Fisiologia Endocrina ee Consideragées Gerais sobre os Horménios A. O Quadro 7.1 apresenta uma lista de horménias, inclusive as abreviaturas, glindulas de origem e principais acdes. B, _ Sintese de horménios 1, Sintese de horménios protéicos e peptidicos ‘+ A sintese dos pré-pro-horménios ocorre no retfculo endoplasmitico, ¢ é orientada por um RNAm especifico, * Os peptidios sinalizadores so separados do pré-pré-horménio, produzindo um pré. horménio, que é levado para o complexo de Golgi. * Outras seqtiencias peptidicas sao clivadas no complexo de Golgi, formando o horménio, que é acondicionado em granulos secretérios para liberagdo posterior. 2. Sintese de horménios esterdides + Os horménios esterdides sao derivados do colesterol (as vias de biossintese séo descritas em VA 1). 3. Sintese de horménios aminas * Os horménios aminas (horménios tireoidianos, adrenalina, noradrenalina) séo derivados da tirosina (a via de biossintese dos horménios tireoidianos é descrita em IV A). C. Controle da secrego hormonal 1 Feedback negativo * €0 principio mais usado para controle da secregao hormonal. * 6 autolimitado. + Um horménio tem ages bioldgicas que, direta ou indiretamente, inibem sua secrecao adicional. * Por exemplo, a insulina é secretada pelas células beta do pancreas em resposta a um au- mento do nivel sangiiineo de glicose. A insulina, por sua vez, aumenta a captagio de glicose pelas células, o que resulta em redu¢do da concentragao sanguinea de glicose. A diminui- 40 da concentracao sanglinea de glicose reduz, entdo, a secrecio adicional de insulina. Feedback positivo * éraro, * € explosivo e auto-reforcado. + Um horménio tem agdes biolégicas que, direta ou indiretamente, causam sua secregio. * Por exemplo, a onda de horménio luteinizante (LH) que ocorre pouco antes da ovulacao resulta de feedback positivo do estrogénio sobre a adeno-hipofise (hipofise anterior). A se- guir, o LH atua nos ovdrios e provoca mais secrecdo de estrdgeno.FISIOLOGIA ENDOCRINA 231. Horménio berador. de tireotrofina HormOnio liberador de corticotrofina Horménto liberador de Principais Horméni ‘threolde. estimulante Horménio luteinizante : ‘Speke a sintese de-estiGyeno 1a (ovario) Horménlo do crescimento: Prolactina Homénio adrenocorticstrdfico B-Lipotrofina | HormOnio estimulante licocotcsides cea Estradiol Progesterona232 FISIOLOGIA ENDOCRINA Horménio ‘Testosterona Paratorménio PTH Caleitonina Aldosterona 1,25-dlidroxicolecaleiferol Insulina Glucagon. ‘Gonadorronna cononica HUG humana Lactogénio placentario HPL humano ‘Ver descrio mais completa de cada horménio no texto, D. Controle dos receptores ‘Abreviatura Glandula de Origem “Testiculos Glandula paratiredide Tiredide (células parafoliculares) Cértex supra-renal Rim (ativagio) Pancreas (células beta) Pancreas (células alfa) Placenta Placenta Principais Acoes* Espermatogenese; caracteristicas sexuais secunddrias masculinas 1 [Cat] sérica; 4 [fosfato] sérica {Cat} seriea T reabsorgdo renal de Na*; 7 secrecdo renal de K; T secregdo renal de H* 1 absorgao intestinal de Ca?*; T mineralizagio éssea « [glicose} sangitinea; + faminodcidos} sangtiinea; 4 fécidos graxos) sanguinea 1 fgticose] sanguinea; fécidos graxos] sangitinea T sintese de estrogeno e progesterona ‘no corpo liteo da gravidez Mesmas aces que o horménio do crescimento e a prolactina durante a gravider * Os hormOnios determinam a sensibilidade do tecido-alvo mediante controle do ntimero ou da sensibilidade de receptores. 1. Modulacao negativa (down-regulation) dos receptores + Um horménio diminui 0 nimero ou a afinidade dos receptores por ele proprio ou por outro horménio. * Por exemplo, no titero, a progesterona é responsavel pela modulagiio negativa de seu pro- prio receptor e do receptor estrogeénico. 2. Modulacdo positiva (up-regulation) dos receptores + Um horménio aumenta o némero ou a afinidade dos receptores por ele proprio ou por outro horménio. * Por exemplo, no ovario, 0 estrégeno € responsavel pela modulagio positiva de seu pr6- prio receptor e do receptor de LH. Proteinas G __Mecanismos Celulares e Se; indos Mensageiros (Quadro 7.2) * sdo proteinas ligadoras de trifosfato de guanosina (GTP) que acoplam os receptores de horménios as moléculas efetoras adjacentes. Por exemplo, no sistema de segundo mensageiro do monofosfato ciclico de adenosina (AMPo), as proteinas G associam o receptor a adenilato ciclase. * sao usadas nos sistemas de segundos mensageiros adenilato ciclase, Ca**-calmodulina e inositol 1,4,5-trifosfato (IP,). * possuem atividade GTPase intrinseca * possuem trés subunidades: a, B e ¥.Mecanismo do AMPc Mecanismo do IP, _Esterdides FISIOLOGIA ENDOCRINA 233 Mecanismo dos Horménios ACTH GnRH Glicocorticéides Ativagdo da tirosina quinase LHe FSH TRH Estrogénio Insulina TSH OHRH Testosterona IGF ADH (receptor V3) Angiotensina IL Progesterona HCG ADH (receptor V) _—_Aldosterona mpc MSH Ocitocina Vitamina D PAN CRH Receptores Horménio tireoidiano FRDE Receptores B, ¢ By Oxido niftrico Calcitonina PTH Glucagon, AMPc = monofostato cclico de adenosina; FRDI fator relaxante derivado do endotéio; GMFe = monofosfato ciclico de guano- sina; IGF = fator de crescimento semelhante & insulina; IP, = inositol 1,4,5trifestato; PAN = peptidio tral natrurético, Ver outras Shieviegves no Quadio 71 © A subunidade a pode ligar-se ao difosfato de guanosina (GDP) ou ao GTP. Quando esta liga- da ao GDP, a proteina G ¢ inativa. Quando esté ligada ao GTP, a proteina G é ativa. * As proteinas G podem ser estimulantes (G,) ou inibit6rias (G). A atividade estimulante ow inibitéria esté localizada nas subunidades a, que sto, portanto, denominadas a, € cy, Mecanismo da adenilato ciclase (Fig. 7.1) 1. O horménio liga-se a um receptor na membrana celular (1? etapa). 2. 0 GDP é liberado da proteina G e substituido por GTP (2+ etapa), que ativa a proteina G. A proteina G, entao, ativa ou inibe a adenilato ciclase. Se a proteina G for estimuladora (G.), a adenilato ciclase sera ativada. Se a proteina G for inibit6ria (G), a adenilato ciclase sera inibida (néo mostrado). A atividade intrinseca da GTPase na proteina G reconverte o GTP em GDP (nao mostrado). Aadenilato ciclase ativada catalisa, entao, a conversio do trifosfato de adenosina (ATP) em AMPc (3* etapa). 4, O AMPé ativa a proteina quinase A (4 etapa), que fosforila proteinas especificas (5# etapa), com agoes fisiolégicas muito especificas (6* etapa). 5. O AMPc é degradado em 5’-AMP pela fosfodiesterase, que 6 inibida pela cafeina, Portan- to, seria esperado que os inibidores da fosfodiesterase aumentassem as agGes fisiolégicas do AMPe. Mecanismo do IP, (Fig. 7.2) 1. O horménio liga-se a um receptor na membrana celular (1? etapa) e, através de uma protei- na G (2* etapa), ativa a fosfolipase C (3* etapa). 2. A fosfolipase C libera diacilglicerol e IP, dos lipidios da membrana (4 etapa). 3. OP, mobiliza Ca* do reticulo endoplasmatico (5* etapa). Juntos, Ca** e diacilglicerol ati- vam a proteina quinase C (6* etapa), que fosforila proteinas e tem agées fisiolégicas espe- cificas (7# etapa), Mecanismo Ca**-calmodulina (Fig. 7.3) 1. 0 horménio liga-se a um receptor na membrana celular (1* etapa) e, através de uma protef- na G, tem duas ages: abre os canais de Ca*” na membrana celular ¢ libera Ca** do reticulo234. FISIOLOGIA ENDOCRINA Ativa a proteina uinase A Fig. 7.1 Mecanismo de ago hormonal — adenilato ciclase. ATP = trifosfato de adenosina; AMPc = monofosfato ciclico de adenosina; GDP = difosfato de guanosina; GTP = trifosfato de guanosina. arenes Pace coe ® “ore e Fostolipiios @ @ — eRe 4 Proteina qunase C Cat* fiber do 2 Tetlulo endoplasmatico [ made Agées: fisiolégicas Fig. 7.2 Mecanismo de ago hormonal — inositol 1,4,5-trifosfato (IP}-Ca**. GDP ‘ifosfato de guanosina. ifosfato de guanosina; GTP =FISIOLOGIA ENDOCRINA 235 celular Ne ‘Abre canals de Ca®* ‘na membrana i 41a] I L Agées fisiolégicas ig. 7.3 Mecanismo de agdo hormonal — Ca**-calmodulina, endoplasmético (24 etapa). Juntas, essas duas ages provocam aumento da [Ca*] intrace- lular (3+ etapa). 2. O Ca* liga-se d calmodulina (4 etapa), e 0 complexo Ca**-calmodulina promove ages fisiol6gicas (5# etapa). E, Mecanismo dos horménios esterdides e do horménio tireoidiano (Fig. 7.4) 1. Os horménios esterdides (ou tireoidianos) difundem-se através da membrana celular e li- _gam-se ao seu receptor (1? etapa). 2. O complexo horménio-receptor entra no niicleo e sofre dimerizagéo (2* etapa). 3. Os dimeros horménio-receptor sio fatores de transcrigao que se ligam aos elementos responsivos aos esterdides (SRE) do DNA (3* etapa) e iniciam a transcrigio do DNA (4 etapa). 4. E produzido novo RNA mensageiro, que deixa o micleo e é traduzido para sintetizar novas protefnas (5# etapa). 