunt utilizate pentru a clasifica severitatea sngerrilor (tabel 7).
Sngerarea este clasificat ca fiind sever, cu risc vital, major sau minor. Totui,
acelai termen poate reprezenta un grad diferit de severitate, depinznd de definiia
utilizat. Aceasta implic faptul c diferite rate de complicaii hemoragice pot fi

observate n aceleai studii populaionale depinznd de diferite definiii ale severitii

sngerrii. Aceasta implic i aspectul privind dificultatea comparrii frecvenei
sngerrii n diferite studii.
innd cont de toate aceste limite privind definirea complicaiei hemoragice, este
estimat c frecvena sngerrilor majore variaz de la 2 la 8% n cadrul spectrului
NSTE-ACS i depinde semnificativ de tipul de tratament aplicat, n mod particular de
tipul i doza antitromboticului i a antiagregantului plachetar, de procedura invaziv i
de ali factori (tabel 8). n trialuri randomizate, frecvena raportat variaz de la < 2% n
OASIS-2, PRISM i PURSUIT la > 8% n SYNERGY. Cifrele din registre sunt n
general mai mari dect cele din trialuri. n registrul CRUSADE, utilizarea transfuziei de
snge, ca marker surogat pentru sngerare major, s-a nregistrat la mai mult de 15%
din pacieni, 252 reflectnd posibil o rat mai nalt a strategiei invazive aplicat n
SUA. n registrul GRACE, datele provenind de la 24045 pacieni au artat c incidena
general a sngerrilor majore a fost de 3,9% la pacienii cu STE-ACS i de 4,7% la
pacienii cu NSTE-ACS i de 2,3% la pacienii cu angin instabil.
7.1.1 Predictorii riscului de sngerare
Predictorii independeni ai riscului de sngerare n registrul GRACE au fost: vrsta
avansat (OR 1,22 per cretere cu 10 ani, P = 0,0002), sex feminin (OR 1,36, P =
0,0116), istoric de sngerare (OR 2,18, P = 0,014), abordarea terapeutic prin ICP (OR
1,63, P = 0,0005), istoric de insuficien renal (OR 1,53, P = 0,0062) i utilizarea
inhibitorilor GP IIb/IIIa (OR 1,86, P = 0,0001), printre alii (tabel 8). Doze terapeutice
crescute, n special la femei, vrstnici, sau cei cu insuficien renal pot crete riscul de
sngerare. Disfuncia renal joac un rol critic. Riscul de sngerare crete exponenial
cu scderea ClCr. O cretere abrupt a riscului de sngerare a fost deja observat la
un nivel al ClCr sub 60 mL/min. Este necesar o mai bun definire a dozelor adecvate
de ageni antitrombotici care s fie administrate concordant cu nivelul disfunciei renale.
n plus, aceleai caracteristici bazale, i anume, vrsta, sexul, disfuncia renal
influeneaz i riscul de moarte i pe cel de sngerare. n registrul GRACE, creterea
riscului de sngerare cu scderea funciei renale merge paralel cu creterea riscului de
deces aa cum este ilustrat n figura 10. Aceasta implic o atenie deosebit la pacienii
cu risc nalt atunci cnd se opteaz pentru un tratament agresiv invaziv sau/i
anticoagulant/antiagregant. O atenie particular trebuie acordat seleciei dozelor de
anticoagulant la pacienii cu BRC. Conform rapoartelor recente, nivelul de baz al
hemoglobinei/hematocritului s-a dovedit a fi, de asemenea un predictor independent al
complicaiilor hemoragice n sngerrile determinate de procedur sau independente
de aceasta.
Tabelul 7. Elemente ale definiiei sngerrilor din TIMI 380 i GUSTO 381.
______________________________________________________________________________
| Clasificarea TIMI a sngerrilor
|
|______________________________________________________________________________|
| Major
| Sngerare intracranian sau sngerare evident clinic (sau
|
|
| imagistic) cu o scdere > 5 g/dl a hemoglobinei
|
|_______________|______________________________________________________________|
| Minor
| Sngerare evident clinic (inclusiv imagistic) cu o scdere |
|
| a hemoglobinei ntre 3 i 5 g/dl
|
|_______________|______________________________________________________________|
| Minim
| Sngerare evident clinic (inclusiv imagistic) cu o scdere |
|
| a hemoglobinei < 3 g/dl
|
|_______________|______________________________________________________________|
| Clasificarea GUSTO^381 a sngerrilor
|
|______________________________________________________________________________|
| Sever sau cu | Sngerare intracranian sau sngerare care determin
|
| risc vital
| compromitere hemodinamic i necesit intervenie
|
|_______________|______________________________________________________________|
| Moderat
| Sngerare care necesit transfuzii de snge dar nu determin |
|
| compromitere hemodinamic
|
|_______________|______________________________________________________________|

| Uoar
| Sngerare care nu ntrunete condiiile clasa sever sau
|
|
| moderat
|
|_______________|______________________________________________________________|

Toate definiiile TIMI iau n considerare transfuzia de snge astfel nct valorile
hemoglobinei sunt ajustate cu 1 g/dL pentru fiecare unitate de mas eritrocitar
transfuzat.
Tabelul 8. Modelul multivariat al sngerrilor majore la pacienii cu infarct miocardic
fr supradenivelare de ST379
______________________________________________________________________
Variabile
Ajustate OR
95% CI
P-value
______________________________________________________________________
Vrsta (cu cretere de 10 ani)
1.22
1.10 - 1.35
0.0002
Sex feminin
1.36
1.07 - 1.73
0.0116
Istoric de insuficien renal
1.53
1.13 - 2.08
0.0062
Istoric de sngerare
2.18
1.14 - 4.08
0.014
Tensiunea arterial medie
1.14
1.02 - 1.27
0.019
(pentru o scdere cu 20 mmHg)
Diuretice
1.91
1.46 - 2.49
0.0001
Doar HGMM
0.68
0.50 - 0.92
0.012
HGMM i HNF*a)
0.72
0.52 - 0.98
0.035
Doar inhibitorii GP IIb/IIIa
1.86
1.43 - 2.43
0.0001
Trombolitic i inhibitorii
4.19
1.68 - 10.4
0.002
GP IIb/IIIa
Ageni inotropi IV
1.88
1.35 - 2.62
0.0002
Cateterism cord drept
2.01
1.38 - 2.91
0.0003
______________________________________________________________________

*a) Grupuri de referin: sex masculin; HNF pentru HGMM singur, HGMM i HNF
mpreun, nici HNF nici HGMM; nici trombolitic nici inhibitor GP IIb/IIIa, inhibitori GP
IIb/IIIa, trombolitic i inhibitor GP IIb/IIIa; fr alte variabile. Hosmer-Lemeshow
goodness-of-fit test P = 0.70; C-statistic = 0.73
7.1.2 Impactul sngerrilor asupra prognosticului
Sngerarea are un impact puternic asupra prognosticului. Sngerarea major n
registrul GRACE a fost asociat cu creterea riscului de mortalitate spitaliceasc (OR
1,64, 95% CI 1,18 - 2,28, P < 0,001). Conform cu unele rapoarte incluznd o
metaanaliz larg a registrelor i trialurilor incluznd mai mult de 30000 de pacieni,
sngerarea major s-a asociat cu un risc de patru ori mai mare de cretere a
mortalitii, de cinci ori mai mare de cretere a IM recurent i de trei ori mai mare de
stroke la 30 de zile.
Figura 10. Curbele Kernel ale mortalitii intraspitaliceti (negru) sau sngerare (gri)
corespunztor nivelului clearance-ului creatininei la pacienii tratai cu heparin
nefracionat (curbe pline) sau heparin cu greutate molecular mic (curbe ntrerupte).
Reprodus cu permisiunea Collet et al
Figura 10Lex: Figura 10
Datele acumulate din patru trialuri clinice multicentrice, randomizate privind pacieni
cu ACS, totaliznd 26452 pacieni, au artat o cretere n trepte a riscului de deces la
30 de zile i la 6 luni, corespunztor severitii sngerrii. La o lun, ratele aleatorii
(HR) pentru deces au fost 1,6; 2,7 i 10,6 pentru sngerrile uoare, moderate i
severe (definiia GUSTO) i, respectiv, la 6 luni au fost 1,4; 2,7 i 7,5. Acelai impact
asupra prognosticului s-a dovedit a exista att pentru sngerrile legate de procedur
ct i pentru cele care nu au fost legate de procedur, precum i n situaii ca ICP. n
trialul OASIS-5, la 30 de zile, riscul evenimentelor ischemice a fost puternic influenat
de apariia sngerrilor majore. Rata de deces a fost 12,9% vs. 2,8%, riscul de IM a
fost de 13,9% vs. 3,6% i riscul de stroke a fost 3,6% vs. 0,8%, pentru pacienii care au

suferit o sngerare major vs. fr sngerare, respectiv. Aceiai constatare este

valabil i pentru sngerri minore, dei creterea riscului este de o amploare mai
mic. Dup 30 de zile, riscul este mai sczut, dar prezent, ntruct tratamentul modern
al NSTE-ACS include terapia dual antiplachetar pentru 12 luni, care s-a dovedit a
determina un risc crescut de sngerare pe termen lung. Civa factori contribuie la
prognosticul prost asociat sngerrii. Insuficiena renal, consecinele hemodinamice
ale sngerrii precum i efectele nefavorabile ale transfuziilor, pot contribui la riscul
crescut. n plus, sngerarea constituie un trigger pro-trombotic i pro-inflamator.
Componenta principal a riscului este, probabil, necesitatea ntreruperii terapiei
antiplachetare i antitrombotice, care poate duce la un risc crescut de evenimente prin
fenomenul de rebound. Totui, cum factorii pentru sngerare i evenimente ischemice
sunt n mare aceiai, pacienii cu risc mai mare sunt expui la ambele riscuri i supui
celei mai agresive terapii i strategii procedurale. n consecin, apariia sngerrii
poate fi un simplu factor precipitant pentru un prognostic negativ ntr-o populaie fragil.
7.1.3 Tratamentul complicaiilor hemoragice
Prevenia sngerrii a devenit un obiectiv la fel de important ca i prevenia
evenimentelor ischemice. n trialul OASIS-5, diferena privind mortalitatea ntre cele
dou grupe a fost aproape integral asociat cu reducerea sngerrilor n grupul cu
fondaparin, de aceea, evaluarea riscului la pacienii cu NSTE-ACS trebuie adresat i
riscului trombotic i celui hemoragie. Prevenirea sngerrii cuprinde alegerea
medicamentului mai sigur, doza adecvat (innd cont de vrst, sex i CICr),
reducerea duratei de tratament antitrombotic, utilizarea unei combinaii de antitrombotic
i antiplachetar conform cu indicaiile dovedite, ca i abordarea radial de preferat celei
femurale, dac angiografia i ICP sunt prevzute. n plus, dac este planificat o
procedur invaziv, sunt de evitat ntrzierile inutile, deoarece acestea prelungesc
perioada de risc de sngerare.
Sngerrile minore, dac nu sunt persistente, nu impun ntreruperea tratamentului
activ. Sngerrile majore, cum ar fi cele gastro-intestinale, retroperitoneale, hemoragie
intracranian sau pierdere major de snge, impun ntreruperea i neutralizarea att a
terapiei antiplachetare ct i antitrombotice, dac sngerarea nu poate fi controlat de
intervenii
adecvate.
Este
posibil
ca
ntreruperea
tratamentului
antitrombotic/antiplachetar s nu fie necesar, dac controlul hemoragiei poate fi
obinut prin tratament local. n practica clinic, riscul ntreruperii agenilor antitrombotici
i antiplachetari trebuie cntrit cu riscul apariiei unui eveniment trombotic, n mod
particular dac pacientul a fost supus revascularizaiei i implantrii de stent. Riscul
evenimentelor
acute
trombotice
dup
ntreruperea
tratamentului
antitrombotic/antiplachetar este maxim la 4 - 5 zile, dar persist pn la 30 de zile.
HNF poate fi inhibat de o concentraie echimolar de sulfat de protamin, care
neutralizeaz activitatea factorului IIa activat. Totui, sulfatul de protamin are un
impact sczut sau absent asupra neutralizrii activitii factorului X, determinat de
HGMM sau fondaparinux. n aceast situaie este recomandat factorul VII recombinat.
Totui, nu exist dovezi ferme c acesta poate controla sngerarea i date recente
arat c utilizarea factorului VIIa recombinant este asociat cu un risc crescut de
complicaii trombotice.
Activitatea antiplachetar este, de asemenea, dificil de anihilat. Aspirina i
clopidogrelul sunt inhibitori ireversibili ai trombocitelor. Aciunea lor este lent reversibil
prin continua generare de noi plachete (circa 10 - 20% pe zi), astfel nct efectele
antiplachetare persist nc 5 - 10 zile de la ntreruperea tratamentului. Nu s-a
descoperit niciun compus care s se opun semnificativ activitii farmacologice a
clopidogrelului. Dac este necesar corecia prompt a timpului de sngerare, singura
posibilitate de a se opune efectelor clopidogrelului/aspirinei este transfuzia plachetar.

