Boletn Farmacoteraputico

de Castilla-La Mancha
Vol. XII, N. 1

Ao 2011

FRMACOS EN INSUFICIENCIA RENAL Y

HEPTICA
Sola Morena MD, Pagn Nez FT, Garca Martnez EM. Servicio de Farmacia del Complejo Hospitalario
Universitario de Albacete

El objetivo de todo tratamiento farmacolgico es alcanzar un nivel teraputico sin efectos adversos. En la
insuficiencia renal y heptica, las alteraciones en la farmacocintica aumentan la frecuencia de la aparicin de
estos efectos indeseados. Se producen cambios en la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de los
frmacos que modifican las concentraciones plasmticas alcanzadas a dosis normales. Es necesario, por tanto,
conocer los cambios en la farmacocintica y en la sensibilidad a los frmacos para individualizar la terapia de
estos pacientes.
INTRODUCCIN
El rin es el responsable del mantenimiento del
equilibrio hidrosalino normal, la regulacin del equilibrio
cido-base y la eliminacin de sustancias endgenas y
exgenas, entre ellas los frmacos. Teniendo en cuenta
que la mayora de los frmacos y sus metabolitos son
eliminados por el rin, el deterioro de la funcin renal
determina cambios importantes en la farmacocintica y
farmacodinamia de numerosos frmacos.
El diseo de un rgimen teraputico en pacientes
con insuficiencia renal (IR) requiere la integracin de las
caractersticas del frmaco (tipo y grado de alteracin
cintica) con el grado de IR1.
A su vez, el hgado es el principal rgano metabolizador, por lo que determina la biodisponibilidad de un
gran nmero de frmacos. La enfermedad heptica va a
afectar por tanto la farmacocintica, fundamentalmente
el metabolismo, pero tambin puede afectar de manera
sustancial la dinmica de algunos frmacos2.
INSUFICIENCIA RENAL

Farmacocintica en la insuficiencia renal

y pindolol y aumentando la de propranolol, dihidrocodena y dextropropoxifeno.

La uremia presente en la IR altera la absorcin de
determinados frmacos. As, la acidez del estmago en
pacientes urmicos puede estar aumentada. La disolucin de muchos frmacos necesita un medio cido y,
por consiguiente, su absorcin puede ser incompleta
y ms lenta cuando aumenta el pH del estmago.
Adems, situaciones como la deshidratacin o la hipopotasemia que pueden darse en la insuficiencia renal,
alteran la perfusin tisular y la motilidad intestinal y por
tanto la absorcin de determinados frmacos.
Por otra parte, el rin interviene en la sntesis de
vitamina D. Por este motivo en estos pacientes la absorcin de calcio se ve disminuida3.

Distribucin
Los frmacos se distribuyen por el organismo de una
manera heterognea; aqullos que se unen fuertemente
a protenas o que son hidrosolubles tienden a permanecer en el lquido extracelular y, en consecuencia, su volumen de distribucin es bajo. En cambio, los frmacos
liposolubles penetran bien en los tejidos y los volmenes
de distribucin son elevados.
La IR altera con frecuencia:

Absorcin

el volumen de distribucin del frmaco.

La insuficiencia renal altera la absorcin de algunos

frmacos, reduciendo la biodisponibilidad de furosemida

las concentraciones de electrolitos y cido rico y

por tanto el pH sanguneo (una dosis estndar pro-

voca un mayor nivel plasmtico y mayor intensidad

de efecto en un paciente urmico en comparacin
con una persona sin insuficiencia renal).

del frmaco aumenta lentamente conforme disminuye el aclaramiento de creatinina hasta 30 ml/min.
Disminuciones sucesivas en el aclaramiento producen
aumentos no lineales de la t1/24.

la unin a protenas plasmticas (que puede ser debida a una disminucin en la concentracin de albmina o a un cambio de la afinidad de la albmina por el
frmaco, por competencia de otros metabolitos no
eliminados por los lugares de unin). Este fenmeno
normalmente reduce la unin del frmaco a la albmina, el contenido corporal de frmaco a cualquier
nivel plasmtico y el volumen de distribucin para
frmacos cidos (ej: cefoxitina, fenitona y cido valproico) y lo aumenta en el caso de frmacos bsicos.

