Documenti di Didattica
Documenti di Professioni
Documenti di Cultura
Singele este alcatuit din plasma si elemente figurate (H,L,T); impreuna cu limfa,
L.interstitial si L. transcelulare alcatuieste LEC, functional sinonim cu Mediul Intern.
Mentinerea constanta a parametrilor fiziologici ai acestuia este definita drept
homeostazie (homeios = aceeasi, stasis=stare), conform definitiilor date de Claude
Bernard (1865) si mai tirziu de Kanore(1939).
Homeostazia este azi considerata prezenta la toate nivelele la care materia vie e
organizata in sisteme: celular, tisular, organic, organism, populatie, biocenoza, ecosistem.
Singele,ca sistem fizic e compus din faza dispersata (elem.figurate) si faza dispersanta,
plasma, care se separa prin centrifugare.
Volumul sanguin este alcatuit din volumul plasmatic si cel globular.
Volumul globular exprimat procentual este hematocritul -Ht.
Determinarea Vol.Sangh, se face prin metoda dilutiei. Primele determinari au fost
facute la condamnati prin decapitare Birschoff-1857.
Volemia la un adult este de 5L, adica 65-70mL/kgc, adica 8% din GC,din care
>4% sint determinate de vol plasmatic si 3% de vol globular.
Diferenta dintre sexe, la adulti este de aproximativ 1L in favoarea sexului
masculin. Diferentele se datoreaza h.sexuali, in ceea ce priveste Ht, c% de Hb, si
procentului de tes.adipos, mai slab vascularizat. Ca dovada, dupa castrare, diferentele de
volemie practic dispar.
Vol.sanguin se raporteaza si la supraf.corporala: 3,1 L/mp la B si 2,5 L/mp pt.F,
exprimare corecta si in caz de retentii hidrosaline importante (edeme) si pt.obezi.
La copiii nou nascuti (NN) la termen, vol sangh/Greut corp. este de 80100mL/Kgc, dat.vol.eritrocitar mai mare. La prematuri, volemia e si mai mare, de
108mL/kgc, datorita greutatii corporalemai mici.
Determinarea vol.sangh.se face cel mai corect prin det.simultana a vol.plasm si a
vol glob.
Determinarea VP se face prin adm iv de coloranti (albastru Evans=sol.T1824,
albastru Chicago, rosu Congo) care se leaga de albuminele plasmatice. Se mai pot folosi
albumine marcate cu I131 sau I135. Volumul globular sau corpuscular se determina prin
injectare de hematii marcate cu Cr51 , P32, Tc99. Determinarea simultana a VP si a VG se
numeste metoda dublului marker.
Determinarea Ht se face pe singe venos recoltat pe anticoagulant in tuburi capilare
cu pereti grosi, prin centrifugare, la 3000turatii/min. Hematiile, cu densitatea de 1090
sedimenteaza la baza tubului, iar plasma - deasupra coloanei celulare. La limita de
separare dintre ele se detaseaza un strat albicios de limfo-monocite si trombocite, a caror
densitate este intre cea a hematiilor si cea a plasmei. Pentru determinarea corecta a Ht,
este necesara aplicarea unor factori de corectie ce tin de anticoaglantele folosite si de
plasma sechestrata in urma centrifugarii intre elementele figurate din singele venos
folosit.Astfel, in cazul folosirii de oxalat de Na ca AC, F1 de corectie este 1,09, datorita
modificarii volumului eritrocitor si de 1 in cazul heparinei.
F2, ce tine de plasma sechestrata este de 0,96. Valorile Ht astfel obtinute dupa
corectare prin inmultire cu F1 si F2 sint de 42% pt.F si 45% pt.B. La nou-nascut (NN), Ht
are o valoare mai mare, de 56%, datorita numarului crescut de hematii si datorita unei
1/8
usoare deshidratari specifice acestuia. Ht. venos de 45% este putin mai mare fata de cel
arterial, 42%, datorita transferurilor hidroelectrolitice de la nivelul segmentului capilar:
hematia din singele venos contine mai mult clor si mai multa apa datorita fenomenului de
membrana Hamburger.
Valoarea Ht variaza si in functie de organul in care este determinat: la nivel
splenic, Ht este de 70%, la nivelul capilarelor sinusoidale care filtreaza eritrocitele. La
nivelul capilarelor si venulelor, Ht este mai mic, datorita curgerii axiale a singelui, iar la
nivel tisular, este mai mic fata de Ht arterial si venos.
Ht intregului organism este media valorilor Ht din toate tesuturile si organele.
Astfel,Ht somatic este de 35%. Raportul dintre Ht somatic si Ht venos se numeste Factor
celular si este subunitar: 0,91 la adult si 0,87 la NN. Ht este direct proportional cu nr de
hematii/mmcub de singe, daca volumul eritrocitar mediu (VEM) este normal (80-94
microni cubi). Ht creste in poliglobulii (pletora globulara), insotita si de hipervolemie. In
plasmoragii, volemia scade, dar Ht creste datorita hemoconcentratiei. Ht scade in anemii,
cu volemie normala sau scazuta, in hiperhidratari (hidremii) situatie in care volumul
globular este normal, dar Ht scade datorita hemodilutiei.
In cazul hemoragiilor acute, inaintea declansarii mecanismelor compensatorii
pentru corectarea hipovolemiei prin intravazarea lichidului interstitial, Ht este normal, dar
volumul globular este scazut.
Modificarile fiziologice ale volemiei. Factori endogeni.
Digestia determina o usoara si lenta crestere a volemiei, datorita absorbtiei lichidelor in
intestin.
In timpul efortului fizic intens, volemia scade cu citeva sute de mL in primele 10-15
min., datorita extravazarii de lichid in spatiul interstitial, datorita cresterii nr. de capilare
functionale. La subiectii antrenati, acest proces e mai putin intens. Volemia este direct
proportionala cu activitatea fizica: la sportivii bine antrenati, raportul volum sanguin/G
corp este de 100 mL/kgc.
Postura: dupa 30 min de ortostatism, volumul sanguin este cu 15% mai mic fata de
clinostatism, datorita extravazarii lichidului din plasma la nivelul capilarelor membrelor
inferioare, ca urmare a cresterii presiunii hidrostatice la acest nivel.
Repaosul la pat pe termen scurt determina cresterea volemiei cu 5%. Prelungit, (2-3
saptamini) acesta determina scaderea volumului plasmatic la adult cu pina la 500 mL.
Sarcina determina cresteri mari ale volemiei, in medie cu 20-30%, uneori cu 100% (in
cazul sarcinilor gemelare sau cu tripleti).Cresterea volemiei incepe din saptamina 10 si
continua progresiv pina in saptamina 30-34, raminind nemodificata pina la nastere.
Revenirea la normal se face lent, dupa 2-8 sapt de la nastere. Aceasta crestere se
datoreaza cresterii atit a volumului plasmatic (VP), cit si a volumului globular (VG). VP
creste datorita retentiei hidrosaline din timpul sarcinii, ca urmare a secretiei crescute de
aldosteron si ADH.Estrogenii si progesteronul placentari induc vasodilatatie (prin lipsa
de raspuns la efectele presoare ale ATII), ce scad rezistenta periferica. Perfuzia renla
scade si ca urmare a compresiei mecanice exercitate de uterul gravid. VP creste in sarcina
si datorita cresterii sintezei de proteine plasmatice. Cresterea VG in sarcina variaza direct
proportional cu aportul de Fe exogen. Cauza cresterii de VG este descarcarea de
eritropoietina, stimulata de prolactina si de Hormonul lactogen placentar (somatomamotropina corionica umana, denumita si prolactina placentara hLP).
2/8
Factori exogeni. Climatul cald induce usoara crestere a volemiei, iar cel rece o usoara
scadere, datorita transferului de lichid in tesuturi (ficat, muschi). La mare altitudine,
presiunea atmosferica scazuta si hipoxia prelungita determina cresterea volemiei, prin
stimularea eritropoiezei.
Variatiile patologice ale volemiei. Scaderea volumului sanguin total reprezinta
hipovolemiile sau oligohemiile. Acestea apar in: pierderi externe de singe (traumatisme,
interventii chirurgicale) sau interne (ruptura de organ: ficat, splina). Scaderea volumului
globular caracterizeaza anemiile. Scaderea VP se datoreaza pierderii de plasma si
lichidelor hidroelectrolitice in arsuri, varsaturi, diarei profuze, fistule digestive, ocluzii
intestinale inalte, diureze excesive, diabet zaharat (poliurie), insuficienta CR, transpiratii
profuze, edeme generalizate, acumularea de mari cantitati de lichid in pleura sau
peritoneu.
Hipovolemiile sint insotite sau nu de modificarea HT. In hemoragiile acute, la inceput,
hipovolemia este normocitemica, apoi, pe masura intravazarii de lich. interstitial, Ht
incepe sa scada si hipovolemia devine oligocitemica. In cazul pierderilor de plasma si/sau
lichide electrolitice, datorita hemoconcentratiei, hipovolemia este policitemica. Daca se
pierd lichide hipotone (transpiratii, varsaturi, diureze apoase), plasma devine hipertona,
hematiile se ratatineaza, scade VG si Ht scade, indicind astfel pierderi lichidiene mai
mici ca in realitate. In cazul pierderilor de lichide mai putin hipotone, (bila, suc
pancreatic) prin varsaturi sau fistule digestive, sau in cazul evacuarilor repetate de
transsudate pleurale sau peritoneale, plasma devine usor hipotona, hematiile cresc in
volum, creste VG si astfel Ht indica pierderi mai mari ca in realitate. In hemoragiile acute
datorate leziunior venoase ce nu depasesc 10% din vol.sangh. total, presiunea arteriala
(PA) practic nu se modifica, iar in cazul leziunilor arteriale ce duc la pierderi de sub 10%
din vol.sangh, PA se modifica, dar pe termen scurt si in mica masura, datorita declansarii
prompte a mecanismelor compensatorii: mobilizarea singelui din depozite, intravazarea
lich.interst. in capilare, oligurie pina la anurie, cu declansarea sistemului R-A-aldosteron,
scaderea secretiilor exocrine, ajustarea patului vascular la vol.sangh. scazut prin
vasoconstrictie selectiva si redistributia singelui spre organe vitale; se sunteaza sectorul
arteriolo-venular, deci scade patul vascular.
Daca hemoragia se soldeaza cu pierderea de peste 30% din Vol sangh, se instaleaza
socul. Acesta se instaleaza in hipovolemii absolute, datorate pierderilor lichidiene si
in hipovolemii functionale: decompensarea acuta a VS in cazul IMA, tamponadei
pericardice, rupturii de valve cardiace, in toate aceste cazuri aparind EPA (edemul
pulmonar acut).
Hipervolemiile sau pletorele sanghine se pot instala datorita cresterii VP in cazul
hipervolemiilor oligocitemice, cind VG este N sau usor scazut asa cum se intimpla in
hiperhidratari: administrarea unor cantitati mari de solutii saline, plasma, inlocuitori de
plasma, solutii macromoleculare (dextrani), aport de lichide in exces.
Hipervolemia policitemica se caracterizeaza prin cresterea VG, fara modificarea VP:
poliglobuliile secundare (altitudine), boli respiratorii cronice sau poliglobuliile
primare: Policitemia Vera.
Hipervolemia normocitemica se datoreaza cresterii atita VP cit si a VG, cu Ht N:
hipertiroidie, transfuzie de singe integral. Hipervolemiile acute se datoreaza perfuziei
masive de diferite solutii: singe, plasma, masa eritrocitara, solutii cristaloide.
3/8
Repartitia volumului sanghin este inegala, cea mai mare parte, 85% gasindu-se in
sistemul de joasa presiune, adica in rezervorul de capacitate, reprezentat de cord, venele
mari, capilarele din marea circulatie, mica circulatie, iar restul de 15% sint repartizate in
aorta si artere, ce reprezinta rezervorul de presiune.
In conditii fiziologice si in repaos, jumatate din VS total se afla efectiv in circulatie, ca
VS circulant, iar restul circula de10-12 ori mai lent, sau stagneaza in sectoare ale
sistemului venos, ca VS de rezerva. In ficat exista 0,5-1L de singe, in splina 0,3-0,5L, si
de asemenea, la nivelul plexurilor subpapilare. La aceste nivele, se pot acumula cantitati
relativ mari de S, fara modificarea presiunii intravasculare.