Doza minim recomandat la aduli este de 0,5 - 0,7 x 1011 plachete/7 kg de greutate
corporal. Aceasta nu se bazeaz pe dovezi ferme ci pe consensul experilor.
Inhibitorii GP IIb/IIIa au proprieti farmacologice diferite, aspect important de luat n
considerare n evaluarea modalitilor de contracarare. Deoarece n plasm circul
puin abciximab liber, perfuzia trombocitar completeaz numrul de receptori GP
IIb/IIIa viabili, permind astfel ntoarcerea la o hemostaz normal. Totui, dei
administrarea plachetelor poate fi benefic la pacienii cu sngerri majore dup
abciximab, nu exist recomandri privind cantitatea necesar pentru a inhiba efectul
antiplachetar. Situaia este diferit cu tirofiban i eptifibatid. Cum aceste medicamente
sunt supuse eliminrii renale semnificative, funcia bazal a plachetelor la pacienii cu
funcie renal normal poate reveni la normal la 4 - 8 ore de la ntreruperea perfuziei.
Dac este necesar blocarea imediat a inhibiiei plachetare, transfuzia plachetar
izolat poate s nu fie suficient din cauza unei cantiti mari de molecule circulante
libere. Suplimentarea cu plasm cu fibrinogen poate ajuta la refacerea agregrii
plachetare.
Agenii antitrombotici sau/i antiplachetari nu pot fi reintrodui dect dup ce s-a
obinut controlul strict al hemoragiei pentru cel puin 24 de ore. n cazul ulcerului peptic,
reintroducerea terapiei antiplachetare, oricare ar fi combinaia de medicamente
utilizat, trebuie asociat inhibitorilor pompei de protoni.
7.1.4 Impactul transfuziei de snge
Transfuzia de snge poate fi necesar pentru a controla anemia i compromiterea
hemodinamic. Totui, exist n continuare o controvers privind eficacitatea real i
sigurana n NSTE-ACS. Transfuzia de snge s-a dovedit a mbunti prognosticul la
pacienii vrstnici cu IM acut cu nivel al hematocritului < 30% i poate fi util pentru un
hematocrit cuprins ntre 30 i 33%. Utilitatea transfuziei de snge pentru un hematocrit
mai mare nu a fost dovedit. ntr-o alt raportare, transfuzia de snge a mbuntit
prognosticul la o lun la pacienii cu STEMI, dac hemoglobina bazal era < 12 g/dL.
Totui, n acelai raport, transfuzia a fost asociat cu creterea riscului de deces, IM, i
ischemie refractar n NSTE-ACS. Similar, transfuzia de snge a fost asociat cu un
prognostic mai prost, chiar i dup ajustarea pentru caracteristicile de baz i
procedurile intraspitaliceti, ntr-o meta-analiz implicnd mai mult de 24000 pacieni cu
ACS. ntr-o meta-analiz mai recent, o cretere cu 20% a mortalitii a fost raportat la
cei care au primit transfuzii.
Unele trialuri mici, randomizate au testat eficiena transfuziilor la pacienii n stare
critic, cu chirurgie vascular sau cu traume recente i au artat c transfuzia de snge
poate s nu aib efect asupra mortalitii, sau chiar s fie asociat cu o supravieuire
mai redus. n dou trialuri clinice, o strategie restrictiv a transfuziei de snge a dus la
rezultate mai bune dect o strategie liberal n termeni de mortalitate i insuficien de
organ la 30 de zile, la pacienii n stare critic suferind de condiii acute (inclusiv
cardiace) i tratai n uniti de terapie intensiv. Totui, nu s-a constatat o diferen
semnificativ a prognosticului la 30 zile, la pacienii cardiaci. n aceste trialuri, transfuzia
de snge a fost efectuat la un nivel al hemoglobinei < 7 g/dL, intind un nivel al
hemoglobinei ntre 7 i 9 g/dL n strategia restrictiv i ntre 10 i 12 g/dL n strategia
liberal. Totui, n ciuda a cteva studii, hematocritul corect sau nivelul de hemoglobina
care trebuie atinse dup transfuzia de snge la pacienii cu anemie (cu sau fr boal
cardiovascular) nu au fost adecvat definite.
Nu este clar neles de ce transfuzia poate fi asociat cu un prognostic prost.
Alterrile eritrocitare, biologia oxidului nitric n sngele stocat, i afinitatea nalt a
hemoglobinei pentru oxigen datorat unei rate sczute a acidului 2,3 difosfogliceric,
conducnd la o scdere a eliberrii oxigenului n esuturi, pot fi incriminate, ca i
creterea mediatorilor inflamatori.
n concluzie, informaiile privind eficacitatea i indicaiile transfuziei de snge trebuie
considerate critic. n anemia uoar spre moderat (hematocrit > 25% sau

hemoglobina > 8 g/dL) transfuzia de snge poate fi asociat cu un risc crescut de

deces la 30 de zile i trebuie evitat dac anemia este tolerat hemodinamic bine. La
un nivel mai sczut dect cel menionat al hematocritului/hemoglobinei transfuzia de
snge trebuie administrat.
Recomandri privind complicaiile hemoragice
- Evaluarea riscului de sngerare este o component important a procesului de
luare a deciziilor. Riscul de sngerare este crescut de dozele nalte sau excesive de
ageni antitrombotici, de durata tratamentului, de combinaiile diferitelor terapii
antitrombotice, nlocuirea ntre diferite terapii anticoagulante, ca i de vrsta naintat,
funcia renal redus, greutatea corporal mic, genul feminin, hemoglobina bazal i
procedurile invazive (I-B).
- Riscul de sngerare trebuie luat n considerare cnd se decide strategia
terapeutic. Medicamentele, combinaiile terapeutice i procedurile non-farmacologice
(accesul vascular) cunoscute pentru un risc sczut de sngerare trebuie preferate la
pacienii cu risc nalt de sngerare (I-B).
- Este de preferat ca sngerrile minore s fie tratate fr ntreruperea tratamentului
activ (I-C).
- Sngerrile majore necesit ntreruperea i/sau neutralizarea att a tratamentului
anticoagulant ct i antiplachetar, dac hemoragia nu poate fi controlat prin intervenii
specifice hemostatice (I-C).
- Transfuzia de snge poate avea efecte nefavorabile asupra prognosticului i
trebuie considerate individual i nu este recomandat la pacienii stabili hemodinamic
cu hematocrit > 25% sau hemoglobina > 8g/dL (I-C).
7.2 Trombocitopenia
Trombocitopenia este definit ca o scdere a numrului de trombocite sub 100000
u/L sau o scdere cu > 50% din numrul de trombocite bazal. Trombocitopenia este
considerat moderat dac numrul de trombocite este ntre 20000 i 50000 u/L i
sever dac este mai mic de 10000 u/L.
7.2.1 Trombocitopenia indus de heparin
Trombocitopenia se poate produce n timpul tratamentului cu HNF sau HGMM, dar
are semnificaie i potenial diferit ce poate determina complicaii depinznd de
mecanismul imun mediat.
Declinul uor i tranzitoriu n numrul trombocitelor ce apare la 1 - 4 zile de la
iniierea terapiei este obinuit i apare la 15% din pacienii tratai cu HNF. Nu este imun
mediat i duce rar la o reducere sever a nivelului plachetar. Se rezolv spontan, n
ciuda continurii terapiei cu HNF. Pseudo-trombocitopenia este un artefact de laborator
datorat aglutinrii plachetare n eprubetele cu EDTA i poate fi evitat prin utilizarea
citratului n loc de EDTA.
Forma imun-mediat a trombocitopeniei induse de heparin (TIH) este o complicaie
serioas care duce frecvent la evenimente tromboembolice severe. Nu este dependent
de doz, de obicei determin o scdere sever a numrului de trombocite (cu cel puin
50%) i tipic apare la 5 - 14 zile de la debutul tratamentului cu HNF, dar mult mai
repede la pacienii cu expunere la HNF recent (n interval de 3 luni). A fost descris i
instalarea ntrziat a TIH, ce are loc la cteva zile sau sptmni de la oprirea HNF.
Este n afara scopului acestui document de a discuta mecanismele i cauzele TIH.
Cnd este suspicionat TIH, confirmarea de laborator poate fi obinut prin teste
variate, dar tratamentul TIH trebuie aplicat ct mai devreme posibil, cnd exist
suspiciunea diagnostic, fr a atepta confirmarea de laborator.
TIH trebuie suspicionat cnd exist o scdere a numrului de plachete > 50% sau o
scdere a trombocitelor < 100000 micrograme/dL. ntreruperea imediat a HNF sau a
HGMM este obligatorie. Terapia alternativ antitrombotic trebuie introdus, chiar i n
absena complicaiilor antitrombotice. Heparinoizi cum ar fi danaparoid sodic (Orgaran)

poate fi utilizat, dei reacii ncruciate cu HNF sau HGMM au fost observate in vitro,
aparent fr a determina tromboze. Alternativa este de a utiliza DTIs, cum ar fi
argatroban, sau hirudin sau derivate, care nu au risc de trombocitopenie i fac posibil
o activitate antitrombotic susinut i controlabil, uor de monitorizat prin aPTT.
Fondaparinux (pentazaharid) are, de asemenea, potenialul de a fi utilizat ntr-o astfel
de situaie, pentru c are un efect antitrombotic potent, fr a reaciona ncruciat cu
plachetele, dar nu este aprobat cu aceast indicaie.
7.2.2 Trombocitopenia indus de inhibitorii GP IIb/IIIa
n trialuri clinice privind administrarea parenteral a inhibitorilor GP IIb/IIIa s-a
raportat trombocitopenia cu o frecven de la 0,5 la 5,6%, o rat comparabil cu cea
observat la administrarea HNF singure. n comparaie cu placebo, abciximab prezint
o inciden dubl a trombocitopeniei severe. Riscul este mai sczut cu eptifibatid (0,2%
trombocitopenie n PURSUIT) sau tirofiban. n studiul Target, trombocitopenia s-a
dezvoltat la 2,4% din pacienii tratai cu abciximab i 0,5% la cei tratai cu tirofiban (P <
0,001). Este n afara scopului acestui document discutarea mecanismului i a cauzelor
trombocitopeniei induse de inhibitorii GP IIb/IIIa.
Trombocitopenia sever i profund indus de inhibitorii GP IIb/IIIa poate rmne
asimptomatic exprimndu-se doar prin mici sngerri la locul punciei sau cu alte
localizri. Sngerrile majore sunt rare, dar au risc vital. Este recomandat ca la toi
pacienii tratai cu inhibitori GP IIb/IIIa s se realizeze o numrtoare plachetar la 8
ore de la iniierea perfuziei sau n caz de sngerare. n cazul trombocitopeniei acute
profunde (< 10000 micrograme(dL), este recomandat ntreruperea inhibitorilor GP
IIb/IIIa, ca i a HNF sau a HGMM. Transfuziile plachetare sunt indicate n caz de
sngerare. A fost recomandat suplimentarea cu fibrinogen, prin administrare de
plasm proaspt sau crioprecipitat, singure sau n combinaie cu transfuzie
plachetar.
Dup ntreruperea terapiei, trombocitopenia indus de tirofiban se rezolv dup o
perioad medie de 2,1 zile (1 - 6 zile), n timp ce trombocitopenia indus de abciximab
se rezolv dup o medie de 4,5 zile (1 - 24 zile). Trombocitopenia indus de inhibitorii
GP IIb/IIIa este asociat cu cel mai ru prognostic, incluznd rat crescut de
sngerare la 30 de zile, ischemie recurent, revascularizaie de urgen i deces.
Recomandri privind trombocitopenia
- Trombocitopenia semnificativ (< 100000 fig/dL sau scderea cu > 50% a
numrului de plachete) ce are loc n timpul tratamentului cu inhibitorii GP IIb/IIIa i/sau
heparin (HNF sau HGMM) necesit ntreruperea imediat a acestor medicaii (I-C).
- Trombocitopenia sever (< 10000 fig/dL) indus de inhibitorii GP IIb/IIIa necesit
transfuzie plachetar cu sau fr suplimentare cu fibrinogen prin plasm proaspt sau
crioprecipitat n cazul sngerrii (I-C).
- ntreruperea heparinei (HNF sau HGMM) este obligatorie n cazul TIH suspectat
sau documentat. n cazul complicaiilor trombotice, anticoagularea poate fi realizat prin
DTI (I-C).
- Prevenia HIT poate fi realizat prin utilizarea anticoagulantelor fr risc de TIH,
cum ar fi fondaparinux sau bivalirudina, sau prin prescrierea de scurt durat a
heparinei (HNF sau HGMM) n cazul n care acestea sunt alese ca anticoagulant (I-B).
8. POPULAII I CONDIII SPECIALE
Anumite populaii speciale necesit consideraii suplimentare privind tratamentul
NSTE-ACS. Urmtoarele grupuri de pacieni sunt la risc substanial de evenimente
cardiace adverse sau necesit strategii terapeutice alternative. Dei, discutate separat,
prezint o mare suprapunere n cadrul subgrupelor, i.e. muli pacieni vrstnici sunt
femei i/sau au disfuncie renal, diabet sau anemie. n acest capitol, vor fi prezentate

cteva consideraii privind aceste populaii. Informaii cuprinztoare pot fi consultate n