Ajuste de dosis en la insuficiencia renal

Como norma general es necesario realizar un ajuste
cuando:
el margen teraputico del frmaco es estrecho (diferencias pequeas entre concentraciones plasmticas
teraputicas y txicas)
la afectacin del rin es importante (ClCr<50ml/
min) y el frmaco se elimina fundamentalmente por
va renal (>50%).

Por ello, en estos pacientes es necesario un especial

control al emplear frmacos que presenten carcter
cido o elevada unin a protenas plasmticas (superior
al 80%).

El ajuste posolgico se puede realizar de varias

formas pero, en general, en frmacos con un estrecho
margen teraputico se aconseja el ajuste posolgico
basado directamente en los niveles plasmticos. La
monitorizacin de niveles plasmticos es el mtodo ms
eficaz y es el empleado en frmacos como digoxina,
aminoglucsidos, fenitona o vancomicina.

Metabolismo
En lneas generales, el metabolismo heptico de los
frmacos no se ve muy alterado en los pacientes urmicos. Generalmente, se asume que la insuficiencia renal
solo afecta al aclaramiento de frmacos que se eliminan
por va renal. Sin embargo, existen datos que demuestran cierta influencia de la insuficiencia renal en el aclaramiento de frmacos que se eliminan preferentemente
por metabolismo heptico. Esto se ha achacado a la
reduccin de la actividad de las enzimas microsomales
hepticas y a la disminucin de la actividad enzimtica
heptica total, que ha sido observada en animales con
insuficiencia renal.

En el segundo supuesto para realizar el ajuste posolgico es necesario conocer la filtracin glomerular. sta
se estima mediante el aclaramiento de creatinina (ClCr)
que se toma como indicador de la funcin renal.
La dosis inicial depende del volumen de distribucin
y no del ClCr. Por tanto, la dosis inicial administrada a
un paciente con IR es la misma que la de un paciente
con funcin renal normal, a menos que existan factores
hemodinmicos de deplecin de volumen, en cuyo caso
se disminuye la dosis de carga al 75%.

Los frmacos se metabolizan fundamentalmente por

oxidacin seguida de conjugacion, siendo la primera
normal o algo mas rapida en el caso de IR, mientras
que la conjugacion glucuronica no se ve alterada. Si se
observa una disminucin en procesos de acetilacin o
de hidrlisis.

El ajuste de la dosis de mantenimiento se realiza

en funcin del ClCr. El valor normal de creatinina en
suero para cada sujeto depende de mltiples factores
como edad, sexo, proporcin de masa muscular, etc.
El inconveniente de la medicin del ClCr radica en que
se requiere una recogida estricta de orina de 24 horas.
Para obviar este hecho, existen varias frmulas ms
simplificadas:

Adems, el rin participa en el metabolismo de

numerosos frmacos, aunque todava no est bien definida su contribucin cuantitativa. En el tbulo proximal
existen oxidasas y concentraciones altas de glucuroniltransferasa y sulfotransferasa. El rin es capaz de
metabolizar algunos pptidos, particularmente insulina,
hasta el punto de que en condiciones normales puede
ser responsable de la biotransformacin del 50% o ms
de la insulina, lo que obliga a disminuir la dosis de insulina en la medida en que se deteriora la funcin renal.

Frmula de Cockfroft y Gault, que nicamente

requiere el valor de creatinina en suero (Cr):

ClCr =

(140 edad) x peso corporal

Cr (mg/100ml) x 72

Eliminacin
*Multiplicar por 0,85 para mujeres

El rin elimina (en parte o en su totalidad) la mayora de los medicamentos, incluyendo los metabolizados
por el hgado. La excrecin renal de un frmaco (o sus
metabolitos) es una funcin que incluye tres procesos:
filtracin glomerular, secrecin tubular y reabsorcin
tubular.