Controlul volemiei.Reglarea volumului plasmatic. Mecanismele de baza ale
controlului volemului plasmatic sint corelate cu cele care controleaza echilibrul hidroelectrolitic, nivelul natremiei, PA si functia renala.
VOLUMUL EFECTIV CIRCULANT este patrametrul functional care regleaza
natriureza. El reflecta nivelul perfuziei tisulare asigurat de presiunea intravasculara din
tesut. Pentru organism, VEC este indexul balantei Na. Fiziologic, modificarile VEC
evolueaza in paralel cu cele ale LEC. In anumite boli (insuficienta cardiaca, sd.nefrotic,
ciroza hepatica),desi LEC creste (edeme, ascita), VEC scade, inducind retentia de Na. In
cazul cresterii VP, creste debitul cardiac, creste PA, creste presiunea in a.renala, creste
filtratul glomerular, creste diureza si astfel se corecteaza volemia prin mecanismul
hemodinamic de DIUREZA PRESIONALA.
Natriureza si diureza variaza direct proportional cu nivelul VEC. Cind acesta creste, este
inhibat sistemul R-A-A, si astfel scade reabsorbtia de Na. Pt valori mici ale VEC,
mecanismul invers, de retentie hidrosalina are la baza sistemul R-A-Aldosteron. In
hipervolemia datorata unui VP mare, intervine rapid (secunde, minute) reflexul intindere
a mecanoreceptorilor din zonele de joasa presiune (stretch receptors), denumit reflex
de volum, astfel: cresterea VEC stimuleaza mai ales receptorii de intindere de la nivel
atrial,efectele instalate fiind tahicardia (reflexul Bainbridge), vasodilatatia la nivelul
arteriolelor renale si scadrea secretiei de aDH.
Cresterea VP stimuleaza si eliberarea de atriopeptina, ca urmare va creste natriureza si
diureza de 3 pina la 10 ori, mecanismul nefiind, insa, de lunga durata. Concomitent,
atriopeptina inhiba eliberarea de aldosteron.
Modificarile VEC sint monitorizate de baroreceptorii situati in cele 2 zone, de inalta
presiune si de joasa presiune din circulatia sistemica si in plus de baroreceptori situati la
nivelul a.aferente renale si la nivel hepatic. Scaderea VEC sesizata de baroreceptorii
circulatiei arteriale centrale induce prin stimulare simpatica la nivelul AJG eliberarea de
renina si declansarea axului R-A-A.
Scaderea VEC este sesizata si de receptorii de intindere de la nivelul celulelor granulare
din a.aferenta (celule musculare netede care secreta, stocheaza si elibereaza R; reducerea
gradului de intindere a acestor receptori duce la scaderea Ca intracelular si cresterea
eliberarii de R si activarea intregului ax R-A-A, pentru cresterea PA. Invers, in conditiile
resterii distensiei acestor receptori, cind creste VEC, este inhibata eliberarea de R.
Un alt efect al stimularii baroreceptorilor din circulatia arteriala sistemica, atunci cind
scade VEC, este inducerea pe cale simpatica a scaderii fluxului plasmatic renal, cu
scaderea consecutiva a eliminarii de Na.
Totodata, scaderea marcata a VEC induce cresterea secretiei de ADH de catre hipofiza
posterioara si inhibarea eliberarii de PNA, cu reducerea natriurezei si diurezei.
4/8
In cazul scaderii VEC, scade presiunea arteriala medie, scade rata impulsurilor
inhibitorii descarcate de baroR sinocarotidieni si aortici la nivelul centrilor simpatici
cardioaccelerator si vasoconstrictor bulbari, efectele fiind tahicardia si vasoconstrictia.
Intervine si aldosteronul care favorizeaza reabsorbtia de Na si apa in segmentele distale
ale tubilor renali, ca urmare volemia creste cu 10-20% in primele doua zile dupa cresterea
eliberarii de aldosteron. Pe masura ce creste PA, datorita cresterii volemiei, se instaleaza
fenomenul aldosteron escape care consta in cresterea diurezei si natriurezei in ciuda
aldosteronului eliberat in cant mai mare. Volemia revine in citeva zile la valori cu 5-10%
mai mari ca normal, dupa fenomenul aldosteron escape.
In mentinerea volemiei intevin si eliberarea de ADH si mecanismul setei, ca si
mecanismul apetitului pentru sare, ce intervine in hipovolemia din B.Addison, neuronii
din structurile ce regleaza apetitul pt.sare fiind situati in aria anteroventrala a V3. Lezarea
acestora (traumatica, ischemica, experimentala) induce disparitia apetitului pentru sare.
Mentinerea normala a volemiei se datoreaza si schimburilor lichidiene de la nivelul
capatului arterial al capilarului, interstitiului si capatului venos al capilarului, guvernate
de un joc presional denumit Fortele Starling. Presiunea hidrostatica la capatul arterial
este de 30mmHg, cea coloid-osmotica de 28 mmHg, presiunea coloid-osmotica din
interstitiu este de 8 mmHg, iar cea hidrostatica a lichidului interstitial este negativa,
datorita suctiunii limfatice. Structurile solide din interstitiu dezvolta o presiune de sens
contrar celei din lichid, iar turgorul cutanat (elasticitatea pielii) exercita o presiune de 2
mmHg. Suma algebrica a fortelor de la capatul arterial al capilarului este egala cu o
presiune efectiva de filtrare de citiva mmHg, al carei efect este extravazarea de lichid din
capilar in interstitiu: 0,3% din plasma capilara. La capatul venos, predomina forta de
intravazare, datorita scaderii presiunii hidrostatice la 10mmHg; reintra in capilar o mare
parte din totalul lichidului extravazat, iar o mica ia calea limfei, cu o rata de 2mL/min..
Compozitia plasmei schema.
Proprietatile singelui. Culoarea singelui se datoreaza Fe din Hb, care reflecta razele
spectrale rosii. OxiHb da culoarea rosu-aprins, Hb deoxigenata (redusa) da cularea rosuinchis, cianoza se datoreaza cresterii cantitatii de Hb redusa la 6-7g% sau mai mult. In
zonele cu staza sanghina sau circulatie incetinita, culoarea singelui este inchisa.
CarboxiHb are culoarea rosu-aprins iar metHb-rosu brun -cianoza bruna.
Temperatura singelui creste paralel cu activitatea metabolica tisulara. La nivel hepatic:
41grade C. Cea mai scazuta este cea cutanata, datorita proceselor de termoliza. Un factor
esential pt.termoreglare este caldura specifica mare a singelui.
Densitatea singelui este de 1050-1070. Cea a plasmei este 1030, iar a hematiilor este
1090; densitatea singelui creste in policitemii, iar a plasmei creste in pierderi hidroelectrolitice (pe cale digestiva), in arsuri, hiperproteinemii patologice. Densitatea
singelui scade in anemii, iar a plasmei scade in retentii hidrosaline de cauza renala,
hepatica, sau in casexie.
Presiunea osmotica este forta ce se opune osmozei apei printr-o mb.semipermeabila si
este direct proportionala cu nr.particulelor dizolvate in solutie. PO a S este 280-290
mOsm/L, si este egala cu PO a unei sol de NaCl 0,9g% (9g/mie) sau a unei sol. de
glucoza 5%. Determinantii PO sint anionii si cationii plasmei, moleculele
neionizate,nedisociate,proteinele (albuminele si globulinele). PO a singelui = PO a
plasmei = PO eritrocitara. P coloid-osmotica sau oncotica se datoreaza proteinelor
plasmatice, in principal albuminelor.
5/8
6/8
7/8
8/8
medular al Eblastilor este de 4-7 zile. Eritrocitul adult este o celula anucleata, de forma
discoidala, desi sint denumite globule rosii si reprezinta faza dispersata a singelui.
In S periferic exista 25 X 1012; la barbati exista 5 milioane/mm3 de singe, iar la femei 4,5 milioane/mm3 singe. Aceste diferente, datorate h.sexuali, nu exista pina la pubertate
si dispar dupa climacterium.
Structura functionala : de disc biconcav, diam.mediu de 7,2-8,3 microni, grosimea
scade in p.centrala, (1), fata de periferie, 2,2, ceea ce confera hematiei maxim de
supraf la un minim de vol. Vol este 80-903. Deformabilitatea h. este o proprietate
esentiala pt functia ei.Viscozitatea interna a e (1-2centipoise) depinde de cant si calit.Hb.
Mb hematiei este importanta pt.aceasta fctie, mai ales prin componentele sale lecitina si
lizolecitina. Se adauga si rolul fct.citoscheletali, si anume prezenta pe versantul intern al
mb a actinei, ankirinei, spectrinei fosforilate, care depinde de proteinkinazele AMPcdependente;defosforilarea spectrinei depinde de act.fosfatazelor, inhibate de
2,3DPG;calmodulina si glicoforinele prezente in citoplasma hematiei,ca si acidul sialic
prezent la nivel membranar sint implicati in deformabilitatea h., care este principalul
consumator de ATP, acesta fiind sintetizat 90% prin glicoliza anaeroba si 10% doar prin
oxidarea glucozei.
Forma eritrocitului depinde de virsta sa si de cant. de ATP. In singele conservat, ATP
scade cu 50%, eritrocitele devin crenelate, apoi sferocite. Daca eritrocitele sint incubate
cu inhibitori de glicoliza anaeroba (NaFl), apar modificari similare. Eritrocitele mai au
proprietatea de a se dispune in fisicuri, agregarea eritrocitara fiind numita si simpexa
hematiilor, fenomen reversibil, ce consta in circulatia hematiilor sub forma de trenuri,
rulouri. Aceasta proprietate depinde de nr.hematiilor si de macromoleculele plasmatice,
precum albumine,globuline, fibrinogen, dextrani. Lungimea rulourilor de hematii
influenteaza viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Rezistenta globulara a
hematiilor la agresiuni mecanice,chimice,osmotice este cercetata prin rezistenta la
hemoliza, hematiile fiind expuse progresiv la medii tot mai hipotone.VSH exploreaza
stabilitatea in plasma a hematiilor.
9/8
SINGE CURS II
Metabolismul eritrocitar. Eritrocitele sint saci cu Hb, a caror principala functie
este transportul gazelor respiratorii, ce are o mare componenta pasiva: difuziunea gazelor.
Eritrocitele sint lipsite de nucleu, mitocondrii si RE, metabolismul lor fiind foarte scazut:
ele participa cu doar 0,1% le metabolismul energetic general (2cal/24ore). Singura
sinteza realizata este a glutationului.
Hematiile necesita energie pentru: mentinerea formei, a deformabilitatii
eritrocitare, asigurarea concentratiilor fiziologice de o parte si alta a
mb.eritrocitare, a electrolitilor (Na, K), mentinerea Fe in stare feroasa, mentinerea
gruparilor sulfhidrice SH in stare activa, redusa, stare necesara pentru fixarea si
eliberarea de O2 si CO2. Toate aceste necesitati sint asigurate exclusiv prin
metabolizarea glucozei.
100mL de masa eritrocitara consuma 0,3-0,4mg glucoza/ora. Alterarea procesului
de energogeneza eritrocitara duce la modificarea formei eritrocitului: sferocit, echinocit,
stomatocit, sau la modificari ale functiilor acestuia: oxidarea Hb. In toate aceste situatii,
apare fenomenul de hemoliza patologica, intravasculara, adica anemia hemolitica de
cauza corpusculara. Absenta din hematie a enzimelor ciclului Krebs si a citocromilor
asigura un consum extrem de redus de oxigen: 5LO2/ora/mL masa eritrocitara).
Din toata glucoza patrunsa din plasma in eritrocit prin mecanism activ insulinoindependent, de difuziune facilitata, 90% este metabolizata pe calea glicolitica a ciclului
Embden-Meyerhoff-Parnas, iar 8-10% - pe calea oxidativa a suntului pentozofosfatilor.
