DIRECTIVA SANITARIAN? = MINSAJDIGEMID V.01 DIRECTIVA SANITARIA QUE REGULA LA PRESENTACION Y CONTENIDO DE LOS DOCUMENTOS REQUERIDOS EN LA INSCRIPGION Y REINSCRIPCION DE PRODUCTOS BIOLOGICOS: PRODUCTOS BIOTECNOLOGICOS |. FINALIDAD ‘Contribuir a asegurar la calidad, efleacia y seguridad de los productos bictecnoligicos que circulan, en 8) territorio nacional 1. OBJETIVO 2.1. Establecer las normas que regulen la presentacién de los décumentos requeridos en la inscripcion y reinscripcién de los productos biatecnolégicos. 2.2. Establecer ia informacién que deben contener los documentos requeridos en la inscripcién y reinscripci6n de los productos biotecnolégicos. lil AMBITO DE APLICACION La presente Directiva es de aplicacién por les titulares de registro sanitario que en los precedimientos administrativos seguidos ante la Direccién General de Medicamentos, insumos y Drogas (DIGEMID) como Autoridad Nacional de Productos Farmacéuticos, Dispositives Médicos Productos Sanitanos (ANM) solicitan la inseripcién o reinscripcién en el registro sanilario de productos biolégicos. IV. BASE LEGAL 44. Ley N* 26489, Ley de los Producics Farmacéuticcs, Dispositivos Médicos y Productos Sanitatios, 42 Decreto Legislative N° 1181, Ley de Organizaci6n y Funciones del Ministerio de Salud. 4.3 Decreto Supreme N° 016-2011-SA, cue aprueba ei Reglamento para et Registro, Control y Vigilancia Sanitaria de Productos Farmacéutices, Dispositvos Médicos y Productos Sanitarios. y modifcatorias. V. DISPOSICIONES GENERALES. 5.1 DEFINIGIONES OPERATIVAS, Para efectos de la presente Diractiva Sanitaria, se adoptan las siguientes definiciones: 4, Inmunogentcidad: La capscidad de una sustancia para deseneadenar una respussta 0 reaceién inmuritaria (por ejemplo: desarrollo de anticuerpos especificos, respuesta de los linfoctos T, reacciones de tipo alérgica o anafléctica). 2. Intermedios: Para productos biolégicos, ¢s un materiel producido durante el proceso de manufaclura que no es el IFA o el producto terminado pero pere quien manufactura es critica para una produccién exitoss dol IFA o producto terminado. Genetalmente, un intermedia serd cusntificable y sus especificaciones seran estabiecidas para determinar el ‘completo éuito de [a etapa de menufactura antes de continuar el proceso de fabricacien, Esta incluye materiat que puede someterse a otra modiicacién molecular o ser realizaca clurante un periods proiangado de tiempo antes del pracesamiento adicional 2. Impurezas: Cualquier componente presente en el IFA o producto terminado que no sea el producto deseado, una sustancia relacionada con el producto 0 él excipienteDIRECTIVASANITARIA N*_INSAJDIGEMIDV.04 DIRECTIVA SANITARIA QUE REGULA LA PRESENTACION Y CONTENIDO DE LOS DOCUMENTOS REQUERIDOS EN ‘LA NSCRIPCION Y REINSCRIPCION DE PRODUCTOS BIOLOGICOS: PRODUCTOS BIOTECNOLOGICOS incluyendo componentes amortiguadores. Puede estar relacionado con el proceso de ‘manufactura 0 con el producto. 4. Productos biotecnolégicos: Aquetlos productos que son obienidos por: a) Técnica del ADN recombinante, b) Técnica de anticuerpos monocionales 6} Otros métodos, ce acuerdo al avance de la ciencia, 5, Reproceso: #s someler a la totalidad o parte de un ote de un producto en proceso, proceso intermedio o producto a granel de un Unica lote a una etapa previa en el proceso de manufactura valdado debido al Incumplimiento de especificaciones predeterminadas. ‘Se han previsto procecimientos de reprocesamiento ya que ocasionalmente son necesatias para los producios bioldgicos y, en tales casos, son validados y aprobados previamente como parte de ia autorizacién de comercializacion, 5.2 E) contenido de la documentacién requerida para solctar registro sanitaro de productos, bicteonsldgicae debe presentarse seglin lo indicado en la presente Directiva Sanitaria, y ‘cuando colresponda, deberd cefrse a las recomencaciones de la Organizacién Mundial de la Salud (OMS), de