EL CICLO DE LA VIDA

La capacidad de crecer y reproducirse es una propiedad fundamental de los organismos vivos. As el organismo
compuesto por una nica clula o por trillones, las clulas deben crecer y dividirse de una manera regulada. El
crecimiento celular se lleva a cabo a travs de la sntesis de nuevas molculas de protenas, cidos nucleicos,
hidratos de carbono y lpidos. Debido a que la acumulacin de estas molculas produce un incremento en el
volumen celular, la membrana plasmtica crece para evitar que la clula estalle. Pero las clulas no pueden crecer
ilimitadamente; el crecimiento celular lleva asociado un descenso en su relacin superficie/volumen y por lo tanto, en
su capacidad para realizar un intercambio eficaz con el medio. As, el crecimiento celular viene acompaado
generalmente por la divisin celular, en la que una clula da lugar a dos clulas hijas. En los organismos
pluricelulares, la divisin celular aumenta el nmero de clulas, que produce el crecimiento del organismo y
reemplaza a las clulas muertas. Cuando las clulas crecen y se dividen, las clulas hijas recin formadas son
generalmente duplicados genticos de la clula parental, con la misma, o casi la misma secuencia de ADN. Por lo
tanto, la informacin gentica en el ncleo de la clula madre debe duplicarse y distribuirse cuidadosamente a las
clulas hijas durante el proceso de divisin. Para llevar a cabo esta tarea, la clula pasa por una serie de etapas,
que se conocen en su conjunto como ciclo celular. En este ensayo analizaremos los procesos asociados al ciclo
celular, centrndonos en primer lugar en los principales acontecimientos de cada fase de este, y despus
examinaremos como se regula el ciclo para satisfacer las necesidades del organismo. Adems, explicaremos el
mecanismo de divisin celular as como las alteraciones genticas de este pueden desencadenar mutaciones que
llevan al desarrollo de distintos tipos de cncer.
Durante la vida celular, las clulas pasan por un ciclo regular de crecimiento y divisin. A esta secuencia de fases se
la denomina ciclo celular y en general consta de un perodo donde ocurre un importante crecimiento y aumento de la
cantidad de organelos (interfase) y un perodo de divisin celular (mitosis o meiosis). La interfase involucra perodos
donde la clula realiza los procesos vitales propios de su funcin. Durante ella, se producen tambin fenmenos a
nivel nuclear imprescindibles para la divisin posterior. Cronolgicamente podemos dividir la interfase en tres etapas
G1, S y G2.
Es necesario sealar que existen excepciones a este ciclo, ya que no en todas las clulas los perodos tienen la
misma duracin. Incluso si consideramos una poblacin celular homognea (clulas del mismo tipo), existen
variaciones particulares. Siempre que se habla de tiempos determinados, se hace considerando los promedios de
cada tipo celular.
Tambin existen clulas que dejan de dividirse por largos perodos o bien permanentemente. Por ejemplo, las
neuronas permanecen luego de la maduracin del tejido nervioso en una etapa especial denominada G 0, donde las
clulas entraran como alternativa a G1. En la actualidad es frecuente referirse a este tipo de clulas como "no
cclicas" o detenidas en G1, ya que no es seguro que las clulas que no se dividen pasen por un solo estado.

