DE LA EPIDEMIOLOGIA GENETICA LA

NOTIUNI ACTUALE IN ETIOPATOGENIA

FIBROZEI CHISTICE DE PANCREAS
CONF.DR.CIRDEIU EUGEN
CLINICA III PEDIATRIE

U.M.F.IASI

 FC - boala ereditara autosomal recesiva

cea mai frecventa anomalie monogenica A.R. la
populatia caucaziana din Europa centrala
(1/2500 - 1/3500)
este rara in Africa de Nord
potential letala
diagnosticul pus pe semne clinice de orientare
(pulmonare si sau digestive) - completate prin
testul sudorii pozitiv cu cloruri 60mmol/l

Diagnosticul precoce

Profilaxie primara:
perioada nou nascut - screening neonatal cu tripsina
imunoreactiva
perioada postnatala - testul sudorii prin iontoforeza
pilocarpinica
Profilaxie secundara:
bolnavii cu mucoviscidoza necesita un protocol
terapeutic complex cu scopul:
incetinirea progresiei bolii
prevenirea complicatiilor

 Gena F.C. este pe cromozom 7. Codeaza o

proteina de 1480 acizi aminati- CFTR (Cystic
fibrosis transmembrane conductance regulator).
Responsabila de transferul ionilor de clor prin
membrana celulara.
Sunt peste 900 mutatii diferite responsabile de
mucoviscidoza.
Mutatia DF 508 - cea mai frecventa in Europa.

 Fibroza chistica :
simptomatologie extrem de complexa
intereseaza toate organele interne - exceptie creier

Absenta - diagnostic precoce si tratament corect si

precoce sanse supravietuire nu depasesc perioada nou
nascut sau primele luni de viata
Diagnostic precoce si tratament corect:

evolutie - la varsta de adult

stare clinica satisfacatoare
independenta sociala
costuri medicale mai mici

In Romania:
boala subdiagnosticata
cazuri noi putine comparativ cu incidenta reala a bolii

EPIDEMIOLOGIA FIBROZEI CHISTICE

FC clasic definita - cea mai frecventa maladie

genetica a populatiei caucaziene - incidenta de
1/2000 - 1/2500 nou nascuti.
Definirea genotipica a fibrozei chistice = Cazurile de
F.C. care au doua alele defective.

INCIDENTA CLINICA A FIBROZEI CHISTICE

EXPRIMATA MINIMAL
ANUL/AUTORII

TARA

INCIDENTA

1952 Goodman

SUA

1/1000 - 1/1400

1960 Roberts

Anglia

1/1510

1962 Selander

Suedia

1/8000 - 1/10000

1965 Danks

Australia

1/2450

1967 Hansteck si Vavrova

Cehoslovacia

1/2600

1970 Antonneli si Donfrancesco

Italia

1/2000 - 1/4000

1973 Gurson

Turcia

1/3000

1975 Kata L

Olanda

1/3600

1981 Popa I.

Romania

1/2054

1993 Dodge

Marea Britanie

1/2500

 F.C. afecteaza aproximativ

30.000 indivizi in SUA
60.000 indivizi in lume
incidenta SUA 1/900 - 1/3700
F.C. este prezenta dar cu frecventa mai mica
Spania - 1/9000
Asia - 1/32.000
Africani americani - 1/15.000

Sex ratio
Sex ratio la nastere este in favoarea baietilor

Speranta de viata
Speranta de viata este mult ameliorata in ultimii
ani.
Date recente de epidemiologie releva o crestere
a supravietuirii peste 32 ani.

Factori epidemiologici de risc pentru evolutie

fatala

 Gena CFTR
1989 - s-a identificat gena F.C. iar studiu molecular a
devenit indispensabil pentru confirmarea
diagnosticului.

este localizata pe bratul lung al

cromozomului 7 formata din 27 exoni care
codeaza 1480 aminoacizi ai proteinei
CFTR
proteina matura sufera o proprie
pliere,glicozilare si insertie in membrana
celulara.
Confirmarea diagnosticului se face prin analiza
moleculara a genei CF cercetand leziunea in
cauza.

 CFTR este formata din :

2 unitati structurale homologe
fiecare incluzind un domeniu
transmembranar si un domeniu ce leaga
un nucleotid
acestea sunt legate printr-un domeniu
reglator central bogat in situsuri de
fosforilare

EPIDEMIOLOGIA GENEI FIBROZEI CHISTICE

Pentru o apreciere corecta se iau in consideratie:
frecventa genei defective pentru populatia de origine
caucaziana este de 1: 50, frecventa heterozigotilor
1:25
numarul diferitelor tipuri de alele peste 1000.