5. As novas proteinas sintetizadas tém aces fisiolégicas especificas. Por exemplo, 0 1,25-dii- droxicolecalciferol induz a sintese de calbindina D-28K, uma proteina de ligagio do Ca” no intestino; a aldosterona induz a sintese de canais de Na* nas células principais renais. ee HipOfise A. Relagdes hipotalamico-hipofisérias 1, 0 lobo anterior da hip6fise esta conectado ao hipotdlamo pelo sistema porta hipotalami- co-hipofisério, Assim, o sangue oriundo do hipotdlamo, que contém elevadas concentragoes236. FISIOLOGIA ENDOCRINA Horménio esterdide| Merbrana celular OPN Horménio iga-se ao receptor © compiexo horménio-receptor ‘entra no niicleo @ sore dimerizagao | cere igamao a00 SAE do DNA @| Transergao de ONA NAM © | reuse Novas prtenas |o Ages fisiolégicas | Fig. 7-4 Mecanismo de agao hormonal — horménios esterdides. : Tonnamwret SRE = elementos responsivos aos esterdides, de horménios hipotalamicos, ¢ levado diretamente para a adeno-hipéfise. Os horménios hipotalamicos {p. ex., horm6nio liberador do horménio do crescimento (GHRH)] estimu- lam ou inibem a liberagao de horménios hipofisérios anteriores (p. ex., horménio do cres- cimento). 2. O lobo posterior da hipéfise & derivado do tecido neural. Os corpos das células nervosas es- tao situados nos nticleos hipotalamicos. Os horménios da neuro-hip6fise so sintetizados nos corpos das células nervosas, acondicionados em granulos secretores e transportados a0 Iongo dos axdnios até a neuro-hipéfise, para serem liberados na circulacao. B. _Horménios da adeno-hip6fise * sdo o horménio do crescimento, a prolactina, o horménio tireoestimulante (TSH), 0 LH, 0 horménio foliculo-estimulante (FSH) e o horménio adrenocorticotr6fico (ACTH). * Ohorménio do crescimento e a prolactina sao discutidos, em detalhes nesta segéo. TSH, LH, FSH e ACTH sao discutidos no contexto (p. ex., TSH com horménios tireoidianos) em outras segoes adiante neste capitulo. 1. TSH, LH e FSH * pertencem & mesma familia de glicoprotefnas. Cada um possui uma subunidade a e uma subunidade B. As subunidades a sao idénticas. As subunidades 6 sao diferentes e respon- savels pela atividade biol6gica exclusiva de cada horménio. 2. ACTH, horménio estimulador de melanécitos (MSH), 8-lipotrofina e f-endorfina (Fig. 7.5)FISIOLOGIA ENDOCRINA 237 Pré-opiomelanocortina | Intermedidrio do ACTH + B-Lipotrofina_ | | i | (ACTH + tragmonio ‘tUpototna + peEndorina | Fig. 7.5 A pr6-opiomelanocortina € 0 precursor do horménio adrenocorticotr6fico (ACTH), da B-lipotrofina e da Beendorfina na adeno-hipofise. * sto derivados de um (inico precursor, a pré-opiomelanocortina (POMC). * «MSH ¢ B-MSH sao produzidos no lobo intermediério, que é rudimentar nos seres hu- manos adultos. 3. HormOnio do crescimento (somatotrofina) * €0 horménio mais importante para o crescimento normal até o tamanho adulto. + &um polipeptidio de cadeia tinica, homélogo a prolactina e ao lactogénio placentario humano. Controle da secrecao de horménio do crescimento (Fig. 7.6) * O horménio do crescimento é liberado de forma pulsati * A secrecdo é aumentada pelo sono, estresse, horm6nios relacionados a puberdade, fome, exercicios fisicos e hipoglicemia. (GRIF) Hipotélamo: Q | | ' Somatostatina GHRH --~ | ‘Adeno-hipétise | L— Hormonio do crescimento | Somatomedinas +—— [ Tecidos-alvo ] > Somatomedines (iar) (IGF) Fig. 7.6 Controle da secrecZo de hormonio do crescimento. GHRH = horménio liberador do horménio do crescimen- to; IGF = fator de crescimento semelhante & insulina; SRIF = fator inibidor da liberagao de somatotrofina.238 _FISIOLOGIA ENDOCRINA © A secrecdo é diminuida pela somatostatina, somatomedinas, obesidade, hiperglicemia e gravidez. (1) Controle hipotalémico — GHRH e somatostatina + O GHRH estimula a sintese e a secrecao do horménio do crescimento. * A somatostatina inibe a secrecao de horménio do crescimento, bloqueando a res- posta da adeno-hipéfise ao GHRH. (2) Controle por feedback negativo por somatomedinas * As somatomedinas sao produzidas quando 0 horménio do crescimento atua sobre 05 tecidos-alvo. * As somatomedinas inibem a secregao de horménio do crescimento agindo di- retamente sobre a adeno-hipéfise e estimulando a secrecao de somatostatina pelo hipotdlamo. (3) Controle por feedback negativo por GHRH horménio do crescimento + O GHRH inibe sua propria secrecao pelo hipotdlamo. * O horménio do crescimento também inibe sua propria secregdo, estimulando a secre¢io de somatostatina pelo hipotélamo. b. Acées do horménio do crescimento * No figado, o horménio do crescimento gera a produgdo de somatomedinas [fatores de crescimento semethantes a insulina (IGEJ], que atuam como intermediarios de varias agdes fisiol6gicas. * O receptor de IGF exerce atividade de tirosina quinase, semelhante A do receptor de insulina. (1) Agées diretas do horménio do crescimento (a) 4 captagao de glicose pelas células (diabetogénica) (b) T lipétise (© T sintese de proteina nos miisculos e T massa corporal magra (d) t produgao de IGE (2) Agdes do horménio do crescimento via IGF (a) 7 sintese de proteina nos condrécitos e T crescimento linear (estirao de cresci- mento da puberdade) (b) 1 sintese de proteina nos miisculos e T massa corporal magra (c) 7 sintese de protefnas na maioria dos érgaos ¢ T tamanho dos 6rgaos ¢. Fistopatologia do horménio do-crescimento (1) Deficiéncia de horménio do crescimento «em criangas, causa retardo do crescimento, baixa estatura, obesidade discreta e re- tardo da puberdade. * pode ser causada px (@) Falta de horménio do crescimento da adeno-hip6fise (b) Disfuncao hipotalamica (1 GHRH) (©) Incapacidade de produzir IGF no figado (d) Deficiéncia de horménio do crescimento (2) Excesso de horménio do crescimento © pode ser tratado com andlogos da somatostatina (p. ex., octreotideo), que inibem a secregdo de horménio do crescimento. * Ahipersecrecao do horménio do crescimento causa acromegalia. (@) Antes da puberdade, 0 excesso de horménio do crescimento causa aumento do crescimento linear (gigantismo). (b) Apés a puberdade, 0 excesso de horménio do crescimento causa aumento do crescimento 6sseo periéstico, aumento do tamanho dos érgios e intolerancia & glicoseFISIOLOGIA ENDOCRINA 239 4. Prolactina * 60 principal horménio responsével pela lactogénese. + participa, junto com o estr6geno, do desenvolvimento das mamas. + éestruturalmente homéloga ao horménio do crescimento. a.Controle da secrecato de prolactina (Fig. 7.7 e Quadro 7.3) (1) Controle hipotalamico pela dopamiina e pelo horménio liberador de tireotrofina (TRH) * A secregio de prolactina é inibida tonicamente pela dopamina [fator inibidor da prolactina (PIF)] secretada pelo hipotélamo. Assim, a interrupgdo do trato potalamico-hipofisario causa aumento da secrecao de prolactina e manutengao da lactagao, + O TRH aumenta a secrecao de prolactina. (2) Controle por feedback negativo © A prolactina inibe a propria secrecao, estimulando a liberagao hipotalamica de do- pamina, b. Agdes da prolactina (1) Estimula a produgdo de leite pelas mamas (caseina, lactalbumina) (2) Estimula o desenvolvimento das mamas (dando suporte ao estrdgeno) (3) Inibe a ovulacdo, reduzindo a sintese e a liberagao do horménio liberador de gona- dotrofina (GnRH) (4) Inibe a espermatogénese (mediante redugdo do GnRH) c. Fisiopatologia da prolactina (1) Deficiéncia de prolactina (destruicao da adeno-hip6fise) + resulta em incapacidade de lactacao. (2) Excesso de prolactina «+ resulta da destruicao do hipotélamo (secundaria a perda do controle “inibitério” ténico pela dopamina) ou de tumores secretores de prolactina (prolactinomas). «causa galactorréia e diminuicao da libido. * causa incapacidade de ovular e amenorréia, porque inibe a secrecao de GnRH. ‘+ pode ser tratado com bromocriptina, que reduz a secregao de prolactina por agit como agonista da dopamina. Dopamina (PIF) TRH | ‘Adeno-hipéfise Glandulas mamérias| Fig. 7.7 Controle da secregio de prolactina, PIF = fator inibidor de prolactina; ‘TRH = horm6nio liberador de tireotrofina.240 FISIOLOGIA ENDOCRINA Fatores que Aumentam a Secrec3o de Prolactina _Fatores que Diminuem a Secregiio de Prolactina Estrogeno (gravider) Dopamina ‘Amamentagio Bromocriptina (agonista da dopamina) Sono Somatostatina Estresse Prolactina (por feedback negativo) TRH ‘Antagonistas da dopamina TRH = horménio lberador de treotrofina Horménios da neuro-hip6fise * sdo 0 horménio antidiurético (ADH) € a ocitocina, * so nonapeptidios homélogos. * sao sintetizados nos micleos hipotalmicos e acondicionados em granulos secretores, com suas respectivas neurofisinas. * sio transportados pelos axdnios para serem secretados pela neuro-hipéfise. 1. ADH (wer Cap. 5 VII) * tem origem principalmente nos nticleos supra-6pticos do hipotélamo. * regula a osmolaridade sérica, aumentando a permeabilidade a H,O da porcdo final dos ta- bulos distais e dos ductos coletores. a. Controle da secrecdo de ADH (Quadro 7.4) b. Acdes do ADH (1) T permeabilidade a H,0 das células principais da porgio final dos tdbulos distais, € dos ductos coletores (por meio de um receptor V, e de um mecanismo adenilato ciclase-AMPo) (2) Constrigao da musculatura lisa vascular (por meio de um receptor V, e de meca- nismo IP,/Ca?