Fases del Ciclo Celular

ETAPAS Y CARACTERSTICAS
Como ya se mencion, una clula tipo pasa a lo largo de su vida por etapas (G 1, S y G2) antes de dividirse. Las
caractersticas ms relevantes de cada una de las mismas son:
Etapa G1: Esta etapa que sucede a la divisin celular es la ms variable en duracin. Las clulas hijas
recientemente originadas presentan una gran actividad metablica producindose un aumento acelerado del tamao
celular. Los organelos de la clula precursora han sido repartidos de manera ms o menos equitativa entre las
clulas hijas, deben entonces aumentar de tamao y tambin en nmero para mantener las caractersticas de su
tipo celular. Se sintetizan as ribosomas y microtbulos a partir de las protenas y otras molculas que la conforman.
Los organelos del sistema de endomembranas, aumentan considerablemente de tamao, ya que ambas clulas
hijas han recibido parte de estos organelos. Sin embargo, pueden ser sintetizados de nuevo en caso de no existir
precursores. Esto no ocurre con mitocondrias y cloroplastos que se originan por divisin de estas estructuras
preexistentes. Como se recordar ambos organelos contienen ADN y ribosomas que les permite dividirse de forma
relativamente independiente del ncleo celular. Todos los procesos de sntesis de nuevos organelos o aumento de
tamao de los existentes, son regulados mediante activacin de complejos enzimticos en un momento
determinado.
En este perodo se observa, a su vez, una gran sntesis de ARNm como as tambin ARNt y ARNr. Estos cidos
sern utilizados para la sntesis de protenas estructurales, para la construccin y o aumento de los organelos, como
as tambin la produccin de enzimas necesarias para dicha sntesis. Cabe destacar que durante este perodo
tambin se sintetizan las enzimas que sern utilizadas en la etapa siguiente, es decir en la duplicacin del ADN,
como as tambin molculas precursoras de los cidos nucleicos. Cuando las clulas dejan de crecer (si se agotan
los nutrientes o por inhibicin por contacto) lo hacen en G1. Esto implica que tambin se sintetizan las sustancias
que estimulan o inhiben distintas fases del ciclo celular.
Etapa S: el perodo S o de sntesis de ADN tiene como caracterstica fundamental la sntesis de nuevo material
gentico, para que las clulas hijas tengan la misma dotacin. Sin embargo persisten los altos ndices de sntesis de
ARN para obtener enzimas requeridas en la sntesis de histonas que formarn parte de la macroestructura del ADN
y tubulinas relacionadas con el proceso de divisin celular.
Etapa G2: En esta fase, ya con el ADN duplicado, la clula ensambla las estructuras necesarias para la separacin
de las clulas hijas durante la divisin celular y la citocinesis (separacin del citoplasma).
Etapa M: Durante M, la envoltura nuclear se desintegra, la cromatina se condensa en forma creciente hasta ser
visible los cromosomas al microscopio ptico. Estos cromosomas formados cada uno por dos cromtidas
(cromosomas duplicados) pasaran por cada una de las fases de la divisin celular (mitosis o meiosis) para concluir
con la formacin de las clulas hijas, cada una con una nica copia de su ADN (cromosomas sin replicar), que
marcan el inicio de un nuevo ciclo. En esta etapa del ciclo celular se produce la mitosis o division celular.
MITOSIS
ETAPAS DE LA MITOSIS
PROFASE
Al comienzo de la profase la cromatina empieza a condensarse visualizndose los cromosomas individuales. Cada
cromosoma consta de dos cromtidas duplicadas conectadas a nivel del centrmero. Al mismo tiempo, la clula
adopta una forma esferoidal y se hace ms refringente y viscosa. Por fuera de la envoltura nuclear y prxima a ella,
se encuentran dos pares de centriolos. Cada par consiste en un centriolo maduro y un centriolo recin formado que
se ubica perpendicularmente al primero. Los pares de centriolos comienzan a separarse, un par migra hacia el polo
apical o superior de la clula y el otro lo hace hacia el polo basal o inferior. A medida que se separan, se organiza
entre ambos pares un sistema de microtbulos que constituyen el huso acromtico o huso mittico. Rodeando a
cada par de centriolos, aparecen unas fibras adicionales conocidas como steres (el nombre de ster deriva de su
aspecto estrellado), que irradian hacia fuera de los centriolos. Otro cambio es la reduccin de los nuclolos, que
finalmente se fragmentan y aparecen desintegrados en el nucleoplasma.