In cazul deficitului de enzime cheie ale glicolizei, apar alterari eritrocitare ce duc la
aparitia anemiilor hemolitice de cauza corpusculara. La 37C la adult, singele consuma
15mg glucoza/100mL/ora; pastrat citeva ore la 37C, scade glucoza disponibila si apar
modificari eritrocitare. Metabolizarea glicolitica a unei molecule de glucoza elibereaza
energie pentru sinteza a 4 molecule de ATP, dar 2 moleculede ATP sint consumate in
prima etapa a glicolizei. Deci cistigul net este de numai 2 molecule de ATP pentru fiecare
molecula de glucoza utilizata. Randamentul energetic al glicolizei anaerobe este de 30%,
mult scazut comparativ cu celulele ce au echipament enzimatic complet.
Glicoliza anaeroba are 3 enzime cheie: hexokinaza (HK), cu rol de dispecerce
impiedica uzura hematiei prin limitarea aportului de glucoza, fosfofructokinaza (PFK), si
piruvatkinaza (PK). Activitatea lor nu este reglata prin inductie sau represie, ci prin
tranzitii alosterice si mecanisme de feed-back si feed-forward, intrucit hematiile nu
sintetizeaza proteine. PK este inhibata de ATP si activata de fructozo-1,6-difosfat.
Activitatea HK nu depinde de nivelul glicemiei, ea avind o slaba afinitate pt.glucoza, ci
de nivelul de glucozo-6-P, 2,3-DPG, ATP si glutation.
PFK e inhibata de cresterea concentratiei de ATP si activata de ADP, AMPc si
fosfoizomeraza.
Suntul pentozelor nu are propriuzis rol energetic, dar este singura cale
metabolica de sinteza eritrocitara a NADPH, necesar pentru mentinerea in echilibru
a sistemului oxido-reducator glutation redus/glutation oxidat si pentru protectia
antioxidanta a Hb.
Suntul Rapaport-Luebering este calea specifica a hematiei pt.sinteza de 2,3DPG, compusul eritrocitar cel mai abundent. Enzima limitanta a suntului este o fosfataza
cu afinitate scazuta pentru substrat, ceea ce permite acumularea de 2,3-DPG in eritrocit in
1/6
2/6
3/6
4/6
5/6
D-galactoza, astfel rezultind ag.B. Genele A si B sint codominante. Acelasi locus contine
si gena O, inoperanta, ce nu codifica nimic. Astfel, in cadrul sistemului AOB exista 6
genotipuri (AA, BB.AB, AO,BO,OO). Indivizii apartinind grupei O sint lipsiti de
antigenele A si B, dar au pe hematii ag.H. Fenotipic, exista doar 4 variante, deoarece
AA=AO si BB=BO. Locusul genetic ABO contine si alte doua gene, A1 si A2. Gena A1
controleaza o transferaza ce transforma aproape in totalitate substanta H in ag.A1, mai
slab comparativ cu ag.A. 80% dintre indivizii ce apartin grupeiA (identificat prin teste
uzuale) apartin subgrupului A1, pe hematii coexistind ag.A si A1.Gena A2 codifica o
transferaza mai putin eficienta, ce transforma partial ag.H in ag.A2, acesta fiind mai slab
comparativ cu A1. 20% dintre indivizii grupei A au pe hematii ag.A si A2. La 80% dintre
indivizi, saliva contine ag.H,A si B, ei fiind denumiti secretori, calitatea de secretor
fiind conditionata genetic de o pereche de gene alele prezente fie in varianta homozigota
(SeSe), fie heterozigota (Sese). Varianta homozigota sese caracterizeaza restul de 20% de
indivizi nesecretori.
Aglutininele sistemului AOB sint anticorpii naturali si anticorpii imuni anti A si anti
B, denumiti aglutininele alfa si beta. Cei naturali (aglutinine) apar in plasma in
absenta aglutinogenului (ag) eritrocitar, titrul la nastere fiind 0. Sinteza lor incepe sa
apara intre lunile 2-8 dupa nastere, titrul creste lent pina la virsta de 8-10 ani, raminind
apoi nemodificat pina la senescenta, cind scade lent. Aceste aglutinine sint
gammaglobuline sintetizate de celule imunocompetente si apartin claselor IgM si IgG.
Anticorpii imuni apar in plasma dupa transfuzii de singe incompatibil. Ei au putere
aglutinanta mai mare si in prezenta complementului au actiune hemolitica, fiind denumiti
hemolizine.
Antigenele sistemului Rh sint independente de sistemul AOB.Ele sint prezente pe
hematii incepind cu luna I de viata IU, genele ce codifica sinteza lor fiind pe
cromozomul1. Cel mai important ag.al acestui sistem este ag.D sau Rh, prezent pe
hematiile a 85% dintre indivizi, denumiti Rh pozitivi, restul de 15%, la care ag.D este
absent fiind Rh negativi. I n afara acestuia, mai exista inca peste 30 de ag.apartinind
acestui sistem, dar fara importanta practica. Ag.din acest sistem sint de natura
lipoproteica. Absenta tuturor ag.din acest sistem de pe suprafata hematiilor este denumita
fenomen Rh nul si este asemanator fenotipului Bombay, in sensul restringerii
posibilitatilor de donare/primire de singe strict la membrii acestui fenotip. Acesti indivizi
au o forma particulara de anemie hemolitica, datorita scaderii duratei de viata a
hematiilor, datorita modificarii proprietatilor membranei eritrocitare, ca efect al absentei
tuturor ag.din acest sistem.
Anticorpii sistemului Rh sint numai de tip imun, ei rezultind in urma izoimunizarii dupa
transfuzii, sarcini incompatibile sau in urma autoimunizarii, la cei cu deficit imun.Cel
mai important ac.este ac.antiD, ce apartine IgG si traverseaza bariera fetoplacentara,
producind anemia hemolitica a nou-nascutului sau eritroblastoza fetala,in cazul
femeilor Rh neg,aflate la a doua sarcina cu fat Rh poz. In acest caz, al doilea contact al
hematiilor fatului cu singele matern permite cresterea rapida a titrului de ac.antiD, in
cadrul raspunsului imun de tip secundar, anticorpi ce produc hemoliza la fat. Pt a preveni
acest risc, se recurge la administrarea de anticorpi antiD, preparati din plasma indivizilor
Rh neg, imunizati la ag.D. O doza= 1mL ce contine 300g, suficienta pt.a contracara
efectul imunizant a 30mL de singe integral. Se administreaza pt. a preveni imunizarea
femeilor Rh neg.expuse eritrocitelor Rh poz.prin: hemoragii materno-fetale (avort,
6/6
7/6
Fiziologie si Neurostiinte
1 / 20
Fiziologie si Neurostiinte
Fiziologie si Neurostiinte
3 / 20
Fiziologie si Neurostiinte
Fiziologie si Neurostiinte
5 / 20
Fiziologie si Neurostiinte
6 / 20
Fiziologie si Neurostiinte
Fiziologie si Neurostiinte
8 / 20
Fiziologie si Neurostiinte
Fiziologie si Neurostiinte
Fiziologie si Neurostiinte
Fiziologie si Neurostiinte
12 / 20
Fiziologie si Neurostiinte
13 / 20
Fiziologie si Neurostiinte
14 / 20
Fiziologie si Neurostiinte
Fiziologie si Neurostiinte
16 / 20
Fiziologie si Neurostiinte
17 / 20
Fiziologie si Neurostiinte
18 / 20
Fiziologie si Neurostiinte
Fiziologie si Neurostiinte
20 / 20
Magda Buraga
COAGULAREA SANGUIN, RETRACIA CHEAGULUI I LIZA SA
HEMOSTAZA I FIBRINOLIZA - sunt dou sisteme ce funcioneaz mpreun ns n competiie antagonist.
Balana dintre ele asigur echilibrul permanent, corectnd dereglrile infime n ambele sensuri.
Cnd dereglrile sunt de mare amplitudine pot apare : sindroame hemoragipare ( echimoze, gingivoragii,
memometroragii) sindroame tromboembolice (flebite, tromboflebite, accident vasculare cerebrale, miocardice)
sau sindroame mixte : CID
Hemostaza este un proces biologic de protecie a organismului mpotriva accidentelor hemoragice consecutive
alterrii sau lezrii peretelui vascular.
Hemostaza fiziologic, spontan reprezint ansamblul mecanismelor implicate n oprirea unei hemoragii
consecutiv lezrii vaselor micii i mijlocii. Se produce natural n fiecare organism, uneori neobservat, ducnd
la oprirea hemoragiilor mici inerne i externe ( epistaxis, gingivoragii, mici traumatisme). n afar de
hemostaza spontan exist i o multitudine de situaii cnd sngerarea nu poate fi oprit dect prin intervenie
medico chirurgical i se adreseaz hemoragiilor din vasele mari - artere i vene.
Se poate realiza prin : administrare de medicamente i/sau manevre chirurgicale : comprimare, tamponare,
garoul, ligatura, sutura vascular, electrocuagularea, laserul
Didactic hemostaza este prezentat n etape ce se suced, n realitate fenomenele sunt interdependente i
suprapuse n timp.
1. Timpul parietal reprezint ansamblul fenomenelor prin care lumenul vasului lezat se micoreaz, reducnd
sau oprind hemoragia pentru moment.
2. Timpul trombocitar este reprezentat de formarea trombusului alb cu rol de a nchide ferm vasul deja
contractat.
3. Timpul plasmatic cuprinde ansamblul fenomenelor de coagulare ce se desfoar n decurs de cteva minute
de la producerea leziunii.
4. Hemostaza definitiv - apare dup circa 7 zile, cnd dup distrugerea trombusului de fibrin prin procesul de
fibrinoliz, spaiile create sunt ocupate de fibroblati cu rol de a nchide vasul lezat.
Sistemul hemostatic normal limiteaz pierderea de snge prin interaciuni reglate precis care au loc ntre
peretele vascular, plachete sanguine i proteinele plasmatice.
TROMBOCITELE, plachete sanguine
Trombocitele sunt fragmente citoplasmatice anucleate de megacariocite cu capacitatea unic de a adera la
pereii vaselor lezate i de a forma agregate celulare cu rol n hemostaza primar dar i n celelalte faze.
fig. Prezentarea schematic a unei plachete n seciune transversal. AG granule , CM membrane celular,
DG granule dese, DT tubuli deni, GLY glycogen, M mitocondrie, MT microtubulii, OC canalicule
deschise.
Structur : plachetele sanguine au form discoid, diametrul de 3-4m, grosime de 1m i volum mediude 5,8
m, care n contact cu suprafee umectabile iau forme variate. Principalele componente sunt :
A. membrana celular
B. sistemul tubular
C. sistemul dens tubular
D. granule
E. sistem canalicular de comunicare
A. - membrana bilipidic, groas de 70-90, cu structur proteo-lipidic conine importante sisteme enzimatice:
adenilatciclaz, fosfodiestraz,glicoziltransferaz, ATP-az ca i o serie de proteine contractile. Glicocalixul,
situat pe faa extern a membranei conine molecule de adeziune la fibra de colagen i glicoproteine ce
funcioneaz ca receptori de suprafa :
1. GP Ib/IX - protein transmembranar intrinsec cu greutate molecular de 140KD. Reprezint locul de legare
al FvW (legtur necesar pentru adeziunea plachetelor)
2. GP IIb - IIIa, complex proteic dependent de calciu, ce funcioneaz ca receptor pentru fibrinogen, necesar n
agregare.
Tot la acest nivel au loc procese de interaciune cu coagularea.
B.- sistemul tubular este reprezentat de microtubuli i microfilamente. Micotubulii, dispui la periferia celulei,
sunt compui din tubulin i particip la formarea citoscheletului i la contracia celulei stimulate.
Micofilamentele conin actin i particip la formarea pseudopodelor.
C. sistemul dens tubular este denumit datorit prezenei unui material amorf, electrono-dens. Sistemul leag
selectiv cationi bivaleni i serveste ca rezervor de calciu al plachetelor, este locul de sintez a ciclooxigenazei
i prostaglandinelor.
D. - granulele sunt situate n zona central cu rol predominent secretor. Ele pot fii :
1. Dense (particule electrono-dense) conin concentraii nalte de ADP, calciu, serotonin i alte nucleotide. Ele
iniiaz agregarea.