*) c. Fisiopatologia do ADH (ver Cap. 5 Vil) 2. Ocitocina + tem origem principalmente nos micleos paraventriculares do hipotélamo, * causa a ejecdo do leite das mamas, quando estimuladas por succdo. a. Controle da secrecao de ocitocina (1) Sucgao * €0 principal estimulo para a secrecao de ocitocina, cea Fatores que Aumentam a Secrecio de ADH Fatores que Diminuem a Secrecao de ADH 1 osmolaridade sérica Losmolaridade sérica Contragzo do volume Btanol Dor avAgonistas ‘Nausea (poderoso estimulante) PAN Hipoglicemia Nicotina, oplaceos, drogas antineoplésicas ADH = horménio antidiurético; PAN = peptidio atrial natruréticoFISIOLOGIA ENDOCRINA 241 * As fibras aferentes conduzem impulsos do mamilo para a medula espinal. Retrans- misses no hipotélamo desencadeiam a liberacao de ocitocina pela neuro-hipofise. * O simples fato de ver ou ouvir o bebé pode estimular os neurOnios hipotalamicos a secretar ocitocina, mesmo na auséncia de succéo. (2) Dilatacito do colo uterino e orgasmno * aumentam a sectegio de ocitocina. b. Agées da ocitocina (1) Contragao das células mioepiteliais na mama * O leite € expelido dos alvéolos mamérios para os ductos e oferecido ao lactente. (2) Contragao do titero * Durante a gravidez, hé modulagio positiva dos receptores de ocitocina uterinos & medida que se aproxima 0 momento do parto, embora ndo se conhega bem a fun- 40 da ocitocina no trabalho de parto normal, * A ocitocina pode ser utilizada para induzir o trabalho de parto e reduzir o sangra- mento pés-parto. IBY Tireside A. Sintese de horménios tireoidianos (Fig. 7.8) * Cada etapa da sintese é estimulada pelo TSH. 1. A tireoglobulina é sintetizada a partir da tirosina nas células foliculares da tiredide, acondi- cionada em vesiculas secretoras e liberada para a luz folicular (1? etapa). ‘Sangue Célula do epittio foicular tireoidtano Luz foticular Fig. 7.8 Etapas na sintese dos horménios tireoidianos. Cada etapa 6 estimulada pelo hormOnio tireoestimulante (TSH). DIT = diiodotirosing; - = lodeto; MIT = monoiodotirosina; T, = tilodotironina; T, = tiroxina; TG = tireoglobulina,242 FISIOLOGIA ENDOCRINA 2. A bomba de iodeto (I-) ou co-transporte de Na*-I- * € encontrada nas células epiteliais foliculares da tiredide. * transporta ativamente I” até as células foliculares da tiredide, para sua subseqtiente incor- oracao aos horménios tireoidianos (2 etapa). * € inibida por tiocianato e por anions perclorato. 3. Oxidaciio de I- em I, * €catalisada por uma enzima peroxidase na membrana das células foliculares (3+ etapa) * I, €a forma reativa, que sera “organificada” por combinagio a tirosina na tireoglobu- lina * Aenzima peroxidase é inibida pelo propiltiouracil, que é empregado terapeuticamente para reduzir a sintese de horménio tireoidiano no tratamento do hipertireoidismo. * A mesma enzima peroxidase catalisa a organificagdo remanescente e as reagdes de acopla- mento envolvidas na sintese dos horménios tireoidianos. 4. Organificagao de I, * Na jungao das células foliculares com a luz folicular, os res{duos tirosina da tireoglobulina Teagem com I, para formar monoiodotirosina (MIT) e diiodotirosina (DIT) (4 etapa). * Altos niveis de I- inibem a organificacao e, portanto, inibem a sintese de horménio tireoi- diano (efeito de Wolff-Chaikoff). 5. Acoplamento da MIT ¢ DIT + Embora MIT e DIT estejam ligadas 8 tireoglobulina, ocorrem duas reagdes de acoplamento (5* etapa). a. Quando duas moléculas de DIT se combinam, forma-se tiroxina (I,), b, Quando uma molécula de DIT combina-se a uma molécula de MIT, forma-se triiodotiro- nina (T,), * A sintese de T, € maior do que a de T;, embora T, seja mais ativa. ¢. A tireoglobulina iodada ¢ armazenada na luz folicular até a glndula tiredide ser estimu- lada a secretar horménios tireoidianos, 6, Estimulagao das células tireoidianas pelo TSH + Quando as células da tireside so estimuladas, a tireoglobulina iodada é recaptada pelas <élulas foliculares por endocitose (6# etapa). As enzimas lisossémicas, entio, digerem a ti reoglobulina, liberando T, e T; para a circulagao (7* etapa). + AMIT ea DIT remanescentes sio defodadas pela deiodinase tireoidiana (8: etapa). O I; liberado € reutilizado para sintetizar mais hormOnio tireoidiano. Portanto, a deficiéncia de deiodinase tireoidiana simula a deficiéncia de I,. 7. Ligagao de T,e T, * Na circulagao, a maior parte de T; e T, esta unida a globulina ligadora da tiroxina (TBG). a. Na insuficiéncia hepatica, os niveis de TBG caem, levando a redugao dos niveis totais de horménio tireoidiano, mas com preservacao dos niveis normais de horménio livre. b. Na gravidez, os niveis de TBG aumentam, levando a elevacao dos niveis totais de hor- ménio tireoidiano, mas com preservagio dos niveis normais de horménio livre (isto é, eutireoidismo clinico). 8. Conversiio de T, em T, ¢ T, reversa (1T;) + Nos tecidos periféricos, T, é convertida em T, (ou em rT,) pela 5’-iodinase. + T, € mais ativa biologicamente do que T,. #17, 6 inativa, Controle da secrecao de hormdnio tireoidiano (Fig. 7.9) 1. Controle hipotalamico-hipofisdrio — TRH e TSH a, TRH € secretado pelo hipotélamo e estimula a secrecao de TSH pela adeno-hipéfise. b. TSH aumenta tanto a sintese quanto a sectecao de horménios tireoidianos pelas células foliculares, por meio de um mecanismo adenilato ciclase-AMPc. * Aclevacio crénica do TSH causa hipertrofia da glandula tiredide.FISIOLOGIA ENDOCRINA 243 Fig. 7.9 Controle da secregéo de hormOnio tireoidiano. T, = triiodotironina; = tiroxina; TRH = hormnénio liberador de tireotrofina; TSH = horménio cestimulante da tiredide. ¢. T, causa modulagao negativa dos receptores de TRH na adeno-hip6fise e, assim, inibe a secregio de TSH. 2. Imunoglobulinas estimulantes da tireGide * sdo componentes da fracio imunoglobulina G (IgG) das protefnas plasmaticas e sao anti- corpos contra os receptores de TSH na tiredide. * ligam-se aos receptores de TSH e, como o TSH, estimulam a tire6ide a secretar T, eT, * circulam em concentrac6es elevadas nos pacientes com doenca de Graves, caracteriza- da por altos niveis circulantes de horménios tireoidianos e, conseqiientemente, baixas concentragdes de TSH (causadas por inibigao por feedback dos horménios tireoidianos na adeno-hip6fise). AgGes do horménio tireoidiano + € trés a quatro vezes mais potente que T,. Os tecidos-alvo convertem T, em T; (ver IV A8). 1. Crescimento + Os horménios tireoidianos sto necessérios para que se atinja a altura adulta, ‘+ Os horménios tireoidianos atuam de forma sinérgica com o horménio de crescimento e as somatomedinas para promover a formacao dos ossos. ‘+ 0s horménios tireoidianos estimulam a maturagao dos ossos, em raz4o da ossificacao e da fuséo das placas de crescimento, Na deficiéncia de horménios tireoidianos, a idade 6ssea é inferior a idade cronolégica. 2, Sistema nervoso central (SNC) a. Periodo perinatal + A maturago do SNC requer horménio tireoidiano no periodo perinatal. * A deficiéncia de horménio tireoidiano causa retardo mental irreversivel. Como hé ape- nas um breve periodo neonatal em que a reposigéo de horménio tireoidiano pode ser proveitosa, é obrigatério o rastreamento do hipotireoidismo neonatal. b. Vida adulta * O hipertireoidismo causa hiperexcitabilidade e irritabilidade. + 0 hipotireoidismo causa apatia, fala mais lenta, sonoléncia, comprometimento da meméria e diminuigo da capacidade mental.244 FISIOLOGIA ENDOCRINA 3. Sistema nervoso auténomo * O horménio tireoidiano exerce muitas das mesmas agdes que o sistema nervoso simpatico porque modula positivamente os receptores 8,-adrenérgicos no coracdo, Portanto, uma terapia adjuvante util para 0 hipertireoidismo € 0 uso de um bloqueador B-adrenérgico, como o propranolol. 4, Taxa metabélica basal (TMB) ‘* O consumo de O, ¢ a TMB sao aumentados pelo horménio tireoidiano em todos os te- cidos, com excegao do encéfalo, gonadas e baco. O conseqiiente aumento da producio de calor € a base do papel do horménio tireoidiano no controle da temperatura, * O horménio tireoidiano aumenta a sintese da Na*,K*-ATPase e conseqiientemente au- menta 0 consumo de O, relacionado a atividade da bomba de Na’-K* 5. Sistemas circulatorio e respiratério * Osefeitos do horménio tireoidiano sobre o débito cardiaco e a freqiiéncia ventilatéria as- sociam-se para garantir maior oferta de O, aos tecidos. a, A freqiléncia cardiaca e o volume sistélico so aumentados. Esses efeitos associam-se para aumentar o débito cardiaco. b. A freqiiéncia respiratoria é aumentada. 