alte materiale.
8.1 Vrstnicii
n lume exist o cretere substanial a populaiei vrstnice cu BCI. Dei nu exist o
definiie comun n ceea ce privete vrstnicul, fie vrsta > 65 de ani, fie > 75 de ani
reprezint dou dintre cele mai comune definiii. Dei aceste separri nete sunt n
general folositoare, trebuie recunoscut c riscul mortalitii crete ntr-o manier
continu, curbiliniu cu fiecare decad dup 50 de ani. De aceea, riscul evenimentelor
cardiace cum ar fi deces, stroke, DVI i insuficiena cardiac este substanial printre
pacienii peste 75 de ani cu BCI. n SUA, persoanele cu vrsta peste 75 de ani
reprezint doar 6% din populaie, dar determin 37% din totalul internrilor pentru IM
acut i 60% din mortalitatea total determinat de IM.
n Europa, rata pacienilor > 75 de ani, n registrele cu NSTE-ACS variaz de la 27 la
34,1%. La pacienii > 75 de ani, rata decesului este de cel puin dou ori mai mare
dect la cei < 75 ani. n ciuda proporiei mari a vrstnicilor n registre, populaia
vrstnic (> 75 de ani) reprezint mai puin de 10% din pacienii trialurilor recente. Mai
mult, s-a artat recent c vrstnicii nrolai n trialuri NSTE-ACS au substanial mai
puine co-morbiditi, n mod particular insuficiena renal i cardiac, comparativ cu
populaia general a vrstnicilor din aceleai instituii. Deci, aplicarea datelor din trialuri
care nroleaz predominant pacieni mai tineri la o populaie mai vrstnic i mai
bolnav este ndoielnic. Pe baza acestor observaii, raportul risc/beneficiu cu oricare
dintre strategiile terapeutice trebuie determinat la vrstnici, cu o atenie special asupra
speranei de via, dorinele pacientului i co-morbiditi, naintea aplicrii strategiei
invazive i a terapiei care crete riscul de sngerare i/sau riscul de insuficien renal.
8.1.1 Evaluarea diagnostic precoce la vrstnic
Prezentarea clinic a NSTE-ACS la vrstnic poate fi uneori neltoare. Vrstnicul
poate avea mai frecvent simptome minore i frecvent au simptome atipice sau nu
prezint durere toracic. Simptomele comune la vrstnic sunt dispneea (49%),
diaforesis (26%), grea - vrsturi (24%), sincop (19%). ECG la vrstnicii cu IM este
mai degrab non-diagnostic, fr supra- sau sub-denivelare de ST n 43% din cazuri.
Prezentarea cu insuficien cardiac este frecvent comun, cu pn la 41% din pacieni
avnd simptome de insuficien cardiac la internare. Deci, printre pacienii vrstnici ce
prezint simptome nespecifice, suspiciunea de NSTE-ACS trebuie meninut la un nivel
nalt chiar la pacienii cu semne ECG nespecifice.
8.1.2 Consideraii terapeutice
Riscul de sngerare legat de HGMM este mai mare la pacienii vrstnici. Dei s-a
sugerat un efect terapeutic mai bun al HGMM comparativ cu HNF, acesta nu a fost
susinut dup modelarea multivariabilelor, ajustndu-le dup caracteristicile bazale
importante la vrstnici vs. pacieni mai tineri. n OASIS-5, pacienii peste 65 de ani au
prezentat o rat mai mare a complicaiilor hemoragice fa de cei mai tineri, dar cu un
risc semnificativ mai mic de sngerare la fonaparinux fa de enoxaparin. Metaanaliza trialurilor cu inhibitorii GP IIb/IIIa au artat c beneficiul terapeutic este mai
sczut pentru pacienii mai vrstnici (OR 0,86 la < 60 de ani vs. 0,96 la > 70 ani,
valoarea P de interaciune 0,10), n timp ce sngerrile majore au fost n jur de sau mai
mari de 60%. Totui, trialul CURE a documentat un beneficiu mai consistent: reducere
absolut a mortalitii, IM i stroke aproximativ 2% la pacienii vrstnici (> 65 de ani)
care primesc clopidogrel i aspirin vs. aspirin singur. Atenia asupra raportului
risc/beneficiu a acestor terapii trebuie individualizat la pacienii vrstnici, dependent de
tratamentul i co-morbiditile existente. Trebuie acordat atenie dozelor de tratament
antitrombotic, innd cont c n registrul CRUSADE, s-a artat c dozele excesive sunt
frecvent observate la vrstnici i duc la o rat semnificativ mai mare a sngerrilor.

Pacienii vrstnici sunt mai puin probabil supui strategiei invazive dup NSTE-ACS
i analize observaionale ajustate au euat n a demonstra un beneficiu precoce privind
supravieuirea, comparativ cu pacienii mai tineri. Totui, o analiz de subgrup a unuia
din cele mai mari trialuri randomizate privind strategiile invazive vs. cele conservatoare,
utiliznd strategii intervenionale curente (stenturi i inhibitori GP IIb/IIIa), a artat un
substanial efect terapeutic n favoarea strategiei invazive (figura 11). Printre pacienii >
75 ani s-a constatat o reducere relativ a riscului de 56% privind mortalitatea i IM nonfatal. Acesta a fost contrabalansat de o cretere de trei ori a riscului hemoragic major
intraspitalicesc. Dei trialul FRISC - 2 nu a nrolat pacieni peste vrsta de 75 de ani,
cea mai mare reducere a mortalitii i a IM non-fatal a fost observat la pacienii peste
65 de ani pe perioada de 5 ani de supraveghere (24,4 vs. 31,5%, OR 0,77, CI 0,64 0,93; strategie invaziv vs. non-invaziv). Luate mpreun, aceste date sugereaz c
strategia invaziv este asociat cu un prognostic general pe termen lung mai bun.
Totui, raportul risc - beneficiu trebuie evaluat cu grij la pacienii vrstnici considerai
pentru strategia invaziv de rutin. Devine din ce n ce mai important, cu creterea
vrstei, evaluarea pacientului n vederea selecionrii strategiei i/sau a medicaiei
pentru a minimaliza riscul sngerrii i a prognosticului prost. CICr trebuie calculat
ntotdeauna la pacienii vrstnici pentru a adapta dozele terapeutice a medicamentelor
cu eliminare exclusiv sau substanial renal (vezi capitolul 8.4 Boala renal cronic).
Recomandri privind vrstnicii
- Pacienii vrstnici (> 75 ani) au frecvent simptome atipice. Screeningul activ pentru
NSTE-ACS trebuie iniiat la un nivel mai mic de suspiciune dect la pacienii mai tineri
(< 75 ani) (I-C).
- Deciziile terapeutice la vrstnici trebuie ajustate corespunztor cu sperana de via
estimat, dorinele pacientului i co-morbiditile pentru a minimaliza riscul i a
mbunti prognosticul legat de morbiditate i mortalitate la aceast populaie fragil i
cu risc nalt (I-C).
- Pacienii vrstnici trebuie considerai pentru strategia invaziv de rutin precoce,
dup evaluarea atent a riscului inerent de complicaii legate de procedur, n special
n timpul BPAC (I-B).
8.2 Sex
n general, femeile au primul lor eveniment cardiovascular n medie cu 10 ani mai
trziu dect brbaii. De aceea, n NSTE-ACS, sunt mai vrstnice i au co-morbiditi,
inclusiv insuficien renal i insuficien cardiac. n registrele din Europa, vrsta
medie a femeilor cu NSTE-ACS a fost cu 6 ani mai mare dect a brbailor (71 vs. 65
ani). n medie, 45% din femei i 20,5% din brbai au avut > 75 ani. Diabetul a fost mai
frecvent la femei dect la brbai (26 vs. 22%). Totui, ali factori de risc au fost
distribuii n mod egal la femei i la brbai. ntr-un registru de 201114 pacieni la primul
IM, analiza multivariat a artat c femeile mai tinere au avut o mortalitate cu 25% mai
mare la 30 de zile comparativ cu a brbailor. Totui, sexul nu a fost un predictor
independent al supravieuirii la un an. Interaciuni ntre vrst i sex observate n
mortalitatea/caz pe termen scurt poate fi explicat de creterea mortalitii
prespitaliceti la brbai.
Management: (%)
|
|-------------------------|
|
Conservative
Invasive
__ |
-------|XX||-------> 1,3
1,2
|__||
|
|__
----------|XX|----> 2,0
2,2
|__|
|
|_
------|XX|-----> 4,8
4,7

OR

Age group (years)

</= 55

> 55 - 65

> 65 - 75

0,90

1,11

0,97

> 75

|__|
|
__
|
---|XX|---|-------> 10,1
7,9
|__|
|
|
___________________|_______________________
0
0,5
1
1,5
2,0
Invasive strategy
Conservative strategy
Better
Better
Death

0,77

- continuare Management: (%)

|
|-------------------------|
|
Conservative
Invasive
|
__
</= 55
-------|---|XX|-----> 3,4
4,2
|
|__|
|
__
|
> 55 - 65
---|XX|--|------------ 7,4
5,7
|__| |
|
__
|
> 65 - 75
---|XX|----|--7,6
4,7
|__|
|
|
__
|
> 75
--|XX|---- |
13,7
4,3
|__|
|
|
___________________|_______________________
0
0,5
1
1,5
2,0
Invasive strategy
Conservative strategy
Better
Better
Non-fatal MI

OR

Age group (years)

1,22

0,75

0,60

0,28*

- continuare Management: (%)

|
|-------------------------|
|
Conservative
Invasive
|__
</= 55
-------|XX|---------> 4,8
5,0
|__|
|
__
|
> 55 - 65
---|XX|--|-------9,1
7,6
|__| |
|
__
|
> 65 - 75
---|XX|----|--10,3
7,8
|__|
|
|
__
|
> 75
--|XX|---- |
21,6
10,8
|__|
|
|
___________________|_______________________
0
0,5
1
1,5
2,0
Invasive strategy
Conservative strategy
Better
Better
Death or non-fatal MI

OR

Age group (years)

1,07

0,82

0,73

0,44*

- continuare Management: (%)

Age group (years) :
|
|-------------------------|
:
|
Conservative
Invasive
:_
|
</= 55
--|XX|----|--16,4
13,1
|__|
|
:
|
:
__|
> 55 - 65
--:---|XX|-------19,5
13,0
:
|__|
:
|
:_
|
> 65 - 75
---|XX|----|---18,2
14,9

OR

0,77

0,90

0,79

> 75

|__|
|
:
|
__
:
|
--|XX|--:------|
30,2
|__| :
|
:
|
____________:______|_______________________
0
0,5
1
1,5
2,0
Invasive strategy
Conservative strategy
Better
Better
Death, MI, or rehospitalization

20,1

0,58*

Figura 11. Prognosticul clinic al pacienilor stratificai pe vrste (strategii invazive vs.
non-invazive) din trialul TACTICS-TIMI-18420 Reprodus cu permisia.
Figura 11Lex: Figura 11
OR pentru Deces; Infarct miocardic; Deces sau infarct miocardic non-fatal; deces
infarct miocardic sau reinternare pentru sindrom coronarian acut la 6 luni la pacienii cu
angin instabil i infarct miocardic fr supradenivelare de ST. Datele sunt stratificate
pe grupe de vrst < 55 ani (n = 716), > 55 - 65 ani (n = 614), > 65 - 75 ani (n = 612) i
> 75 ani (n = 278). Linia ntrerupt indic punctul estimat pentru endpointul primar
printre toi pacienii * P = 0,010, t P = 0,05
Totui, ntre brbaii i femeile de vrst naintat rata mortalitii a fost similar dup
ajustarea pentru co-morbiditi. Conform analizei trialului GUSTO-2B femeile cu NSTEACS au avut o mortalitate semnificativ mai mare la 30 de zile dect brbaii i rate
similare de reinfarctare. ntr-un subgrup cu angin instabil, sexul feminin a fost asociat
cu un efect protector independent.
Este mai puin probabil ca femeile cu NSTE-ACS s primeasc terapie bazat pe
dovezi, incluznd proceduri diagnostice. n registrele europene, femeile au fost
insuficient tratate comparativ cu brbaii, n special n termeni de ICP (24,4% pentru
brbai vs. 22,9% pentru femei), prescriere de clopidogrel (49% pentru brbai vs. 39%
pentru femei) i prescrierea inhibitorilor de GP IIb/IIIa (24,8% pentru brbai vs. 23,8%
pentru femei). Recomandarea revascularizaiei, percutane sau chirurgicale, a fost
semnificativ mai sczut pentru femei. Pentru majoritatea terapiilor, nici pentru cele
moderne, nu a existat nici un efect terapeutic diferit n funcie de sex. Totui, n ceea ce
privete inhibitorii de GP IIb/IIIa i revascularizaia precoce (fie ICP, fie BPAC), cteva
trialuri au raportat mai multe evenimente adverse la femei, n special cele cu risc mai
sczut. Datele din registre nu sugereaz c genul ar fi un factor independent de risc
nefavorabil pentru prognostic. De aceea este recomandat ca femeile s fie evaluate i
tratate similar cu brbaii, cu o atenie special asupra factorilor de risc co-morbizi n
NSTE-ACS.
8.2.1 Inhibitorii de GP IIb/IIIa la femei
O meta-analiz a trialurilor majore privind inhibitorii de GP IIb/IIIa n NSTE-ACS a
artat o lips a efectului terapeutic la femei, cu o interaciune semnificativ ntre sex i
tratamentul aplicat, cu un beneficiu terapeutic la brbai. De asemenea, a existat o
semnificativ interaciune terapeutic n favoarea pacienilor troponin-pozitivi. ntr-o
analiz centralizat a trialurilor cu abciximab, nu s-a demonstrat nici o diferen legat
de sex, n ceea ce privete riscul nefavorabil major. Femeile au avut o rat mai mare de
sngerare. S-a sugerat c femeile au mai frecvent BCI non-obstructiv, n care
avantajul terapeutic al agenilor care acioneaz asupra procesului aterotrombotic poate
fi minim. Este recomandat ca utilizarea inhibitorilor de GP IIb/IIIa n NSTE-ACS la femei
s se adreseze celor troponin pozitive i cu probabilitate mare de BCI.
8.2.2 Revascularizarea i strategia precoce invaziv la femei
n practica contemporan a ICP cu stent i inhibitori de GP IIb/IIIa, o meta-analiz a
trialurilor randomizate privind abordarea invaziv (cu revascularizare prin ICP sau
BPAC) a artat o reducere a riscului de mortalitate de 23% la 2 ani (RR 0,77, 95% CI