Io Red Panamericana de Armonizacién de ia Reglamentacion Farmacutica (Red PARP), de la Conferencia internacional de Armorizacién (ICH), de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), de la Diceccién General de Productos de Salud y Alimentos de Canada (Health Canada}, o de la Administracién de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (US FDA], documentaclén que deberd tener la estructura del Documento Técnico Coman (CTD), estabiecida por ia ICH. 5.3. La emision de los documentos de control de calidad del Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA), producto terminado y excipientes referidos a la juslificacién de especificaciones, andlisis de lote, caracterizacién de impurezas, excipientes de origen animal o humano y ‘nuevos exciplentes; as! como de los documentos de esténdares, materiales de referencia, caracterizacién del IFA y desarrollo farmacéutico def producto terminado, deben ser presentados en un documenta oficial del fabricante, laboratorio que encarga ia fabrieacién u ‘otro labaratorio de contro! de calidad certifcado por Ia Autoridad Nacional de Productos Farmacéuticos, Dispositives Médiecs y Productos Santtarios (ANN) 0 por las autoridades ‘competertes de los paises de alta viglancia sanitaria o de los paises con los cuales exista Feconocimiento mutuo en Buenas Précticas de Manufectura 0 Buenas Précticas de Laboratorio suscrito por el profesionsl resconsable. En el caso de fos documentos de descripcion dei praceso de manufactura del IFA, producto tenninado y sus validaciones, estes deben ser presentagas en un documento oficial del fabricanie suscrito por el profesional responsable. 54 Para productos biotecnolégices que contengan solventes (iluyentes de seconsiitucion} o dispositives médicos, se debe considerar: 2) Producto tlotecnoidglee y solvente © dispositive médico importade que sea Siaborado por el mismo fabricante y que esté avelado por el Cerlificado de Producto Farmacéutico o Certticade de Libre Comercislizacién, se debe presentar, para el caso del solvente 0 dispositive médico, sus especificaciones, tecnicas, b) Sowventes © aisposiives meédicos eleborados por un fabricante diferente al producto biotecnolégico importado, deben ser consignados en el Certficado de Producto Farmacéutica © Certiicado de Libre Comereiaizacién, o indicar en la sallctud, con carécter de declaracion jurada, e! nimero dei registro saritario olosgado en ! Perl, nombre y pals cel fabricante y declarerlo como parte de ia presentacién del producto, Para el caso dal solvent 0 dispositive médice se debe presentar especificaciones técnicas. ©) Para productos blotecnolégicos de fabricacién nacional que estén acompafiados de un solvente © dispositive médico registrado en el Pert, se debe indicar en laDIRECTIVA SANITARIAN* —_ MINSAIDIGEMD V.01 DIREGTIVA SANITARIA QUE REGULA LA PRESENTAGION Y CONTENID DE_LOS DOCUMENTOS REQUERIDOS EN LATNSCRIPCION Y REINSCRIPCION DE PRODUCTOS BIOLOGICOS: PRODUCTOS BIOTECNOLOGICOS solicitud, con caracter de declaracion jurada, el numero de registro semitario ‘otorgado en el Perd del solvente 0 dispositiva médico, En el caso que ol interesado declare ol mimero del registro sanitario del solvente 0 dispositive médico, debe presentar una avlorizacién expresa del titular del registro, sanitario 0 Certificado de registro saniterio. En el rotulado del envase mediato del producto bictecnoiégice qua esté acompaniado de tun solvante o dispositive médico debe figurar la fecha de vencimiento del producto que tiene periods de expiracion mas préximo a vencer. VI. DISPOSICIONES ESPECIFICAS 8.41 Para solicitar la inscripcién y reinscripcién en el registro sanitario de productos biotecnolégicos, se debe tener en cuenta las siguientes consideraciones B.A.1 Los datos de calidad que se indican en los numerales 6.2.2 al 6.2.5, 6.2.8 y 6.2.9 de la presente Directiva Sanitaria, deben ir acompafiados de un resumen que incluya