6. Efeitos metabélicos «Em geral, o metabolismo é aumentado para atender as demandas por substrato associadas a0 maior consumo de O;. a, A absorcao de glicose no trato gastrintestinal é aumentada. b. A glicogendlise, a gliconeogénese e a oxidacao da glicose (impulsionadas pela deman- da de ATP) séo aumentadas. c. A lip6lise é aumentada, d. A sintese e a degradacdo das proteinas sio aumentadas. O efeito global do horménio ti- reoidiano é catabélico. D. _Fisiopatologia da glandula tiredide (Quadro 7.5) Fons Lien cht Hipertireoidismo Hipotireoidismo Sintomas 1? taxa metabélica taxa metabélica Emagrecimento Ganho de peso Balango de nitrogénio negativo Balango de nitrogenio positive 1 produgio de calor (sudorese) + produgio de calor (sensibilidade ao frio) T aebito carataco 4 deébito caraiaco Dispnéia Hipoventilacdo ‘Tremor, fraqueza Letargia,lentiddo mental Exoftalmia Queda palpebral Bécio Mixedema Retardo do crescimento e mental (perinatal) Bécio Causas Doenga de Graves (anticorpos contra 0 Treoldite (ireoidite auto-imune; treotdite receptor do TSH) de Hashimoto) Neoplasia da tireside Remogdo cirtrgica da trebide Deficiéncta de - CCretinismo (congénito) TRH ow TSH (continua)FISIOLOGIA ENDOCRINA 245 Eee et ees Hipertieoidismo Hipotireoidismo Niveis de TSH 4 (em rardo da nibigio por fedback na___ (em razio da redugSo dainbisto por atdeno-hipéfise por altos niveis de horménio feedback na adeno-hipOfise por baixos nives tireoidiano) de horménio tireoidiano) 1 (s¢0 principal defetoestver localizado no hipotalamo ou na adeno-hipéfise) Tratamento —_Propiltiouracil(Inibe a sintese de horménio _Reposi¢o de horménto tireoidiano teoldiano mediante bloquelo da peroxidase) Tireoldectomia 13 (destr6i a tiredide) Bbloqueadores (terapia auxiliar) Ver abreviagdes no Quadro 7.1 re ‘6rtex e Medula das Supra-Renais (Fig. 7.10) A. Cértex supra-renal 1. Sintese de horménios adrenocorticais (Fig. 7.11) + A zona glomerulosa produz aldosterona. + A zona fasciculada produz principalmente glicocorticéides (cortisol). * zona reticular produz principalmente androgénios (desidroepiandrosterona e andros- tenediona). a, Ester6ides com 21 carbonos + incluem progesterona, desoxicorticosterona, aldosterona e cortisol. A progesterona é 0 precursor dos outros horménios da série com 21 carbonos. + Ahidroxilacdo em C-21 leva a producdo de desoxicorticosterona, que tem atividade mineralocorticéide (mas nao glicocorticéide). * Ahidroxilacéio em C-17 leva a produgio de glicocorticéides (cortisol). b. Ester6ides com 19 carbonos + tém atividade androgénica ¢ so precursores dos estrogénios. * Se 0 esterdide jé foi hidroxilado em C-17, a cadeia lateral Coy pode ser clivada para produzir esterdides com 19 carbonos (desidroepiandrosterona ou androstenediona) no cértex supra-renal Fora glomeruiogg > Aldosterona 0 Tascloulag, Glicocoriosides Catecolaminas Androgenos, Modula supre-renal _Cértex supra-renal Fig. 7.10 Produtos secretores do cértex e da medula supra-renal,246 FISIOLOGIA ENDOCRINA | | | ‘AGTH Colestero! © celeste! deemoase ‘Techicroxese, 17,20-tase Pregnenolona —————-» 17-Hidroxipregnenolona > | Desidroepiandrosterona SBrhidroxiestordide ‘phidronesterbide ‘3Brhidrxlostrdie| ‘esidrogenaso esirogenase esicrogonase Tochicroxsase, 17204080 Progesterona —“"SCES",. 17-Hidroxiprogesterona ~——--» | Androstenediona 1p dontase 2p cross t1-Deconicorcosterona 11-Desonicortsl Testosterona ‘1p hidoxase 1p ticonaae Conicastorona Eatrasiol 7 siase [Aizosterona] Se 0 Prodo da Produtos Proto ca Co setnioce — ZT) ese ona eter Fig 7.1 Vas de intese de gcoconiides,andogtios ineslooncsdes no ctx supraena. ACTH = hor mbnioadrenocorteatc. + Os androgénios supra-renais tém um grupamento cetona em C-17 e sao excretados na forma de 17-cetosterdides na urina. * Nos testfculos, a androstenediona é convertida em testosterona. c. Esteréides com 18 carbonos © tém atividade estrogénica, * Ha oxidacao do anel A (aromatizacao) para produzir estrégenos nos ovarios e na pla- centa, mas ndo no c6rtex supra-renal nem nos testfculos. 2. Controle da secrecao dos horménios adrenocorticais a. Secrecio de glicocorticéides (Fig. 7.12) * varia com periodicidade de 24 horas (ritmo circadiano). ‘+ Nas pessoas que dormem a noite, os niveis de cortisol siio maximos pouco antes do despertar (~ 8 h) e minimos a noite (~ meia-noite). (1) Controle hipotalémico — horménio liberador de corticotrofina (CRH) * 0s neurdnios que contém CRH esto localizados nos nficleos paraventriculares do hipotélamo. * Quando esses neur6nios séo estimulados, hé liberacdo de CRH para o sangue do sistema porta hipotalémico-hipofisario, que é levado até a adeno-hipéfise,FISIOLOGIA ENDOCRINA 247 Centros superiores, Hipotélamo ‘Adeno-hipétise | ACTH [i ic | Cortisol <— [Cortex supra-tenal] | Fig, 7.12 Controle da secregdo de glicocorticéides. ACTH = horménio adre- es | nocorticotréfico; CRH = horménio liberador de corticotrofina + O CRH liga-se a receptores nos corticotrofos da adeno-hipofise ¢ os direciona para a sintese de POMC (0 precursor do ACTH) ea secrecdo de ACTH. ‘© O segundo mensageiro do CRH € 0 AMPc. (2) Lobo anterior da hipofise — ACTH + O ACTH aumenta a sintese dos horménios esterdides em todas as zonas do cortex. supra-renal mediante estimulo da colesterol desmolase ¢ aumento da conversao de colestetol em pregnenolona. * O ACTH também modula positivamente seu proprio receptor, de tal forma que ha aumento da sensibilidade do cértex supra-renal ao ACTH, * Niveis cronicamente elevados de ACTH causam hipertrofia do c6rtex supra-renal. + O segundo mensageiro do ACTH € 0 AMPc. (3) Controle por feedback negativo — cortisol * O cortisol inibe a secrecdo de CRH pelo hipotélamo e a secrecao de ACTH pela adeno-hip6fise. + Aclevacio cronica dos niveis de cortisol (glicocortic6ide) inibe a secrecao de CRH © ACTH por feedback negativo. * O teste de supressdo com dexametasona ¢ baseado na capacidade da dexameta- sona (um glicocorticGide sintético) de inibir a secrecdo de ACTH. Em pessoas nor- mais, a dexametasona em doses baixas inibe ou “suprime” a secrecao de ACTH ¢, por conseguinte, a sectec4o de cortisol. Em pessoas com tumores secretores de ACTH, baixas doses de dexametasona nao inibem a secrecao de cortisol, mas doses elevadas sim. Em pessoas com tumores do cértex supra-renal, nem doses baixas nem doses altas de dexametasona inibem a secregao de cortisol. b. Secregiio de aldosterona (ver Cap. 3 VIB) * estd sob controle tnico do ACTH, embora seja regulado, separadamente, pelo sistema renina-angiotensina e pelo potassio. (J) Sistema renina-angiotensina-aldosterona (a) Reducées do volume sangitineo diminuem a presséo de perfusio renal, 0 que, por sua vez, aumenta a secrecao de renina. A renina, uma enzima, catalisa a con-248 FISIOLOGIA ENDOCRINA versio do angiotensinogénio em angiotensina I. A angiotensina I é convertida em angiotensina II pela enzima conversora de angiotensina (ECA). (b) A angiotensina I atua na zona glomerulosa do cértex supra-renal e aumenta a conversio da cortiscosterona em aldosterona. (© Aaldosterona aumenta a reabsorgao de Na*, restaurando assim o volume do Ii- quido extracelular (LEC) e 0 volume sangtiineo a niveis normais (2) Ahipercalemia aumenta a secrecéo de aldosterona. A aldosterona aumenta a secre- do renal de K-, restaurando assim a [K*] sangilinea ao normal. 3. AgBes dos glicocorticéides (cortisol) * Em geral, os glicocorticéides sdo essenciais para a resposta ao estresse. a, Estimulacao da gliconeogénese * 0s glicocorticéides aumentam a gliconeogénese pelos seguintes mecanismos: (1) Aumentam 0 catabolismo de proteinas nos misculos e diminuem a sintese de pro- teinas, fornecendo assim mais aminodcidos para a gliconeogénese no figado. (2) Diminuem a utilizacio de glicose e a sensibilidade do tecido adiposo a insulina. (3) Aumentam a lipélise, o que fornece mais glicerol para a gliconeogénese no figado. b. Efeitos antiinflamatorios (1) Os glicocorticdides induzem a sintese de lipocortina, um inibidor da fosfolipase Az: (A fosfolipase A; €a enzima que libeia alayuidouato dus fusfollpfdlos da meribra- na, fomecendo 0 precursor para a sintese de prostaglandinas e leucotrienos.) Como as prostaglandinas e os leucotrienos participam da resposta inflamatéria, os glicocor- ticdides tm propriedades antiinflamatérias por inibirem a formacao do precursor (araquidonato). (2) Os glicocorticdides inibem a producao de interleucina-2 (IL-2) e a proliferacao de linfécitos T. (3) 0s glicocorticéides inibem a liberacdo de histamina e serotonina pelos mastécitos e plaquetas. c. Supressdo da resposta imune * Os glicocorticéides inibem a producio de IL-2 e de linfécitos T, ambos essenciais para a imunidade celular. Em doses farmacol6gicas, os glicocorticéides sao prescritos para evitar a rejeicdo de 6rgios transplantados. d. Manutencao da reatividade vascular as catecolaminas * O cortisol modula positivamente os receptores a, nas arteriolas, aumentando sua sen- sibilidade ao efeito vasoconstritor da noradrenalina. Assim, quando hé excesso de cor- tisol, a pressio arterial aumenta; na deficiéncia de cortisol, a pressdo arterial diminui. 