0,60 - 0,99). Totui, atunci cnd a fost examinat prognosticul femeilor i al brbailor,
beneficiul terapeutic a fost prezent la brbai (RR 0,68, 95% CI 0,57 - 0,81), n timp ce
la femei nu ar apare nici un beneficiu de la 6 luni la 1 an de supraveghere (RR 1,07,
95% CI 0,82 - 1,41). Att trialul RITA-3 ct i FRISC-2 au artat o rat mai mare de
deces i IM non-fatal la femei. n trialul TACTICS-TIMI-18, nu s-a observat nici o
diferen legat de sex, n ceea ce privete strategia invaziv. Revascularizaia
comparat cu strategia conservatoare a mbuntit prognosticul la femei (OR 0,72,
95% CI 0,47 - 1,11) n aceiai msur ca i la brbai (OR 0,64, 95% CI 0,47 - 0,88; P
= 0,60 pentru interaciunea privind sexul). Beneficiul terapiei invazive a fost mai mare la
femei cu nivel crescut al troponinei T (OR 0,47, 95% CI 0,26 - 0,83). Un prognostic mai
bun pe termen lung s-a demonstrat la femei neselecionate cu strategie invaziv
precoce, comparativ cu brbaii. Totui, pe o perioad de supraveghere de 5 ani, a
trialului FRISC-2, strategia invaziv nu a mbuntit prognosticul la femei (21,9 vs.
19,6% rata decesului sau a IM, invaziv vs. conservator (RR 1,12, 95% CI 0,83 - 1,50) n
timp ce la brbai a determinat o mbuntire semnificativ (19,0 vs. 26,8%) rata
decesului sau a IM, invaziv vs. conservator (RR 0,70, 95% CI 0,59 - 0,86), cu o
interaciune semnificativ ntre brbai i femei (P = 0,01). n final, ntr-o meta-analiz
mai recent prin colaborarea Cochrane, femeile au dovedit un prognostic pe termen
lung semnificativ mai bun dect brbaii n termeni de deces i IM (RR 0,73, 95% CI
0,59 - 0,91) pentru strategia invaziv vs. conservatoare, dar cu un hazard precoce.
Aceste rezultate conflictuale sugereaz c sunt necesare trialuri randomizate adresate
femeilor pentru a stabili dac strategia invaziv de rutin este benefic. ntre timp, este
recomandat ca strategia invaziv precoce de rutin s fie considerat n primul rnd la
femeile cu criterii de risc nalt cum ar fi persistena ischemiei i nivelul ridicat al
troponinelor, innd cont i de co-morbiditile existente.
Recomandri pentru femei
- Femeile trebuie evaluate i tratate la fel ca i brbaii, cu o atenie deosebit
adresat co-morbiditilor (I-B).
8.3 Diabetul zaharat
Prezena diabetului zaharat este un predictor independent a mortalitii nalte la
pacienii cu NSTE-ACS i este asociat cu un risc de deces de dou ori mai mare
comparativ cu populaia non-diabetic, plasnd pacienii diabetici n categoria cu risc
nalt. Pacienii diabetici prezint mai multe co-morbiditi, inclusiv funcie renal
modificat, insuficien cardiac, stroke i boal vascular general. n total,
aproximativ 20 - 30% dintre pacienii cu NSTE-ACS au diabet i marea majoritate au
tipul 2 insulino-rezistent. Datele din registre recente realizate n SUA i Europa au
artat c rata diabetului zaharat este n cretere la pacienii cu NSTE-ACS i variaz
ntre 29 i 35% n Europa. Diabetul este mai frecvent observat la femei dect la brbai
(41,6 vs. 30,7%). Pacienii diabetici sunt mai frecvent hipertensivi (81 vs. 66% la nondiabetici) i obezi (BMI > 30 este mai frecvent la pacienii diabetici dect cei nondiabetici, 28,5 vs. 18,6%) i au mai frecvent insuficien renal (7,2 vs. 2,4% la nondiabetici). Cnd este considerat diagnosticul de diabet zaharat, glicemia bazal
modificat sau tolerana alterat la glucoz, dou treimi din pacienii cu BCI cronic sau
acut au una din anomaliile de glicoreglare prezentate.
Pacienii cu glicemie bazal modificat sau toleran alterat la glucoz au de
asemenea un prognostic mai prost dect pacienii fr anomalii de glicoreglare, dar
uor mai bun dect cei cu diabet zaharat confirmat.
Deoarece pacienii cu diabet au un risc mai mare de evenimente nefavorabile, este
recomandat o abordare cuprinztoare privind prevenia primar i secundar.
Controlul strns al glicemiei prin administrare de insulin IV i glucoz a redus
mortalitatea la un an cu 30% n studiul DIGAMI, la pacienii cu STEMI. Acest beneficiu
s-a extins pn la 39 de luni. Aceste observaii nu s-au confirmat n DIGAMI-2, care,

totui a artat c glicemia este un predictor puternic, independent al mortalitii pe

termen lung dup IM la pacienii cu diabet zaharat tip 2, cu o cretere cu 20% a
mortalitii pe termen lung la o cretere cu 3 mmol/L a glicemiei plasmatice.
Cunotinele curente indic faptul c administrarea IV a insulinei este necesar la
pacienii diabetici cu un nivel crescut al glicemiei la internare, pentru a atinge nivelul
normoglicemic ct mai devreme posibil. Creteri moderate sau minore ale nivelului
glicemic la internare pot fi controlate cu ageni hipoglicemiani orali. Ulterior, controlul
strict al glicemiei este benefic. Dieta adecvat, modificarea stilului de via, agenii orali
i insulina pot fi necesari pentru a atinge acest scop. Informaii mai detaliate asupra
acestui aspect sunt prezentate n ghiduri specifice privind managementul diabetului i
boala cardiovascular.
n cazul angiografiei i/sau a angioplastiei, utilizarea substanei de contrast crete
riscul nefropatiei induse de substana de contrast (NIC). Ideal, metforminul trebuie
ntrerupt cu 24 de ore naintea examinrii sau cel puin n ziua procedurii. Riscul de
acidoz lactic este foarte sczut, dar crete n cazul insuficienei renale. Metforminul
poate fi reintrodus la 48 de ore de la utilizarea substanei de contrast, dac nu s-a
dezvoltat insuficienta renal. Similar, strategia terapeutic invaziv i antitrombotic
potent este recomandat. Att trialul FRISC-2 i TACTICS-TIMI-18 a artat o
reducere cu 22 - 27% a mortalitii i a IM non-fatal la pacienii diabetici randomizai
pentru strategia invaziv precoce comparativ cu strategia conservatoare. Deci,
strategia invaziv precoce este recomandat pacienilor diabetici cu NSTE-ACS. Cum
muli diabetici au boal multivascular, BPAC este mai frecvent recomandat conform
trialului BARI. Ateptm trialurile curente care examineaz cea mai adecvat strategie
invaziv pentru diabetici, evalund DES precum i BPAC. n trialul BARI (care nu a fost
destinat specific NSTE-ACS) a existat un avantaj privind supravieuirea pentru pacienii
cu BCI i boal multivascular randomizai BPAC fa de cei randomizai pentru ICP.
Trebuie accentuat c n trialul BARI a fost folosit tehnologie nvechit i a fost mai
degrab o comparaie ntre ICP fr stent i chirurgie. Utilizarea tehnologiei moderne n
braul cu ICP poate determina rezultate diferite. Totui, aceasta nu s-a observat n cel
mai recent trial privind BPAC vs. ICP n populaia diabetic cu angin instabil
refractar medicamentos, unde supravieuirea la 3 ani nu a fost statistic diferit ntre
BPAC (72%) i ICP (8,1%). Acest trial difer de cele anterioare privind ICP vs. BPAC
pentru c a nrolat doar pacieni refractari la terapia medicamentoas. Terapiile
contemporane cu stenturi intracoronariene i inhibitorii GP IIb/IIIa au fost aplicate
extensiv, dar nu s-a nregistrat o diferen semnificativ statistic. Datele din registre au
artat c o abordare invaziv precoce cu terapie farmacologic contemporan i
utilizarea extensiv a stenturilor reduce semnificativ mortalitatea intraspitaliceasc,
comparativ cu abordarea conservatoare. Tratamentul medical cu inhibitorii GP IIb/IIIa la
pacienii diabetici a fost evaluat, de asemenea ntr-o meta-analiz. La 6458 pacieni
diabetici nrolai n 6 trialuri cu inhibitori ai GP IIb/IIIa, s-a constatat o reducere a
mortalitii cu 26% la 30 de zile (6,2 vs. 4,6%, OR 0,74, 95% CI 0,59 - 0,92; P = 0,007),
cum este prezentat n Figura 12.
Trial
PURSUIT

n
2163

PRISM

687

PRISM-PLUS

362

GUSTO IV

1677

PARAGON A

412

Odds ratio and 95% CI

Placebo (%)
__________________________________
|
__ |
|
|
___|XX|_|___
p = 0,33 |
6,1
|
|__| |
|
|
__
|
|
|
___|XX|_______|__
p = 0,07 |
4,2
|
|__|
|
|
|
__
|
|
|
____|XX|______|__
p = 0,17 |
6,7
|
|__|
|
|
|
__
|
|
|
__|XX|___ |
p = 0,022|
7,8
|
|__|
|
|
|
__
|
p = 0,51 |
|
____|XX|____|______________ |
6,2

IIb/IIa (%)
5,1
1,8
3,6
5,0
4,6

PARAGON B

1157

Pooled

6458

|
|__|
|
|
|
|_
p = 0,93 |
|
________|XX|_________
|
|
|__|
|
|
__
|
|
|
__|XX|__ |
p = 0,007|
|
|__|
|
|
|________|________|________|_______|
0
0,5
1
1,5
2

Broslow-Day p = 0,50

IIb/IIa better

4,8

4,9

6,2

4,6

Placebo better

Figura 12. Efectul tratamentului asupra mortalitii la 30 de zile printre pacienii

diabetici cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de ST din 6 trialuri
randomizate. Reprodus cu permisia.
Figura 12Lex: Figura 12
OR cu 95% interval de confiden i valorile corespunztoare P pentru efectul
tratamentului asupra mortalitii la 30 de zile printre pacienii diabetici cu sindroame
coronariene acute. Valorile la stnga de 1,0 indic un beneficiu al supravieuirii pentru
inhibitorii GP IIb/IIIa
Deci, pacienii diabetici cu NSTE-ACS trebuie s primeasc intravenos inhibitori GP
IIb/IIIa ca parte a tratamentului medical iniial, care trebuie continuat pn la finalizarea
prin ICP. Merit menionat c date mai recente obinute n cadrul ICP nu confirm
datele meta-analizelor, pentru c n ICP selectiv, ca i la pacienii cu NSTE-ACS cu
risc nalt, abciximab nu a dus la un beneficiu mai mare la pacienii diabetici.
n ciuda dovezilor, rezult c pacienii diabetici nc rmn insuficient tratai
comparativ cu cei non-diabetici. n registrele Europene, revascularizaia (n orice
form), thienopiridinele i inhibitorii GP IIb/IIIa au fost mai puin prescrise la diabetici
dect la pacienii non-diabetici, cu un impact clar asupra mortalitii intra-spitaliceti i
pe termen lung (5,9 vs. 3,2% mortalitate la o lun i 15,2 vs. 7,6% la un an). n plus,
datele din registre au artat c prezena diabetului nu a influenat alegerea strategiei de
revascularizaie. Pentru o revizuire complet a managementului diabetului n boala
cardiovascular, cititorii sunt ndrumai ctre ghidul care abordeaz acest subiect.
Recomandri privind diabetul
- Este recomandat obinerea normoglicemiei ct mai rapid printr-un control glicemic
strns la toi pacienii diabetici n faza acut NSTE-ACS (I-C).
- Pentru a obine normoglicemia, insulina n perfuzie poate fi necesar la pacieni
selecionai cu NSTE-ACS i cu un nivel nalt al glicemiei la internare (IIa-C).
- Este recomandat strategia invaziv precoce la pacienii diabetici cu NSTE-ACS (IA).
- Pacienii diabetici cu NSTE-ACS trebuie s primeasc inhibitori ai GP IIb/IIIa ca
parte a terapiei medicamentoase iniiate, care trebuie continuat pn la finalizarea prin
ICP (IIa-B).
8.4 Boala renal cronic
Boala renal cronic (BRC) este clasificat n cinci stadii diferite (tabel 9). Funcia
renal este cel mai bine evaluat prin RFG corespunztor ecuaiei MDRD, care include
n calcul etnicitatea i sexul. Aceasta trebuie evaluat la toi pacienii cu sau la risc
crescut de BCI. Totui, n practica zilnic, este utilizat CICr n locul RFG. Un bun
marker surogat pentru disfuncia renal s-a dovedit a fi cystatin C.
8.4.1 Boala renal cronic, marker al riscului de boal coronarian
Conform unui larg registru din SUA, disfuncia renal s-a dovedit a fi destul de
frecvent n populaia general i este asociat cu un risc mai mare de mortalitate
cardiovascular i de orice cauz, care crete exponenial cu scderea progresiv a
RFG, cu o cretere rapid a evenimentelor la o RFG < 60 mL/min/1,73 mp. Riscul de