2. , n numr de 2-20 pe trombocit de form rotund cu diametrul de 0,1-0,4, nmagazineaz o varietete de
proteine secretate de trombocitul activat : factorul 4 plachetar, tromboglobulina, PDGF, fibrinogen, factor V,
FvW i variate GP necesare n adeziune ca trombospondina i fibronectina.
PDGF (factorul de cretere derivat plachetar), stimuleaz proliferarea fibrelor musculare netede i a
fibroblatilor din peretele vascular, favoriznd vindecarea rnilor.
E. sistemul canalicular de comunicare reprezint invaginri ale membranei de suprafa ce seamn cu nite
vacuole ce mresc suprafaa plachetar. Coninutul granular este eliberat prin acest sistem. Se realizeaz o
structur spongioas i o suprafa de contact cu plasma sanguin, mai mare.
Trombopoieza
Are loc n mduva roie hematogen din celula stem. Compartimentul medular uman conine 1% din celulele
seriei megacariocitare aflate n diverse stadii.
Prin transformare blastic se genereaz celule stem megacariopoietice poliploide din care evolueaz n 4-5 zile :
megacarioblastul (1-5%), promegacariocit (22%), megacariocitul granular (60-70%) i megacariocitul
trombocitar (3-17%).
Megacariocitul eliberat n circulaie emite numeroase prelungirii citoplasmatice care se angajeaj n lumenul
sinusoidelor medulare i cu ocazia unui flux sanguin intens, oc mecanic sau chimic i fragmentez prelungirile
elibernd plachetele n snge( 2000-7000 plachete). Maturizarea trombocitelor are loc n snge. Durata de via
este estimat la 8-13zile, turnover-ul zilnic plachetar fiind n jur de 40000mm/zi, ceea ce nseamn c
aproximativ 10-20% din plachetele circulante sunt rennoite zilnic. n condiii fiziologice
exist un echilibru ntre producie i distrugere ce determin un numr adecvat de plachete n sngele periferic
prin mecanisme de feedback.
Reglarea rapid se realizeaz prin mobilizarea rezervelor intrasplenice, unde sunt depozitate 1/3 din plachetele
circulante (sunt mai ales cele tinere, active n hemostaz)
- La individul normal : 2/3 din plachete se afl n circulaia general
- La subiecii cu splenectomie : 100% plachete n circulaia general
- La subiecii cu splenomegalie : aproximativ 90% din plachete sunt n splin.
Ct exist n circulaie, mrimea i diametrul plachetelor scad datorit pierderii de membran ceular i de
granule prin cicluri repetate de agregare reversibil n circulaie. Prezena n circulaie de fragmente mici de
plachete, numit praf plachetar, sugereaz un proces de autodistrucie n circulaie.
Reglarea tardiv se efectueaz prin mecanisme complexe, implcaii fiind :
Factorii stimulatori : IL1, IL3, pentru coloniile granulo-monocitare (CSF- GM), IL6, IL7, IL11, eritropoietina
(EPO) i trombopoietina (TPO). IL i EPO accelereaz producia de plachete i-i poteneaz reciproc efectul.
TPO este factorul hormonal specific liniei megacariocitare cu rol n maturarea i producia de megacariociii
trombocitari. TPO trec n plasm i sunt absorbite i inactivate de plachetele la a cror producie au contribuit.
Creterea numrului de plachete va reduce efectul stimulator al TPO prevenindu-se astfel producia n exces.
Sursele principale pentru factorii stimulatorii l reprezint : limfocitul T, monocitele, celulele renale. n cazul
anemiilor severe, inflamaii conice cnd se elibereaz citokine apare frecvent trombocitoza
Factorii inhibitori sunt TGF (factorul de cretere transformant ) factorul plachetar 4 eliberat din granulele
inhib formarea coloniilor megacariocitare, interferonul i IL4 inhib megacariopoieza.
Rolul funcional al plachetelor :
1. Intervin n meninerea integritii endoteliului vascular npiedicnd apariia microhemoragiilor spontane sau
provocate prin microtraumatisme. Funcia este dovedit prin creterea fragilitii vasculare ori de cte ori
numrul plachetelor scade i de numrul mai mic de plachete n sngele venos dect n cel arterial prin reinerea
acestora n teritoriul microcirculaiei. Ele se fixeaz de membrane bazal n zona jonciunii dintre celulele
endoteliale, cnd are loc o vasodilataie intens. Plachetele au aceeai antigenitate cu celulele endoteliale.
2. Funcie de transport, const n captarea i vehicularea unor constituieni plasmatici cu rol n aglutinare :
serotonin, catecolamine
3. Funcie de aprare, sunt capabile s aglutineze i s fagociteze particule stine, complexe Ag-Ac, iar
enzimele proteolitice din granule vor contribui la pcocesul inflamator.
4. Rol n inflamaie, prin eliberarea de prostaglandine, catecolamine, 5-HT, enzime lizozomale care vor
contribuii la constituirea i evoluia procesului inflamator.
5. Rol n hemostaz, funcie esenial, se realizaz prin existena factorilor plachetari (F)
F1 = accelerina (identic cu FV plasmatic)
F2 = cu rol de accelerator al aciunii trombinei
F3 = fosfolipid din membrana plachetar, echivalent FIII (lecitin)
F4 = antiheparina
F5 = serotonina
F6 = fibrinogenul plachetar, amplific agregarea plachetar
F7 = trombostenina cu rol n retracia cheagului, protein contractil din familia actinelor
F8 = antifibrolizina plachetar cu rol de antiplasmin
F9 = factorul stabilizator al al fibrinei, consolideaz cheagul de fibrin.
Trombocitele mai conin : antitrombina II i III pentru a controla coagularea, ADP, prostaglandine i
tromboxani cu rol n agregarea plachetar, tromboglobulina cu rolul de a inhib PCI2 endotelial,
trombospondina particip la transformarea agregrii reversibile n ireversibil. Calmodulina este activator al
kinazei F7 iar PGF1 i 2 au rolul de stimulare a fibrei musculare netede, PC F stimuleaz permeabilitatea
capilar.
Toii factorii coninui de plachete intervin n hemostaza primar, secundar i fibrinoliz. n prima etap
particip la oprirea sngerrii prin formarea dopului hemostatic plachetar, n a doua etap contribuie la
stabilizarea dopului hemostatic prin contribuia la formarea fibrinei. Suprafaa trombocitului furnizeaz zona de
activare pentru factorii coagulrii. Intervine de asemenea i n retracia cheagului.
HEMOSTAZA SPONTAN, FIZIOLOGIC
Poate fii :
1. Hemostaza primar ,imediat, apare n 2-3 min, este mai puin eficace i formeaz dopul plachetar. Se
desfoar cu participarea vaselor afectate i a plachetelor sanguine, de aceea este numit timp vasculo-plachetar
2. Hemostaza secundar, poate dura 4-8-9 minute i are doi timpi, timpul plasmatic care poate dura 4-9 minute
i timpul trombodinamic, ncepe la 30 minute i poate ajunge la 10-20 ore. Hemostaza secundar cuprinde
reaciile sistemului de coagulare plasmatic ce duce la formarea de fibrin, cu rolul de-a consolida cheagul.
ntre hemostaza primar i secundar exist o relaie strns : activarea plachetelor accelereaz coagularea iar
produii coagulrii tombina induce activarea plachetelor.
Timpul parietal (faza vasculo-endotelial )
Rolul peretelui vascular, redus pn nu de mult, numai la mecanismele vasoconstriciei este n realitate mai
complex, peretele intervenind att prin celulele endoteliale ct i prin structurile subendoteliale : colagen,
celule musculare netede n procesul hemostazei.
Celula endotelial este considerat astzi o unitate perfect anatomic i funcional, cu configuraie antigenic
proprie. Are un diametru de 50m i o grosime de 3m. ntre dou celule endoteliale vecine exist un complex
joncional care este foarte strns la nivelul sistemului vascular cerebral sau lax n vasele din rinichi, mduva
osoas i splin. Celula endotelial prezint trei faete : una vascular (luminal), netrombogen o faet adeziv
spre membrana bazal i faeta coeziv de jonciune cu cealalt celul endotelial. n condiii de agresiune, la
suprafaa celulei endoteliale sunt exprimate mai multe tipuri de molecule de adeziune : imunglobuline de
suprafa, integrine i selectinele. Pe lng funcia important de barier de permeabilitate celula endotelial
are capacitatea de a secreta factorul Willebrand (vWF), prostaciclina PGI, fibronectinul tisular, IL8 i un
material asemntor tipului IV de colagen. La suprafaa celulei exist o proteaz, trombomodulina pe care se
ataeaz trombina circulant i care servete ca loc de ataare a proteinei C.
Cnd se produce o lezare a integriti peretelui vascular, dispare bariera endotelial i sngele extravazeaz cu
uurin n esuturile din jur. Postlezional la nivelul vaselor mici, au loc 2 mecanisme : 1) Vasoconstricia
reflex a vasului lezat prin :
a. mecanism nervos realizat prin stimularea receptorilor dureroi (10-30s) ce implic fibre nervoase
algoreceptoare de tip IV (reflexul de axon Bayliss), iar ca efectori fibre musculare netede vasculare.
Vasoconstricia activ variaz ca durat i intensitate n funcie de particularitile reactive ale vaselor. Astfel la
nivelul arteriolelor periferice calibrul vasului poate fi redus pn la aproximativ 30% din diametrul iniial iar
durata reaciei variaz de la cteva minute pn la 80-120 minute.
b. mecanism umoral : contracia miogen direct a fibrelor musculare netede la care se adaug un mecanism
reflex simpatic, este intreinut umoral de substane cu aciune vasoconstrictoare : serotonin, catecolamine,
TXA2, histamin, acetilcolin (care pe vasul lezat produce vasoconstricie) eliberate de vasul lezat i de
trombocite. Fibrinopeptidul B desprins de pe molecula de fibrinogen sub aciunea trombinei are capacitatea de a
induce contracia musculaturii netede direct sau indirect.
SCOP : scade debitul sangvin, scade viteza sngelui, cu marginaiea plachetar, permind ca reacile
enzimatice locale s se dezvolte.
2) Vasodilataie n esuturile nvecinate prin NO, PCI2, avnd drept efect devierea sngelui din zona lezat
spre vasele dilatate. Reducerea lumenului vasului este favorizat i de aciunea mecanic, compresiv a
edemului ce se dezvolt la locul leziunii.
Fenomenul de vasoconstricie reduce dimensiunea breei vasculare dar nu este suficient pentru a realiza oprirea
definitiv a sngerrii dect cnd vasul este foarte mic. Devine necesar intervenia promt a trombocitelor.
Timpul trombocitar
Trombocitul,
,,piticul
morfologic,
gigantul
fiziologic, nu ader la
endoteliu normal, circul prin
faa
peretelui
vascular
supraveghind integritatea lui.
Trombocitele sunt ncrcate cu
sarcini electrice negative care
nu le permit ataarea de celula
endotelial intact ncrcat
negativ. La locul de leziune,
zona denudat de endoteliu
prin inversarea potenialului
electric, se iniiaz hemostaza
prin : aderare adeziune,
fig. Receptorii de membran i funciile lor. Mai muli receptori de membran se leag de factori extracelulari
ca rspuns la ruptura vasului de snge, rezultnd aderarea i agregarea plachetar. GPIb de pe mememrana
plachetar se leag de FvW i mediaz adeziunea la subendoteliul vasului lezat. GPIIb-IIIa se leag de
fibrinogen i mediaz interaciunea trombocit-trombocit. Factorul Va de pe trombocit leag factorul Xa. n plus,
ADP-ul i receptorii membranari sunt ilustrai pentru a arta relaia dintre stimularea ADP-ului i calea acidului
arahidonic cu eliberare de TXA2 care stimuleaz agregarea mai departe. Generarea trombinei i legtura dintre
trombocitul activat cu factori cascadei coagulrii este de asemeni ilustrat.
Activarea - se datoreaz nteraciunii ligant-receptor, ca i n alte celule activarea plachetar i secreia sunt
reglate prin modificri ale nivelului de nucleotide ciclice, a influxului de calciu, hidrolizei fosfolipidelor
membranare i fosforilrii proteinelor intracelulare.
fig.