4, Agdes dos mineralocorticéides (aldosterona) [ver Caps. 3 ¢ 5] a, 1 reabsorcao renal de Na* (acao sobre as células principais da porgao final do tabulo dis- tal e ducto coletor) b. 7 secrecao renal de K* (aco sobre as células principais da porgao final do tabulo distal e ducto coletor) c. T secrecéo renal de H* (acdo sobre as células intercaladas a. da porcao final do tiibulo dis- tal e ducto coletor) 5. Fisiopatologia do cértex supra-renal (Quadro 7.6) a, Insuficiéncia adrenocortical (1) Insuficiéncia adrenocortical priméria — doenga de Addison * a causa mais frequente é a destruicdo auto-imune do cértex supra-renal, ¢ pro- voca crise supra-renal aguda. * 6 caractetizada por: (a) | glicocorticéides, androgénios e mineralocorticéides supra-renais (b) 7 ACTH (Os baixos niveis de cortisol estimulam a secree’o de ACTH por feed- back negativo.) (© Hipoglicemia (causada por deficiéncia de cortisol) (@) Emagrecimento, fraqueza, néuseas e vomitosFISIOLOGIA ENDOCRINA 249 eae Distarbio Caracteristicas Clinicas _Nivels de ACTH ‘Tratamento Doenga de Addison Hipoglicemia Aumentados (efeito Reposigao de (p-eX, insuficiéncia Anorexia, emagrecimento, de feedback negativo glicocorticéides ¢ adrenocortical néusea, vomito causado pela diminuiggo mineralocorticéides priméria) Fraqueza do cortisol) Hipotensio Hipercalemia ‘Acidose metabdlica Diminuigo dos pélos publanos e axilares ‘em mulheres Hiperpigmentagao Sindrome de Cushing _Hiperglicemia Diminufdos (efeito Cetoconazol (p.ex, hiperplasia _Atrofia muscular de feedback negative _-Metirapona supra-renal priméria) Obesidade central causado pelo aumento Face redonda, gordura do cortisol) supraclavicular, giba de biifalo steoporose Estria Vitilizaglo e distérbios ‘menstruais em mulheres Hipertensao Doengade Cushing _Iguais as da sindrome de Aumentados Remosao cindrgica do tumor (excesso de ACTH) ‘Cushing secretor de ACTH Sindrome de Conn Hipertensao Espironolactona (tumor secretor de ‘Hipocalemia (@ntagonista da aldosterona) Alcalose metabélica aldosterona) Diminuigdo da renina Remosio cinirgica do tumor secretor de aldosterona Deficiencia de Virilizagio das mulheres Aumentados (efeito Reposigao de 21pehidroxilase Aceleragio precoce do de feedback negative glicocorticbides e Coglicocorticbidese _crescimento linear causado pela diminuiggo mineralocorticéides mineralocorticbides; Surgimento precoce de pélos do cortisol) T androgénios supra- _pubianos e axilares renais) Sintomas de deficiéncia de glicocorticéides e mineralocorticoides Deficiencia de ‘Auséncia de pélos pubianos Aumentados (efelto de. Reposigio de ‘arhidroxllase e-axilares em mulheres feedback negativo causado _glicocorticbides (Landrogénios supra Sintomas de deficiéncia de pela diminuigio do Antagonista da aldosterona renais e flicocorticbides; _ slicocorticbides cortisol) ‘Tmineralocorticéides) " Sintomas de excesso de mineralocorticéides Ver abreviagBes no Quads 7.1. (©) Hiperpigmentagao (Os balxos niveis de cortisol estimulam a secregdo de ACTH; © ACTH contém o fragmento MSH.) (LU pélos pubianos e axilares nas mulheres (causada pela deficiéncia de androge- nios supra-renais) (g) Contraco do volume do LEC, hipotensio, hipercalemia e acidose metabé- lica (causadas por deficiéncia de aldosterona)250 FISIOLOGIA ENDOCRINA (2) Insuficiéncia adrenocortical secundaria * € causada por deficiéncia priméria de ACTH. * no apresenta hiperpigmentacao (porque hé deficiéncia de ACTH). * nfio apresenta contracio de volume, hipercalemia ou acidose metabélica (por- que 0s nfveis de aldosterona séo normais). * Os outros sintomas sto semelhantes aos da doenca de Addison. b. Excesso adrenocortical — sindrome de Cushing * a causa mais comum é a administracéo de doses farmacolégicas de glicocorticéides. + também é causado por hiperplasia priméria das glandulas supra-renais. © recebe o nome de doenca de Cushing quando é causado por produgao excessiva de ACTH © € caracterizado por: (1) Tniveis de cortisol e androgénios (2) L ACTH (se for causado por hiperplasia supra-renal priméria ou por doses farma- coldgicas de glicocorticéides); T ACTH (se for causado por producao excessiva de ACTH) (3) Hiperglicemia (causada por niveis elevados de cortisol) (4) T catabolismo de proteinas e desgaste muscular (8) Obesidade central (face redonda, gordura supiaclaviculat, giba de Léfalu) (6) MA cicatrizagao de feridas () Virilizagéo de mulheres (causada por niveis elevados de androgénios supra- renais) (8) Hipertensao (causada por niveis elevados de cortisol e aldosterona) (9) Osteoporose (niveis elevados de cortisol causam aumento da reabsorcio 6ssea) (10) Estrias + O cetoconazol, um inibidor da sintese dos horménios esterdides, pode ser prescrito para tratar a doenga de Cushing ¢. Hiperaldosteronismo — stndrome de Conn + €causado por um tumor secretor de aldosterona. + é caracterizado por: (1) Hipertensdo arterial (porque a aldosterona aumenta a reabsorcao de Na*, o que leva a aumentos do volume de LEC e do volume sangiiineo) (2) Hipocalemia (porque a aldosterona aumenta a secre¢ao de K*) (8) Alcalose metab6lica (porque a aldosterona aumenta a secregéo de H*) (4) 4 secrecao de renina (porque o aumento do volume de LEC e da pressio sangiiinea inibe a sectegio de renina por feedback negativo) . Deficiéncia de 21-hidroxilase * éa anormalidade bioquimica mais comum da via esteroidogénica (ver Fig. 7.11). « pertence a um grupo de transtornos caracterizados pela sindrome adrenogenital. * € caracterizada por: (2) J niveis de cortisol e aldosterona (porque o bloqueio da enzima impede a produ- so de 11-desoxicorticosterona e 11-desoxicortisol, os precursores do cortisol e da aldosterona) (2) T niveis de 17-hidroxiprogesterona e de progesterona (por causa do acimulo de intermediarios acima do bloqueio da enzima) (3) 1 ACTH (em razdo da reducao da inibigdo por feedback, induzida pelo cortisol) (4) Hiperplasia da zona fasciculada e da zona reticular (por causa dos altos niveis de ACTH) (S) T androgénios supra-renais (porque a 17-hidroxiprogesterona é seu principal pre- cursor) e T 17-cetosterdides urinarios (©) Virilizacao em mulheres (7) Aceleracao precoce do crescimento linear e aparecimento precoce de pélos pubia- nos e axilaresFISIOLOGIA ENDOCRINA 251 (8) Supressdo da fungio gonadal tanto em homens quanto em mulheres ¢. A deficiéncia de 170-hidroxilase é caracterizada pelo seguinte (1) 4 niveis de androgenios e de glicocorticéides (porque 0 bloqueio enzimatico im- jede_a produgdo de 17-hidroxipregnenolona e 17-hidroxiprogesterona) (2) T niveis de mineralocorticéides (porque os intermediérios se acumulam a esquerda do bloquelo enzimatico e sdo desviados para a produgao de mineralocorticbides) (3) Perda de pélos pubianos ¢ axilares (dependentes dos androgénios supra-renais) nas mulheres (4) Hipoglicemia (por causa da diminuigao dos niveis de glicocorticéides) (8) Alcalose metabélica, hipocalemia e hipertensao arterial (por causa do aumento de aldosterona) (6) 1 ACTH (porque os niveis diminuidos de cortisol estimulam a secrecao de ACTH por feedback negativo) B. Medula supra-renal (ver Cap. 21 A 4) Gi ee __ Pancreas Endécrino A. Organizacdo do pancreas endécrino agon ¢ Insulina (Quadro 7.7) * As ilhotas de Langerhans contém trés tipos principais de células (Quadro 7.8). Outras células secretam o polipeptidio pancresttico. * Jungoes intimas ligam as células beta entre si, as células alfa entre si e as células beta as cé- Tulas alfa para comunicagao rapida. * O sistema porta das ilhotas permite que o sangue proveniente das células beta (que contém in- sulina) banhe as células alfa delta, mais uma vez para a comunicacao intercelular répida. B. Glucagon 1. Controle da secreco de glucagon (Quadro 7.9) * O principal fator controlador da secrecdo de glucagon é a concentracdo sangtiinea de gli- cose. A diminuicao do nivel sangiiineo de glicose estimula a secregao de glucagon. Efeito Geral sobre os Estimulo para a Secrecio _Principats Agoes Niveis Sangitineos Insulina (receptor 1 nivel sangiineo de glicose Aumenta a captacio de 4 Igicose] tirosina quinase) 7 aminoécidos slicose pelas células ea formagto 1 ecidos graxos de glicogénio Glucagon Diminui a glicogendtise GP €. gliconeogenese Horménio do crescimento Aumenta a sintese de proteinas J {aminodcido} Cortisol ‘Aumenta a deposicdo de gordurae 1 [acidos graxos] reduz a lipdlise 4 feetoscidos) ‘Aumenta a captaggo de K* pelas Flipocalemia élulas Glucagon {nivel sangilineo de glicose Aumenta a glicogenslise e a 1 Iaticose] (mecanismo —_‘T aminoacidos sliconeogénese do AMPe) cK ‘Aumenta a lipélise e a produgio _T [Acidos graxos] Noradrenalina, adrenalina, de cetodcidos 1 eetodcidos) ‘ACh ACh = acetilcoling; AMPe = monofosfato cictico de adenosina; de glcose. (CK = colecistocinina; GIP = peptidio insutinotréfico dependente252 FISIOLOGIA ENDOCRINA Localizagio Funcio Parte central da ilhota Secreta insulina Borda externa da ilhota Secreta glucagon Entremeada Secreta somatostatina e gastrina Fatores que Aumentam a Secrecao de Glucagon _Fatores que Diminuem a Secrecio de Glucagon 4 nivel sangtiineo de glicose 7 nivel sangiineo de glicose 1 aminodcidos (em especial arginina) Insulina CCK (alerta as células alfa para uma refelsao protéica) Somatostatina Noradrenalina, adrenalina Acidos graxos, cetofcidos Ach ACh ~ aceticolina; CCK ~ coletstocinina 2. AgBes do glucagon * O glucagon age no figado e no tecido adiposo, * O segundo mensageiro do glucagon é 0 AMPc. a, O glucagon aumenta a concentracao sangilinea de glicose. (1) Ele aumenta a glicogenilise e impede a reciclagem da glicose em glicogenio, (2) Ele aumenta a gliconeogénese. 