deces de orice cauz, inclusiv prin boal cardiovascular, crete pentru un HR ajustat
1,2 - 5,1 de la cea mai mic alterare la cea mai sever alterare a funciei renale, lund
ca referin o RFG > 60 mL/min/1,73 mp. HR ajustate pentru apariia oricrei suferine
cardiovasculare au fost de 1,4 i, respectiv, 3,4. Observaii similare au fost notate i n
alte rapoarte, unele din ele confirmnd c prevalena BCI este nalt n fiecare stadiu al
bolii renale, inclusiv n stadiul I i determin o rat nalt a complicaiilor i o cretere de
dou ori mai mare a mortalitii comparativ cu pacienii fr disfuncie renal.
Prevalena nalt a BCI n BRC este determinat incidenei nalte a factorilor de risc
tradiionali i non-tradiionali, cum ar fi statusul intens pro-inflamator,
hiperhomocisteinemia i statusul pro-trombotic. Diabetul zaharat, care este responsabil
de circa 50% din cauzele disfunciei renale n stadiu final, este un factor agravant.
Disfuncia renal este frecvent observat n NSTE-ACS ca i n alte forme de BCI.
Este asociat cu un prognostic mai prost la pacienii cu manifestri clinice ale
aterosclerozei, incluznd NSTE-ACS, STE-ACS i ICP, ca i la pacienii diabetici. n
plus, disfuncia renal este un predictor potent independent al riscului de sngerare la
pacienii cu SCA; cu ct este mai sever disfuncia renal, cu att este mai mare riscul
de sngerare (figura 13) (vezi capitolul 7.1 Complicaii hemoragice).
Tabelul 9. Stadiile bolii renale cronice, corespunztor National Kidney Foundation
__________________________________________________________________
Stadiu Descriere
GFR (mL/min/1.73 mp)
Afectare renal cu RFG normal sau crescut
>/= 90
Afectare renal cu scdere uoar a RFG
60 - 89
Scdere moderat a RFG
30 - 59
Scdere sever RFG
15 - 29
Insuficien renal
< 15 (sau dializ)
__________________________________________________________________
_________________________________
|
___
|
| |///| Severe
|
| |___|
|
|
___
|
| |
| Moderate
|
| |___|
|
|
___
|
| |XXX| Normal/minimally impaired|
| |___|
|
|_________________________________|

NSTEMI/UA 20 _
patients
|
(%)
|
|
**
15 -|
_______
|
|
|
**
|
8,5
|
7,9
_______
|
___
|
___
|
|
10 -| |///|
|
|///|
7,3
|
| |///|
|
|///|
6,0
*
___
|
| |///|
|
|///|5,9 ___
_______
|///|
|
| |///|3,8 |
|///|___|XXX|
|
|
|///|4,0 |
5 -| |///|___ |
|///|
|XXX|
| 0,9 |
|///|___ 1,8
| |///|
|0,9
|///|
|XXX|
0,8 ___ |
|///|
|___
| |///|
|___
|///|
|XXX|
___|
|0,4
|///|
|XXX|
| |///|
|XXX|
|///|
|XXX|
|///|
|___
|///|
|XXX|
| |///|
|XXX|
|///|
|XXX|
|///|
|XXX|
|///|
|XXX|
0 _|__|___|___|___|___|___|___|___|___|___|___|___|___|___|___|___|_
|
|
|
|
|
Mortality
MI
Stroke
Major bleeding

Figura 13. Prognosticul intraspitalicesc corespunztor gradului de disfuncie renal

pentru subgrupe de pacieni cu infarct miocardic fr supradenivelare de ST/angin
instabil din registrul GRACE. Heart 2003; 89:1003-1008, reprodus cu permisiunea
BMJ Publishing Group.
* P < 0,05 pentru toate categoriile funciei renale n subgrupul cu infarct miocardic
fr supradenivelare ST/angin instabil.

** P < 0,0001 pentru toate categoriile funciei renale n subgrupul cu infarct miocardic
fr supradenivelare ST/angin instabil.
Figura 13Lex: Figura 13
Prezena disfunciei renale complic managementul pacienilor cu NSTE-ACS. n
cazul insuficienei renale severe (CICr < 30 mL/min) multe medicamente cu eliminare
exclusiv sau substanial renal trebuie reduse ca doz, sau sunt contraindicate, n
mod particular HGMM, fondaparinux, bivalirudina i inhibitorii GP IIb/IIIa. n aceast
situaie, HNF nu protejeaz mpotriva complicaiilor hemoragice, n registrul GRACE
constatndu-se o cretere gradual a riscului de sngerare la administrarea HNF, pe
msura scderii funciei renale, similar cu cea observat la administrarea HGMM.
Deoarece un risc mult mai sczut de complicaii hemoragice a fost observat n OASIS-5
cu fondaparin comparativ cu enoxaparina, chiar i la pacienii cu insuficien renal
sever, fondaparin are potenialul de a fi utilizat n aceast situaie. Date recente
confirm c reducerea dozei de eptifibatid poate reduce riscul de sngerare (tabel 10).
Tabelul 10. Recomandri privind utilizarea medicamentelor n boala renal cronic
______________________________________________________________________________
| Medicament
Recomandri n BRC
|
| Simvastatin
Eliminare renal sczut. La pacienii cu insuficien renal|
|
sever (CrCl < 30 mL/min), atenie cu doze > 10 mg
|
| Ramipril*a)
Adaptarea dozei este necesar dac CrCl < 30 mL/min (doza
|
|
iniial 1.25 mg zilnic). Doza nu trebuie s depeasc
|
|
5 mg/zi
|
| Losartan*a)
Recomandat pentru tratamentul hipertensiunii sau a
|
|
insuficienei renale n diabetul de tip 2 cu microalbuminurie|
|
50 - 100 mg/zi. Monitorizarea regulat a balanei
|
|
electrolitice i a creatininei serice este recomandat.
|
| Clopidogrel
Nu sunt informaii la pacienii cu insuficien renal
|
| Enoxaparuf
n cazul insuficienei renale severe (CrCl < 30 mL/min), fie |
|
contraindicat fie ajustarea dozelor corespunztor
|
|
indicaiilor specifice rii.
|
| Fondaparinux
Contraindicat n insuficiena renal sever (CrCl < 30
|
|
mL/min). Totui, cum un risc de sngerare mult mai sczut a |
|
fost observat n OASIS-5 cu fondaparinux n comparaie cu
|
|
enoxaparin, chiar i la pacieni cu insuficien renal
|
|
sever, acest medicament poate fi anticoagulantul de elecie |
|
pentru aceast situaie.
|
| Bivaliradin
Dac CrCl < 30 mL/min, reducerea ratei de perfuzie la 1.0
|
|
mg/kg/h trebuie considerat. Dac pacientul este n
|
|
hemodializ, perfuzia trebuie redus la 0.25 mg/kg/h. Nu
|
|
este necesar reducerea dozei bolus.
|
| Tirofiban
Adaptarea dozei este necesar la pacienii cu insuficien
|
|
renal. Cincizeci la sut din doz dac CrCl < 30 mL/min
|
| Eptifibatide
Cum 50% din eptifibatide este eliminat prin rinichi la
|
|
pacienii cu insuficien renal, trebuie luate precauii la |
|
pacienii cu insuficien renal (CrCl < 50 mL/min). Perfuzia|
|
trebuie redus la 1 micrograme/kg/min la aceti pacieni.
|
|
Doza bolus rmne neschimbat la 180 micrograme/kg.
|
|
Eptifibatide este contraindicat la pacienii cu CrCl < 30
|
|
mL/min.
|
| Abciximab
Nu exist recomandri specifice privind utilizarea abciximab |
|
sau ajustarea dozei n insuficiena renal. Evaluarea atent |
|
a riscului hemoragic este necesar naintea utilizrii n
|
|
insuficiena renal.
|
| Atenolol
Este recomandat njumtirea dozei la pacienii cu CrCl
|
|
ntre 15 i 35 mL/min (50 mg/zi). Un sfert din doz
|
|
(25 mg/zi) recomandat dac CrCl < 15 mL/min
|
|______________________________________________________________________________|

*a) Recomandrile sunt indicate acolo unde pot fi respectate. Se presupune c

aceleai recomandri sunt valabile pentru alte medicamente din aceiai clas
farmacologic, dar aceasta trebuie evaluat specific (alt HGMM, alt statin, IECA i
inhibitor al receptorului angiotensinei.), deoarece n cadrul aceleiai clase
farmacologice, calea de eliminare poate varia. Recomandrile privind utilizarea
medicamentelor listate n acest tabel pot varia dependent de prospectul fiecrui

medicament din ara n care este utilizat. Anumite diferene n prospect pot apare ntre
diferite ri.
8.4.2 Nefropatia indus de substana de contrast
Disfuncia bazal renal poate crete riscul NIC n cazul angiografiei/angioplastiei.
Riscul NIC este n mod particular crescut la pacienii mai vrstnici, diabetici, cu
deshidratare, la injecia unui volum mare a mediului de contrast i la utilizarea
substanelor nalt-osmolare, opus utilizrii substanelor non-ionice cu osmolaritate
sczut. Hidratarea nainte i dup angiografie i/sau coronarografie este strategia care
s-a dovedit a avea cel mai mare impact n reducerea riscului de NIC. Pacienii care
necesit angiografie i/sau angioplastie trebuie s primeasc ngrijiri speciale pentru a
reduce sau evita NIC. Protocoalele curente recomand hidratarea cu 250 - 500 ml de
Clorur de sodiu 0,9% nainte i dup procedur, cu atenie la pacienii cu istoric de
insuficien cardiac. Cantitatea de mediu de contrast trebuie limitat la 50 ml pentru
procedura diagnostic. Pentru detectarea NIC evaluarea nivelului creatininei este
necesar timp de trei zile de la injectare.
La pacienii cu disfuncie renal sever, angiografia i/sau revascularizarea poate fi
amnat, mai puin n cazul n care clinic este indicat, pentru a reduce riscul de
insuficien acut post-intervenie. Dac PCI este necesar, aceasta ar trebui amnat
cteva zile dup angiografie, dac simptomatologia clinic permite. n cazul PCI pentru
leziunile multivasculare se consider aceast intervenie a fi oportun. CABG este
asociat cu un risc crescut de disfuncie renal i de aceea raportul risc/beneficiu trebuie
bine cntrit.
8.4.3 Managementul bolii renale cronice la pacienii cu boal coronarian
IEC i sartanii, ambele clase de medicamente au dovedit c reduc microalbuminuria
i progresia spre stadiul renal final. IEC trebuiesc administrai sub strict monitorizare a
creatininei serice, care poate iniial s creasc la introducerea IEC i ulterior s revin
la valoarea de baz a pacienilor. Acestea sunt contraindicate la pacienii cu stenoz de
arter renal. Sartanii pot fi folosii ca alternativ la IEC. Doar IEC i statinele au
dovedit c reduc riscul cardiovascular la pacienii cu disfuncie renal i ar trebui
folosite la pacienii cu SCA fr supradenivelare de segment ST. Date privind impactul
asupra revascularizrii la pacienii cu boal renal cronic sunt puine, deoarece n cele
mai multe trialuri, disfuncia renal a fost un criteriu de excludere aa nct pacienii cu
boal renal cronic sunt subreprezentai. Revascularizarea, n multe registre ca i n
substudii ale unor trialuri a demonstrat c mbuntete rezultatele la pacienii cu
boal renal cronic, nu doar la cei n stadiile finale, ct i n stadiile moderate ale
disfunciei renale. n cteva registre, a fost artat c pacienii cu disfuncie renal sunt
adesea tratai suboptimal i nu primesc terapia recomandat de ghiduri.
8.4.4 Biomarkerii n boala renal cronic
Creterea troponinei este uneori descoperit la pacienii asimptomatici cu disfuncie
renal, n special la cei hemodializai, fr a avea o dovad a dezvoltrii unui SCA fr
supradenivelare de segment ST. Aceast cretere a troponinei poate face dificil
diagnosticul de SCA fr supradenivelare de segment ST n aceste condiii. Oricum,
prognosticul pacienilor cu boal renal cronic este mai prost n cazul creterii
troponinei independent de clasa anginei.
Recomandri pentru pacienii cu boal renal cronic
- Cl.cr i/sau RFG ar trebui calculate pentru fiecare pacient spitalizat pentru SCA fr
supradenivelare de segment ST (I-B). Vrstnicii, femeile i pacienii cu indice de mas
corporal sczut, merit atenie sporit cci valori normale ale creatininei serice pot fi
asociate cu un ClCr i o RFG mai sczute (I-B).
- Pacienii cu boal renal cronic ar trebui s primeasc acelai tratament de prim
linie ca orice alt pacient, n absena contraindicaiilor (I-B).

