Nefrotoxicidad de los frmacos

Visin dorsal de los riones

1.
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Pirmide renal
Arteria
interlobular
Arteria renal
Vena renal
Hilio renal
Pelvis renal
Urter
Cliz menor
Cpsula renal
Polo renal
inferior
Polo renal
superior
Vena
interlobular
Nefrona
Cliz mayor
Cliz menor
Papila renal
Columna renal

Los desperdicios filtrados de la sangre pasan a la vejiga

En la nefrona (lado izquierdo de la grfica), pequeos vasos

sanguneos se entrelazan con tubos colectores de orina. Cada
rion contiene alrededor de un milln de nefronas

Farmacocintica

Cintica de Michaelis-Menten de la relacin enzima-sustrato:

uno de los parmetros estudiados en la farmacocintica en
donde el sustrato se trata de un frmaco

Mecanismos de absorcin

 Aplicacin teraputica de la farmacocintica

Situaciones patolgicas
_______________________________________________

Enfermedad heptica
Enfermedad renal
Insuficiencia cardiaca
Pacientes crticos
Situacin nutricional, Obesidad.

Generalidades
_______________________________________________

Aclaramiento
Capacidad de un rgano para eliminar un
frmaco, expresada como el volumen de
plasma que ese rgano es capaz de
eliminar por unidad de tiempo.
Unidades: volumen/tiempo (ml/min)

CLh = Qh x Eh

Generalidades
___________________________________
Tasa de extraccin
Medida de la eficiencia del hgado al retirar
un frmaco de la circulacin sangunea
Eh = Ca Cv
Ca
Frmacos con alta Tasa de Extraccin, Eh = 0,7- 0, 8
Frmacos con Baja Tasa de Extraccin, Eh < 0,3

Estimacin del Aclaramiento Heptico

__________________________________

fu Clin
CLH = Q ER =
Q + fu Clint
Dos casos extremos:
Frmacos con metabolismo restrictivo: Q>>fu * Clint
CLh = fu Clint
Si fu < 5-10% Unin sensible
Si fu > 20-30% Unin insensible
Frmacos con metabolismo no-restrictivo : fu * Clint >> Q
CLh = Q

Generalidades
___________________________________

Frmacos Flujo-Dependientes
Alta excrecin Unin a Protenas

Baja Extraccin + Protenas (90-95%)

La unin a proteinas modifica el Aclaramiento

Baja Extraccin + Unin a Protenas (<80%)

La Unin a Protenas NO modifica el Aclaramiento

Generalidades
___________________________________
Velocidad de Eliminacin
CL
Ke =
Vc

Enfermedad Heptica
_______________________________________________

Farmacocintica
Absorcin Biodisponibilidad
Efecto Primer Paso: Metabolismo
Frmacos con efecto de primer paso y aumento en la biodisponibilidad

Clometiazol
Labetalol
Meperidina
Metoprolol
Verapamilo

Enfermedad Heptica
________________________________________
Distribucin Unin a Protenas
Hiperbilirrubinemia
Sntesis de Albmina
Alfa 1-Glicoprotena
Afinidad por Albmina

Frmacos ms afectados
Elevada Unin a Protenas
Bajo Volumen de Distribucin
Baja Tasa de Extraccin

Enfermedad heptica
________________________________________
Frmacos cuya Unin a Protenas est REDUCIDA en la
Enfermedad Heptica

Ac. Valproico
Clonazepan
Fenitoina
Propranolol

Salicilatos
Sulfadiazina
Tolbulamida
Verapamilo

Modificacin de la distribucin:
penetracin de cimetidina en el SNC

Enfermedad Heptica
_______________________________________________

Excrecin Renal
Retencin Agua y Sodio
Disminucin del Aclaramiento (No relac con Cr Srica)

Metabolismo
Factores del metabolismo heptico:
Flujo Sanguneo
Unin Protenas
Masa Heptica
Actividad Microsomal/Fraccin de Extraccin

Enfermedad Heptica
_______________________________________________

Efecto de la enfermedad Heptica en las

diferentes vas metablicas

Enfermedad Heptica
_______________________________________________
Cambios en los factores que influyen en el Metabolismo de Frmacos en
hepatopatas
Enfermedad Flujo Sang.
Masa Hep.
Act. Microsom. Elb. Bil.
_________________________________________________________________
Cirrosis
Moderada