Schema activrii plcuelor
sanguine prin contactul cu fibrele de
colagen sau cu trombina. ADP-ul i
TxA2
favorizeaz
agregarea
plachetar. PGI2 i PGD2 eliberate
din plcuele stimulate o inhib.
Activatorii puternici, sunt fibra de
colagen, trombina, complexul AgAc, trombospondina, fibronectina i
substane eliberate la locul leziunii,
inductori mai slabi : ADP, ATP,
adrenalina, noradrenalina, dopamin,
5-HT.
Activarea
poate
fi:1.extrinsec
(startul) 2.autoactivarea.
n plcuele venite n contact cu
colagenul se activeaz fosfolipaza C
care utilizeaz drept substrat fosfatidilinozitolul pe care-l scindeaz n diacilglicerol care este convertit n acid
arahidonic. Diacilglicerolul determin eliberarea coninutului granulelor plachetare. Acidul arahidonic sub
influiena a dou enzime poate urma :
*calea ciclooxigenazei trecnd n endoperoxid ciclic i apoi n trei direcii diferite n :
1. tromboxani - Tx A2 , factor de activare, aderare, agregare
2. prostaglandine
3. prostaciclin factorii antiagregani i vasodilatatori
*calea lipooxigenazei ; acidul arahidonic convertit n acidul 5-hidroperoxieicosatetranoic se transform n
leucotriene.
TxA2 se sintetizeaz n plcuele sanguine, PGE2 i F2 se sintetizeaz att n plcue ct i endoteliu. Ajunse
n plasm determin vasoconstricie i agregare plachetar. Agrgarea plachetar este indus de continuarea
influxului de calciu i hidrolizei fosfastidilinozitolul precum i de scderea AMPc intraplachetar prin inhibarea
adenilciclazei de ctre TxA2.
Prostaciclina este unul dintre cei mai puternici ageni antiagregani, ea activeaz adenilciclaza cu creterea
AMPc plachetar i scade Ca, impiedicnd astfel agregarea. n plus celulele endoteliale au pe suprafa o
ectoADP-aza care hidrolizeaz agonistul plachetar adenosindifosfat (ADP) i i limiteaz efectele.
Eliberarea TxA2 de ctre plachetele sanguine n imediata apropiere a leziunii vasului de snge favorizeaz
formarea coagulului pe cnd formarea prostaciclinei n zona nvecinat peretelui vascular mpiedic
expansiunea cheagului. Antiinflamatoriile nesteroidiene i aspirina n doze mici 300-600mg/zi inhib
ciclooxigenaza, lsnd calea de formare a leucotrienelor intact. Inhibiia sintezei de TxA2 este o cauz de
sindrom hemoragipar blnd, pe aceast cale intervin i unele substane antitrombotice folosite ca medicamente.
Leucotrienele sunt mediatorii rspunsurilor alergice i inflamatori, determin creterea permeabiliti capilare,
efecte chemotactice pozitive pentru neutrofile i eozinofile, bronhoconstricie.
Dup activare plachetele elibereaz coninutul granulelor n plasm. Din lizozomi se elibereaz endoglicozidaze
i enzime de degradare a heparinei. Din granulele dense se elibereaz calciu, serotonin i ADP, din granulele
se elibereaz FvW, fibronectina, trombospondina, factorul de cretere derivate plachetar (PDCF), factorul 4
plachetar
Agregarea - asociere intercelular. Plachetele sanguine au capacitatea de a adera ntre ele, astfel pe suprafaa
lezat se ataeaz un alt strat de plachete, procesul de agregare fiind favorizat de eliberarea de ADP, calciu i
trombin. Aciunea agregant a ADP-ului este att de puternic, nct a fost denumit de Hovig ,, hormon
agregant, rolul su este de a se lega de receptorii purinergici P2Y12 care activai schimb conformaia
complexului GPIIb-IIIa nainte de agregare pe suprafaa trombocitului trebuie s se ataeze fibinogenul
(protein adeziv) prin intermediul lanului. Legarea se face prin intermediul trombospondinei care se fixeaz
la nivelul glicoproteinelor IIb-IIIa de pe suprafaa plcuelor i de fibrinogen. Se vor crea astfel puni de
macromolecule ntre trombocite. n trombastenie, boala Glanzmann, receptorii GP IIb i GP IIIa fie c lipsesc,
fie au defecte funcionale. Urmeaz momentul agregrii trombocitare care iniial este reversibil ; plachetele
aglutinate pot deveni nucleu de aglutinare pentru alte trombocite dar trombocitele pot s se separe fie spontan
fie sub fore mecanice slabe. Se petrece tot timpul n organism, produce deseori accidente ischemice tranzitorii
(AIT), pot fi determinate de scderea vitezei de circulaie a sngelui Trombusul format rmne permeabil,
sngele continu s traverseze acest agegat lax de-a lungul unor canalicule nguste. Urmeaz o faz de
remisiune n cursul creia plachetele sufer un proces contractil cu eliberare de ADP i calciu din granulele
dense i formarea de pseudopode, se declaneaz contracia filamentelor de actinomiozin. n acelai timp ionii
de calciu eliberai activeaz fosfolipaza A2 din membrana trombocitului, care determin desprindrea acidului
arahidonic din fosfatidilcolina membranei cu formarea de TxA2, PG i PC. Urmeaz agregarea ireversibil,
(trombocitele nu mai pot fi separate) n urma creia se produce impermeabilizarea trombusului i metamorfaza
vscoas plachetar.
n afar de ADP agent potent al agregrii, adsorbia fibrinogenului din plasm i declanarea coagulrii exist i
alte mecanisme agregante precum formarea de endoperoxizi sau este condiionat de factorul de activare
plachetar (PAF, secrettat de macrofag) cu rol de modelator al agregrii. Trombina generat prin reacii
biochimice la suprafaa plachetelor sanguine amplific agregarea i eliberarea coninutului granular.
Mecanisme ce se opun
activrii sunt
celulele
endoteliale integre, netede i
inhibitorii plasmatici de tip
ATII.
fig. A. Formarea trombului
ncepe
cu
adeziunea
plachetar
la
suprafaa
subendoteliului. n mod
normal plachetele nu ader la
endoteliul intact datorit
proprietilor de suprafa a
endoteliului i a PG I2. n
urma leziunii colagenul este
descoperit i astfel se produce
adeziunea
B. Att eliberarea de
ADP i TXA2 funcioneaz
ca stimuli pentru agregarea
suplimentar
de
noi
trombocite pn cnd se
formeaz un dop ce acoper n ntregime leziunea. Eliberarea de factor tisular i de contact iniiaz coagularea
intrinsec i extrinsec, rezultnd trombina.
C. Fibrina generat n urma procesului de coagulare stabilizeaz dopul plachetar.
Aglutinarea metamorfoza vscoas plachetar, const dintr-o serie de modificri morfologice i biochimice,
n urma crora se elibereaz a serie de substane ce intervin n etapele urmtoare ale hemostazei.Trombi dispar
ca entiti distncte, formnd un conglomerate, cheagul alb hemostatic, impermeabil, care asigur oprirea
temporar a hemoragiei i declaneaz procesul de coagulare.
Modificrile morfologice constau din transformarea lor, din forma discoidal n forma sferic, se umflu cu ap,
25% fa de normal, pseudopodele fuzioneaz, dispar microtubulii i membranele, transformndu-se ntr-o mas
vscoas neomogen. Se produce degranularea plachetelor cu eliberarea de FI, FV, FII, a, NA, 5HT, ADP,
PGE2, etc. Modificrile biochimice constau n intensificarea metabolismului glicolitic i energetic trombocitar,
cu degradare i resintez de ATP, degradarea ADP cu formare de AMPc i activarea enzimelor lizozomale,
activarea trombosteninei care polimerizeaz devenind filamamntoas. Se modific orientarea lipoproteinelor de
pe suprafaa plachetelor, realiznd suprafee rugoase care determin activarea FXII plachetar ce iniiaz
cascada coagulrii.
n urma acestui val de agragare i secreie se formeaz o mas amorf din resturile de trombocite, care se
muleaz cu uurin la nivelul breei vasculare pe care o acoper. Se ncheie astfel hemostaza primar din care
rezult trombusul alb, plachetar, eficient pentru leziunile mici vasculare. Schema hemostazei descrise este
valabil pentru arteriole, venule ce sunt prevzute cu musculatur. Hemostaza n capilare se produce prin
constricia sfincterului precapilar sau retracia elastic a vasului.Vasoconstricia lipsete sau este redus cnd
secionarea peretelui vascular se face aproape paralel cu axul vasului
Cheagul alb plachetar este friabil, poate fi mobilizat de fora proprie a curentului sanguin.
Teste pentru explorarea hemostazei primare
Alterrile cantitative sau calitative ale trombocitelor pot genera sindroame hemoragipare cu manifestri clinice
foarte variate, unele cu o evoluie i un prognostic benign, altele severe, chiar letale.
Numrul de trombocite, este determinat n camera de numrare, obligatoriu rezultatul este completat cu
examinarea frotiului de snge periferic. Valori normale: 150000 - 400000mm, cnd numrul este sczut
sub100000mm3 se utilizeaz termenul de
trombocitopenie iar la 10000mm se nsoete de hemoragii
spontane. Creterea peste 700000mm favorizaz apariia trobozelor intravasculare.
Timpul de sngerare . Msurarea acestui timp a fost introdus de Duke n 1911. Cnd este efectuat n condii
standard rmne cel mai fidel test pentru estimarea funcional a trombocitului. TS normal este de 2-4 minute
dup metoda Ivy. Exist o corelaie direct ntre numrul de trombocite i TS, atunci cnd plachetele sanguine
sunt funcional normale. Pn la o valoare de 100000mm, TS este normal, sub aceast cifr exist o alungire
progresiv i proporional ajungnd valoarea TS la 30 de minute cnd trombocitele scad la 10000 mm iar sub
aceast valoare, TS se prelungete la o or. n cazurile cu alterri funcionale, TS nu se mai coreleaz cu
numrul de trombocite. n boala von Willebrand se constat creterea TS iar numrul de trombocite este n
limitele normalului.
HEMOSTAZA DEFINITIV
Ia start odat cu cea primar, are : un timp plasmatic, coagularea sngelui i un timp trombodinamic, reajustarea
cheagului.
Coagularea se realizeaz prin transformarea unei proteine plasmatice , fibrinogenul din stare solubil n fibrin
insolubil, orgnizat n reea, constituind armtura cheagului.
Timpul plasmatic cuprinde trei faze : 1) Formarea protrombinei = complexul activator al protrombinei 2)
Formarea trombinei 3) Formarea fibrinei
Procesul coagulrii sngelui este extrem de complex fiind consecina interaciunii unui numr mare de factori,
dintre care unii se gsesc preformai n plasm i se activeaz n timpul coagulrii iar ali sunt eliberai din
elementele figurate ale sngelui n special plachete,iar n cazul leziunilor tisulare intervin i factori eliberai din
diversele esuturi lezate. Factorii implicai sunt :1) plachetari, 2) tisulari, 3). plasmatici
Majoritatea sunt sintetizai n ficat. n plasm sunt inactivi. Nomenclatura lor este n raport cu cronologia
apariiei i nu cu ordinea interveniei n cascada coagulrii.
Factori plachetari sunt reprezentai de factorii de coagulare coninui de plachete : FI, FvW, HMWK
(kininogenul cu GM mare), FVIII.
Interaciunea dintre cascada coagulrii i plachetele sanguine se realizeaz prin faptul c trombocitul determin
o suprafa ncrcat negativ ce faciliteaz activarea FXII de kalicrein i HNWK. Tot trombocitul leag i FXa
iar receptor este FVa. FvW stabilizeaz activitatea coagulant a FVIII.
Factorii plasmaticii ai coagulrii
Din 1962, la propunerea lui Wright, s-a generalizat folosirea unei nomenclaturi standardizate, utiliznd cifre
romane. n aceast nomenclatur nu exist factorul VI, iar factorii sunt descrii sub form inactiv de
precursori. Starea activ este indicat prin adugarea literei a.