- La pacienii cu ClCr < 30 mL/min sau RFG < 30 mL/min/1.73 mp, este recomandat
o atenie sporit la administrarea anticoagulantelor, pn cnd doza ajustat este cea
necesar, n timp ce la unii este contraindicat (I-C).
- HNF ajustat n funcie de APTT este recomandat cnd ClCr < 30 mL/min sau
RFG < 30 mL/min/1.73 mp (I-C).
- Inhibitorii de GP IIb/IIIa pot fi utilizai n cazul insuficienei renale. Adaptarea dozei
este necesar la eptifibatide i tirofiban. Este recomandat evaluarea riscului de
sngerare pentru abciximab (I-B).
- Pacienii cu boal renal cronic cu ClCr < 60 mL/min au risc nalt de evenimente
ischemice i ar trebui evaluai invaziv i revascularizai cnd este posibil (IIa-B).
- Msuri corecte sunt recomandate n scopul reducerii riscului de nefropatie de
contrast (I-B).
8.5 Anemia
Anemia s-a demonstrat a fi asociat cu prognostic prost i n special cu o mortalitate
crescut n unele condiii care includ: insuficiena cardiac, insuficiena renal, diverse
tipuri de intervenii chirurgicale, neoplazii, dar i n cadrul unui spectru de boli cardiace
ischemice, incluznd IMA cu supradenivelare de ST, SCA fr supradenivelare de ST,
PCI i CABG.
n acord cu criteriile World Health Organization (hematocrit 39% sau hemoglobina 13
g/dL la brbai i 12 g/dL la femei), anemia poate fi prezent la 5 - 10% din pacienii cu
SCA fr supradenivelare de segment ST. Statistici cu valori nalte de 43% au fost
observate n rndul vrstnicilor cu IMA, dar numai 4,2% au avut valori ale
hematocritului 30%. ntr-un raport recent, anemia a fost observat n 30,6% din cazurile
de SCA, dar numai 5,4% au avut hemoglobina, 10 g/dL.
Anemia n SCA fr supradenivelare de ST este asociat cu prognostic prost. O
meta-analiz recent care a inclus aproape 40.000 de pacieni cu SCA fr
supradenivelare de ST i SCA cu supradenivelare de ST a artat c prognosticul la 30
zile este puternic influenat de nivelul hemoglobinei la admisie. Probabilitatea de moarte
cardiovascular, IM, sau ischemie recurent este crescut la scderea hemoglobinei
sub 11 g/dL cu un Odds ratio de 1.45 per 1 g/dL, lund grup de referin nivelul
hemoglobinei de 15 - 16 g/dL. Rata de evenimente cardiovasculare este de asemenea
crescut la niveluri ale hemoglobinei mai mari de 16 g/dL.391. Aceeai relaie ntre
mortalitate i nivelul hemoglobinei a fost observat n cadrul unui studiu cohort ce a
inclus 5888 pacieni vrstnici urmrii 11 ani n Cardiovascular Health Study. Alte
condiii cum ar fi SCA cu supradenivelare de segment ST, PCI i CAGB au identificat
anemia ca marker de prognostic negativ. Anemia este asociat cu alte co-morbiditi
cum ar fi: vrsta naintat, diabetul zaharat i insuficiena renal dar i cu alte condiii
non-cardiovasculare (diateza hemoragic sau neoplaziile) care pot contribui la un
prognostic nefavorabil. Oricum, dup ajustarea caracteristicilor de baz, o relaie ntre
rspunsul la doz i spectrul SCA a fost observat; cea mai caracteristic fiind
hemoglobina indicnd un prognostic mai prost. Se pare c exist o strns relaie ntre
anemie i riscul de moarte cardiovascular. Anemia crete frecvena cardiac i debitul
cardiac, ducnd la dezvoltarea hipertrofiei VS i un dezechilibru ntre consumul i
cererea de oxigen miocardic. Aceste mecanisme n adiie cu dezechilibrul ntre
consumul i cererea de oxigen care apare n cadrul miocardului infarctizat sau ischemic
pot duce la creterea dimensiunii infarctului, apariia aritmiilor, pot agrava
hipotensiunea i eventual nruti prognosticul. Valoarea de baz a hemoglobinei este
de asemenea un predictor independent al riscului de sngerare, o valoare sczut a
hemoglobinei avnd un risc mai mare att n cadrul procedurilor care presupun sau nu
risc de sngerare. Astfel, tratamentul modern al SCA fr supradenivelare de segment
ST poate duce la agravarea anemiei datorit creterii riscului de sngerare, o atenie

deosebit trebuie acordat nivelului de baz al hemoglobinei cnd se ia o hotrre

asupra deciziei terapeutice, (vezi seciunea 7.1 Complicaiile sngerrii)
Recomandri pentru anemie
- Nivelul de baz al hemoglobinei este un predictor independent al riscului ischemic
i de sngerare la 30 de zile. Ar trebui luat n considerare la evaluarea iniial (I-B).
- Toate msurile necesare ar trebui luate n timpul evalurii iniiale pentru a preveni
nrutirea anemiei prin sngerare (I-B) (vezi seciunea 7.1 Complicaiile sngerrii).
- Anemia bine tolerat la pacienii cu SCA fr supradenivelare de segment ST nu
indic transfuzia de snge sistematic, ar putea fi considerat doar n cazul n care
este compromis statusul hemodinamic (I-C) (vezi seciunea 7.1 Complicaiile
sngerrii).
8.6 Arterele coronare normale
O mare parte dintre pacienii cu SCA fr supradenivelare de segment ST au artere
coronare normale sau minime anomalii. Fiziopatologia SCA fr supradenivelare de
segment ST nu este omogen i include mai multe mecanisme: (i) spasm coronarian
(angina Prinzmetal), (ii) plac intramural complicate cu tromboz acut i ulterior
recanalizare, (iii) emboli coronarieni i (iv) sindromul X.
La pacienii admii cu suspiciune de SCA fr supradenivelare de segment ST,
demonstrarea angiografic a arterelor coronare normale sau aproape normale schimb
diagnosticul. Oricum, modificrile de segment ST i prezena biomarkerilor la pacienii
cu durere retrosternal tipic i cu artere coronare patente fr leziuni stenotice
semnificative pot fi datorate necrozei miocardice mai mult dect rezultatelor falspozitive. Aproape 15% dintre pacienii cu SCA fr supradenivelare de segment ST au
artere coronare normale sau minime anomalii. Pare mai frecvent la femei. Plcile
aterosclerotice pot fi prezente chiar i n absena stenozelor semnificative angiografic i
se pot datora remodelrii peretelui arterial. Prognosticul acestor pacieni este similar cu
cel al pacienilor SCA fr supradenivelare de segment ST i ateroscleroz coronarian
semnificativ i acetia merit tratament antitrombotic optim i prevenie secundar cu
ageni antiplachetari i statine. Angina variant Prinzmetal se refer la un sindrom atipic
de durere cardiac secundar ischemiei miocardice care nu e precipitat de efortul fizic
sau stresul emoional i este asociat cu supradenivelare tranzitorie de segment ST.
Ipoteza original care ar susine vasospasmul coronarian a fost demonstrat
angiografic. Vasospasmul duce la o scdere marcat a diametrului arterelor epicardice
coronare, producnd ischemie miocardic sever. Vasospasmul poate aprea n cadrul
stenozelor focale severe, dar cel mai adesea la pacienii cu vase aparent normale
angiografic. Pacienii cu angin variant tind s fie mai tineri dect cei SCA fr
supradenivelare de segment ST convenional i de cele mai multe ori sunt mari
fumtori. Simptomele sunt adesea severe i pot fi nsoite de sincop. Atacurile de
angin Prinzmetal tind s apar ntre miezul nopii i ora opt dimineaa. Spasmul
arterelor epicardice coronare, datorat ischemiei transmurale este marca diagnostic a
anginei Prinzmetal. Spasmul poate fi spontan sau provocat de acetilcolin sau
ergonovin sau testul de hiperventilaie. Tratamentul anginei Prinzmetal presupune
administrarea de blocante de calciu, demonstrate a fi eficiente n prevenirea spasmului
coronarian, singuri sau n asociere cu nitraii. Acetia ar trebui prescrii la doza maxim
tolerat i pe termen lung. n cazuri rare, SCA fr supradenivelare de segment ST cu
artere coronare normale sau minime anomalii angiografic poate fi datorat embolismului
coronarian secundar fibrilaiei atriale sau flutterului atrial. Cum fibrilaia atrial este
deseori nediagnosticat clinic, frecvena mecanismului SCA fr supradenivelare de
segment ST poate fi subestimat.
Termenul de "Sindrom X" se folosete la descrierea pacienilor cu angin precipitat
de efortul fizic, subdenivelare de segment ST la testul de efort i artere coronare nonobstructive angiografic. Durerea toracic poate crete n frecven sau intensitate, sau

poate aprea n repaus. Pacienii pot prezenta caracteristici tipice ale anginei instabile.
Prognosticul este de obicei excelent. Cauza acestui sindrom nu este bine definit, dar
cel mai frecvent este asociat cu disfuncie endotelial dependent de vasodilataie
arterial, scderea produciei de oxid nitric i scderea sensibilitii la stimularea
simpatic. Sunt tot mai multe evidene care arat c aceti pacieni au un rspuns
exagerat la durere. Datorit faptului c prognosticul este excelent, cea mai important
terapie este tratamentul simptomatic cu nitrai, beta-blocante i blocante de calciu care
s-a artat a fi eficient.
Balonizarea apical, recent descris, se poate prezenta ca un SCA fr
supradenivelare de segment ST i se caracterizeaz prin artere coronare permeabile
angiografic nsoite de akinezie apical i uneori medioventricular fr legtur cu
distribuia arterelor coronare. Tipic este reversibil n cteva sptmni. Mecanismul
exact al acestui sindrom este necunoscut.
9. STRATEGII DE TRATAMENT
SCA fr supradenivelare de segment ST mbrac un spectru heterogen de pacieni
cu diverse nivele de risc: mortalitate, IM, sau recurena DVI. n urmtoarele paragrafe,
o strategie n etape este bazat pe analiza detaliat a datelor tiinifice existente i care
ar putea fi aplicate la majoritatea pacienilor cu SCA fr supradenivelare de segment
ST suspectat. Este de apreciat c etapele specifice fiecrui pacient poate deriva din
strategia propus. Pentru fiecare pacient, medicul trebuie s ia o decizie individual,
innd cont de anamnez pacientului (co-morbiditi, vrsta etc.), condiia clinic,
rezultatele evalurii iniiale i opiunile de tratament farmacologic i non-farmacologic.
9.1 Prima etap: evaluarea iniial
Durerea toracic sau disconfortul va fi simptomul care ndrum pacientul spre
consultaie medical sau spitalizare. Pacientul cu SCA fr supradenivelare de
segment ST suspectat trebuie evaluat n spital i examinat imediat de un medic
calificat. Durerea toracic comport o atenie sporit.
Primul pas este evaluarea pacientului fr ntrzierea diagnosticului pe care se va
baza strategia de tratament. Criteriile sunt urmtoarele:
- caracteristicile durerii toracice i simptomele orientate n funcie de examinarea
clinic;
- evaluarea probabilitii bolii cardiace ischemice (ex. vrsta, factorii de risc, IM
anterior, CAGB, PCI);
- ECG (segmentul ST sau alte anomalii).
Pe baza acestor criterii care ar trebui realizate n mai puin de 10 minute de la primul
contact medical, pacientul trebuie ncadrat n unul din cele 3 diagnostice majore:
- SCA cu supradenivelare de segment ST care necesit reperfuzie imediat
- SCA fr supradenivelare de segment ST
- SCA improbabil
Tratamentul pacienilor cu SCA fr supradenivelare de segment ST este acoperit n
respectivul ghid. Evaluarea SCA improbabil trebuie fcut cu precauie i numai cnd o
alt explicaie este evident (ex. traumatism). Derivaiile ECG adiionale (V3R i V4R,
V7 - V9) ar trebui efectuate, n special la pacienii cu durere toracic persistent.
Recoltarea analizelor la sosirea pacientului i rezultatele acestora n mai puin de 60
minute ar fi a doua etap n strategia de evaluare. Acestea includ: troponina I, CK (MB), creatinina, hemoglobina i formula leucocitar. Dup ncadrarea n categoria de
SCA fr supradenivelare de segment ST se va trece la a doua etap.
9.2 A doua etap: confirmarea diagnosticului i evaluarea riscului
9.2.1 Confirmarea diagnosticului