Frmula MDRD (derivadas del estudio Modification of

Diet in Renal Disease). Esta ecuacin tiene la ventaja
de no precisar del peso del paciente y es otro mtodo
de clculo del filtrado glomerular (FG) recomendado
por la Sociedad Espaola de Nefrologa. Pero, por
otro lado, hay que tener en cuenta que algunos
estudios han mostrado que la eleccin de la frmula
MDRD dejara fuera del diagnstico de enfermedad
renal crnica a un grupo de poblacin, constituido

Todos ellos se modifican en la IR de manera proporcional a su gravedad. Habitualmente, la t1/2 (vida media:
tiempo en que la concentracin en sangre del frmaco
se reduce a la mitad una vez finalizada la absorcin)

mayoritariamente por varones (75%), de edades avanzadas (69 aos) y un alto riesgo cardiovascular.

IntervaloIR = Intervalohabitual x ClCr normal / ClCrpaciente

La ecuacin propuesta para su clculo es la MDRD-4

(Modification of Diet in Renal Disease) con la modificacin introducida en el ao 2005:

Si la sustancia en cuestin se elimina tambin por

otra va hay que introducir un factor de correccin en
el que se tiene en cuenta la fraccin que se elimina
por el rin, quedando la frmula de la siguiente
manera:

FG(ml/min/1,73m2)=186x creatinina-1,154
xedad-0,203
*Multiplicar por 0,742 para mujeres

Intervalo.IR.=

La eleccin del clculo del FG mediante el ndice de

Cockcroft-Gault o la ecuacin MDRD-4 depender de
las caractersticas de la poblacin.

90

Dao renal con FG

ligeramente disminuido

60-89

FG moderadamente
disminuido

30-59

FG gravemente disminuido

15-29

Fallo renal

< 15 o dilisis

)-1]+1

Se aconseja su empleo en aquellos pacientes en los

que deseemos mantener concentraciones plasmticas
relativamente constantes de frmacos que tienen una
vida media corta, como, por ejemplo, algunos antibiticos, antiarrtmicos, etc. Tiene el inconveniente de que
si la funcin renal empeora sin que nos demos cuenta,
aumenta el riesgo de toxicidad.

FG
(ml/min/1,73 m2)

Dao renal con FG

normal

normal

Reduccin de las dosis

En base a los valores de FG, y segn las gua

K/DOQI 2002 de la National Kidney Foundation, la
enfermedad renal crnica se clasifica en los siguientes
estadios.

habitual

/ClCr
paciente

Ejemplo: supongamos una sustancia que se excreta

en un 60% por el rin (fx=0,6) cuyo intervalo posolgico normal es cada 6 horas. Para un paciente con
un aclaramiento de 10 ml/minuto y considerando un
aclaramiento normal de 120 ml/minuto, se obtendra
un intervalo posolgico de cada 13,3 horas.

Con el fin de evitar errores en el clculo de los anteriores parmetros, a travs del siguiente enlace http://
www.senefro.org/modules.php?name=calcfg, lo podemos realizar de una manera segura y sencilla.

Descripcin

fx [(ClCr

fx= fraccin de frmaco que se es eliminada por el

rin.

Estas frmulas son menos tiles en: obesidad o

adelgazamiento extremo, embarazo, ascitis y edemas
importantes.

Estadio

Intervalo

La frmula general para frmacos que se eliminan

inalterados totalmente por rin es:
Dosis

I.R

= Dosis

habitual

x ClCr

paciente

/ ClCr

normal

Como en el caso anterior, si parte de la sustancia se

elimina en forma activa por otra va, introduciremos el
mismo factor de correccin (fx).

Los mtodos principales 5,6 para ajustar la dosis de

mantenimiento en pacientes con IR son:

En la tabla 17, 8 se muestran algunos ejemplos de

recomendaciones para frmacos que presentan una va
de eliminacin principalmente renal (50%).

Aumentar los intervalos entre tomas sin modificar

las dosis.
Reducir las dosis sin modificar el ritmo de administracin.

Efecto de la dilisis en la cintica de los

frmacos

En la prctica, sin embargo, es muy comn y

recomendable utilizar una combinacin de ambos
mtodos.