La envoltura nuclear se desintegra a medida que se condensan los cromosomas. Al final de la profase, la envoltura
nuclear desaparece, los cromosomas se han condensado por completo y ya no estn separados del citoplasma.
Al trmino de esta fase, el aparato mittico est totalmente organizado.

El APARATO MITTICO
El aparato mittico comprende el huso y los steres que rodean a los centriolos. El ster aparece como un grupo de
microtbulos radiales (microtbulos astrales) que convergen hacia el centriolo, alrededor del cual se observa una
zona clara llamada centrosoma. Las fibras del huso se clasifican en tres tipos: continuas (polares), que se extienden
de polo a polo de la clula; cromosmicas (cinetocricas), que unen a los cromosomas a los polos; e interzonales,
que se observan en anafase y telofase entre los cromosomas hijos. Los centriolos, el huso y los cinetocoros
presentan tubulinas (protena principal de cilios y flagelos). Los cinetocoros son los sitios donde se implantan los
microtbulos en los cromosomas y actan en el armado de los microtbulos.

Las tres clases de microtbulos que forman el aparato mittico.

METAFASE
Algunas veces se denomina prometafase a la transicin entre la profase y la metafase. Se trata de un perodo muy
corto durante el cual se termina de desintegrar la envoltura nuclear y se acaba de armar el aparato mittico. En la
metafase, los cromosomas unidos a las fibras del huso por sus cinetocoros; sufren movimientos oscilatorios hasta
que se ordenan en el plano central o ecuatorial, formando la placa ecuatorial.

ANAFASE
Al comienzo de la anafase, los centrmeros se separan simultneamente en todos los pares de cromtidas. Los
cinetocoros y las cromtidas se separan y comienzan su migracin hacia los polos. El cinetocoro siempre precede al
resto de la cromtida o cromosoma hijo, como si ste fuera fraccionado por las fibras cromosmicas del huso. El
cromosoma puede adoptar la forma de una V de brazos iguales si es metacntrico o de brazos desiguales si es
submetacntrico. Durante la anafase, los microtbulos de las fibras cromosmicas se acortan a un tercio o a un
quinto de su longitud original. Simultneamente, aumenta la longitud de los microtbulos de las fibras continuas,
algunas de las cuales constituyen las llamadas fibras interzonales.

TELOFASE
El final de la migracin de los cromosomas hijos indica el principio de la telofase. Los cromosomas comienzan a
desenrollarse y se vuelven cada vez menos condensados, mediante un proceso que en cierta forma es inverso a la
profase. El huso se dispersa en subunidades de tubulina y se desintegra. Los cromosomas se agrupan en masas de
cromatina rodeadas de segmentos discontinuos de envoltura nuclear provenientes del REG (retculo endoplsmico
rugoso), hasta que la envoltura nuclear queda reconstituida, en cada grupo cromosmico. Los nuclolos aparecen
en las etapas finales a nivel de los organizadores nucleolares de algunos cromosomas. Hasta este momento hemos
considerado la divisin nuclear (cariocinesis), a sta le suele seguir la segmentacin y separacin del citoplasma
(citocinesis).

CITOCINESIS
Es el proceso de clivaje y separacin del citoplasma. Puede producirse simultneamente a la anafase y telofase, o
en una etapa posterior. El clivaje se produce siempre en la lnea media de la clula. La membrana celular comienza
a estrecharse en el rea donde se situaba el ecuador del huso. Al principio aparece un surco en la superficie, que
luego se profundiza hasta que la clula se divide. Se supone que en esta constriccin intervienen microfilamentos de
actina, pues se los observa en grandes cantidades cerca de los surcos. Durante la citocinesis, los distintos
organelos citoplasmticos se distribuyen equitativamente en ambas clulas hijas.