informacién da tados los aspectos de calidad enfatizando fos pardmetros crllicos, con un andlisis de temas que integren a informacién de los datos de calidad y la documentacién, ‘presentada de datos preclinices y clinics, haciendo referencia cruzada a otras partes de. |a informacion, 6.1.2 La documentacion especitica de estudias pre-clinicos y clinicos que se debe presentar dopendera de aspecios relacionados al tipo de producto, teniende en cuenta las recomsndaciones de la Orgenizacién Mundial de la Salud (OMS), de la Conferencia Internactonat de Armonizacién (ICH), de la Agencia Europea de Medicamnentos (EMA), de la Direccién General de Productos de Salud y Alimentos de Canada (Health Canada), 0 de la Administracion de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (US FDA). 6.2 Para los fines de inscripcién o reinscripeién en ol registro sanitario de productos biotecnolégicos, el solcitante debe presentar (o siguiente: 6.2.1 Solicitud, con el céractor de dectaracién jurada, conforme a lo estabiecido en el ariculo 105" dal’ Reglamento para el Registro, Control y Vigilancia Sanitaria de Productos Fermacéuticos, Dispostives Médices y' Productos Senitarios, aprobato por Decreto Supremo N° 016-2011-SA, 6.2.2 Documentacin de control de calidad dol ingrediente Farmacéutico Activo - IFA, producto terminado y excipientes, la que debe contener la siguiente informacisn: 6.2.2.1 Para ingrediente Farmacéutles Active - FA: a} Especificaciones técnicas utiizadas de! (is) Ingrediente(s) farmaceutico(s) activo ~ IFA, b) — Juslificacian de espectticaciones técnicas. ©) Técnicas araliticas. 4d} Validecion de técnicas analitcas. ¢})Andlisie de Iote: Inclui los protocolos resumidos de productién y control de 4 lotes industriales consecut\vos del IFA como minimo y un analisis de los resultados que demuestre la consistencia de produccién. I contenido de log protecolos resumicias de produccién y control de lote debe ser acorde ‘con lo detaliado en los modelos de la OMS, ICH, EMA, Health Canada, 0 Us FDA, 6.2.22 Para producto terminado: 8) Especificaciones tecnicas del producto terminado, 1b) Justiicacién de especificaciones tecnicas.DIRECTIVASANITARIA N*—_MMINSAVDIGENID V.01 DIRECTIVA SANITARIA QUE REGULA LA PRESENTAGION Y CONTENIDO DE LOS DOCUMENTOS REQUERIDOS EN LA INSCRIPCION Y REINSCRIPCION DG PRODUCTOS BIOLOGICOS: PRODUCTOS BIOTECNOLOGICOS 1) Tecnicas analticas. 4) Valicacion de técricas analticas. 2) Analisis de lote: Remitr los protocolos resumidos de produccién y contol de tres (3) otes industiaies consecutivos del producto terminado camo mainimo y Un andlisis los resulledos que demuestre la consistencia de procuccién. El Contenido de les protecolos resumides de produccién y control de lote debe ser acorde con ‘0 detallaco en los modelos de la OMS, ICH, EMA, Heath Canada, 0 US FDA 1) Garacterizacién de impurezes dol producto terminado. 6.1.2.3 Para excipientos: 2} Especificaciones técnicas de los excipientes, b) Justiicacion de espeaiicaciones técnicas, cuando Jas especificaciones técricas no se encuentren en Farmacopeas de referencia 9) Técnicas anallticas. 4) Validacion de técnicas anaiiticas, cuando se vate de técnicas anallticas propias 2} Excipientes de origen animal o humano, cuando comesponda. 1) Nuevos excipientes, cuando corresponda. 6.2.3 Documentacion que contenga fos esténdares y materiales de referencia del Ingrediente Farmacéutico Activo-IFA y producto terminado, ia que debe contener la siguiente informacion: 6.2.9.1 Para el Ingredionte Farmacéutice Activo-IFA: Kdentficar y cescribir los esténdares, materiales de referencia y sus certificados anallicos, 6.2.3.2 Pars el producto terminado: Identificar y describir los estindares y materiales de referencia utlizades y sus certifcados anaiticos, 6.2.4 Desctipcién del proceso de manufactura del ingrediente Farmacéutico ActivolFA y producto terminade y su validacién: Debe contener Ia siguiente informacién: 