Pancitopenia

Por: Felipe Pino Kunze.

A.- Etiologas:
1.- MO Hipocelular:

- Anemia Aplstica.
- Sd. Mielodisplsico Hipoplstico.

2.- MO Celular:

- Sd. Mieloproliferativo.
- Leucemias.
- Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna.
- Anemias Megaloblstica Severa.

3.- Mieloptisis:

- Mielofibrosis.
- Metstasis: Prstata/Mama, Pulmn, Rin y Tiroides.
- Granulomas.

4.- Hiperesplenismo.
5.- Sepsis.

B.- Anemia Aplstica:

6

1.- Epidemiologa: 2-5/10 al ao, con carcter bifsico: adolescencia y AM.

2.- Causas:

- Idioptica (33-66%).
- Radioterapia
- Quimioterapia.
- Qumicos (Ej: Arsnico).
- Medicamentos: - Dosis Dependiente: CAF.
- Idiosincrtico: AINEs, Colchicina, Sulfonamidas, Fenotiazinas,
Tiazidas y Antitirodeas.
- Virus: - Parvovirus B19.
- VIH.

- HHV-6
- EBV.

- Autoinmunidad.
3.- Diagnstico: Estudio de MO.
* Citometra de Flujo muestra mayor
expresin de receptor de TNF.

3.- Tratamiento:
3.1.- Inmunosupresin: Respuesta en un 80%.
3.2.- Transplante de Stem Cells Alognico: 80% SV a largo plazo, con < RR de evolucin maligna.

C.- Sd Mielodisplsico: Corresponde a hematopoyesis inefectiva, con displasia morfolgica, y alteracin

en diferenciacin celular y funcional, que lleva a la apoptosis precoz. Su peak ocurre entre los 70-80
aos, con una relacin H:M de 3:1. Cerca de un 30% progresan a LMA.
1.- Etiologas:
1.1.- Idiopticas (90%).
1.2.- Secundarias a Rt/Qt (10%) ---> peor pronstico
1.3.- Asociadas a Enfermedades: Anemia Falconi, Sd Down, Tumores de Clulas Germinales, PV, HPN,
Anemia Plstica y Neurofibromatosis.
2.- Clnica:
- Asintomtico en un 50% ---> Hallazgo de laboratorio ---> Anemia Refractaria (100%).
---> Trombocitopenia Aislada (5%)
---> Neutropenia Aislada (5%).
---> Pancitopenia (50%).
---> Otras: Ej: Monocitosis.
- Infecciones Recurrentes en un 30%.
- Sd. Hemorragparo en un 10%.
- Sd. SWEET (Dermatosis Neutroflica Febril Aguda): Previa a la evolucin blstica.
- Sarcoma Mieloide: Previa a evolucin blstica.
* Un 47% posee gamapatia policlonal, y un 12% monoclonal.
* Puede asociar vasculitis o monoartritis.
* Basofilia (> 1%) implica RR de evolucin blstica.
* Clnicamente no tiene visceromegalia.
3.- Diagnstico: - Frotis: Macroovalocitos.
Pelger-Hut.

Bastones de Auer.
Plaquetas Gigantes Agranulares.

- MO: Hipercelular c/s Blastos (< 20%).

Un 15% son hipocelulares.
Sideroblastos en Anillo (Azul de Prusia).
- Inmunohistoqumica: Permite valorar presencia de blastos de serie mieloide.
- Citogentica.
- Citometra de Flujo: Slo en caso de citogentica normal y morfologa borderline.
Podra subvalorar la cuantificacin de blastos (CD34).
- Descartar: Drogas (Ej: Valproico), OH, Dficit Nutricional y VIH.
4.- Clasificacin:

5.- Pronstico:
Risk groups

Score

SV (years)

Low

Intermediate 1 (Int-1)

0.51.0

3.5

Intermediate 2 (Int-2)

1.52.0

1.2

High

2.53.5

0.4

* En 1997 se cre el WHO Prognostic Scoring System que incluye la categorizacin OMS + Citogentica +
Necesidad de Transfusiones.
Factores Generales de Mal Pronstico:

- Edad Avanzada.
- Mala Funcionalidad.
3

- GB > 20.000/mm .
3

- Eosinofilia > 350/mm y Basofilia > 250/mm .

3

- RAL < 1200/mm .