En pacientes con IR avanzada (ClCr < 15 ml/min),

se tiene que recurrir a dilisis para eliminar productos
finales del metabolismo, frmacos y/o toxinas9.

Aumento del intervalo de dosificacin

La hemodilisis (por difusin pasiva y/o ultrafiltracin) contribuye al aclaramiento de un frmaco y

depende de:

Este mtodo es ms til cuando se trata de frmacos de vida media larga. En los enfermos normales,
el intervalo de dosis suele ser igual o menor a la vida
media del frmaco empleado. Sin embargo, el intervalo
de administracin de frmacos que se eliminan completamente por el rin, en insuficiencia renal se calculara
mediante la siguiente frmula:

flujo de sangre a travs de la membrana

rea de superficie de la membrana
flujo del lquido de dilisis
capacidad de saturacin

Tabla 1. Ejemplos de recomendaciones para el ajuste posolgico de frmacos en insuficiencia renal.

Frmaco

Pauta
posolgica
habitual

Ajuste posolgico (% dosis)

ClCr>50 ml/
min

ClCr: 30-50 ml/ ClCr: 10-30 ml/

min
min

ClCr<10 ml/
min

HD

Aciclovir

VO 500-800 mg 5
veces da
IV 5-12 mg/ kg /8h

100%

VO 200-800 mg/6h
IV 512 mg/kg/12h

VO 200-800 mg/8h
IV 512 mg/kg/24h

VO 200-800
mg/12h
D, E
IV 2,5-6 mg/kg/24h

Alopurinol*

100-300 mg/24h

100%

50%

50%

10-25%

MD

AmoxicilinaVO 250-1000 mg/6100%

clavulnico (dosis
8h IV 1-2 g/ 6-8h
de amoxicilina)

100%

VO 500 mg/12h
IV 500mg/12h

VO 500 mg/24h
IV 500 mg/24h

D, E

Ampicilina

1-2 g/ 4-6 h

100%

1-2 g/6h

1-2 g/8h

1g/12h

MD, E

Atenolol

50-100 mg/24h

100%

100%

50%

25-50%

MD

Captopril

6,25-50 mg/8-12h

150 mg/24h

100 mg/24h

75 mg/24h

37,5 mg/24h

MD

Cefazolina

1-2 g/8h

100%

0,5-1 g/8-12h

0,5-1 g/8-12h

0.5-1.5 g/24h

MD, E

Cefotaxima

1-2 g/6-8h

100%

1-2 g/8h

1-2 g/8h

1-2 g/12h

MD,E

Cefuroxima

VO 250-500 mg/812h
100%
IV 750-1500 mg/8h

100%

VO 100%
IV 750 mg/12h

VO 500 mg/24h
IV 750 mg/24h

MD, E

Ciprofloxacino

VO 500-750
mg/12h
IV 400 mg/8-12h

100%

VO 500 mg/12h
IV 400 mg/12h

VO 500 mg/24h
IV 200 mg/12h

VO 500 mg/24h
IV 200 mg/12h

LD

Enalaprilo

5-20 mg/12h

100%

75-100%

75%

50%

MD

Fluconazol

100-800 mg/24h

100%

50%

50%

25%

MD, E

Imipenem**

0,5-1 g/6-8h

250-500 mg/6-8h 250 mg/6-12h

250 mg/ 8-12h

125-250 mg/ 12 h

D,E

Levofloxacino

500-750 mg/ 24h

100%

250-500 mg/24h

250 mg/24h

250 mg/48h

ND, NE

Piperacilina/
Tazobactam

4/0,5 g/6-8h

100%

2/0,25 g/6h

2/0,25 g/8h

2/0,25 g/8h

MD, E

Ranitidina

150 mg/12h

100%

75%

75%

50%

LD

Sulfametoxazol/
Trimetroprim

800/160 mg/8-12h

100%

100%

800/160 mg/24h

Evitar

Evitar

HD (Hemodilisis): LD (ligeramente dializable), MD (moderadamente dializable), D (dializable), ND (no dializable), E (requiere administrar dosis
extra tras la dilisis), NE (no requiere administrar dosis extra tras la dilisis)
* Alopurinol: como alternativa ajustar niveles segn metabolito oxipurinol (<15,5 g/ml) en vez de ClCr.
** Imipenem: en los pacientes <70 kg se debe realizar una reduccin adicional proporcional a la reduccin de peso.