6.2.4.1, Pare el Ingredients Farmacéutico Activo-IFA: a) Descripeisin del proceso de manufactura: a.1) Fabricante(s): Indicar nombre o razén social, direccién, pais y responsabilidad(es) de! (los) fabricante(s) en el proceso de manufactura de! IFA. 2.2) Denominacién Comin Intemacional (DCI) 0 en su defacto, el nombre con el que figura en la farmacopea, Tormulario 0 suplemento de referencia. a3) Secuencia esquemstica de aminodcidos que indique los sitios de Gicosilacién u otras motificaciones post: traduccionales y la masa molecular relativa, segun correspond a4) Deseripcién del proceso de manufactura y controles en proceso, considerando Ic siguiente: 1) Dascripcién del sistema de identifcacién de loles en cada etapa del proceso. 1} Diagramma de fujo del proceso de manufacture,DIRECTIVASANITARIAN"—MINSA/DIGEMID V.01 DIRECTIVA SANITARIA QUE REGULA LA PRESENTACION Y CONTENIDO DE LOS DOCUMENTOS REQUERIDOS EN LA INSCRIPCION ¥ REINSCRIPCIGN DE PRODUCTOS BIOLOGICOS: PRODUCTOS BIOTECNOLOGICOS li) Descripcion de cada etapa del proceso de manufactura, incluyendo: ‘+ Descripci¢n del proceso de inactivacién y/o remocién viral ‘+ Descripcién del proceso de purieacién. ‘* Desoripcién del proceso de conjugacién yo modificacién, ‘cuando aplique. © Descripci¢n de las stapas realizadas para lograr la estabilizacion. Reproceso. Descripcién det procedimiento para el envasad. Si ol sistema de produccién no esta basado en lineas calulares o sistemas de expresién conocidas (bacteria, levaduras), se debe presentar informacion de acuerdo a cada caso. 2.6) Control de materiales (materies primas, materiales de partida, solventes, reactivos, catalizadcres, entre olros). 2.6) Control de etapas eriticas ¢ intermedios, 8.7) Desarrollo del proceso de manufactur. b) Validacién del proceso de manufacture. 6.2.4.2. Para produete temminado: 8) _Descripeién del proceso de manufactura: 21) Fabricante(s): Nombre, direccién y responsabilidades de cada fabricante involucrado incluyendo laboratoitos contratados, tanto para el proceso de menulactura como de control 22) Formula cuattativa y cuantitativa dei lote industrial, ‘83) Descripcidn del proceso de manufactura y controles en procese: 9 Descripcion del sistema de identiicacién de loles en las etapas de formulacién, llenado, lioflizacién (si aplica) y accndicionarniento, ) Diagrama de flujo del proceso de manufactura, ii) Descripcién de cade etapa del proceso de manufactura, iv) Control de etapas crkicas ¢ intermedios, b) _Validacién del procaso de manufacture. 6.25 Estudios de establlidad def Ingrediente Farmacéutico Active (IFA) y producto terminado, segun io establecide en la Directiva Sanitaria correspondiente 9 guias Internacionales indicadas en el numeral §.2 de ia prasante Direclive Sanitaria, 6.2.6 Cortiticado de producto farmacéutico o certificado de libre comercializacion emitido por la Autoridad competente cel pais de origen 0 del exportador, considerando de modo proferente a! modelo do la Organizacién Mundial do la Salud (OMS), para productos importados. nte nacional © 6.2.7 Gertificado de Buenas Practices de Manufactura (BPM) del fabr extranjero emitido por la Autoridad Nacional de Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios. Se aceptan solamente los certificados ce Buenas Practicas de Manufactura (BPM) de los paises de aita vigilancia sanitaria y los ppalses con los cuales existe reconocimiento mutuo.DIRECTIVASANITARIA N° MINSA/DIGERND V.0+ DIRECTIVA SANITARIA QUE REGULA LA PRESENTACION Y CONTENIDO DE LOS DOCUMENTOS REQUERIDOS EN LAINSCRIPCION ¥ REINSCRIPCION DE PRODUCTOS BIOLOGICOS: PRODUCTOS BIOTECNOLOGICOS 6.2.8 Sistema envase-cierre, el que debe cantener [a sigulente informacién: 6.2.8.1 Pare el Ingrediente Fermacéutico Activo-IFA: Descripcién completa del envase y sistema de clece del contenedor en que seré envesado ci IFA hasta su ullizacién en la elaboracion del producto terminado. Debe inclu la