N
N
N
N
Grave

Hepatitis
Vrica
Alcoholica

N
N

N
N

N
N

Cambios cinticos en la enfermedad heptica

_______________________________________
% cam. de f o f1 % cam. C1
_____________________________________________________________________________________
_
A.
Flujo sanguneo heptico dependiente
Frmaco Fraccin de excrecin Unin a protenas

Enfermedad heptica

Va

Mecanismos de eliminacin renal

_______________________________________________
I. Filtracin glomerular:
- Afecta a todos los frmacos y metabolitos de tamao
molecular apropiado
- Influenciado por la unin a protenas (f fraccin libre)
- Tasa de filtracin = GFR x f x [frmaco]
II. Secrecin tubular:
- No influido por unin a protenas
- Puede estar influida por mecanismos de competicin son
otras sustancias
- Ejemplos:
Frmacos activos:
- cidos: penicilinas
- Bases: procainamida
Metabolitos: glucornidos, hipuratos, etc.

Mecanismos de eliminacin renal

________________________________________________________

III. Reabsorcin por difucin no-inica

- Afecta a cidos y bases dbiles
- Importante en la excrecin del frmaco libre es la va de
eliminacin principal
- Ejemplos:
cidos dbiles: fenobarbital
bases dbiles: quinidina
IV- Reabsorcin activa:
- Afecta a iones (no probado para otros frmacos)
- Ejemplos: iones fluoruro, bromuro, litio

Cambios farmacocinticos en la
insuficiencia renal
_______________________________________________

Absorcin-Biodisponibilidad
Distribucin-Unin a protenas
Metabolismo
Eliminacin

Farmaconintica en insuficiencia renal

Absorcin Biodisponibilidad

_______________________________________________
Alt Eq. cido Base

Disminucin
Sin modificaciones
Incremento
________________________________________________________
D-xilosa
Cimetidina
Dextroproxifeno
Furosemida
Ciprofloxacino
Dihidrocodeina
Pindolol
Codeina
Oxprenolol
Digoxina
Propranolol
Labetanol
Salicilatos
Trimetropina
Sulfametoxazol

Farmacocintica en insuficiencia renal

Distribucin Unin a protenas

____________________________________________
1) Albmina plasmtica

2) -1-Glicoproteina

Inhidores endgenos

Competicin con metabolitos

Unin a protenas

Frmacos bsicos

Unin a protenas frmacos cidos

aumento de Vd y CI

3)

Unin tisular
digoxina

Vd

Farmacocintica en insuficiencia renal

Cambios en la UP en pacientes urmicos

_______________________________________________
Frmacos cidos con UP
disminuida:
- AINEs
- AEs:
Ac. Valprico
DPH
- Sulfamidas
- Cefalosporinas

Frmacos bsicos con UP

aumentada:
- Aprendina
- Cimatidina
- Clonidina
- Disopiramida
- Fentanilo
- Lidocaina
- Morfina
- Moxaprindina
- Oxazepam
- Propafrnona
- Propanolol
- Quinidina
- Zolpidem

Farmacocintica en insuficiencia renal

Metabolismo
______________________________________________

A actividad enzimtica microsomal es menor en

la IRC. (Experimental).
El aclaramiento NO RENAL de algunos
frmacos. En humanos, es menor en la IRC

Efecto de la IRC sobre el Aclaramiento No Renal

_______________________________________________
Efecto de la IRC sobre el Aclaramiento No Renal y sobre el Aclaramiento
Total de Algunos Frmacos
Frmaco
Aciclovir
Aztreonam
Bumetanida
Captopril
Cefotaxima
Cimetidina
Codeina
Imepenem
Metoclopramida
Procainamida
Verapamil

CL No Renal (%)
-55
-33
-57
-50
-50
-62
-17
-85
-66
-60
-54

CL TOTAL
-90
-74
-33
-65
-71
-80
-27
-77
-72
-82
-41

Eliminacin y Excrecin
_______________________________________________
Tres procesos:

Filtracin Glomerular
Secrecin Tubular
Reabsorcin Tubular

Frmacos con secrecin tubular

_______________________________________________
cidos:
Acetazolamida
Acetilsaliclico
Penicilinas
Cefalosporinas
Fenilbutazona
Fenobarbital
Furosemide
Sulfamidas
Sulfinpirazonas
Tiazidas

Bases:
Amitriptilina
Anfetaminas
Dopamina
Etambutol
Meperidina
Procainamida
Quinidina

Frmacos con reabsorcin tubular pasiva

_______________________________________________

cidos
Fenobarbital
Salicilatos
Sulfamidas

Bases
Anfetaminas
Antidepresivos
Acebutolol
Etanolol
Fenciclidina
Quinina
Tocainida

tricclicos

Frmacos eliminados por filtracin glomerular

________________________________________

Aminoglucsidos
Vancomicina
Cefalosporinas
Metotrexate
Anfotericina B
Digoxina
Atenolol

Principios de utilizacin de los frmacos en pacientes

con IR
_______________________________________________

Necesidad del tratamiento farmacolgico

Seleccin de frmaco ms adecuado:
- Evidencia adecuada de uso
- Eficacia
-Seguridad en IR (evitar nefrotxicos)
Evaluacin de la funcin renal
Ajuste de la dosis
Monitorizacin

Ajuste de dosis en I.R.

______________________________________________

Se basa en la posibilidad de determinar el grado de deterioro

de la funcin renal mediante la determinacin de un marcador:
creatinina srica (y su aclaramiento)
Creatinina es util como marcador de la filtracin
Otros marcadores : ciatatina
Recomendaciones
- Fraccin excretora inalterada
- Metabolito activo
- Estrecho rango teraputico
- Inactivacin renal (glucagon, amipenem)
- Alteraciones farmacodinmicas

Insuficiencia renal aguda

AINE
Dextranos de bajo peso molecular
(si hay hipobolemia o shock)
Diazoxido
Inhibidores de la ECA (hipovolemia)
Opioides (dosis altas)

Lesin tubular

Aminoglucsidos
Anfotericina B
Cefalotina
Ciclosporina
Cispaltino
Colistina
Contrastes radiolgicos
Litio
Paracetamol
Polimixina B

Lesion glomerular (proteinuria, sndrome nefrtico o

glomerulonefritis)

Captopril
Dapsona
Fonoprofeno
Halotano
Indometacina
Litio
Oro
Penicilina
Pitoxicam
Probenacida
Trimetodiona

Nefritis intersticial y vasculitis

AINE
Alopurinol
Cefalotina
Contrastes
Fenandiona
Meticilina
Metoxifluoruro
Rifanpicina
Sulfamidas

Necrosis papilar

Analgsicos (abuso crnico a altas dosis)

Alteraciones de la funcin pulmonar

Acetazolamina
Anfotericina B
Tetraciclinas caducadas

Nefropatia obstructiva

Aciclovir
Ciptrofloxacino
Metrotexato
Sulfamidas

Nefrocalcinosis

Acetazolamida (uso crnico)

Vitamina D (sobredosis con hipercalciuria)

Neuropata por cido rico

Citotxicos (en linfomas y leucemias)

Tiazidas (con bajos pH urinarios

Retensin de sodio y agua

. Carbexolona

. Corticoides
. Diazxido
. Esteroides andrognicos
. Estrgenos
. Fenilbutazona
. Indometacina

Retencin de agua

Carbamazepina
Clorpropamida
Tiazidas

Poliuria

Desmetilclortetraciclina
Dextropropoxifeno
Litio
Vitamina D

Hiponatremia

Carbamazepina
Ciclofosfamida
Morfina
Tolbutamida
Vincristina

Hipernatremia

Ampicilina (dosis altas)

Carbenicilina (dosis altas)
Penicilina G sdica (dosis altas)

Hipopotasemia

Anfotericina B
Carbenoxolona
Corticoides
Diurticos perdedores de potasio

Hiperpotasemia

Diurticos ahorradores de potasio

Inhibidores de la ECA

Hipermagnesemia

Sales de magnesio (anticidos y laxantes)

Acidosis

Acetazolamida
cido nalidxico
Fenformina
Isotiazida
Nitrofurantoina