A efectos prcticos se puede considerar que slo se

extraen mediante dilisis las molculas libres del frmaco
en plasma, lo cual supone que los frmacos unidos a
protenas plasmticas en elevada proporcin van a ser
difcilmente dializables. Lo mismo ocurre con frmacos
que tienen un gran volumen de distribucin, debido a que
en plasma existe una cantidad muy pequea del frmaco
del total presente en el organismo.

Como norma general se considera necesario administrar una dosis adicional al finalizar la sesin de dilisis
cuando sta elimina un 30% o ms del frmaco que hay
en el organismo10.

Normas prcticas para la dosificacin de frmacos en la insuficiencia renal11

Para que un frmaco sea dializable, se requiere:

En pacientes con IR se deben aumentar las precauciones al utilizar frmacos en las edades extremas de la
vida y en situaciones de hipoalbuminemia y anemia.
De igual modo debemos evitar administrar frmacos
de accin prolongada, asociaciones de frmacos y
aquellos que tengan un margen teraputico estrecho.

Peso molecular pequeo (<500 Daltons): cuanto

menor es el peso molecular del frmaco, mayor es su
aclaramiento.
Hidrosolubilidad: aquellos frmacos con una alta solubilidad en agua tienen una menor resistencia a ser
transportado al lquido de dilisis, independientemente
del tamao de la molcula.

La funcin renal no debe valorarse nicamente en funcin del ClCr. Pacientes con creatinina srica normal
pueden tener factores de riesgo asociados para padecer nefrotoxicidad: pacientes ancianos, hepatpatas,
nefropatas con funcin renal normal, situaciones de
deshidratacin subclnica (p. ej., pacientes tratados con
diurticos), desnutricin. En estos casos, y a pesar de
que los valores de la creatinina srica sean normales,
resulta prctico utilizar los mtodos de dosificacin
asumiendo ClCr del 50% o inferiores.

Unin a protenas plasmticas baja: cuanto mayor sea

la unin a protenas, menor es el aclaramiento del frmaco por hemodilisis.
Volumen de distribucin pequeo: cuanto mayor es
el volumen de distribucin, menor es el impacto de la
dilisis en el aclaramiento del frmaco.
Las diferentes tcnicas de dilisis conllevan diferente
capacidad de aclaramiento de frmacos, por lo que es
importante considerar los datos individuales que cada frmaco presenta con cada sistema de dilisis, para realizar
un ajuste adecuado de la dosis tras los perodos de dilisis.

Determinar la necesidad de modificar la dosis de un

frmaco. Si presenta metabolizacin extrarrenal o la
disminucin del filtrado glomerular no es muy grande
(>50 ml/min), no es necesaria. Excepciones: frmacos
muy nefrotxicos (aminoglucsidos) y con metabolizacin renal pura12.

En lo que se refiere a la dilisis peritoneal continua, la

eficacia para aclarar frmacos es baja y por este sistema se
eliminan de forma significativa muy pocos frmacos. En la
dilisis peritoneal se debe tener tambin en cuenta otros
dos aspectos: por un lado la absorcin de algunos frmacos
(antibiticos) que se administran por va intraperitoneal, y,
por otro lado, el efecto de la peritonitis en el aclaramiento
de los frmacos. En la mayor parte de los antibiticos estudiados en estos pacientes la absorcin y el aclaramiento se
incrementa cuando existe un cuadro de peritonitis.

Descartar la utilizacin de frmacos que no puedan

tener acceso al lugar de accin (antispticos urinarios)
y que actan consiguiendo concentraciones efectivas
en orina, por no ser factible en IR.
Conocer la accin de la IR sobre el efecto de los frmacos a utilizar. Ej: diurticos osmticos y tiazdicos
son poco efectivos en IR y no se recomienda su uso.