SISTEMA DE CONTROL DEL CICLO CELULAR

El sistema de control del ciclo celular es un dispositivo bioqumico compuesto por un conjunto de protenas
reguladoras interactivas: las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclinas que inducen y coordinan los procesos
bsicos del ciclo, como la duplicacin de ADN y la divisin celular, a los que denominamos procesos subordinados.
Durante un ciclo tpico, el sistema de control est regulado por factores de retraso que pueden frenar el ciclo en
puntos determinados denominados puntos de control. En estos puntos, las seales de retroalimentacin que
contienen informacin sobre los procesos subordinados pueden detener momentneamente el avance del ciclo,
evitando el inicio del proceso siguiente antes que el precedente haya terminado. Sobre dichos factores tambin
actan seales del entorno como puede ser una hormona o un factor de crecimiento. Una analoga que puede
ayudarnos a comprender este mecanismo es comparar al sistema de control del ciclo celular con el funcionamiento
de una lavadora automtica, el programador de la lavadora slo avanza a travs de los diferentes pasos del ciclo de
lavado (etapas del ciclo celular), si recibe determinadas seales. Adentro de la lavadora hay sensores que miden el
nivel de agua o jabn que ingresan. Estos sensores envan seales que pueden provocar el retraso o la interrupcin
del ciclo de lavado. De igual manera en la clula, las seales generadas en los procesos subordinados (por ej. la
sntesis de ADN) o por el entorno, detienen el ciclo.
A continuacin pasaremos a describir las protenas reguladoras, el mecanismo de regulacin y los puntos de control
del ciclo celular.
PROTENAS REGULADORAS DEL CICLO CELULAR
El pasaje de una clula a travs del ciclo es controlado por protenas citoplasmticas. Los principales reguladores
del ciclo en clulas animales son:
1. Las ciclinas, protenas que controlan la actividad de sus proteinquinasas dependientes. La concentracin de
ciclinas vara en forma cclica, aumentando o disminuyendo durante el transcurso del ciclo celular. Esto se debe a
variaciones en la velocidad de degradacin de la ciclina, dado que la velocidad de sntesis es casi constante durante

todo el ciclo. En los mamferos existen 6 ciclinas como mnimo, denominadas A, B, C, D, E y F, pero nosotros las
clasificaremos como ciclinas de G1 y ciclinas mitticas. Las ciclinas G1 se unen a sus quinasas dependientes de
ciclinas (Cdk2) durante G1 siendo necesarias para superar el punto de control G1 y pasar a la fase S. Las ciclinas
mitticas se fijan a la quinasa Cdk1 durante G2, siendo necesaria su presencia para que el ciclo supere el punto de
control G2 y se inicie la mitosis.
2. Las quinasas dependientes de ciclinas (CDK), enzimas que mediante la fosforilacin de determinadas
protenas desencadenan los procesos subordinados del ciclo celular. En los mamferos se conocen 5 CDK las
cuales forman tres grupos principales:

Complejo ciclina-quinasa dependiente de ciclina activo (ciclina-CDK)

CDK de G1 (Cdk2)

CDK de fase S (Cdk2)

CDK de fase M (Cdk1)

A diferencia de la concentracin de ciclinas, la concentracin de CDK se mantiene durante todo el ciclo celular, por
permanecer constantes tanto la velocidad de sntesis como la de degradacin (Fig. 12.4 y 12.5)
Las CDK se activan slo cuando se unen a las ciclinas para formar complejos, por lo que requieren un nivel umbral
para desencadenar la transicin a la fase siguiente del ciclo celular.
3. El Complejo Promotor de la Anafase (APC) y otras enzimas proteolticas. El APC desencadena los eventos que
conducen a la destruccin de las cohesinas permitiendo a las cromtidas hermanas separarse e iniciando la
degradacin de las ciclinas mitticas.