0 glucagon diminui a producdo de frutose 2,6-disfos- fato, reduzindo a atividade da fosfofrutoquinase; na verdade, o substrato é desviado para a formagao de glicose, e nao para a degradacao da glicose. b. O glucagon aumenta a concentracao sangilinea de dcidos graxos e cetodcide + O glucagon aumenta a lipélise. A inibicao da sintese de acidos graxos “desvia” os subs- tratos para a gliconeogénese. * Cetodcidos (B-hidroxibutirato e acetoacetato) sdo produzidos a partir da acetil coenzima ‘A (CoA), que resulta da degradacao dos acidos graxos. . O glucagon aumenta a producio de uréia. + Os aminodcidos sao usados na gliconeogénese (estimulada pelo glucagon), e os grupa- mentos amino resultantes sao incorporados a uréia, Insulina + contém uma cadeia A e uma cadeia B, unidas por duas pontes dissulfeto. + A pré-insulina é sintetizada como um peptidio de cadeia tnica, Nos granulos de armaze- namento, proteases removem um peptidio de conexao (peptidio C) para produzir insulina. © peptidio C ¢ acondicionado e secretado junto com a insulina, e sua concentragao é usada para monitorar a funcao das células beta em diabéticos tratados com insulina exégena. 1. Controle da secrecao de insulina (Quadro 7.10) a, Concentracao sangitinea de glicose * €0 principal fator controlador da secrecio de insulina, + Oaumento do nivel sangiiineo de glicose estimula a secrecao de insulina. Um pulso inicial de insulina é seguido por secrec4o continua. b. Mecanismo de secrecao de insulina + A glicose, que estimula a secregao da insulina, liga-se ao receptor Glut 2 nas células beta.FISIOLOGIA ENDOCRINA 253 Fatores que Aumentam a Secrecao de Insulina 1 nivel sangiiineo de glicose 1 aminoScidos (arginina, lisina, leucina) 1 cides graxos Gtucagon Grp ACh Fatores que Diminuem a Secregéo de Insulina nivel sangilineo de glicose Somatostatina Noradrenalina, adrenalina ACh = acetilcolina; GIP = peptidioinsulinotréfico dependente de glicose. * Nas células beta, a glicose é oxidada em ATP, que fecha os canals de K* na membrana celular e leva a despolarizagao das células beta. Semelhante a aco do ATP, as sulfoni- luréias (p. ex,, tolbutamida, gliburida) estimulam a secregao de insulina por meio do fechamento desses canais de K*. + A despolarizagdo abre os canais de Ca?*, o que leva a um aumento da [Ca®"] intrace- ular e, depois, a secrecao de insulina. 2. Receptor da insulina # encontrado nos tecidos-alvo da insulina. um tetramero com duas subunidades o. e duas subunidades p, a. As subunidades B transpoem a membrana celular e tém atividade tirosina quinase. Quando a insulina se liga ao receptor, a tirosina quinase autofosforila as subunidades p. Entéo, 0 receptor fosforilado promove a fosforilacao de proteinas intracelulares. b. Os complexos insulina-receptor entram nas células-alvo. ¢. A insulina causa modulacdo negativa de seus prOprios receptores nos tecidos-alvo. * Portanto, o ntimero de receptores de insulina aumenta na inanicao e diminui na obe- sidade. Agoes da insulina * A insulina age no figado, no tecido adiposo e no misculo. a. A insulina reduz a concentracao sangiifnea de glicose pelos seguintes mecanismos: (1) Aumentaa captagao de glicose pelas células-alvo, ao direcionar a insergo dos trans- portadores de glicose nas membranas celulares. A medida que a glicose entra nas cé- lulas, sua concentragao sangiinea diminui, (2) Promove a formagio de glicogénio a partir de glicose nos muisculos e no figado, inibindo, ao mesmo tempo, a glicogendlise. (3) Diminui a gliconeogénese. A insulina aumenta a produgio de frutose 2,6-difosfato, aumentando a atividade da fosfofrutoquinase. Na verdade, 0 substrato € desviado da formacao de glicose. b. A insulina diminui a concentracao sangitinea de dcidos graxos e cetodcidos. * No tecido adiposo, a insulina estimula a deposicao de gordura e inibe a lipélise. * A insulina inibe a formagao de cetoacidos no figado porque a reducdo da degrada- 40 dos dcidos graxos fornece menos acetil CoA, 0 substrato para a formacao dos ceto- acidos, ¢. A insulina reduz as concentracdes sangiiineas de aminodcidos. + A insulina estimula a captacao de aminodcidos pelas células, aumenta a sintese de pro- tefnas e inibe a degtadacdo de proteinas. Assim, a insulina é anabélica. 4. A insulina reduz a concentracao sangilinea de K*. © A insulina aumenta a captaao de K* pelas células, reduzindo assim a [K*] sangiifnea,254 FISIOLOGIA ENDOCRINA D. 4, Fisiopatologia da insulina — diabetes mellitus * Estudo de caso: uma mulher é levada ao pronto-socorro. Apresenta hipotensio e respi- racdo acelerada; 0 hélito € cet6nico. O exame de sangue demonstra hiperglicemia grave, hipercalemia e gasometria compatfvel com acidose metabélica. © Explicagao: a, Hiperglicemia + é compativel com deficiéncia de insulina, * Na auséncia de insulina, a captacao de glicose pelas células diminui, bem como 0 ar- mazenamento da glicose na forma de glicogénio. * Se fossem realizados exames, seriam encontrados no sangue da paciente niveis au- mentados de aminodcidos (por causa do aumento do catabolismo protéico) e de aci- dos graxos (por causa do aumento da lipélise). b. Hipotensao ® resulta da contragao do volume de LEC. © A alta concentracao sangiifnea de glicose aumenta a carga de glicose filtrada, ultra- passando a capacidade de reabsorgio (T,,) dos tins. * A glicose néo-reabsorvida atua como diurético osmético na urina e causa contragio do volume de LEC. 1. Atidose metubstiva * 6 causada pela produgao excessiva de cetodcidos (B-hidroxibutirato e acetoacetato). + O aumento da freqiiéncia respirat6ria é a compensacao respiratoria da acidose me- tabélica. . Hipercalemia « resulta da falta de insulina; normalmente, a insulina promove a captagao de K* pelas células. Somatostatina * 6 secretada pelas células delta do pancreas. ‘+ inibe a secregao de insulina, glucagon e gastrina. Metabolismo do Calcio (Paratorménio, Vitamina D, Calcitonina) [Quadro 7.11] A Homeostase global do Ca* (Fig. 7.13) ‘+ 40% do Ca*® total no sangue esté ligado as protefnas plasméticas. + 60% do Ca** total no sangue nao esta ligado as protefnas plasmaticas e pode ser ultrafiltrado. Ca** ultrafiltrével inclui o Ca que forma complexos com anions como fosfato e 0 Ca** ionizado livre. * 0 Ca* ionizado livre é biologicamente ativo. + A [Cat] sérica € determinada pela interacto da absorcio intestinal, da excrecao renal e do remodelamento 6sseo (formagdo e reabsorgao 6sseas). Cada componente é regulado por me- canismos hormonais. + Para manter o equilibrio do Ca**, a absorgao intestinal efetiva tem de ser compensada pela excregio urinaria. 1. Balango positivo de Ca®* © 6 observado nas criancas em crescimento. # Aabsorcao intestinal de Ca** é maior que a excrecdo urindrla, e o excesso ¢ depositado nos ‘ssos em crescimento. 2. Balanco negativo de Ca’* © 6 observado em gestantes e lactantes. + Aabsorgao intestinal de Ca** é menor que a exctecao urinéria, e 0 déficit provém dos ossos maternos.FISIOLOGIA ENDOCRINA 255 PTH Vitamina D Calcitonina Estimulo para a secrecao. 4 (Ca¥ sérica + [CaP sérica T ICa™ sérica 1 PTH 4 tfosfatol sérica Aco sobre: s50 T reabsorgao T reabsorgio Lreabsorgio Rim, Lreabsorgio de P(TAMPe ——_T reabsorgo de P urinério) 7 reabsorsio de Ca? 1 reabsorgio de Ca** Intestino T absorgtio de Ca** (por meio 7 absorcio de Ca (calbindina da ativacio de vitaminaD) —_D-28K) 1 absorglo de P Efeito geral sobre: [a?] sérica 1 1 4 Ufosfato} sérica 4 1 AMPe = monofosfatocilico de adenesina. Ver outrasabreviagbes no Quad 7.1, cate ingerido 1,25-Dildroxicolecalcitero! @ Formagio éssea Reabsorgio éssea LK f | ® Fittragao. Reabsorgao | ‘Oo PTH, E \e fecal 1,25-Ditdroxicolecalciterol sry akitonina Excregdio urindria de Ca®* Fig. 7.13 Controle hormonal do metabolismo do Ca**. LEC liquido extracelular; PTH = paratorménio, B. Paratorménio (PTH) * €0 principal hormOnio controlador da [Ca**] sérica. * € sintetizado e secretado pelas células principais das glandulas paratiredides.256 FISIOLOGIA ENDOCRINA 1. Secrecao de PTH * €controlada pela (Ca**] sérica por meio de feedback negativo. A diminuig&o da [Ca**] sé- rica aumenta a secrecdo de PTH. + Pequenas diminuigdes da [Mg**] sérica estimulam a secregao de PTH. + Grandes diminuigdes da [Mg?"] sérica inibem a secrecao de PTH e causam sintomas de hi- poparatireoidismo (p. ex., hipocalcemia) * O segundo mensageiro para a secregao de PTH pelas glandulas paratiredides é 0 AMPc. 2. goes do PTH + sdo coordenadas para promover aumento da [Ca**] sérica e reducdo da [fosfato] sérica. * O segundo mensageiro para as ages do PTH em seus tecidos-alvo é 0 AMPc. a. O PTH aumenta a reabsorciio éssea, transferindo 0 Ca** ¢ o fosfato dos ossos para 0 LEC. Isoladamente, esse efeito ndo aumentaria a [Ca**] ionizada sérica porque 0 fosfato forma complexos com 0 Ca*. * A reabsorgdo da matriz organica dos ossos é refletida em aumento da excregao de hi droxiprolina. b. O PTH inibe a reabsorcao renal de fosfato nos tibulos proximais e, portanto, aumenta a excregao de fosfato (efeito fosfatvirico). Conseqiientemente, o fosfato reabsorvido dos ‘ossos é excretado na urina, permitindo o aumento da (Ca*"] ionizada sérica. * O AMPc gerado pela aco do PTH no tiibulo proximal é excretado na urina (AMPc uri- nario). ¢. O PTH aumenta a reabsorcao renal de Ca** no tibulo distal, o que também aumenta a [Ca®*] sérica. 