Factorul I fibrinogenul, este o glicoprotein de faz acut, cu o greutate molecular mare de 340000 daltoni.
n mod normal, datorit dimensinilor mari, nu stbate endoteliul vascular dect n cantitate mic iar spaiul
interstiial nu coaguleaz. Cnd crete permeabilitatea capilar fenomenul are loc. Se sintetizeaz n ficat (n
afeciunile hepatice scade FI),n macrofag i megacariocit. Sinteza este mai activ la vrste naintate i
coronarieni. Concentraia plasmatic : 250-500mg/dl, crete odat cu creterea FvW i FVIII. Scderea sub
50mg/dl determin apariia de tulburri hemoragice. Sub aciunea enzimatic a trombinei, legturile argininglicin sunt acilate eliberndu-se fibrinopeptidele A i B, monomerii astfel izolai genereaz fibrina (au i rol
important vasoconstrictor local). Se consum n timpul coagulri, iar n sindroamele fibrinolitice acute (CID )
fibrinolizina l consum aproape n totalitate.
Factorul II protrombina, glicoprotein cu greutate molecular de 68000 daltoni, se produce n ficat n
prezena vitaminei K, cofactor al carboxilazei cu rol n construirea unor receptori pentru calciu. Protrombina,
FVII, IX, X, XI ctig activitate biologic prin carboxilarea resturilor glutamice din molecul > grupri
carboxilglutamice, ceea ce le permite s fixeze calciu. Protrombina fr receptorii pentru calciu nu poate fi
transformat n trombin. Se consum n totalitate, iar n ser nu trebuie s existe dect maxim 10% prorombin
rezidual (15ng/dl). Fiind protein instabil se scindeaz n prezena calciului i a protrombin-activatorilor
genernd trombina - FIIa cu GM 35000 daltoni. Trombina este considerat enzima central a coagulrii i
dotat cu proprieti autocatalitice. Activarea protrombinei se desfoar cu vitez maxim la suprafaa
plachetelor ,,stimulate, care expun la exteriorul membranei fosfolipide acide (fosfatidilserina), care n mod
normal se afl pe suprafaa intern a membranei plachetare.
Pe suprafaa membranei trombocitului se prinde FVa care ctig proprietatea de a fixa protrombina i FXa prin
intermediul calciului.n asociere cu factorii de pe membran, FXa scindeaz rapid protrombina n cele 2
fragmente purttoare a zonelor de legtur cu fosfolipidele i cu FVa. Trombina se afl n circulaie n cantiti
mici, ea este inactivat de antitrombin. Se poate folosi ca hemostatic local sub form de pulbere pe plaga
sngernd, are aciune coagulant puternic : 1mg de trombin coaguleaz100ml snge n 10secunde. Poate fi
folosit i pentru oprirea hemoragiilor din caviti
Factorul III tromboplastina tisular, este o lipoprotein din grupul cefalinelor, sintetizat mai ales n
endotelii vasculare dar i n fracia microzomal a creierului, plmnului, placentei.Unii factorii plasmatici sunt
preformai, circulnd ca atare; FI, FII, alii se construiesc n timpul coagulrii, exemplu : FIII. Exist 2 sisteme
de formare a tromboplastinei : 1.intrinsec, plasmatic, rezult din activarea unor factori plasmatici preexisteni.
Se activeaz doar n coagulare = generare extemporenee. Necesit i F3 plachetar von Creveld. 2.extrisec,
tisular ; exist n esuturi, preformat, inactiv i expus prin leziune celular. Ambele tromboplastine sunt
agregate proteice, fosfolipide.Timpul genezei : 4 - 9 min pentru calea intrinsec i 10 -15 secunde pentru calea
extrisec.
Factorul IV- reprezentat de ionii de calciu. Sunt indispensabili pentru coagulare cu cteva excepii. Faza iniial
de activare a FXII i XI i aderarea plachetar nu necesit prezena calciului. Nu exist sindroame hemoragipare
prin deficit de calciu.
Factorul V- proaccelerina , FVIa accelerina, Ac-globulin, este o globulin, fr activitate proteazic, cu rol
de cofactor activator al altor proteaze. Sintetizat de ficat, independent de vitamina K, cu greutate molecular de
290000 daltoni, n concentraie de 0,7mg/dl, se consum n procesul coagulrii. Este implicat n calea
intrinsec ca i factorii antihemofilici. Deficitul de FV determin parahemofilie (Owen). Este activat de
trombin, degradat de proteina C.
Factorul VII autoprotrombina I, accelerator al conversiei protrombinei serice (SPCA) glicoprotein cu
greutate molecular de 56000 daltoni Se sintetizeaz n ficat n prezena vitaminei K, concentraia plasmatic
este de 0,1mg/dl. Nu se consum, se regsete n serul din cheag, i dup 24 ore. Particip la activarea FX pe
cale extrinsec.
Deficitul de FVII lungete timpul de protrombin Quick. TQ, este un test ce exploreaz ramura comun i calea
extrinsec a coagulrii.TQ este diferit de timpul de consum al protrombinei, test ce msoar activitatea
individual a protrombinei. Semnificaia TQ crescut nseamn deficit de FVII dar i de FX, FV, FII, FI.
Deficitul de FVII determin sindromul Alexander, pseudohemofilie. n hemofilie TQ i TS sunt normale, se
modific timpul de coagulare, care este mult crescut.
Factorul VIII - globulina antihemofilic A (AHF), este o glicoprotein labil, sintetizat de endoteliile
vasculare. Se degradeaz prin conservare i se consum n procesul de coagulare (n ser nu se regsete).
Activitatea biologic depinde de cuplarea cu FvW sub form de complex macromolecular prin legturi
necovalente. Componenta complexului macromolecular cu aciune procoagulant poart numele de factorul
VIIIc. Are rolul de (1)cofactor enzimatic ce activeaz FX. Orice leziune vascular duce la fixarea complexului
FvW-FVIII la substraturile subendoteliale, iar prin intermediul acestui complex, (2)plachetele sanguine ader
la structuri. Deficitul sau anomaliile structurale ale factorului VIIII determin un sindrom hemoragipar sever
care apare la copii de sex masculin i este dependent de transmiterea unei gene anormale legat de
coromozomul X. Termenul de hemofilie a fost introdus de Schnlein n 1839, dei boala era cunoscut din
antichitate. Manifestrile clinice sunt hemoragii spontane n articulaii, muchi i retroperitoneal. Diagnosticul
clinic al bolii este susinut i de examene de laborator ; timpul de coagulare i timpul de activare parial a
tromboplastinei sunt prelungite, iar TS, TQ i numrul de trombocite sunt normale. Administrarea de plasm
proaspt corecteaz aceti timpi.
Factorul IX - globulina antihemofilic B (BHF/Factorul Christmas), se sintetizeaz n ficat n prezena
vitaminei K, cu o greutate molecular de 55000 daltoni i o concentrie plasmatic de 0,5-0,7 mg/dl. Nu se
consum n timpul coagulrii i este un factor stabil, fiind prezent n ser. Se activeaz printr-un fenomen de
scindare proteolitic. Absena sa produce hemofilia B. n 1952, Biggs a descris aceast form de hemofilie i a
denumit-o dup numele pacientului Christmas. Beneficiaz de tratament i cu snge consrvat.
Factorul X - Stuart-Prower, autoprotrombina C, este o glicoprotein cu greutate molecular de 55000 daltoni.
Se sintetizeaz n ficat n prezena vitaminei K. Este un factor stabil, nu se consum. Se activeaz prin scindare
proteolitic. Serul i plasma conservat corecteaz deficitul , TQ este prelungit.
Factorul XI antihemofilic C, precursorul tromboplastinei plasmtice (PTA), Rosenthal, este o glicoprotein cu
greutate molecular de 160000 daltoni. Se sintetizeaz n ficat, face parte din grupul protrombinazelor
necesitnd vitamina K. Nu se consum n procesul coagulrii, este un factor stabil. Particip n faza activrii de
contact - PAC
Factorul XII - Hageman sau factorul de contact. Glicoprotein cu greutate molecular de 80000 daltoni, se
sintetizeaz n ficat. Poriunea amino-terminal a FXII (GM de 52000D) are rol de fixare pe suprafeele
electronegegative iar cea carboxiterminal (de 28000D) are rol enzimatic. Activarea FXII declaneaz lanul de
reacii ce duce la coagularea sngelui. FXIIa declaneaz i procesul de fibrinoliz, activeaz fraciunea C1 a
complementului i sistemul kininoformator. Lipsa FXII nu produce sindroame hemoragipare dar prelungete
timpul de coagulare.
Factorul XIII - factorul stabilizator al fibrinei (FSF) sau Laki-Lorand. Se gsete n plasm i n plachete (F9).
n plasm, FXIII este constituit din dou lanuri polipeptidice a i b, cu greutate molecular de 320000 D.
Lanul b servete la protejarea lanului a n plasm. Plachetele sanguine, placenta, uterul, prostata, ficatul conin
numai lanul a. Fixarea ionilor de calciu de lanul a determin detaarea lui de lanul b i modificri
conformaionale care elibereaz zona activ. Prin activare, FXIII devine transglutaminaz. Deficienele de
FXIII sunt cauza sngerrilor ntrziate dintr-o plag.
Este activat de trombin, acioneaz pe cheagul de fibrin proaspt i instabil, consolidndu-l.
Prekalikreina - factorul Fletcher, are greutatea molecular de 90000 daltoni, se produce n ficat. La bolnavii cu
ciroz hepatic concentraia sa plasmatic scade. n plasm este asociat cu kininogenul cu greutate molecular
mare (HMWK).Transformarea prekalikreinei n kalikrein o produce FXIIa, iar kalikreina la rndul ei
accelereaz prin feedback pozitiv activarea factorului Hageman.
HMWK - factorul Fitzgerald, de 120000 daltoni, nu are funcie enzimatic, are rol de cru ce fixeaz
prekalikreina i FXI n vecintatea FXII adsorbit i el pe suprafaa electonegativ. Kininogenul cu greutate
molecular mic de 50000-60000 daltoni nu particip la coagulare.
I. stadiul de formare a
activatorului protrombinei
- protrombinaza
II. stadiul de activare a
protrombinei
III. stadiul de formare a
fibrinei
Pentru
activarea
i
formarea
protrombinazei sunt dou cii : intrisec
i extrinsec deosebite dup originea
sanguin sau tisular a factorilor de start.
contactul cu suprafeele rugoase, umede sau fibrele de collagen. Mecanismul intrinsec de activare necesit
exclusiv prezena factorilor plasmatici i plachetari. Procesul iniat continu apoi printr-o serie de reacii n
cascad :
1. Formarea PAC
2. Formarea Pi I al cii intrinseci
3. Activarea FX ,confluien major i formarea protrombinazei
1.PAC, ncepe cu activarea FXII, de contact sau Hageman, la contactul cu suprafeele rugoase. Activarea este
lent pn la fixarea prekalikreinei pe suprafeele rugoase i transformarea ei n kalikrein de FXIIa, apoi
procesul devine exploziv. Aceast faz nu necesit calciu. FXIIa determin activarea FXI, proces intensificat de
prezena kininogenului cu greutate molecular mare (HMWK). FXIa, reprezint molecula central a produsului
activri de contact. PAC se produce la suprafaa plachetelor sanguine i acioneaz asupra FIX pe care-l
activeaz n prezena calciului. Un mecanism alternativ pentru activarea FXI, imprecis detaliat, poate explica de
ce pacienii cu deficit de FXII, HMWK sau prekalikrein au hemostaza aparent normal i nu prezint
sngerri.
2.Pi I intrinsec, este format ca urmare a aciunii FIXa asupra FVIII pe care-l activeaz, formnd mpreun un
ansamblu plurimolecular( FIXa - FVIIIa) la suprafaa plcuelor agregate. Agregatul absoarbe F3 plachetar, un
fosfolipid, eliberat de lezarea trombocitelor aderente la colagen sau suprafee modificate. Pi I intrinsic este
rezultatul combinri dintre : FIXa, FVIIIa, F3 i Ca.
3. PiI intrisec activeaz FX. Din acest moment treptele cascadei intrinseci devin identice cu cele ale cii
extrinseci. FXa mpreun cu un factor fosfolipidic plachetar sau tisular formeaz Pi II care se asociaz cu FV FVa i alctuiesc complexul numit activatorul protombinei sau protrombinaza.