- Anemia Severa.
- VCM < 100 fL.
- Trombocitopenia Refractaria.
- Dependencia a Transfusiones ---> Ferritina > 1.000.
- CD34+ en MO.
- Falla Tratamiento con Demcitabina
- Aumento de 2-MG.
- Monosomas del 5q.
- Niveles altos de TNF.
- Mielofibrosis.
6.- Tratamiento:
6.1.- Manejo de Citopenias:
- Pacientes con > 20-30 transfusiones o ferritina > 2.500, se aconsejan los quelantes de fierro.
- Factores estimuladores de colonias slo en neutropenias con refractariedad a ATB.
- El uso de EPO se reserva en pacientes con baja necesidad de transfusiones (< 2 al mes) y/o niveles de
EPO < 200 mU/ml. Actualmente se recomienda EPO en dosis elevadas (60.000-80.000 U/semana), con
respuesta eritroide de un 64%, con independencia de transfusiones de un 45%. Efecto comienza a las 8
semanas, prolongndose hasta las 36 semanas.
6.2.- Evitar evolucin a LMA:
---> RR Bajo/Intermedio 1: Manejo Sintomtico ---> Lenalidomida.
---> Intermedio 2/Alto: QT (Hipometiladores ; Ej: Azatidina) + TMO Alognico si < 60 aos.
---> Hipoplstica: Inmunosupresores (Ej: Ciclosporina + Azatidina).
* Otras: Inhibidores de TNF, Trixido de Arsnico y Ezatiostat (Anlogo Glutatin).

D.- Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna:

1.- Fisiopatologa: Adquirida.
Mutacin Gen PIG-A ---> Disminucin del GPI ---> (S) aumentada de GR al C`.
Hb libre depleta Haptoglobina ---> Hb se une a NO ---> Msculo liso contrado (Ej: HTPulmonar).
Hb + Fe libre ---> Depsito crnico en rin ---> Tbulonecrosis ---> IRC.
2.- Clnica:

- Anemia Hemoltica.
- Trombosis venosas intraabdominales, drmicas y cerebrales (40%).
- Hematopoyesis deficiente ---> Pancitopenia.

3.- Diagnstico: Citometra de flujo.

4.- Tratamiento: - Tratamiento de Soporte.
- TMO Alognica si hay hipoplasia y trombosis severa.

E.- Sd Mieloproliferativos: Expansin clonal de la estirpe

mieloide. Destaca una MO Hipercelular + Hematopoyesis
Extramedular (Hgado/Bazo), con tendencia variable a
progresar a LMA (RR a 10 aos):
- LMC
- PV
- Mielofibrosis
- TE

---> 90%.
---> 10%.
---> 10%.
---> 5%.

* Tambin se caracterizan por presentar complicaciones

trombo-hemorrgicas (Ej: Disfuncin Plaquetaria).
Policitemia Vera
1.- Epidemiologa: Corresponde al SMP ms frecuente. Afecta principalmente a hombres > 60 aos.
- Incidencia: 1,9/100.000.
- SV
---> 18 meses s/tto.
---> 10 aos c/tto.
- Principales causas de muerte: Trombosis, hemorragias y transformacin leucmica (RR 10% a 10 aos).
2.- Fisiopatologa:
Celular: - Proliferan in vitro a pesar de no existir EPO, por alta sensibilidad al IGF-1.
- Resisten apoptosis por expresin de bcl-XL.
- Velocidad de replicacin es menor que sus homlogos, pero viven ms tiempo.
- Dominancia clonal ---> Inhiben proliferacin de progenitores hematopoyticos normales.

Mutacin V617F del JAK-2:

- El JAK-2 corresponde a una tirosinkinasa, perteneciente al sistema de sealizacin de los BM-GF.
- Mutacin adquirida presente en el 90% de los pacientes.
- Derivara de la Translocacin bcr-abl.
* El 10% restante tendra Disfuncin JAK-2 y de la SOCS3.
Expresin -Catenina: Bx Mo con Inmunohistoqumica.
Suele asociarse a PV y TE en un 70%, v/s LMC y MF en un 8%.

3.- Clnica:
3.1.- Historia y Examen Fsico:
- Pltora Facial
---> 67%.
- Fatigabilidad
---> 47%.
- Cefalea
---> 47%.
- Prurito Acugeno
---> 43%.
- Diaforesis
---> 33%.
- Esplenomegalia
---> 70%.
- Hepatomegalia
---> 40%.
- Eritromelalgia: EEII c/ Inflamacin + Infarto Ortejos ---> 40%.
* Evento microtrombtico.
- HTA Sistlica.
- Hemorragia: UGD o Erosiones GD.
- Neurolgico: Vrtigo, Amaurosis fugax y Escotomas.
* Corresponde a trombosis microvascular
asociada a trombocitosis.
- Artritis x Cristales ---> 5-10%.
- Trombosis Arterial/Venosa --> 15%.