Generalizacin del sistema de control del ciclo celular en eucariotas

MECANISMO DE REGULACIN DEL CICLO CELULAR

Al finalizar la mitosis aumenta la expresin de la ciclina G1 (E), esta ciclina se unir a la su quinasa (Cdk2) formando
un complejo activo conocido como factor promotor de Fase S (FPS). Este FPS slo puede actuar
sobre cromosomas en estado Pre-Replicativo. As se denominan por poseer sobre cada origen de replicacin un
complejo multiproteico llamado Pre-Replicativo.
Los orgenes de replicacin (ORI) se presentan en nmero de 20 a 80 sobre cada lazo de cromatina y se
caracterizan por poseer una secuencia comn denominada secuencia de replicacin autnoma (ARS) formada por
dos secuencias "GAGGC" sobre las que se halla unido a lo largo de todo el ciclo celular, el complejo de
reconocimiento del origen de replicacin (ORC), uno de los complejos proteicos que forma parte del complejo PreReplicativo (PreR). El segundo componente del complejo PreR es la protena Cdc6p (cell division cycle protein), que
se sintetiza en G1 e inserta sobre los orgenes de replicacin al ltimo componente, las protenas de mantenimiento
de los mini microsomas (MCM).
El nivel creciente de FPS al inicio de la fase S induce la apertura de los orgenes de replicacin, activando a las
molculas responsables de la sntesis de ADN e induciendo la separacin del complejo Pre-R del componente
Cdc6p y MCM. Separados estos componentes, se inicia la sntesis, y por lo tanto el FPS no se requiere ms, siendo
su componente lbil, la ciclina de G1, degradada en los proteosomas. Los cromosomas a partir de este momento se
denominarn cromosomas Post-Replicativos (slo presentan asociado a los orgenes de replicacin el ORC). Los
cromosomas se mantendrn en estado Post-R hasta el inicio de la anafase. Degradadas las ciclinas G1, el nivel
de ciclinas mitticas aumenta. Un nuevo participante entra al ciclo, el complejo promotor de la mitosis, FPM,
formado por las ciclinas mitticas ms las quinasas dependientes de ciclinas de M (Cdk1). ste inicia el ensamblado
del huso mittico, la desintegracin de la envoltura nuclear y la condensacin de los cromosomas, al inducir la
fosforilacin de diferentes sustratos como las lminas nucleares, conduciendo a la clula a la metafase. A esta altura
del ciclo, el FPM activa el complejo promotor de la Anafase, APC, que permite la separacin de las cromtidas
hermanas y su migracin a los polos (anafase). As se completa la mitosis, se destruyen las ciclinas de fase M y se
activan las ciclinas de G1 para el prximo ciclo celular.

Modelo simplificado propuesto para la replicacin de cromosomas eucariotas

CONTROL DE CALIDAD DEL CICLO CELULAR

Durante el ciclo celular, la clula pasa al menos tres puntos de control (checkpoints):
Punto de control G1, en este punto el sistema de control de la clula pondr en marcha el proceso que inicia la
fase S. El sistema evaluar la integridad del ADN (que no est daado), la presencia de nutrientes en el entorno y el
tamao celular. Aqu es donde generalmente actan las seales que detienen el ciclo (arresto celular).
Punto de control G2, en l se pone en marcha el proceso que inicia la fase M. En este punto, el sistema de control
verificar que la duplicacin del ADN se haya completado (que no est daado), si es favorable el entorno y si la
clula es lo suficientemente grande para dividirse.
.Punto de control de la Metafase o del Huso, verifica si los cromosomas estn alineados apropiadamente en el
plano metafsico antes de entrar en anafase. Este punto protege contra prdidas o ganancias de cromosomas,
siendo controlado por la activacin del APC.