Activarea coagulrii pe cale extrinsec
Procesul este iniiat de momentul cnd un perete vascular este traumatizat sau diverse esuturi extravasculare
lezate vin n contact cu sngele. Aceasta va determina o succesiune de reacii :
1. Activarea FVII
2. Formarea Pi I al cii extrinseci
3. Confluiena major
1. FVII , este unicul factor plasmatic ce se autocatalizeaz spontan n doze mici, n lipsa sngerrii. Nu poate
declana coagularea, doar intervine n mecanismul de control ce inhib cascada. Cnd se produce o leziune
(snge-esut), se elibereaz FIII, lipoprotein ubcuitar prezent n membranele tisulare care determin activarea
FVII. Aceste mici cantiti de FVIIa declaneaz momentul doi.
2.Tromboplastina tisular , FVIIa i ionii de calciu alctuiesc Pi I extrinsic. Calea factor tisular VII este
activ permanent i are un rol major pentru coagularea n condii bazale, ceea ce pare a fi ntr-adevr,
pincipalul mod de iniiere a coagulrii. Procesul este rapid : 10-15secunde, datorit existenei preformrii de
FVII i tromboplastin.
3.Confluiena major. Urmeaz s se neleag de ce dac activarea FX este o cale comun n procesul
coagulrii, deficitul de factorii antihemofilici, determin sindroame hemoragipare severe, chiar dac rmne
intact calea extrinsec. FX este activat prin proteazele generate n cele dou reacii majore ; 1) de FIXa
mpreun cu FVIIIa i de 2) FIII-FVIIa. Separat, att FIX i X se pot activa mai direct de ctre FVIIa generat
pe cale extrinsec. Complexul tisular - FVIIa activeaz FIX i FX. Activarea lor permite legtura ntre
coagulare pe cale extrinsec i intrinsec. Exist n plasm proteine inhibitoare ale coagulrii, EPI (extrinsec
inhibitor pathway) care blocheaz activitatea complexului tisular-FVIIa. Coagularea iniiat pe calea extrinsec,
prin EPI se va bloca, iar elementele cii intrinseci devin reglatori dominani ai generrii de trombin. Activarea
iniial a FIX de ctre TF-VIIa compenseaz deficienele n factori mai precoce ca FXII i FXI. Inhibiia
ulterioar a TF-VIIa de ctre EPI determin ca activarea susinut a FX de ctre FIXa i FVIIIa s fie critice
pentru hemostaza normal. Acest process explic de ce pacienii deficitari n FXII sunt asimptomatici iar
pacienii cu deficit de FXI au diateze hemoragice uoare.
fig.
Contribuia complexului factor
tisular VIIa (TF VIIa) i calea
inhibitorie a factorului tisular la coagulare
(TEPI). Inhibiia TF-VIIa de TEPI
determin ca activarea susinut a
factorului X de IXa i VIIIa s fie critice
pentru hemostaza normal. (PL fosfolipid )
Formarea trombinei
Protombina n prezena protrombinazei
indiferent de origine se transform n
trombin.
Procesul are loc la suprafaa plachetelor
sanguine stimulate n prezena calciului.
Protrombinaza activ are trei situsuri ;
FXa, FVa i calciu. Pe suprafaa
membranei plachetare se prinde FVa care
ctig propietatea de a fixa n acelai
timp i protombina ct i FXa. Att protrombina ct i FXa se ancoreaz pe suprafaa plcuelor simulate pe
dou ci : prin intermediul ionilor de calciu i prin FVa. FXa poate elibera trombina doar dup legarea
ambelor brae cu FVa i Ca . Astfel FXa scindeaz rapid protrombina, elibernd dou fragmente lipsite de
activitate proteolitic, ns purttoare a zonelor de legtur cu fosfolipidele i FVa. Ca urmare trombina se
desprinde de pe suprafaa plachetar. Trombina prin receptorii GPIs, determin eliberarea trombospondinei din
plachete urmnd agregarea ireversibil.
Trombina activeaz prin mecanism de feedback i : FX, FVIII, FV, F3 proteina C reactiv, iar n doze mari
inhib. Procesul dureaz 2-3 secunde Aciunea ei este limitat la nivelul de coagul prin diferite mecanisme
inhibitorii.
Fig. Trombina are multiple efecte n coagulare. Cnd este legat de trombomodulin, sufer o modificare
conformaional care-i crete abilitatea de a activa proteina C. n prezena proteinei S libere, proteina C activat
inhib coagularea acionnd asupra FVa i VIIa. Fr modificarea conformaional, trombina poate aciona
asupra fibrinogenului genernd dopul de fibrin.
Formarea fibrinei
Stadiul III sau faza fibrinoformrii. Are loc n trei etape : proteolitic, polimerizare i stabilizare. 1) Sub
aciunea proteolitic a trombinei, fibrinogenul este scindat n fibrinopeptide A, B i monomerii de fibrin.
Fibrinopeptidele A i B au greutate molecular de 2000 daltoni i sunt puternic ncrcate electronegativ. Ct
sunt prezente n molecula de fibrinogen nu permit polimerizarea, prin respingere electrostatic.
2) Urmeaz polimerizarea spontan a monomerilor de fibrin, nti n sens longitudinal apoi n sens transversal.
Iniial polimerizarea are loc prin legturi laxe, de H. Reeaua format este instabil, procesul dureaz 1-2
secunde. 3) Urmeaz transformarea fibrinei solubile, dezintegrabil n fibrin insolubil sub aciune FXIII, F3,
calciului i a trombinei. Prin activare FXIII, devine transglutaminaz. Sub aciunea FXIIIa se fixeaz pe fibrina
stabilizat fibronectina i inhibitorul 2 al plasminei. Fibronectina o dat activat, prinde fibrele de fibrin de
cele de colagen, favoriznd ptrunderea fibroblatilor i cicatrizarea plgilor.
Timpul trombodinamic
Aceast etap a hemostazei este alctuit din succesiunea a dou procese : 1) sinerez i 2) retracia cheagului.
n ambele procese se elibereaz ser (plasm lipsit de fibrinogen i unii dintre factorii coagulrii). Sinereza este
un proces nespecific care dureaz aproximativ 90 de minute de la formarea cheagului. Este un fenomen de
reorganizare spontan fr consum de energie.Volumul cheagului scade cu 15-20% i nu duce la o contracie
crescut a cheagului. Cheagul gelatinos din momentul coagulrii n urma retraciei, se separ ntr-o parte
solid i un lichid numit ser, plasm lipsit de fibrinogen i o parte din factorii coagulrii. Rol important n acest
proces l au plachetele sanguine ce emit pseudopode i elibereaz F7. Retracia cheagului este un proces activ,
necesit ATP, energie furnizat de plachetele sanguine pentru contracia filamentelor de trombostenin ce sunt
ancorate de filamentele de fibrin. Trombostenin (F7) se contract producnd o micare n sens longitudinal al
fibrinei rezultnd o cretere a densitii cheagului. Volumul scade cu nc 60% din cel iniial, expulznd mult
ser. Procesul ncepe la 30 de minute dup coagulare i dureaz 24 ore. Cheagul este protejat de fibrinoliza
precoce de F8 plachetar.
CONTROLUL COAGULRII
Se cunoate c n snge i n esuturii au fost evideniate mai mul de 50 de substane care infliueneaz i induc
coagularea sanguin. O parte dintre acestea sunt procoagulante iar o alt pare sunt anticoagulante. n mod
normal echilibrul dintre ele previne coagularea intravacular a sngelui. n afara acestor substane, o serie de
alte procese controleaz fenomenul. Fluxul sanguin contribuie prin efectele sale mecanice la fragmentarea
fibrinei care ulterior este distrus. ndeprtarea factorilor activai din zona lezat, contribuie la delimitarea
procesului i totodat factorii coagulrii, activai n circulaie sunt n permanen metabolizai i inactivai la
nivel de ficat, plmn, sistem reticulo-endotelial. Netezimea endoteliului vascular i stratul monomolecular de
proteine ncrcate negativ, adsorbite pe suprafaa endotelial, glicocalixul, respinge plachetele i reprezint
factor important de prevenie a sistemului intrinsic. Dintre substanele inhibitorii naturale cele mai multe inhib
trombina dar exist i alte substane cu rol anticoagulant,TEPI - inhibitorul cii mediate tisular a PiI extrinsic.
Antitrombinele plasmatice, sunt mai multe dar cunoscute sunt AT : I, II, III i IV.
AT I este reprezentat de filamentele de fibrin. Trombina se adsoarbe pe fibrin n proporie de 85-90% nc n
timpul formrii cheagului i nu permite extinderea coagulrii peste limitele lezinii.
AT II, alfa2 macroglobulin, nhib 25% din trombina format, formnd mpreun cu ea un complex
ireversibil. Procesul are loc n prezena fibrinogenului i a heparinei.
AT III, o alfa2 globulin, cu o greutate molecular de 65000 daltoni, reacioneaz lent cu trombina, factorii
XIa, Xa, IXa, VIIIa, plasmina i kalikreina. Se sintetizeaz n ficat, de aceea concentraia ei scade n afeciunile
hepatice dar i n timpul tratamentului cu estrogeni i n perioada graviditii. Terapia cu cortisol mrete
sinteza de AT III.
n prezena heparinei, cofactor sau a altor substane heparin-like, reacia AT III cu trombina devine exploziv,
instantanee (se accelereaz de 1000 ori).
datorit neutralizrii unor cantiti de trombin n exces, precum i pierderilor din compartimenul intravascular
(datorit creterii permeabilitii capilare) i sintezei deficitare de factori, datorit leziunii hepatice toxice. AT
III fixeaz 75% din trombina liber n plasm.
AT IV sunt complexe de molecule ce rezult din fibrinoliz ; produi de degradare a fibrinei (FDPs). Din liza
cheagului rezult fragmente polipeptidice cu efect antitrombinic i antiagregant. Reeaua de fibrin se
fragmenteaz n fg. X, Y i D. Fragmentele Y sunt rupte n D i E (din fibrinoliz rezult fragmentele X, Y, D,
E = FDPs). Fragmentul E este antiagregant, avnd rolul de a bloca glicoproteinele IIb-IIIa.
ANTITRIPSINA alfa1 inhib trombina, FXIa i plasmina. Bolnavii cu lips congenital de antitripsin alfa1 fac
emfizem pulmonar sau ciroz hepatic dar nu prezint tendin la tromboze.
Sistemul anticoagulant al proteineiC include dou proteine plasmatice C i S i o protein din membrana
celulelor endoteliale vasculare numit trombomodulin. Proteina C se sintetizeaz n ficat, dependent de
vitamina K, nu se consum n coagulare. Activarea proteinei C are loc sub aciunea trombinei, reacie accelerat
de trombomodulin, eliberat de endoteliul lezat.
Fig. Activarea proteinei C la suprafaa endoteliului vascular. Trombomodulina (TM) formeaz cu trombina (T)
un complex care n prezena Ca scindeaz proteina C. Proteina C este fixat la rndul su prin poriunea sa
gamacarboxilglutamic (CGL) i a Ca de o structur a membranei endoteliale.
Pentru a-i exercita aciunea anticoagulant, proteina C necesit prezena proteinei S, a ionilor de calciu i a
unei fracii fosfolipidice. Acest complex inactiveaz FVa i FVIIIa, iar n cadrul fibrinolizei produce activarea
plasminogenului n plasmin. Acionnd asupra FVa fixat pe plachetele sanguine stimulate, determin pierderea
receptorului pentru factorul Xa.
Proteina S are rol de cofactor. n plasm circul liber n proporie de 40% i legat de fracia C4b a
complementului n procent de 60%. n infeciile acute fracia legat a proteinei S crete, diminund fracia
liber, ceea ce favorizeaz apariia de tromboze. Intreruperea procesului de activare a proteinei C are loc prin
internalizarea complex trombin-trombomodulin de pe suprafaa celular i degradarea trombinei intracelular
iar trombomodulina reapare la suprafaa celulei.
Scderea nivelului de antitrombin sau sistemul protein C i S sau forme anormale a acestora determin strii
de hipercoagulabilitate i pretrombotice. Frecvent se ntlnete un defect ereditar asociat cu hipercoagulabilitate
datorat unei forme a factorului V (Leiden) rezistent la inhibiia proteinei C. ntre 20-50% din pacieni cu
tromboembolism venos neexplicabil au acest defect.