3.2.- Laboratorio:
- Aumento Hto/Hb/Masa Eritrocitaria ---> Eritrocitosis Microctica: PV, P. Hipxica y Talasemia .
- Trombocitosis (60%) y Leucocitosis (40%).
- EPO < 3,3 UI/L ---> (S): 90% ; (E): 97% ; VPP: 98%.
- GSA (N).
- Hiperuricemia.
- LDH elevada.
3.3.- MO: Hipercelular ---> Panmielosis.
3.3.- Mutacin JAK-2 V617F: En un 95%.
3.4.- Cromosoma Filadelfia (-).
4.- Diagnstico (OMS 2007):

---> 2 M + 1 m.
---> 1 M + 2 m.

Mayores:

- Hb > 18,5 (M: > 16,5).

- Mutacin JAK-2 V617F.

Menores:

- Bx MO caracterstica.
- EPO baja.
- Colonias Eritroides Espontneas.

* Descartar otras causas (Ej: EPOC o Tumores).

5.- Tratamiento: Categorizar en RR Trombtico.

Terapia Standard:

ESTRAFICACIN DE RIESGO TROMBOTICO

Edad > 60a o historia de trombosis
FR CV
Bajo
No
No
Intermedio
No
Si
Alto
Si
* Factores de riesgo cardiovascular: HTA, Hipercolesterolemia, tabaquismo y ICC.
RR

- AAS: 100 mg/da

---> Para todo paciente con PV.

- Flebotomas

---> Peridicas de 450 ml x 2-3 meses.

---> Obj: Hb < 14 (M: < 12).
---> Terapia indicada para todos los pacientes.
---> Ser terapia nica en pacientes de bajo RR trombtico.

Citoreduccin: Se agrega a la terapia standard en caso de alto RR o mieloproliferacin progresiva.

- Hidroxiurea

---> Dosis: 20 mg/kg/da (Ej: Hydrea: 500 mg x comprimido).

---> Alto RR trombtico o en asociacin con trombocitosis /leucocitosis.
---> Prurito intratable.

- Busulfan o P32

---> En > 70 aos.

- IFN

---> En < 40 aos con alto RR de trombosis o de mieloproliferacin progresiva.

---> En mujer frtil.
---> Prurito intratable.

- Anagrelide

---> En caso de fracaso de la hidroxiurea (para tormbocitosis).

- TMO en pacientes jvenes.

- Otras:

---> Alopurinol en caso de asociar droga mielosupresora.

---> Anti-H1 para prurito como 1 lnea.
---> PUVA para prurito intratable.

6.- Pronstico: RR de < 10% a 10 aos para LMA.

Trombocitosis Esencial
Proliferacin clonal, caracterizada por hiperplasia megacarioctica, sin causa reactiva ni dficit de fierro.
1.- Epidemiologia:
- Incidencia de 2,3/100.000 al ao.
- Edad promedio de presentacin de 60 aos.
- RR de < 5% a 10 aos de transformacin a LMA.
2.- Fisiopatologa: Desconocida.
- JAK-2 (+) en un 50%.
- Cromosoma Filadelfia (-).
3.- Clnica:
3.1.- Historia:

- En un 50% es un hallazgo de laboratorio.

- Eventos Trombticos en un 30-80% ---> Mayor masa trombocitaria e hiperagregacin.
- Eventos Hemorrgicos ---> Disfuncin plaquetaria en recuento > 1.000.000 plaquetas.
- Eventos Neurolgicos.
- Sntomas Vasomotores (+ fr): Eritromelalgia, Cefalea, Pltora y Angina.
- Esplenomegalia (50%).
- Hepatomegalia (40%).
- Aborto.
* Se produce una Enf. Von Willebrand Adquirida (Alt. Adhesin).
3.2.- Laboratorio:
- Trombocitosis > 600.000 (Macroplaquetas y Megacarioblastos).
- Anemia leve + Leucocitosis.
- Bx Mo con megacariocitosis con ncleo hiperlobulado.
4.- Diagnstico (OMS 2007): Requiere de los 4 criterios.
- Recuento Plaquetario > 450.000.
- Bx MO con megariocitosis, en ausencia de granulopoyesis y eritropoyesis.
- JAK-2 o Ausencia de Reactividad.
- Descartar otros SMP, MDS y Neoplasias Hematolgicas.
5.- Tratamiento: Segn RR trombtico.
RR

ESTRAFICACIN DE RIESGO TROMBOTICO

Edad > 60a o historia de trombosis

FR CV

Bajo
No
No
Intermedio
No
Si
Alto
Si
* Factores de riesgo cardiovascular: HTA, Hipercolesterolemia, tabaquismo y ICC.