En la hemodilisis, adems de lo citado anteriormente, es necesario tener en cuenta las caractersticas de la

membrana, factor que aade variabilidad a la eliminacin
de frmacos:

Conocer si el frmaco va a ser efectivo, ya que puede

depender de otra transformacin metablica alterada en la IR y por ello, que condicione su accin (ej:
hidroxilacin de -1-colecalciferol)

tipo de membrana y material

Valorar de modo correcto las concentraciones de frmaco a utilizar en plasma, teniendo siempre presente
la evolucin clnica del paciente.

rea de superficie y grosor

capacidad de saturacin.
Para aquellos frmacos cuya cintica se adapta ms a
modelos bi y tri compartimentales, se ha de tener en cuenta el fenmeno de rebote posthemodilisis. Este fenmeno de rebote en las concentraciones plasmticas, se
produce cuando la velocidad de eliminacin del frmaco
por la hemodilisis excede la velocidad de transporte del
frmaco del compartimento perifrico al central. En estos
casos, el utilizar un nivel pre y otro post hemodilisis
sobrestima el aclaramiento de la hemodilisis. Este efecto
rebote lo presentan sustancias endgenas como la urea y
el potasio, y frmacos como la vancomicina.

Vigilar la aparicin de efectos adversos no fcilmente

vinculables a la medicacin administrada, que puedan
conllevar a patologas coadyuvantes en la IR.
Vigilar las interacciones entre medicamentos, bien por
potenciacin o disminucin de sus efectos teraputicos
e indeseables (eritromicina, ciclosporina, etc.).
Toxicidad o sobrecarga por algn excipiente o componente del medicamento (ej: aporte de sodio de la
penicilina sdica, formas efervescentes, etc.).

INSUFICIENCIA HEPTICA

Metabolismo heptico

Los tipos de enfermedad heptica son diferentes en

su fisiopatologa y en cmo afectan al metabolismo de
los frmacos. Adems, este efecto va a depender de la
gravedad de la enfermedad, y probablemente de manera
no muy lineal dada la gran reserva funcional del hgado.
Por ello, la influencia de las enfermedades hepticas sobre
la farmacocintica es compleja. La extensin de la afectacin del hgado vara con el tipo de patologa y de unos
pacientes a otros y puede afectar a la masa heptica, a
las funciones biosintticas y biotransformadoras, al flujo
sanguneo heptico y a las concentraciones de albmina y
bilirrubina, factores todos ellos que influyen en la farmacocintica de los frmacos metabolizados.

Los frmacos que se eliminan previo metabolismo

heptico se pueden clasificar en dos grupos: frmacos con
alta y baja tasa de extraccin heptica. El aclaramiento
de frmacos con alta tasa de extraccin heptica (mayor
de 0,5-0,7) se ver ms afectado por cambios en el flujo
heptico que por los otros determinantes de la eliminacin heptica (capacidad biotransformadora y fraccin
del frmaco ligado a protenas plasmticas). Por tanto, en
las hepatopatas crnicas al disminuir el flujo heptico, el
aclaramiento suele reducirse.

En cuanto a la biotransformacin, en general, se

modifican ms los procesos de fase I (oxidacin, reduccin
e hidrlisis) que los de fase II (conjugacin). La funcin
heptica flucta considerablemente con el tiempo, y en
las hepatopatas crnicas confluyen otros factores, tales
como la desnutricin, la ingesta alcohlica, o las interacciones con otros frmacos. Estas alteraciones pueden llevar a modificaciones en la biodisponibilidad, metabolismo
heptico y eliminacin de los frmacos13.

Las variaciones que producen las modificaciones de

la funcin heptica sobre los frmacos con baja tasa de
extraccin heptica son menos predecibles. Dependen
menos de las alteraciones en el flujo heptico y ms de la
fraccin del frmaco unido a protenas plasmticas (cuando esta fraccin es alta) y de los procesos metablicos.

Adems, al disminuir el efecto de primer paso, la

biodisponibilidad por va oral puede aumentar significativamente.