Dup ce pacientul este inclus n grupul SCA fr supradenivelare de segment ST se

va ncepe tratamentul intravenos i oral conform tabelului 11.
Prima linie de tratament este constituit de nitrai, beta-blocante, aspirin, clopidogrel
i anticoagulante, n funcie de strategia de tratament, terapia invaziv de urgen sau
conservatoare (vezi a treia etap).
Conduita va fi bazat pe urmtoarele informaii/date:
- analize de rutin, n special troponina (la prezentare i dup 6 - 12 ore) i ceilali
markeri n acord cu diagnosticul (ex. D-dimeri, BNP, NT-proBNP)
- monitorizarea, de preferat continuu, a segmentului ST (cnd este posibil)
- Ecocardiografia, MRI, CT, sau imagistica nuclear pentru diagnosticul diferenial
(ex. Disecie de aort, embolism pulmonar)
- Rspunsul la tratamentul antianginos
- Evaluarea scorului de risc
- Evaluarea riscului de sngerare
Pe parcursul acestei etape, alte diagnostice pot fi confirmate sau excluse, cum ar fi
anemia, embolismul pulmonar i anevrismul de aort (vezi tabelul 4, seciunea 5.3
Diagnosticul diferenial).
9.2.2 Evaluarea riscului
Tratamentul individualizat este ajustat n funcie de riscul evaluat n cadrul examinrii
iniiale i se poate modifica n cazul simptomatologiei continue sau a informaiilor
suplimentare rezultate din biochimie sau din examinrile imagistice.
Evaluarea riscului reprezint o component important n luarea deciziilor i este un
subiect de continu reevaluare. Se evalueaz att riscul de ischemie ct i de
sngerare. Factorii de risc pentru sngerare i evenimentele ischemice se suprapun
considerabil, astfel nct pacienii cu risc crescut pentru evenimentele ischemice au de
asemenea risc crescut pentru sngerare. Astfel, alegerea terapiei farmacologice (dubl
sau tripl antiagregare, anticoagulante) poate deveni periculoas, n funcie de doza de
medicament. n cazul n care este necesar terapia invaziv, abordul vascular este
foarte important din moment ce abordul radial a artat c reduce riscul de sngerare
comparativ cu abordul femural. n acest context, o atenie deosebit trebuie acordat
disfunciei renale, prezent n rndul pacienilor vrstnici i a pacienilor diabetici.
n timpul acestei etape se ia decizia dac pacientul ar trebui s efectueze cateterism
cardiac sau nu.
______________________________________________________________________
________
| Tabelul 11
Msuri terapeutice primare
|
|______________________________________________________________________________|
| Oxigen
| 4 - 8 L/min dac saturaia de oxigen este 90%
|
|__________________|___________________________________________________________|
| Nitrai
| Sublingual sau intravenos (atenie dac TA sistolic, 90 |
|
| mmHg)
|
|__________________|___________________________________________________________|
| Aspirina
| Doza iniial de 160 - 325 mg formula gastrorezistent
|
|
| urmat de 75 - 100 mg/zi (administrarea intravenoas este |
|
| acceptat)
|
|__________________|___________________________________________________________|
| Clopidogrel
| Doza de ncrcare 300 mg (sau 600 mg pentru instalare
|
|
| rapid a aciunii) urmat de 75 mg zilnic
|
|__________________|___________________________________________________________|
| Anticoagulante
| Diferite opiuni dependente de strategie:
|
|
| - HNF bolus intravenos 60 - 70 IU/kg (maxim 5000 IU)
|
|
|
urmat de infuzie 12 - 15 IU/kg/h (maxim 1000 IU/h)
|
|
|
titrare n funcie de aPTT 1.5 - 2.5
|
|
| - Fondaparinux 2.5 mg/zi subcutanat
|
|
| - Enoxaparina 1 mg/kg de 2 ori/zi subcutanat
|
|
| - Dalteparina 120 IU/kg de 2 ori/zi subcutanat
|
|
| - Nadroparin 86 IU/kg de 2 ori/zi subcutanat
|
|
| - Bivalirudin 0.1 mg/kg bolus urmat de 0.25 mg/kg/h
|
|__________________|___________________________________________________________|
| Morfina
| 3 - 5 mg intravenos sau subcutanat, depinznd de
|

|
|
severitatea durerii.
|
|__________________|___________________________________________________________|
| Beta-blocante po | Dac exist tahicardie sau hipertensiune fr semne de
|
|
| insuficien cardiac
|
|__________________|___________________________________________________________|
| Atropina
| 0.5 - 1 mg intravenos dac exist bradicardie sau reacie |
|
| vagal
|
|__________________|___________________________________________________________|

9.3 A treia etap: strategia invaziv

Cateterismul cardiac este indicat n scopul prevenirii complicaiilor precoce i/sau s
mbunteasc prognosticul pe termen lung (figura 14). Timpul pn la evaluarea
invaziv trebuie cntrit n funcie de riscul celor trei categorii: strategia conservatoare,
invaziv precoce i invaziv de urgen.
__________________
| 1. Primul contact|
|
|
|__________________|

___________________
| 2. Diagnostic/
|
| evaluarea riscului|
|___________________|

___________________
| 3. Strategia
|
| invaziv
|
|___________________|
___________________
| De urgen
|
|___________________|
|- Durerea toracic |
|persistent/
|
|recurent cu/fr |
|modificri de ST
|
__________________
|sau T negative
|
| Alte diagnostice |
|rezistente la
|
|__________________|
|tratamentul
|
^
|antianginos
|
|
|- Simptomatologia |
|
|de insuficien
|
|
|cardiac sau
|
|
|instabilitate
|
|
|hemodinamic
|
|
|- Aritmii
|
|
->|amenintoare de
|
|
| |via (FV, TV)
|
|
_________________ _| |___________________|
__________________ |
|
|
___________________
| Evaluarea
| |
| Confirmarea
|--> |
|
| iniial
| |
________
|_________________|_
| Precoce (< 72 ore)|
|__________________|_| | SCA
|
_________________ | |___________________|
|- Durerea toracic|--->| posibil|->|- Durerea
| | |- Troponina
|
|- Simptomatologia |_
|________| |toracic
| | |crescut
|
|bazat pe
| |
|- Simptomatologia| | |- Modificri de ST |
|examinarea clinic| |
|bazat pe
| | |sau T (simptomatice|
|- Istoric de BCI | |
|examinarea
| | |sau asimptomatice) |
|- ECG
| |
|clinic
| | |- DZ
|
|(supradenivelare | |
|- Istoric de BCI | | |- Disfuncie renal|
|de ST sau alte
| |
|- ECG
| | |(RFG < 60
|
|anomalii)
| |
|(supradenivelare | | |mL/min/1.73 mp)
|
|__________________| |
|de ST sau alte
| | |- Scderea FEVS
|
|
|anomalii)
| | |< 40%
|
|
|_________________| | |- Angina precoce
|
|
| |postinfarct
|
|
| |- IM n antecedente|
|
| |- PCI n ultimele |
|
| |6 luni
|
|
| |- CAGB n
|
|
| |antecedente
|
|
| |- Scor de risc
|
|
| |GRACE intermediar |
|
| |pn la nalt
|
|
| |___________________|
|
|
__________v____________
| SCA cu supradenivelare|
| de segment ST
|
|_______________________|

|
|

___________________
| Fr/electiv
|
->|___________________|
|- Fr recurena
|
|durerii toracice
|
|- Fr semne de
|
|insuficien
|
|cardiac
|
|- Fr modificri |
|ECG (la venire i |
|6 - 12 ore)
|
|- Fr creterea
|

|troponinei (la
|
|venire i 6 - 12
|
|ore)
|
|___________________|

Figura 14. Algoritm de management al pacienilor cu SCA fr supradenivelare de

segment ST
9.3.1 Strategia conservatoare
Pacienii ncadrai n aceast categorie pot fi privii ca pacieni cu risc sczut i nu
trebuie ndrumai spre evaluarea invaziv precoce:
- fr recurena durerii toracice
- fr semne de insuficien cardiac
- fr modificri la ECG iniial sau ECG ulterior (6 - 12 h)
- fr creterea troponinei (la admitere i la 6 - 12 h)
Riscul sczut este asociat cu un score-risc (vezi seciunea 5.4 Stratificarea riscului)
care suport o terapie conservatoare. Managementul acestor pacieni se suprapune cu
evaluarea bolii cardiace stabile. Dup externare, un test de stres pentru inducerea
ischemiei este util n luarea deciziilor ulterioare. Pacienii care nu ndeplinesc criteriile
mai sus menionate ar trebui s efectueze cateterism cardiac.
9.3.2 Strategia invaziv de urgen
Strategia invaziv de urgen ar trebui aplicat pacienilor cu risc de dezvoltare de
necroz miocardic important care ar putea scpa ECG-ului (ex. ocluzia arterei
circumflexe) sau care au risc crescut de progresie a ocluziei vasului. Aceti pacieni
sunt caracterizai de:
- angin refractar (presupunnd IM fr supradenivelare de ST)
- angina recurent n ciuda tratamentului antianginos asociat cu subdenivelri de
segment ST (> 2 mm) sau unde T ample negative
- semne clinice de insuficien cardiac sau instabilitate hemodinamic ("oc")
- aritmii amenintoare de via (fibrilaie ventricular sau tahicardie ventricular).
n completarea medicaiei prezentate n tabelul 11, inhibitorii de glicoproteina IIb/IIIa
(tirofiban, eptifibatide) ar trebui adugai pacienilor simptomatici n timpul
cateterismului.
9.3.3 Strategia invaziv precoce
Muli pacieni rspund iniial la tratamentul antianginos, dar prezint risc crescut i
necesit angiografie precoce. Timpul depinde de circumstanele locale, dar ar trebui
efectuat n mai puin de 72 ore. Urmtoarele caracteristici indic pacienii care ar
trebui s efectueze angiografie precoce de rutin:
- niveluri crescute ale troponinei
- modificri n dinamic ale segmentului ST sau a undei T (simptomatice sau
silenioase)
- Diabet zaharat
- Reducerea funciei renale (RFG, 60 mL/min/1.73 mp)
- FEVS sczut, 40%
- Angina precoce postinfarct
- PCI n ultimele 6 luni
- CAGB anterior
- Risc-score intermediar-nalt (tabelul 5)
Inhibitorii de glicoproteina IIb/IIIa (tirofiban, eptifibatide) ar trebui adugai
tratamentului standard anterior cateterismului n cazul nivelurilor crescute ale
troponinei, modificrilor n dinamic ST/T, n cazul pacienilor cu diabet zaharat
excluznd un risc crescut de sngerare. Decizia privind timpul de efectuare a
cateterismului trebuie continuu reevaluat i modificat n funcie de evoluia clinic.
9.4 A patra etap: modaliti de revascularizare

Dac angiografia nu arat stenoze coronariene critice pacientul va primi terapie

medicamentoas. Diagnosticul de SCA fr supradenivelare de segment ST poate fi
reconsiderat i acordat o atenie deosebit altor cauze ale simptomelor de la
prezentare nainte ca pacientul s fie externat. Oricum, absena leziunilor critice nu e o
regul dac prezentarea clinic sugereaz durere toracic de origine ischemic i
biomarkerii sunt pozitivi. n aceast situaie pacienii ar trebui s primeasc tratament
corespunztor recomandrilor SCA fr supradenivelare de segment ST.
Recomandrile pentru revascularizare n SCA fr supradenivelare de segment ST
sunt similare cu cele pentru procedurile de revascularizare elective. La pacienii cu
boal univascular, PCI cu stent pe vasul incriminat este prima opiune. La pacienii cu
boal multivascular, decizia de PCI sau CAGB trebuie individualizat. Abordarea PCI
cu stent pe vasul incriminat urmat de CAGB electiv poate fi avantajoas la unii
pacieni. Tratamentul anticoagulant nu ar trebui schimbat pentru PCI. La pacienii tratai
anterior cu fondaparinux, HNF ar trebui adugat naintea PCI. La pacienii tratai
anterior cu tirofiban sau eptifibatide, perfuzia trebuie meninut pe tot parcursul
interveniei. Pacienii netratai cu inhibitori de GP IIb/IIIa ar fi de preferat s primeasc
abciximab naintea PCI. Sunt mai puine evidene privind utilizarea de eptifibatide sau
tirofiban n acest caz.
Dac este planificat CAGB, clopidogrelul ar trebui ntrerupt cu 5 zile nainte, dac
condiia clinic i leziunile angiografice permit. Dac leziunile angiografice nu permit
opiuni de revascularizare, ar trebui intensificat tratamentul medical i msuri de
prevenie secundar ar trebui instituite.
9.5 A cincea etap: externarea i managementul postexternare
Dei n SCA fr supradenivelare de segment ST cele mai multe evenimente
adverse apar n perioada precoce, riscul de IM sau mortalitate rmne ridicat nc
cteva luni. Pacienii revascularizai precoce au un risc mic (aproximativ 2.5%) de a
dezvolta aritmii amenintoare de via, 80% aprnd n primele 12 ore de la instalarea
simptomelor. Astfel, monitorizarea pacienilor mai mult de 24 - 48 ore nu este justificat.
Externarea depinde se starea clinic i de leziunile angiografice prezente. Pacienii
cu SCA fr supradenivelare de segment ST ar trebui spitalizai cel puin 72 ore dup
stentarea cu succes pe vasul incriminat. Modificarea agresiv a factorilor de risc ar
trebui realizat la toi pacienii diagnosticai cu SCA fr supradenivelare de segment
ST (vezi seciunea 6.5 Managementul pe termen lung).
10. MSURI DE NDEPLINIT
n ciuda prezenei ghidurilor europene i naionale, exist diferene mari n ceea ce
privete aderena la aceste ghiduri att n cadrul aceleiai ri ct i ntre ri. Exist
variaii mari privind procedurile de diagnostic i de stratificare a riscului. De asemenea,
exist variaii mari n aplicarea tratamentului medical i intervenional i n selecia
pacienilor pentru strategiile terapeutice specifice. Aceste variaii n aplicarea strategiilor
bazate pe evidene att n cadrul aceleiai tari ct i ntre ri sunt asociate cu diferene
n ceea ce privete rezultatele.
Registrele unor studii au examinat relaia ntre strategiile de tratament bazate pe
dovezi i rata evenimentelor i au considerat c mbuntind aderena la ghiduri vor
mbunti rezultatele pacienilor. Astfel, prioritatea o are mbuntirea ghidurilor
bazate pe evidene. Publicarea ghidurilor poate avea un impact limitat asupra calitii
de ngrijire dac revizuitorii locali i naionali nu adopt msurile de ndeplinit. Un abord
sistematic, multidisciplinar combin educaia i identificarea problemelor logistice. Un
tratament bine structural asociat cu un proces de monitorizare continu pot mbunti
rezultatele.