Coagularea poate fii inhibat n vivo prin : inhibitori naturali de tipul hirudina - saliva lipitorilor sau inhibitori
naturali patologici. Se produc prin mecanism imunologic prin apariia de antifactori VIII, IX, la hemofiliciA, B
ca urmare a unui numr mare de transfuzii pe o perioad lung de timp. Exist i antifactori mpotriva
tromboplastinei tisulare, FXI, XII, XIII. Dintre inhibitorii artificiali, warfarina, derivat de cumarin inhib
ciclul de regenerare la nivel hepatic a vitaminei K i nu se mai sintetizaz factorii II,VII, IX. Se utilizeaz n
tratamentul trombozelor, infarct miocardic, profilactic.
In vitro, coagularea poate fi inhibat cu substane ce fixeaz ionii de calciu ; citrat de sodiu, de amoniu sau de
potasiu, oxalai, EDTA. Ionul citrat se combin cu ionul de calciu din snge formnd un compus neionizat, iar
lipsa calciului ionic previne coagularea. Pentru organism mult mai avntajos este de a folosi citrai, oxalaii sunt
toxici. Ionul citrat dup injectare este ndeprtat din snge n cteva minute de ctre ficat, unde este folosit fie ca
surs de energie , fie transformat n glucoz. Ionii de calciu intervin n toate etapele coagulrii cu excepia
formri PAC i transformrii fibrinogenului n fibrin. n organism nu se produce o scdere major a calciulu
ca s perturbe coagularea.
Recoltarea sngelui se face n eprubete siliconate sau parafinate care mpiedic activarea factorului XII,
prelungind timpul de coagulare a sngelui pn la o or (normal TC este 6-8 minute , atunci cnd recoltarea se
face n eprubete obinuite).
Fig. Coagularea i controlul coagulrii. Exist dou ci de activare independente, sistemul de contact i sistemul
mediat de factorul tisular sau extrinsec. Acestea se ntlnesc n momentul activrii factorului X i duc la
generarea de trombin care transform fibrinogenul n fibrin. Aceste reacii sunt reglate de antitrombin, care
formeaz complexe cu toate proteazele serice ale coagulrii, cu excepia factorului VII i de sistemul proteina C
proteina S, care inactiveaz factorii V i VIII.
EXPLORAREA COAGULRII
Exist mai multe teste standardizate pentru determinarea timpului de coagulare a sngelui. Cea mai veche i
rspndit este recoltarea sngelui ntr-o eprubet de sticl i nclinarea ei din 30 n 30 secunde pn sngele
coaguleaz. Aceast metod se numete TC, Lee-White, cu o durat normal de 6-10 minute. TC se mai poate
detrmina prin metada lamelor. Se aplic o pictur de snge pe o lam de sticl i se acoper, punnd-o ntr-o
cutie Petri. Se pornete cronometrul i cnd pictura nu se mai deformeaz, se oprete cronometrul. Valorii
normale prin aceast metod 6-8 minute.
Sistemul intrinsic, se determin n ansamblu prin determinarea timpului de coagulare, TC i/sau timpul de
recalcifiere a plasmei (sau timpul Howell). TH are valoare normal de 60-120 secunde i estimeaz att
coagularea globar dar i funcia trombocitelor. Timpul de cefalin sau PTT( parial tromboplastinic time), unde
F3 plachetar este nlocuit cu cefalin, aa nct se exploreaz componentele cii intrinseci. Are o valoare de 70-
110 secunde. APTT, timp parial de tromboplastin activat, cu o valoare normal de 45-60 secunde, test n care
activarea FXII este controlat prin adaos de kaolin.
Sistemul extrinsic, se utilizeaz TQ cu o valoare de 10-15 secunde.
Aprecierea transformrii fibrinogenului n fibrin se face prin timpul de trombin, TT cu valoare normal de
20-30 secunde.
n explorarea fazei de precoagulare mai ales n cazul absenei factorilor antihemofilici se utilizeaz timpul de
consum al protrombinei, TCP cu valori normale de 40-90 secunde. La hemofilici acet timp se modific ntruct
formarea protrombinazei este defectuas , n ser rmn cantitii mari de fibrinogen, n schimb TS este normal.
TULBURRILE DE COAGULARE
Tulburrile de hipocoagulabilitate, sunt mai rare, aici fiind ncadrate hemofilia A i B, boala Willebrand. Dintre
cele dobndite sunt diatezele hemoragice prin deficit de viamina K, n urma disfunciilor hepatice, apariia
autoanticorpilor pentru factorii coagulrii.
Tulburrile de hipercoagulabilitate sunt trombozele asociate cu embolie. n patologie sunt identificate unele
grupe de pacieni cu risc crescut la tromboembolie ; 1) imobilizai excesiv dup intervenii chirurgicale, 2) cu
insuficien cardiac congestiv cronic, 3) ateroscleroz, 4) neoplazie, 5) sarcin.
Trombozele sunt favorizate de creterea vscoziti sngelui, modificarea structurii vasului n ateroscleroz,
infecii ale peretelui vascular, traumatisme vasculare. Staza sanguin, hipoxia, determin apariia suprafeelor
rugoase i acumularea factorilor coagulrii. Coagularea sanguin nu este uniform n organism. Compoziia
cheagului depinde de locul leziunii. n vene datorit debitului sanguin lent, se favorizeaz apariia de cheaguri
bogate n fibrin i eritrocite cu puine plachete. Se numesc trombi roii, au terminaii friabile, se formeaz la
nivelul membrelor inferioare i embolizeaz n circulaia pulmonar. Dimpotriv, cheagurile formate n artere n
condiiile unui debit mare, sunt compuse predominat din plachete i au relativ puin fibrin. Trombii albi se
disloc uor i embolizeaz la distan, ajungnd n circulaia cerebral, retinian, unde pot duce la disfunci
neurologice pasagere (atac ischemic tranzitor AIT), orbire monocular temporar (amauroz fugace) sau
accident vascular cerebral cu sechele. Majoritatea episoadelor de infarct miocardic sunt determinate de trombi
formai dup ruptura plci aterosclerotice n arterele coronare.
Cheagul hemostatic care reprezint un rspuns fiziologic la o agresiune vascular este similar trombusului
patologic. Tromboza a fost descris drept coagularea care se produce unde sau cnd nu trebuie.
Fig.
Extinderea trombozei este determinat de echilibrul ntre coagulare, anticoagulare i mecanismele
fibrinolitice. Procesul ncepe cu aderarea i agregarea trombocitelor la subendoteliu. Producia de ADPi TXA2
stimuleaz mai departe agregarea iar sistemul coagulrii este activat rezultnd depozite de fibrin. Multiplele
mecanisme de feed-back pozitiv, de multe ori mediate de trombin ar duce la o tromboz masiv n absena AT
III i a sistemului protein C-protein S, care inhib n mod eficient coagularea n calea comun. Fibrinoliza
mediat de plasmin determin dizolvarea dopului de fibrin.
FPSs- produi de degradare ai fibrinei, tPA activatorul tisular al plasminogenului (sgei albe ciile de formare a dopului plachetar,
sgei negre ciile de distrugere a dopului plachetar)
face sub influiena : stazei venoase, vasodilataiei, ischemiei, efortului fizic, anxietii i a unor substane
vasoactive de tipul ; adrenalin, histamina, acid nicotinic, proteina C.
n efortul fizic se produce o cantitate crescut de tPA, dar nu se produce plasmin deoarece nu exist fibrin.
tPA coexist cu plasminogenul n plasma normal fr s interacioneze, ambele au afinitate pentru filamentele
de fibrin la suprafaa crora tPA iniiaz transformarea plasminogenului n plasmin.
tPA se elimin o dat cu secreiile exocrine ale glandelor lacrimale, salivare, mamare i determin activarea
plasminogenului n canalele excretoare, mpiedicnd astfel formarea de coaguli de fibrin, previnenind
obstruarea conductelor. Bogia peretelui uterin n tPA, explic de ce sngele menstrual nu coaguleaz.
Urokinaza, o serinproteaz, se afl n urin cu rol de meninere a permeabilitii cilor intra i extrarenale.
Streptokinaza, provenit din streptococii hemolitici nu este o proteaz ns se fixeaz pe molecula de
plasminogen pe care o deformeaz n aa msur nct devine autocatalitic. UK i SK sunt capabile s activeze
plasminogenul circulant nelegat de filamentele de fibrin.
Aciunea plasminei pe fibrin are efect macroscopic, dispariia cheagului. Mecanismul l reprezint digestia
proteolitic a fibrinei n peptide cu molecul mic i proprieti anticoagulante, ce sunt eliminate de sistemul
monocito-macrofagic. Fibrinoliza ndeplinete rol important n ndeprtarea unor coagulii minusculi din vasele
periferice i n vindecarea plgilor. Topirea fibrinei favorizeaz ptrunderea fibroblatilor i refacerea
continuitii esuturilor.
Dup degradarea fibrinei, plasmina rmas n circulaie se combin rapid cu inhibitorii naturali : (1) inhibitorii
activatorului plasminogenului (PAI) inhib tPA i UK. Sunt PAI1, permanent i PAI 2, tranzitoriu, apare n
ultimul trimestru de sarcin. Sunt produse de granulele plachetare, endotelii, glande exocrine. Dintre inhibitori
sintetici : EAC (acid epsilonaminocaproic), AMCHA (acidul transaminometilciclohexancarbazolic).
(2) Inhibitorii plasminei sunt ; 2 antiplasmina, blocheaz situsurile active ale plasminei i adsorbia
plasminogenului pe fibrin. La bolnavii cu ciroz hepatic concentraia de
2antiplsmina scade,
intensificndu-se fibrinoliza cu tendin la hemoragii severe.
2 macroglobulina, 2 antitripsina, 1 antitripsina, F 8 (antifibrinolizina) intervin cnd s-a epuizat
antiplasmina.
Fibrinoliza fiziologic Tromboliza sau mecanism fibrinolitic, se desfoar strict local fr rsunet general.
Aciunea litic a plasminei se exercit numai pe trombul proaspt format. Pe msur ce fibrina mbtrnete,
ctig rezisten la plasmin. n acelai timp fixarea 2 antiplasminei i a FXIIIa reduce susceptibilitatea
fibrinei fa de plasmin.
Tromboliza, crete n efortul fizic, acidoz, hipoxie, stress. Cnd se depete grania fiziologic se exacerbeaz
tot sistemul litic prin activarea plasminogenului n circulaie cu hiperplasminemie care depete posibilitile
de neutralizare ale sistemului antifibrinolitic.
Fibrinoliza patologic Produce hemoragie prin fibrinoliz acut. Apare ca o consecin a activrii crescute a
sistemului fibrinolitic urmare a coagulrii intravasculare diseminate (CID). Activarea fibrinolizei se produce n
stri emoionale intense, electrocutare, oc. Macfarlane n timpul bombardamentelor din cel de al doilea rzboi
mondial, a descris la persoanele sntoase, o intensificare a fibrinolizei. Hipoxia prin secreia activatorilor de
ctre endoteliile vasculare i adrenalina prin mecanism periferic determin activarea general a fibrinolizei.
CID rezult n urma unor mari traumatisme tisulare cu eliberare de mari canitit de tromboplastin, n oc
septicemic n care bacteriile circulante i endotoxinele lor, activeaz mecanismele intrinseci de coagulare, dnd
natere la numeroi trombi n vasele mici periferice. Obstruarea micilor vase periferice diminu aprovizionarea
cu oxigen i substane nutritive ceea ce exacerbeaz starea de oc. Factorii coagulrii i plachetele sanguine
scad n circulaie i se activeaz sistemul fibrinolitic. Ca urmare, apar paradoxale hemoragii spontane n
tegumente, cianoz, sngerrii.
Alte sindroame fibrinolitice patologice sunt cele obstetricale, chirurgicale, medicale ( ciroz hepatic, venin
arpe, leucemii)
Bibliografie
Besa C. Emmanuel et al : Hematology 1992
Deykin D : The clinical challenge of disseminated intravascular coagulation, New Eng. J. of Med., vol. 283,
1976.