Eliminacin renal
La alteracin de la eliminacin renal, en el marco
de la enfermedad heptica crnica, se manifiesta ms
claramente cuando se presenta el sndrome hepatorenal,
caracterizado por una disminucin del flujo renal y la filtracin glomerular.

Farmacocintica en la enfermedad heptica

Absorcin

En esta situacin, la eliminacin de frmacos se ve

disminuida y si el frmaco utiliza ambas vas (heptica y
renal), la disminucin del aclaramiento puede estar doblemente comprometida en relacin a la situacin normal
o de compromiso de slo una de las vas de eliminacin.

El hgado constituye una primera barrera detoxificante

en el paso de frmacos a la circulacin sistmica, ejerciendo lo que conocemos como efecto de primer paso para un
nmero importante de frmacos, especialmente aqullos
con una alta extraccin. Por ello, en casos de insuficiencia
heptica crnica, cuando la capacidad funcional del sistema P450 est disminuida, se producir un incremento de
la biodisponibilidad. sta se puede ver incrementada de
manera notable, por la presencia de derivaciones portosistmicas que evitan el paso del flujo portal por el hgado.
Algunos frmacos que presentan un aumento muy importante de la biodisponibilidad son lidocana, meperidina,
propranolol, labetalol o verapamilo.

Excrecin biliar
Algunos frmacos se excretan de forma activa por
va biliar o bien sufren fenmenos de recirculacin enteroheptica. En aquellos casos en los que en la enfermedad heptica existe una colestasis de origen heptico, la
eliminacin puede verse comprometida, dependiendo de
la proporcin del frmaco que se excreta por bilis. En
este caso, se encontraran frmacos que se excretan de
manera muy importante por bilis como rifampicina, acido
fusdico, doxorrubicina o vincristina, en los que es preciso un ajuste de dosis. En los casos en que el frmaco se
elimina tambin por va renal, es poco probable que se
precise ajuste de dosis excepto que la funcin renal est
comprometida14.

Distribucin
Los pacientes con enfermedad heptica crnica pueden presentar importante hipoalbuminemia y/o ascitis.
El volumen de distribucin en estos casos, especialmente
de los frmacos muy unidos a protenas (>90%) puede
aumentar de manera importante, lo que conllevar un
incremento de la vida media del frmaco, el tiempo para
alcanzar el equilibrio estacionario y, por tanto, la posible
acumulacin del frmaco.

Cambios farmacodinmicos en la enfermedad

heptica
Las hepatopatas pueden producir modificaciones
importantes a nivel farmacodinmico. Por ejemplo, se
ha observado un aumento en la sensibilidad del SNC a
diversos frmacos, como son los opioides, barbitricos,
benzodiacepinas, antidepresivos e inhibidores de la MAO.
Tambin existe una sensibilidad aumentada a los anticoagulantes orales por disminucin de la sntesis de los

Igualmente, en casos de hiperbilirrubinemia puede

existir desplazamiento de la unin a protenas, pudiendo
tener especial relevancia clnica en frmacos con alta
unin a protenas y cuando la capacidad metablica es
baja, lo cual es frecuente en pacientes con hiperbilirrubinemia y enfermedad heptica crnica.

aclaramiento de creatinina utilizado para evaluar la funcin renal, y que permita el ajuste de dosis en pacientes
hepatpatas.

factores de coagulacin y/o alteracin en la absorcin de

vitamina K.
Otros frmacos pueden producir ms fcilmente eventos adversos y complicaciones de la enfermedad:

Por ello, las recomendaciones sern necesariamente

poco precisas (tabla 2). Indudablemente la mejor gua
para el ajuste de dosis en pacientes con hepatopata
proviene de estudios clnicos y cinticos que evalan el
impacto de la enfermedad y su gravedad (leve, moderada, grave) sobre un frmaco concreto. Es tambin
importante hacer una cuidadosa evaluacin del tipo
de cambios fisiopatolgicos existentes: fallo heptico,
reduccin del flujo o existencia de derivacin portosistmica16.

fallo hepatorrenal en el caso de AINEs e IECA.

hepatotoxicidad por paracetamol a dosis relativamente
bajas15.