identificacién de todos [os materiales que constituyen el sistema envase clerre, asi como de sus especificaciones. Cuando proceda, inciuir el andlsis del tipo de materiales seleccionados con respecto 2 la proteccin del iFA contra ia humedad y la luz 6.2.8.2 Para el producto terminado: Descripcién de los comporenies del sistema envase clere que en conjunto contienen y protegen a fa forma farmacéutica, asimismo presenter las especifcaciones técnicas del envase meciato ¢ inmediato segin lo establecido en la Directiva Sanitaria correspondiente, 6.29 Caracterizacion del ingrediente Farmacéutico Activo-IFA y desarrollo fermacéutico dol producto terminado, el que debe considerar ia siguiente informacion: 62.9.1 Caracterizacién de! Ingrediente Farmacéullco Active-IFA: a) Determinaci6n de la estructura y otras caracterislicas: propledaces fisicoquimiess, actividad biolégica, propiedades inmunogulmicas, entre otros, bp mpurezas Se deben proporcionar datos primarios representalivos para todas las técnicas analiticas complejas, ademas de los datos tabuiados que resuman el conjunto completa de datos y muestren los resultados de todos los analisis de liberacion y ‘caracterizacién, 6.2.9.2. Dasarrola farmacéulico del producto terminado: a) Componentes del producto terminaco: 12.1) IFAs) 3.2) Exeipientes b) Producto terminado bt) Desarrollo de la formulacién 2) Sobredosificacion en ia formulacion 8) Propiedades fisico-quimicas y bioiégicas ©} Desarrollo del proceso de manufactura 4d) Sisteme envase-cietre €) Atributos microbioldgicos 9) Compatibilided 6.2.10 Proyecto de ficha técnica e inserto, conforme a Ic establecido en el articulo 170° de! Reglamento para el Registro, Control y Vigilancia Sanitaria de Productos Farmacéuticos, Dispositivas Médicos y Productos Senitarlos, aprobado por Decreto Supremo N" 016- 2011-SA, 6.2.11 Proyectos de los rotulados on idioma ospaiiol del envase mediato @ inmediato, ios que deben adecuarse a lo dispueste en el articuto 108° dei Regiamento sara el Registro, Control y Vigilancia Sanitaria de Productos Fermacéuticas, Dispostives Médicos y Productos Sanitarios, y consigner fa informacion solictada en fa farmacopea de referencia, ‘cuando correspond, 6.2.12. Estudios preclinicos: Los estudios in vitro @ in vivo deben ser presentados ds acuerdo @ {a estructura de! Decumento Técnico Coman (CTD, por su siglas en inglés). Estos estudiosDIRECTIVA SARITARIAN" —_MINSAIDIGEMID V.04 DIRECTIVA SANITARIA QUE REGULA LA PRESENTACION Y CONTENIDO DE LOS DOCUMENTOS REQUERIDOS EN LAINSCRIPCION Y REINSCRIPCION DE FRODUCTOS BIOLOGICOS: PRODUCTOS BIOTECNOLOGICOS seguiran las recomendaciones de las guias ICH, US FDA, OMS, Health Canada 0 EMA de acuerdo al tipo de producto blotecnclégica. 6.2.13 Estudios Clinicos: Los estudios clinicos fase 1, 2 y 3 deben ser presentados de acuerdo. ata estructura del Documento Técnico Comtin (CTD, por su siglas en inglés). Estos studios seguiran las recomendaciones ce las gulas ICH, US FOA, OMS, Health Canada o EMA de acuerde al tipo de producto biotecnolégico. 6.2.14 Plan de Gostién do Riesgos (PGR), el que debe contener como minimo la siguiente informacion: a) Resumen de les especiicaciones de Seguridad: Problemas de seguridad identifcados, problemas de seguridad potenciales e informacion relevante no disponible (poblaciones en nesgo y situaciones que ne han sido adecuadamente estudiadas). b) Plan de farmacovigitancia : Actividades de farmacovillancia de rutina que incluya nolificzcién esponiainea de reacciones adversas y elaboracién de los informes periddicos de segurided IPS) y en caso de posibles riesges importants detectados deben ser sometidas a una vigilancia suolementaria. ©} Actividades de minimizacién de riesgos neceserias para cada problema de segutidad Identficado: Las actividades deben ser de rutina y adicionales. Cada una de las actividades debe tener un objetivo, justifcacién, acciinies) propueste(s), periodo de prSxima revisién ce la accion, y svaluacion de a efectividad de las actividades ce mminimizacién de riesgos, 4) Deseripetén de los problemas relacionados con la inmunogenicidad y estrategias para rminimizar los riesgos, dependiendo de los riesgos identitcacos durante ef desarrollo, del producto, 2) Datos (nombre, direcci6n, teléfono, correo electrénico} de la persona de contacto para ‘ste Pian de Gestién de Riesgos. 