5.1.- Sntomas Vasomotores ---> AAS.

5.2.- Enfermedad Tromboemblica:

5.3.- Citoreduccin:

Bajo RR ---> AAS.

Alto RR ---> Citoreduccin.

- Hydrea.
- Anagrelide.
- IFN ---> Pacientes jvenes.

Recomendacin:
Si Plaquetas > 1.500.000, Trombosis/Hemorragias o Edad > 60 aos ---> (1) Hydrea ---> (2) Angrelide.
* Considerar IFN en jvenes o embarazadas.
Si Plaquetas < 1.500.000, Ausencia de Complicaciones y Edad < 60 aos ---> AAS.

Mielofibrosis con Metaplasia Mieloide

Proliferacin clonal que se caracteriza por fibrosis MO,
con metaplasia mieloide extramedular, y sntomas
constitucionales. Incluye:
- Mielofibrosis Agnognica.
- Mielofibrosis Post PV.
- Mielofibrosis Post TE.
- Mielofibrosis Post-LMA (M7).
1.- Epidemiologa:
- Incidencia: 1,4/100.000.
- Edad promedio de presentacin de 67 aos.
- RR de 10% a 10 aos de transformacin a LMA.
2.- Fisiopatologa: Escaso conocimiento.
- Post Radiacin ---> Incidencia 18x en SV de Hiroshima.
- Mutacin JAK-2 V617F en un 35%.
- Cromosoma Filadelfia (-).
3.- Clnica:
3.1.- Historia y Examen Fsico:
- Carece de sntomas caracterstico ---> Citopenias.
- Sntomas B.
- Eritropoyesis Extramedular ---> Esplenomegalia.
---> Hepatomegalia ---> HTPortal.
---> Obstruccin Intestinal.
---> Obstruccin Ureteral.
---> Taponamiento Cardiaco.
---> Compresin Medular.
3.2.- Laboratorio:
- Hemograma: Anemia + GB y Plaq elevadas, normales o bajas (estadio avanzado).
- Frotis: Dacriocitos + Sd. Leucoeritroblstico.
- Rx sea: Osteosclerosis.
- Bx MO: Colgeno I y III + Hematopoyesis Intravascular + Megacariocitosis Displstica.
4.- Diagnstico (OMS 2007) ---> 3 M + 2 m.
Mayores:

- Bx MO tpica.
- Ausencia de Criterios para PV, LMC o Sd MD.
- Mutacin JAK-2 V617F (+) o un smil.

Menores:

- Leucoeritroblastosis.
- LDH Aumentada.
- Anemia.
- Esplenomegalia Palpable.

* Bsicamente el diagnstico es de exclusin.

5.- Tratamiento: Slo de soporte.

5.1.- Anemia:

- EPO: En pacientes con niveles basales inadecuados.

- Andrognicos (respuesta modesta).
- Talidomida + Prednisona: Mejora de anemia en un 20%.
- Etanercept: Logra mejora sintomtica en un 60%, y de la anemia en un 20%.

Recomendacin: EPO + Andrognicos + Talidomida + Prednisona.

5.2.- Eritropoyesis Extramedular y Mieloproliferacin Exagerada ---> Citoreduccin.
- Hydrea: Buena respuesta mielosupresora.
- Melfaln: Estudio pequeo (n: 104 pacientes), mostr respuesta en un 66% a los 7 meses. Por otro
lado, un 25% sufri transformacin blstica.
- 2-Clorodeoxiadenosina (2CdA): Anlogo de purina. Efecto citoreductor mantenido en pacientes
esplenectomizados.
- Esplenectoma: Indicado en pacientes con efecto masa importante, HTPortal y/o dependiente de
transfusiones. Contraindicada en trombocitosis por el RR trombtico.
- TMO: Para pacientes < 50 aos.
- RT para hematopoyesis extramedular (excluyendo heptica y esplnica).
- Otros (requieren estudios):

- IFN.
- iTranferasa-Fenersyl (Typifarnib).
- iVEGR.

Recomendacin: (1) Hydrea ---> (2) Esplenectoma ---> (3) TMO.