Ajuste de dosis en la enfermedad heptica

Para la valoracin de alteraciones de funcin heptica
no hay un mtodo cuantitativo especfico, equivalente al

Tabla 2: Recomendaciones en insuficiencia heptica

Frmaco

Ajuste

Frmaco

Ajuste

Frmaco

Ajuste

Frmaco

Ajuste

AAS

ECS

Clorpromacina

Isoniacida

RDCS

Petidina

RD

Acenocumarol

RD, MT

Clorpropamida

RD

Labetalol

RD

Primidona

RD, MN

Acetazolamida

ECS

Clortalidona

ECS

Lidocana

RD

Procainamida RDCS

Alfametildopa

E en cirrosis activa

Colchicina

ECS

Metadona

ECS

Propranolol

RD

Amiloride

RD

Diazepam

RD-50%

Metoprolol

RD

Quinidina

RDCS

Amiodarona

RD

Difenilhidantona

MN

Metronidazol

RD

Rifampicina

RD

Amitriptilina

MN

Digitoxina

RDCS

Mexiletina

RD

Sotalol

RD

Carbamacepina

MN

Doxorrubicina

RD-(25-50%)

Mitomicina

RD-50% si
Bil>3 mg%

Teofilina

RD, MN

Cefoperazona

RDCS

Fenilbutazona

ECS

Morfina

ECS

Tetraciclina

RD

Cefotaxima

RDCS

Fenobarbital

RD, MN

Naproxeno

RD

Timolol

RD

Ciclofosfamida

RDCS-25%, E si
Bil>5

Flecainida

RD

Nifedipino

RDCS

Tolbutamida

RD

Ciclosporina

RD, MN

Flurazepam

ECS

Nitrazepam

RD

Triamterene

CDB

Cimetidina

RDCS

Fluoxetina

RD

Nitroprusiato
sdico

RDCS

Triazolam

No
>0,125
mg

Clometiazol

RD-50%

Glibenclamida

ECS

Oxacepam

ADI

Valproico,
cido

RD, MN

Cloranfenicol

Heparina

MT

Pancuronio

A veces RD

Vancomicina

RD, MN

Clordiazepxido

Ibuprofeno

ECS

Pentazocina

RD o E

Verapamilo

ADI

ADI: Ajuste de dosis individualizado, Bil: Bilirrubina, CDB: Comenzar con dosis bajas, E: Evitar, ECS: Evitar en casos severos, MN: Monitorizar
niveles, MT: Monitorizar tiempos, PI: Prolongar el intervalo, RD: Reducir dosis, RDCS: Reducir dosis en casos severos.

Como norma general, se puede utilizar la clasificacin

de Child-Pugh, basada en el grado de disfuncin heptica
para estimar las dosis iniciales de los frmacos con una
elevada extraccin heptica (tabla 3)17.

C: enfermedad descompensada
Tabla 3. Dosificacin segn gravedad de la
hepatopata

Segn esta clasificacin le disfuncin heptica se divide

en tres grupos:

Normal

A: enfermedad bien compensada

Reducir 10-40%

B: compromiso funcional significativo

Reducir 50%

Grado Child-Pugh

Primera dosis

Normas prcticas de dosificacin de frmacos

en pacientes con Insuficiencia Heptica:
Los frmacos con fenmeno de primer paso importante (frmacos de administracin oral y con alta extraccin heptica) y los frmacos muy unidos a protenas
van a ser aquellos en los que existe ms riesgo de alteracin farmacocintica y en los que es muy probable la
necesidad de modificar la dosis.

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replacement therapy. En: Atkinson AJ, Daniels CE, Dedrick RL,

Se recomienda ser cauto en la administracin de

frmacos metabolizados por el hgado; iniciar el
tratamiento a dosis bajas y ajustar despus segn la
respuesta del paciente o utilizar la monitorizacin de
niveles plasmticos de frmacos en los casos en que
sea posible, vigilando siempre la posible aparicin de
eventos adversos.

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