Calitatea este un concept relativ care cere compararea performanelor ntre diverse
standarde. Standardul de ngrijire este o consecin a unui numr larg de decizii i
aciuni individuale pentru fiecare pacient. Estimarea calitii se bazeaz pe indicatori
msurabili i relevani pentru starea de sntate i pentru pacient. Pentru a permite
comparaii ntre centre, indicatorii de performan trebuie bine definii i standardizai.
Msurtorile trebuiesc efectuate n cadrul populaiilor similare, cu ajustarea riscului.
Acestea cer caracteristicile individuale ale riscului pacientului, un model adecvat i
comparaii statistice. n general estimarea calitii de ngrijire a pacientului cere
evaluarea procesului de ngrijire (de ex. rata de utilizare a medicamentelor i a
interveniilor cu Clasa I-A de recomandare) mai mult dect apariia ocazional a
evenimentelor mortalitate sau DVI. Estimarea ratelor de mortalitate i IM cere un numr
mare de pacieni i lungi perioade de observaie. Estimarea calitii poate fi aplicat
individual, la nivel de spitale, regiuni sau naiuni. Oricum, pentru ca indicatorii de
performan s schimbe procesul de ngrijire, ei trebuie s fie aplicai constant, ferm i
s fie bazai pe date actuale dect pe performane istorice. Astfel, este necesar
repetarea continu a msurilor i rspunsul individual al centrelor de ngrijire. Pentru
pacienii cu SCA, datele CARDS (disponibile pe http//:www.escardio.org) sunt
standardizate ESC i UE recomandate pentru calitatea dezvoltrii. Datele CARDS sau
datele naionale similare cu monitorizare continu pentru tratamentul pacienilor cu
SCA au fost implementate ntr-un numr mare de ri europene. Aceste date prezint
variaii n cadrul aceleiai ri sau ntre ri diferite. Aceste programe continue au
contribuit la mbuntirea standardelor de ngrijire i a rezultatelor. n prezent, cei mai
folositori indicatori de performan din centrele individuale pentru monitorizarea i
mbuntirea standardelor de ngrijire a SCA fr supradenivelare de segment ST
includ urmtoarele:
- Clasa I - recomand antiagregarea i anticoagularea, folosirea aspirinei,
clopidogrelului i HNF/HGMM (enoxaparina)/fondaparinux/bivalirudina; folosirea
inhibitorilor de GP IIb/IIIa nainte i/sau n timpul PCI precoce.
- Clasa I - recomand terapia intervenional: procedurile invazive precoce pentru
pacienii cu risc intermediar mare
- Stratificarea riscului: de utilizat msurile de tratament la populaia int n funcie de
stratificarea riscului (folosind scorurile de risc), n absena contraindicaiilor.
- Clasa I - recomand terapia de prevenie secundar: statine, beta-blocante la
pacieni cu reducerea funciei VS, IEC, ncetarea fumatului, controlul glicemiei,
schimbarea stilului de via.
Programele regionale, naionale i internaionale care includ mii de pacieni pot
evalua rezultatele unor evenimente (de ex. IM recurent i mortalitatea) i pot fi folosite
n evaluarea impactului asupra aderenei ghidurilor n practica clinic. n fiecare spital,
monitorizarea continu a indicatorilor de performan cresc calitatea tratamentului i
minimizeaz variaiile n ngrijirea bazat pe dovezi. Aplicarea terapiei bazate pe dovezi
(de ex. Clasa I de recomandare) poate avea efecte asupra sntii cardiovasculare ca
i n trialurile selectate, n special n combinaie cu implementarea unor modaliti
efective de tratament. Astfel de programe au fost implementate cu succes n cteva ri
incluznd Suedia (Registrul RIKS-HIA), Marea Britanie (Registrul MINAP), Germania,
Italia i Israel pe date regionale, sau programe intermitente n multe alte ri. Aceste
programe sunt de asemenea propuse i dezvoltate de ESC prin Registrul SCA din
cadrul Programului Euro Heart Survey.
Recomandri pentru indicatorii de performan
- Dezvoltarea sistematic a programelor regionale i/sau naionale pentru indicatorii
de performan i oferirea feedbackului de la nivelul spitalelor este puternic ncurajat
(I-C).
11. ABREVIERI

- ACC (American College of Cardiology)

- ACE inhibitors (Angiotensin-converting enzyme inhibitors)
- ACS (Acute coronary syndrome)
- ACT (Activated clotting time)
- ADP (Adenosine diphosphate)
- AHA (American Heart Association)
- aPTT (Activated partial thromboplastin time)
- ARB (Angiotensin receptor blocker)
- A-V (Atrioventricular)
- BMS Bare metal stent
- BNP (Brain natriuretic peptide)
- CABG (Coronary bypass graft surgery)
- CAD (Coronary artery disease)
- CARDS (Cardiology Audit and Registration Data Standards)
- CCS (Canadian Cardiovascular Society)
- CI (Confidence interval)
- CIN (Contrast-induced nephropathy)
- CK (Creatinine kinase)
- CKD (Chronic kidney disease)
- CK-MB (Creatinine kinase myocardial band)
- COX (Cyclo-oxygenase)
- CPG (Committee for Practice Guidelines)
- CrCl (Creatinine clearance)
- CT (Computed tomography)
- cTnTor cTnI (Cardiac troponin Tor cardiac troponin I)
- DES (Drug-eluting stent)
- dL (decilitre)
- DPG (Diphosphoglyceric)
- DTI (Direct thrombin inhibitor)
- DVT (Deep vein thrombosis)
- e.g. (for example)
- ECG (Electrocardiogram)
- EDTA (Ethylenediamine triacetic acid)
- EF (Ejection fraction)
- ESC (European Society of Cardiology)
- EU (European Union)
- Factor-Xa (Activated factor-X)
- GFR (Glomerular filtration rate)
- GP IIb/IIIa inhibitors (Glypoprotein IIb/IIIa inhibitors)
- Hct (Haematocrit)
- HDL (High-density lipoprotein)
- HIT (Heparin-induced thrombocytopenia)
- HR (Hazard ratio)
- hsCRP (High-sensitive C-reactive protein)
- i.e. (that is)
- INR (International normalized ratio)
- IU (International units)
- kg (kilogram)
- LBBB (Left-bundle branch block)
- LDL (Low-density lipoprotein)
- LMWH (Low molecular weight heparin)
- LV (Left ventricular)

- LVEF (Left ventricular ejection fraction)

- MB (Myocardial band)
- MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)
- METS (Metabolic equivalents)
- mg (milligram)
- MI (Myocardial infarction)
- mL (millilitre)
- mm (millimetre)
- MPO (Myeloperoxidase)
- MRI (Magnetic resonance imaging)
- mV (millivolt)
- NNT (Numbers needed to treat)
- NSAID (Non-steroidal anti-inflammatory drug)
- NSTE-ACS (Non-ST-elevation acute coronary syndromes)
- NSTEMI (Non-ST elevation myocardial infarction)
- NT-proBNP (N-terminal pro-hormone brain natriuretic peptide)
- OR (Odds ratio)
- PCI (Percutaneous coronary intervention)
- PDA (Personal digital assistant)
- PF4 (Platelet factor 4)
- RR (Risk ratio)
- STE-ACS (ST-elevation-acute coronary syndrome)
- STEMI (ST-elevation myocardial infarction)
- t-PA (Tissue plasminogen activator)
- TVR (Target vessel revascularization)
- UFH (Unfractionated heparin)
- ULN (Upper limits of normal)
- VKA (Vitamin K antagonist)
- VF (Ventricular fibrillation)
- VT (Ventricular tachycardia)
- VTE (Venous thrombo-embolism)
12. ACRONIME DE TRIALURI
ACUITY

(Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage

strategy)
ACUTE-2
(Antithrombotic Combination Using Tirofiban and Enoxaparin)
ASPIRE
(Arixtra Study in Percutaneous Coronary Interventions)
BARI
(Bypass Angioplasty Revascularisation Investigation)
CAPRIE
(Clopidogrel vs. Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic
Events)
CAPTURE
(Chimeric 7E3 Antiplatelet Therapy in Unstable Angina
Refractory to Standard Treatment)
CARDS
(Collaborative Atorvastatin Diabetes Study)
CHARISMA
(Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic
Stabilization, Management and Avoidance)
CRUSADE
(Can Risk Stratification of Unstable Angina Patients
Suppress Adverse Outcomes with Early Implementation of the
ACC/AHA Guidelines)
CURE
(Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recur-rent
Events)
DIGAMI
(Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute
Myocardial Infarction)

EARLY-ACS
(Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in patients with
Non-ST-segment Elevation Acute Coronary Syndromes)
ESPRIT
(Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with
Integrilin Therapy)
ESSENCE
(Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in
Non-Q-Wave Coronary Events)
FRISC
(Fast Revascularisation during InStability in Coronary
artery disease)
FRISC-2
(Fragmin and Fast Revascularisation during InStability in
Coronary artery disease II)
GRACE
(Global Registry of Acute Coronary Events)
GUSTO
(Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded
Coronary Arteries)
GUSTO-2
(Global Use of Strategies To open Occluded coronary arteries
II)
GUSTO-4
(Global Utilization of Strategies To open Occluded coronary
arteries IV)
GUSTO-4-ACS (Global Utilization of Strategies To open Occluded coronary
arteries trial IV in Acute Coronary Syndromes)
HINT
(Holland Interuniversity Nifedipine/metopropol Trial)
HOPE
(Heart Outcomes Prevention Evaluation study)
ICTUS
(Invasive versus Conservative Treatment in Unstable Coronary
Syndrome)
IMPACT-2
(Integrilin to Minimize Platelet Aggregation and Coronary
Thrombosis II)
INTERACT
(Integrilin and Enoxoparin Randomized Assessment on Acute
Coronary Syndrome Treatment)
IONA
(Impact of Nicorandil in Angina)
ISAR
(Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen)
ISAR-COOL
(Intracoronary Stenting With Antithrombotic Regimen
Cooling-Off)
ISAR-REACT-2 (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Rapid
Early Action for Coronary Treatment 2)
MATE
(Medicine vs. Angiography in Thrombolytic Exclusion)
MINAP
(National Audit of Myocardial Infarction Project)
OASIS
(Organization to Assess Strategies for Ischaemic Syndromes
pilot study)
OASIS-5
(Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic
Syndromes 5)
OASIS-6
(Organization for the Assessment of Strategies for Ischemic
Syndromes 6)
PRISM
(Platelet Receptor Inhibition in Ischaemic Syndrome
Management)
PRISM-PLUS
(Platelet Receptor Inhibition in Ischaemic Syndrome
Management in Patients Limited by Unstable Signs and
Symptoms)
PROVE-IT
(Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection
Therapy trial)
PURSUIT
(Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina; Receptor
Suppression Using Integrilin Therapy)
RESTORE
(Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and
Restenosis)
RITA-3
(Randomized Intervention Trial of unstable Angina 3)

STEEPLE
(The Safety and Efficacy of Enoxaparin In PCI Patients In
International Randomized Evaluation)
SYNERGY
(Superior Yield of the New strategy of Enoxa-parin,
Revascularization and Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors)
TACTICS-TIMI-18 (Treat Angina with Aggrastat and Determine Cost of Therapy
with an Invasive or Conservative Strategy)
TARGET
(Tirofiban and Reopro Give Similar Efficacy Outcomes)
TENACITY
(Tirofiban Novei Dosing vs. Abciximab with Evaluation of
Clopidogrel and Inhibition of Thrombin Study)
TIMI
(Thrombolysis in Myocardial Infarction)
TIMI-11A
(Thrombolysis in Myocardial Infarction Phase 11A)
TIMI-11B
(Thrombolysis in Myocardial Infarction Phase 11B)
TIMI-3B
(Thrombolysis in Myocardial Ischaemia Phase III)
VANQWISH
(Veterans Affairs Non-Q-Wave Infarction Strategies in
Hospital)
---------------