Puntos de Control e Ingreso de la informacin Reguladora al Sistema de Control del Ciclo Celular
ONCOGENES Y CNCER
Los genes supresores de tumores, codifican para productos celulares que inhiben la proliferacin celular. Para
impedir el efecto protector que ejercen sobre el genoma, se requiere la mutacin de sus dos alelos. Los genes
conocidos como protooncogenes codifican protenas que estimulan la divisin celular, por ejemplo, factores del
crecimiento o receptores de factores del crecimiento. La mutacin de uno de los dos alelos que codifican para un
protooncogenes, lo transforma en un oncogen capaz de originar productos celulares que estimulan la divisin celular
de forma incontrolada conduciendo al cncer, con alteracin de los mecanismos de control del ciclo celular.
En la siguiente tabla se mencionan a ttulo informativo los oncogenes y genes supresores de tumores mejor
conocidos por su expresin durante el ciclo celular
.

Tabla 12.1 - ALGUNOS GENES RELACIONADOS CON CNCERES EN HUMANOS

Genes para factores de crecimiento o sus receptores

PDGF

Codifica el Factor de crecimiento derivado de las plaquetas. Responsable de

glioma (un cncer del cerebro)

erb-B

Codifica al Factor de crecimiento epidrmico. Relacionado con gliobastoma

(cncer del cerebro) y cncer de mama.

erb-B2

Codifica receptor de factor de crecimiento. Relacionado con cncer de

mama, glndulas salivales y ovario.

RET

Codifica receptor de Factor del crecimiento. Relacionado con cncer de

tiroides.

ONCOGENES

ONCOGENES

Genes para transductores citoplasmticos en vas estimuladoras

Ki-ras

Responsable de cncer de pulmn, ovario, colon y pncreas.

N-ras

Relacionado con leucemias.

Genes para factores de transcripcin que activan genes promotores del crecimiento

c-myc

Relacionado con leucemias y cnceres de estmago, pulmn y mamas

N-myc

Relacionado con neuroblastoma (cncer de clulas nerviosas) y

glioblastoma

L-myc

Relacionado con cncer de pulmn.

Genes para otros tipos de molculas

Bcl-2

Codifica para una protena que normalmente bloquea la apoptosis.

Relacionado con linfoma de clulas foliculares B.

Bcl-1

Tambin llamado PRADI. Codifica la ciclina D1, un ciclina reguladora del

ciclo celular. Relacionada con cncer de mama, cabeza y cuello.

MDM2

Codifica un antagonista de la protena p53. Participa en sarcomas y otros

cnceres.

GENES SUPRESORES
DE TUMORES

Genes de protenas citoplasmticas

APC

Relacionada con cncer de coln y estmago.

DPC4

Codifica para una molcula transductora en una va que inhibe la divisin

celular. Relacionada con cncer pancretico.

NF-1

Codifica para una protena que inhibe a la protena Ras. Relacionada con
neurofibroma y feocromocitoma (cncer del sistema nervioso perifrico) y
leucemia mieloide.

NF-2

Relacionado con meningioma y ependinoma (encfalo) y schwanoma

(nervios perifricos)

Genes de protenas nucleares

MTS1

Codifica para la protena p16, uno de los frenos del sistema de control del
ciclo celular. Relacionada con muchos cnceres.

RB

Codifica para la protena RB (retinoblastoma). Esta protena es uno de los

principales frenos en el ciclo celular.

p53

Codifica para la protena p53, la cual detiene la divisin celular e induce a

las clulas anormales al suicidio (apoptosis). Relacionado con la mayora de
los cnceres .

WT1

Relacionado con el Tumor de Wilms del rin.

Genes que codifican protenas de ubicacin an no determinada

BRCA1

Relacionado en cnceres de mama y ovario.

BRCA2

Relacionado con cncer de mama.

VHL

Relacionado con cncer de clulas renales.

El ciclo celular y sus fases, as como los mecanismos de control y regulacin de este, permiten a la celular tener
continuidad en el tiempo y poder reproducirse adecuadamente. Sin este ciclo, nuestra vida no se desarrollara y no
existiramos, adems, si existen mutaciones en las protenas de este mismo proceso, se puede desencadenar
enfermedades oncognicas.