4. O PTH aumenta a absorcao intestinal de Ca**, de forma indireta, por estimulagao da producao renal de 1,25-diidroxicolecalciferol (ver VII C). 3. Fisiopatologia do PTH (Quadro 7.12) a. Hiperparatireoidismo primario + na maioria das vezes, é causado por adenoma da paratiredide. caracterizado por: (1) 7 [Ca] sérica (hipercalcemia) (2) 4 [fosfato] sérica (hipofosfatemia) (3) 7 excrecdo urinatia de fosfato (efeito fosfatarico do PTH) (4) Texcrecao urindria de Ca** (causada por aumento da carga filtrada de Ca?*) (5) T AMPc urinario (6) 7 reabsorgao dssea b. Hipercalcemia humoral do céncer + écausada pelo peptidio relacionado ao PTH (PTH-rp), secretado por alguns tumores malignos (p. ex., mama, pulmo). © PTH-1p apresenta todas as ages fisiolégicas do PTH, inclusive aumento da ressorcao 6ssea, aumento da reabsorcao renal de Ca** e di- minuigdo da reabsorcdo renal de fosfato. + é caracterizada por: (1) 7 (Ca**] sérica (hipercalcemia) (2) 4 [fosfato] sérica (hipofosfatemia) (3) T excrecdo urinatia de fosfato (efeito fosfattirico do PTH-rp) (4) J niveis séricos de PTH (decorrentes da inibigéo por feedback exercida pelos altos niveis séricos de Ca?) c. Hipoparatireoidismo + na maioria das vezes, é causado por cirurgia da tiredide ou é congenito. caracterizado por: (1) £ [Ca**] sérica (hipocalcemia) e tetania (2) T [fosfato} sérica (hiperfosfatemia) (3) J excrecao urinatia de fosfatoTc orperip ou sopSetsaiqe sezno J2, rejaUWOTs opSen|y ap Exe = O4L ‘eUIsOUAPE ap ODI; ore;So]OUOUE = 2UNY (id | 204 epesne>) OPSIOSqNr | : (aap opiamna p (orFPFIAOROIPIP-Se'T t (OAL Jodepesnes) _(jorssEIeaB}O>"KONPHP-) + daporsaoxa y tod epesne>) eIDePEWONSO od epesnes) ¢ (ec) reas epuppynsu Co ap oweyep) : oupurin 2anwv + ‘ouisiprooineredodiy ‘ + gaporiamxs 7 — (5) ap o1pyap) opSiosqear t Py opnsy onpuan any 7 ‘soiiipas 1 + oR. > onSuosquar 7 Tf Cusiproomeredodiny sau op 1 L 4 2PORS2DND | ‘opbiosqear LT Tetouny eruaoyeouadriy oppurin 2aniv. G20 20 pena site ee) 28D 2POBSIDND | (aimess0) (oseiroupru-p1 oupumd 1 1 d2PORSIIN | ogSiosqeot | PIWAS Hid | 4 Oustproamesediodiny e998 fd] on9s [280] una, 880 JorRsPTeIM|ONXOIPH-SZ'T Hd oranasia258 FISIOLOGIA ENDOCRINA . Pseudo-hipoparatireoidismo tipo Ia — osteodistrofia hereditdria de Albright causado por uma proteina G, defeituosa nos rins e nos ossos, 0 que causa resisténcia ao PTH nos 6rgaos-alvo, + Hé hipocalcemia e hiperfosfatemia (como no hipoparatireoidismo), que nao sto cor- igidas pela administragao de PTH exégeno. * Os niveis circulantes de PTH estao elevados (estimulados pela hipocalcemia). e. Insuficiéncia renal cronica * A diminuicao da taxa de filtracdo glomerular (TFG) causa diminuigao da filtragao de fosfato, retencao de fosfato e aumento da [fosfato] sérica. * 0 fosfato sérico aumentado forma complexos com 0 Ca**, diminuindo a [Ca**] ioni- zada. + A diminuicao da producdo de 1,25-diidroxicolecalciferol pelo tecido renal afetado também contribui para a redugdo da [Ca"*] ionizada (ver VII C 1). ‘+ A diminuicao da [Ca*“] causa hiperparatireoidismo secundario. * A combinacdo de nivels aumentados de PTH e diminuicao dos niveis de 1,25-diidro- xicolecalciferol causa osteodistrofia renal, na qual hé aumento da reabsorcdo dssea e ‘osteomalacia. ©. Vitamina D + fornece Ca’ e fosfato ao LEC, para mineralizagdo 6ssea. * Em criancas, a deficiéncia de vitamina D provoca raquitismo. * Em adultos, a deficiéncia de vitamina D provoca osteomalacia. 1. Metabolismo da vitamina D (Fig. 7.14) * 0 colecalciferol, 0 25-hidroxicolecalciferol e 0 24,25-diidroxicolecalciferol sao inativos. * A forma ativa da vitamina D é 0 1,25-diidroxicolecalciferol. * A producao renal de 1,25-diidroxicolecalciferol 6 catalisada pela enzima lo-hidroxilase. * A atividade da 1o-hidroxilase é aumentada por: a. 4 [Ca*] sérica b. T niveis de PTH c. 4 [fosfato] sérica - | Alimontagso | 7-Deidrocolestrat | Pele | Colcaltero! #~ (uaa) | rome 25-Htolecacterol 14 tot) ctem be am | 4 ffostatoy | | 1,25-(0H-colecaltferol 24,25-(OH)-colecaleteral | {ativo) (inativo) | Fig. 7.14 Etapas e controle da sintese de 1,25-dildroxicolecaleiferol. PTHFISIOLOGIA ENDOCRINA 259 2. Ages do 1,25-diidroxicolecalciferol * tio coordenadas, de modo a aumentar a [Ca**] ¢ a [fosfato] no LEC, para mineralizar 0ss0 novo. a, Aumenta a absorgao intestinal de Ca**. A proteina ligadora de Ca?* dependente de vi- tamina D (calbindina D-28K) ¢ induzida pelo 1,25-diidroxicolecalciferol. * O PTH aumenta a absorcao intestinal de Ca**, de modo indireto, pela estimulacao da Lachidroxilase e aumento da produgdo da forma ativa da vitamina D. b, Aumenta a absorcio intestinal de fosfato. c. Aumenta a reabsorcao renal de Ca** ¢ fosfato, de forma andloga a suas agdes no intes- tino. d. Aumenta a reabsorgiio Ossea, que fornece Ca** e fosfato, removidos dos ossos “velhos” para mineralizar 0s ossos “novos”. D. Calcitonina * 6 sintetizada e secretada pelas células parafoliculares da tireéide. + a secrecdo é estimulada por aumento da [Ca*] sérica. * a principal forma de acdo é a inibicao da reabsorgao éssea. * pode ser usada para tratar a hipercalcemia. [RRL Diferenciacao Sexual (Fig. 7.15) * O sexo genético é definido pelos cromossomas sexuais, XY nos homens e XX nas mulheres. * 0 sexo gonadal ¢ definido pela presenca dos testiculos nos homens e dos ovarios nas mulheres. * O sexo fenotipico ¢ definido pelas caracterfsticas dos Srgdos genitais internos e dos 6rgaos ge- nitais externos. A. Fenotipo masculino * Os testiculos dos individuos com sexo gonadal masculino secretam horménio antimiille- riano e testosterona. + A testosterona estimula o crescimento e a diferenciacao dos ductos de Wolff, que se desen- volvem e formam os érgéos genitais masculinos internos. | [Five macs Sen mascutno Tere temino | xy xx i : \ | Testculos | Ovesios i aeeeeee| nee | I Cas de céutes. | | Sertoli de Leydig : { : Homario Tesoseora || Mlohitomerioanialoan | rtindlotano Nao ha ectoteona : t | | i i i — es = | | | | L Fig. 7.15 Diferenciacao sexual em homens e mulheres.260 B. FISIOLOGIA ENDOCRINA * O horménio antimillleriano causa atrofia dos ductos de Miiller (que formariam os érgaos genitais femininos internos) Fenétipo feminino * Os ovérios dos individuos com sexo gonadal feminino secretam estrégeno, mas nao secretam horménio antimiilleriano nem testosterona. * Sem testosterona, os ductos de Wolff nao se diferenciam. * Sem horménio antimilleriano, os ductos de Miiller nao sio inibidos e, portanto, formam os 6rgios genitais femininos internos. Sintese de testosterona (Fig. 7.16) ‘+ A testosterona é o principal androgénio sintetizado e secretado pelas células de Leydig. ‘+ As células de Leydig nao contém 21-hidroxilase nem 11f-hidroxilase (ao contrario do cortex supra-renal) e, portanto, ndo sintetizam glicocorticéides nem mineralocorticéides. + OLH (em agao paralcla a do ACTH no cértex supra-renal) aumenta a sintesc de testosterona mediante estimulo da colesterol desmolase, a primeira etapa da via. + Os 6rgaos sexuiais acessérios (p. ex., a prostata) contém Sa-redutase, que converte a testos- terona em sua forma ativa, a diidrotestosterona. * Os inibidores da Sa-redutase (finasterida) podem ser usados no tratamento da hipertrofia prostatica benigna porque bloqueiam a ativacao da testosterona em diidrotestosterona na prostata. 17-Hidroxipregnenolona Desidroepiandrosterona | Androstenediona | i : | | I | I | | F7p-On-esterdde deeidrogenase | Testosterona ——» Dildrotestosterona ‘Sacredutase (tecidoe-tve) Fig. 7.16 Sintese de testosterona. LH = hormOnio luteinizante,Fig. 7.17 Controle dos horménios reprodutivos masculinos. FSH = horménio foliculo-estimulante; GnRH FISIOLOGIA ENDOCRINA 261 Controle dos testiculos (Fig. 7.17) 1. Controle hipotalamico — GnRH ‘* Os nticleos arqueados do hipotélamo secretam GnRH para o sangue do sistema porta hi- potalémico-hipofisario. O GnRH estimula a adeno-hipofise a secretar FSH ¢ LH. 2, Adeno-hipéfise — FSH e LH * O FSH atua sobre as células de Sertoli para manter a espermatogénese. As células de Sertoli também secretam inibina, que participa do feedback negativo da secregio de FSH. * O LH atua nas células de Leydig, promovendo a sintese de testosterona. A testosterona atua por meio de um mecanismo pardcrino intratesticular, reforgando os efeitos esperma- togénicos do FSH sobre as células de Sertoli. 