 Mutatii
Desi sunt multe mutatii numai 22 mutatii au fost
identificate cu o frecventa de cel putin 0,1% de alele
cunoscute.
Restul mutatiilor sunt foarte rare - limitate la unul sau
putini indivizi.
DF 508 - mutatia cea mai comuna si prima identificata reprezinta 70% din alelele F.C. la albi
celelalte 21 mutatii gasite cu frecventa mai mare in
grupuri etnice:
W 1282 - populatie evrei Askenazi
G 551 D - francezi canadieni
3120 + 1G A - populatie africana si mediteraniana

CLASELE MUTATIILOR CFTR

Mutatiile in gena CFTR pot perturba producerea

si functia acesteia.
Pot perturba functia CFTR in celule epiteliale pe
diverse cai - de la pierderea completa a proteinei
pina la exprimarea defectuoasa la suprafata a
conductantei clorului
S-au identificat 5 mari clase:

 CLASA I:
No Sythesis
Defect in producerea proteinei - stop
mutatie care creiaza mRNA truncat
afecteaza sub 7% bolnavi cu F.C.

 CLASA II:
No Maturation
blocaj in procesare
defect in plierea proteinei si in transportul
prin celula la membrana apicala
85% bolnavi cu F.C. - DF 508

 CLASA III
Defect in reglarea canalului de clor aparent
nu raspunde la semnal chimic.
Reglare blocata
afecteaza sub 3% bolnavi
proteina atinge membrana apicala dar nu
este activata

 CLASA IV :
conductanta alterata
defect in transport canale
canalul transporta clor - dar redus cantitativ

 CLASA V:
Synthesis reduced
sinteza redusa a CFTR functional
prevalenta dificil de apreciat , efecte
usoare si neasociate cu tulburari
gastrointestinale sau pulmonare.

Implicatii pentru noi terapii

Cele cinci mecanisme ale disfunctiei CFTR:

furnizeaza un cadru pentru intelegerea bazelor moleculare ale
anomaliilor celulei epiteliale in F.C.
ajuta intelegerea corelatiei genotip- fenotip
ajuta la dezvoltarea unor tratamente noi.
Identificarea claselor mutatiilor in functie de capacitatea CFTR de a
apare in citoplasma,de a parcurge diferite etape ( reticul
endoplasmic,aparat Golgi) apoi de a atinge membrana apicala a
celule epiteliale a permis de a elabora la fiecare nivel proceduri
terapeutice stimulante, adaptate, originale - la baza Terapiei
proteice
Clasa I - Gentamicina
Clasa II - Phenyl butyrat, temperatura scazuta
Clasa III - Genisteina
Clasa IV - milrinone - inhibitor fosfodiesteraza

 Sunt peste 900 mutatii diferite responsabile

de mucoviscidoza.
Mutatia DF 508 - cea mai frecventa in
Europa.
Aceste mutatii sunt regrupate in multe clase
dupa natura leziunii moleculare si
mecanismul fiziopatologic in cauza.
Aceasta clasificare este la baza studiului
corelatiei genotip - fenotip in expresia
mucoviscidozei.

Genotip si atingere pancreatica endocrina

Genotipuri

Procentaj pacienti cu insuf pancreatica

-----------------------------------------------------------------------------------DF 508/DF 508

100%
DF 508/alte mutatii
70%
Alte mutatii/alte mutatii

35%

FIZIOPATOLOGIA ATINGERII PANCREATICE EXOCRINE

Gena CF (Cromozom 7)

Modificari proteina CFTR

Canal de clor anormal

Alterarea secretiei pancreatice

Cl - , Bicarbonati ,Apa ,Proteine , Vascozitate

Precipitare si obstructia canalelor pancreatice

Atrofie acini

Insuf.pancreatica externa
Amilaza pancreatica

Tripsina imuno reactiva

Mecanism de compensare
Amilaza salivara
Amilaza marginii in perie

CONCLUZII
Studiile epidemiologice pentru fibroza chistica
furnizeaza permanent date pentru echipele de
ingrijire si pentru cercetare clinica.
Aceste date genereaza noi ipoteze fiziopatologice
studii recente au adus adus date privind factorii de
supravietuire si factorii care influienteaza boala
(status socioeconomic, factori de mediu si genotipul
FC.)
Studiile epidemiologice au adus informatii privind si
alte aspecte care vor fi importante in viitor:
ameliorarea supravietuirii incluzind boala hepatica
legata de F.C, sarcina, risc de malagnitati digestive la
bolnavul adult cu F.C.