6.1.15 Cortificado de Negatividad de Encefalopatia espongiforme bovina y otros que considere la Autoridac Nacional de Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios, en el caso de productos bioldgicos derivados de ganado hovino, vino y caprino. VII. RESPONSABILIDADES 7.4. El Ministerio de Salud como Autoridad Nacional de Salud (ANS) @ través de la Direccién General de Medicarentos, insumos y Drogas (DIGEMID) como Autoridad Nacional de Productos Farmacéuticos,' Disposiivos Médicos y Productos Sanitarios (ANM}, es responsable de la dfusion y verificacion de la aplicacién de ia presente Direotiva Sanitaria, 7.2. Los tiulates de registro sanitario son responsables de la aplicacion de la presente Directiva Sanitaria. VI, DISPOSICIONES COMPLEMENTARIAS TRANSITORIAS. 8.1.Tados los productos biotecnoldgicos cue a la fecha de entrada en vigencia ce ia presente Directiva Santaria cuenten con registro saniterio vigente, deben actvalizar su documentacién en el ragistro sanitario en cumpliniento del articulo 104° dei Regiamente aprebado por Decreto Suprema N° 016-2011-SA en un plazo no mayor de dos {2} afos, contades desde fa vigencia de la presente Direcliva Senitaria. Si en éste plazo el titular no presenta la documentacién corespondiente, se cancelara el registro sanitarioDIRECTIVA SANITARIAN"_MINSA/DIGERND V.01 DIRECTIVA SANITARIA QUE REGULA LA PRESENTACION Y CONTENIDO DE LOS DOCUMENTOS REQUERIDOS EN LATNSCRIPCION Y REINSCRIPCION DE PRODUCTOS BIOLOGICOS: PRODUCTOS BIOTECKOLOGICOS: ctorgado, Asimismo, deben presentar un Plan de Gestion de Riesgos (PGR) en un plazo no mayor de seis (8) meses contados desde la entrada en vigencia de ésta Directiva Sanitaria, Si en éste plazo el titular no presentara el PGR correspondiente, se suspendera el registro sanitario por un periodo de treinta (30) dias calendario, ‘anscurrida el periode sefialaco se cancelaré dicho registre. 2.2. Para el caso de las solicitudes de reinscripcién presentacas posterior a la entrada en Vigercia de Ia presente Directiva Sanitaria, los titulares de! registro sanitaric tendrén un plazo de hasta dos (2) afios contados a partir de la entrada en vigencia de la presente Directiva Sanitaria, para presentar los requisilos sefialados on ei articulo 104° del | Reglamento aprobado por Decreto Supremo N° 016-2071-5A, 8.3.Sin peruicio de to anteriormente sefialado, las zolictudes de inscripcién o reinscripcién Presentadas hasta el 31 de julio 2014 que se encuentren en proceso de evaluacién, se oriinvarén tramitando por la normativa vigente al que se encortraba sujeto al memento de presentar Ia solictua. En el caso que obtengan un registro sanitarie o su reinscriosién, debe actualizar su documentacién en cumplimiento del articu'o 104° dal Reglaranto aprabado por Decreto Supreme N’ 016-2011-SA en un plazo no mayor de dos (2) afcs, contados desde la vigenca de le presente Directiva Sanitaria. Si en éste plazo el titular Ro presenta la documentacion corespondiente, se cancelara el registro sanitario otorgade, Asimismo, of titular debe presentar un PGR en un plazo no mayor de seis (6) meses, contados desde el otcrgamiente dei registro sanitario y para el caso de teinecripcién se contara los seis (6) meses a partir de la entrada en vigencia de la presente Diractiva Saritaria, Si dentro de estos piazos ef titular no presentara ol PGR ‘correspondiente, se suspenderé e! registro santario por un periodo de treinta (30) dias celendario, tansourride ei periode sefialado se canceiaré dicho registro.