3. Controle por feedback negative — testosterona e inibina * A testosterona inibe a secrecao de LH, mediante inibicao da liberagao de GnRH pelo hi- potlamo e inibicdo direta da liberacdo de LH pela adeno-hipofise. ‘= Ainibina (produzida pelas células de Sertoli) inibe a secrecdo de FSH pela adeno-hipéfise. AgGes da testosterona ou diidrotestosterona 1, Aqoes da testosterona ‘ Diferenciagao do epididimo, ducto deferente e vesfculas seminais Estirdo de crescimento da puberdade Interrupcao do estirao de crescimento da puberdade (fechamento das epifises) Libido Espermatogénese nas células de Sertoli (efeito pardcrino) Mudanea da voz (torna-se mais grave) Aumento da massa muscular Hipotélamo (ncleo arqueado) g 3 z ‘Adeno-hipéfise f FSH uw fe i Células de Sertoli | [Células de Leydig hormd- nio liberador de gonadotrofing; LH = horm6nio luteinizante.262 FISIOLOGIA ENDOCRINA ‘+ Crescimento do pénis e das vesiculas seminais + Feedback negativo sobre a adeno-hipofise 2. Aces da diidrotestosterona * Diferenciagao do pénis, escroto e préstata ‘* Padrao de cabelo masculino * Calvicie de padrao masculino * Atividade das glandulas sebaceas ‘+ Crescimento da préstata 3. Disttirbio de insensibilidade androgénica (sindrome de femninizacao testicular) * @ causada por deficiéncia de receptores androgénicos nos tecidos-alvo dos homens. + Auséncia de aces da testosterona e diidrotestosterona nos tecidos-alvo. * Presenca de 6rgios genitais femininos externos (“padrio”) ¢ auséncia de érgios genitais internos, * Elevacdo dos nfveis de testosterona em razao da auséncia de receptores de testosterona na adeno-hip6fise (auséncia de inibicao por feedback). Puberdade (masculina e feminina) * éiniciada pela liberacdo pulsatil de GnRH do hipotalamo. * 0 FSH eo LH sao, por sua vez, secretados de forma pulséti. + 0 GnRH modula positivamente seus préprios receptores na adeno-hipéfise. Variacao dos niveis de FSH e LH ao longo da vida (homens e mulheres) 1. Na infancia, 0s niveis de horménios sAo minimos e FSH > LH. 2. Na puberdade e durante a vida fértil, os niveis dos horménios aumentam e LH > FSH. 3. Na senescéncia, 0s niveis dos horménios s4o maximos e FSH > LH. [@__Reprodugao Feminina A. Sintese de estrogeno e progesterona (Fig. 7.18) * As células da teca produzem testosterona (estimuladas na primeira etapa pelo LH). A testos- terona difunde-se para as células da granulosa préximas, que contém aromatase e conver- tem testosterona em 17B-estradiol (estimuladas pelo FSH), Controle do ovario 1. Controle hipotalamico — GnRH * Como nos homens, a liberacao pulsétil de GnRH estimula a adeno-hip6fise a secretar FSH eLH. 2. Adeno-hip6fise — FSH e LH + FSH e LH estimulam os seguintes processos nos ovarios: a. Esteroidogénese no foliculo ovariano e no corpo liteo b, Desenvolvimento folicular além do estdio antral c. Ovulagio d. Luteinizacao 3. Controle por feedbacks negativo e positivo — estrégeno e progesterona (Quadro 7.13) Ages do estrogeno 1, Exerce feedback, tanto negativo quanto positivo, sobre a secrecdo de FSH e LH. 2. Causa a maturacao e a manutencao das tubas uterinas, do titero, do colo uterino e da vagina. 3. Causa o desenvolvimento de caracteristicas sexuais secundérias femininas na puberdade. 4. Causa desenvolvimento das mamas.FISIOLOGIA ENDOCRINA 263 a Colestoro! | ro 1H (céluas tecais) | Pregnenolona——» Progesterona | t I | 17-Hidroxipregnenolona Desidroepiandrosterona | ‘Androstenediona | Testosterona (células granulosas) | eee, m I [ i i i I i i i Fig. 7.18 Sintese de estrégeno e progesterona, FSH = horménio foli- horménio luteinizante. 17B-Estradiol eeenerncerenimmineme — culo-estimulante; LI 5. Causa modulagdo positiva dos receptores de estrogénio, LH e progesterona. 6. Causa a proliferacao e o desenvolvimento das células da granulosa dos ovérios. 7. Mantém a gravidez. 8. Reduz o limiar uterino a estimulos contrateis durante a gravidez. 9. Estimula a secrecao de prolactina (mas, depois, bloquela sua ago na mama), D. Ages da progesterona 1. Exerce feedback negativo sobre a secrecao de FSH e LH durante a fase Nitea. 2. Mantém a atividade secretora do titero durante a fase Iitea. 3. Mantém a gravidez. 4, Eleva o limiar uterino a estimulos contrateis durante a gravidez. 5. Participa do desenvolvimento das mamas. E, Ciclo menstrual (Fig. 7.19) 1. Fase folicular (0 ao 14 dias) * Um folfculo primordial desenvolve-se e forma o folfculo de de Graaf, com atresia asso- ciada dos foliculos adjacentes Se ee Fase do Ciclo Menstrual -Horménio. =—————=SSCS*«CTipo de Feedback e Local Folicular : Estrogeno Negativo; adeno-hipofise ‘Meio do ciclo Estrégeno Positivo; adeno-hip6fise Lites Estrégeno Negativo; adeno-hip6fise Progesterona ‘Negativo; hipotélamo264 FISIOLOGIA ENDOCRINA Temperatura corporal basal nenstragso i rout ‘monstragso 24260246 8 10121416 1820222024 | Dia do ciclo Rig. 7.19 O ciclo menstrual, FSH = horm6nio foliculo-estimulante; LH = hormOnio luteinizante. * Os receptores de LH e FSH sofrem modulacdo positiva nas células da granulosa ¢ da teca. * Os niveis de estradiol aumentam e causam proliferagao do atero. * Os niveis de FSH e LH sao suprimidos pelo feedback negativo do estradiol sobre a adeno- hipfise. + Os nivels de progesterona sao baixos. Ovulagaio (14° dia) * ocorre 14 dias antes da menstruacio, seja qual for a durago do ciclo. Assim, em um ciclo de 28 dias, a ovulagao ocorre no 14° dia; em um ciclo de 35 dias, a ovulagto ocorre no 22° dia. + Um aumento da sintese de estradiol no fim da fase folicular tem efeito de feedback posi- tivo sobre a secrecdo de FSH e de LH (onda de LH). + A ovulacao é causada pela onda de LH induzida por estrogénio. + Os niveis de estrégeno se reduzem logo apés a ovulacdo (mas se elevam de novo durante a fase ltitea), * A quantidade de muco cervical aumenta; torna-se menos viscoso e facilita a penetracao dos espermatozbides xFISIOLOGIA ENDOCRINA 265 3. Fase liitea (14-28 dias) * O corpo liiteo comeca a se desenvolver e sintetiza estrégeno e progesterona. * A vascularizacao ea atividade secretora do endométrio aumentam, preparando-se para receber 0 ovo fertilizado. * A temperatura basal do corpo aumenta por causa do efeito da progesterona sobre o cen- tro termorregulador hipotalamico. * Caso nao haja fettilizacdo, o corpo ltiteo regride ao final da fase Iitea. Conseqiientemen- te, hd uma queda sibita dos niveis de estradiol e progesterona. 4, Menstruacio (0-4" dias) * O endométrio descama em razao da queda abrupta dos nivels de estradiol e progesterona. FE Gravidez (Fig. 7.20) + € caracterizada pelo aumento continuo dos niveis de estrégeno e de progesterona, que con- servam o endométrio para o feto, suprimem a funcao folicular ovariana (mediante inibicao da secrecao de FSH e LH) e estimulam o desenvolvimento das mamas. 1. Fertilizagao * Caso haja fertilizagao, a regressio do corpo liteo é impedida pela gonadotrofina corié- nica humana (HCG), que € produzida pela placenta. 2. Primeiro trimestre * O corpo ltiteo (estimulado pela HCG) é responsével pela producao de estradiol e proges- terona. * Os niveis de HCG atingem um pico na 9 semana gestacional e depois diminuem. 3. Segundo e terceiro trimestres + A progesterona é produzida pela placenta. * 0s estrégenos sdo produzidos pela interacao das glandulas supra-renais fetais com a placenta. As glindulas supra-renais fetais sintetizam sulfato de desidroepiandrosterona (DHEA-S), que €, depois, hidroxilado no figado fetal. Esses intermedidrios sao transferidos 10 20 30 40. ‘Semanas de gestagdo i k=___ I Corpo Placenta i Titeo | | L Fig. 7.20 Niveis hormonais durante a gravidez. HCG = gonadotrofina coriénica humana; HPL = lactogénio placen- tério humano.266 FISIOLOGIA ENDOCRINA para a placenta, onde enzimas remover 0 sulfato ¢ aromatizam-nos em estrogenos. O principal estrégeno placentario ¢ o estriol. + 0 lactogénio placentério humano é produzido durante toda a gravidez. Tem aces se- melhantes as do horménio do crescimento e da prolactina. 4, Parto * Ao longo da gravidez, a progesterona eleva o limiar da contracdo uterina. * Perto do termo, a relacdo estrégeno/progesterona aumenta, o que torna o titero mais sen- sivel aos estimulos contratels. * Oevento desencadeador do parto nao é conhecido. (Embora a ocitocina seja um potente estimulante das contracées uterinas, os nfveis sangiifneos da ocitocina nao se modificam antes do trabalho de parto.) 5. Lactagao * Os estrogenos e a progesterona estimulam o crescimento ¢ o desenvolvimento das mamas durante toda a gravidez. + Os niveis de prolactina sofrem aumento continuo durante a gravidez porque o estr5- geno estimula a secrecao de prolactina pela adeno-hipéfise. + Nao ha lactagao durante a gravidez porque o estrogeno e a progesterona bloqueiam a aco da prolactina nas mamas. ‘+ Ap6s 0 parto, hd diminuigdo abrupta dos niveis de estrogeno e de progesterona e acorre a lactacao, + Alactagao é mantida pela succio, que estimula a secregao de ocitocina e prolactina. * A ovulacdo € suprimida durante a lactacao, porque a prolactina exerce os seguintes efeitos a. Inibe a secrecao hipotalamica de GnRH. b. Inibe a a¢ao do GnRH na adeno-hipéfise e, conseqilentemente, inibe a sectegao de LH e FSH. cc. Antagoniza as ages do LH e do FSH sobre os ovatios.