REVISIONES LEVOFLOXACINO, FLUORQUINOLONA DE TERCERA GENERACION Juste Diez de Pinos, J. L. Doctor en Farmacia. Residente Ill de Farmacia Hospitalaria; Adrover Rigé, M., Residente IH de Farmacia Hospitalaria; Ribas Sala, J., Doctor en Farmacia, Consultor Senior, Jefe de Servicio de Farmacia, Servicio de Farmacia. Hospital Clinic de Barcelona. Palabras clave: Fluorquinolonas. Grampositivos. Levofloxacino. Resumen: E!levofloxacino os una fluorquinolona de tercera generaci6n comercializada en Espafia durante el ho 1998. Las caractorisicas que la diferencian de las fluorquinolonas cldsicas son un aumento {ol especto antibacteriano frente @ baclos gram- ppostvos con una ligera disminucion de la activ- dad frente a bacilos gramnegativos. La forma far- ‘macéutica oral presenta una alla biodisponibi dad, lo que permite un paso rapido de la via tendovencsa a la oral. No presenta reacciones ad- versas graves a diferencia del trovafloxacino y ‘tepatloxacino ya retiradas del mercado, Levofi acino no ha demastrado mayor eficacia en sus Indicaciones que otros tratamiontos ya existontes, por fo que no es de eleccion en ningun caso. Conviene_ guardarlo como antbictco do resorva para ovitar quo aparezcan resistencias y usario Se segunda eleccién en el caso de microorganis mos resistentes 0 con hipersensbildad otros medicamentes. LEVOFLOXACIN: A THIRD GENERATION FLUORQUINOLONE Key words: Fluoquinolonas. Gramposive. Levofoxacin. ‘Summary: Levofloxacin is a third-generation fluorquinolone, ‘commercially produced in Spain in 1998. The cha- Correspondencla: Yosé U. (08036 Barcelona, E-mail: juste @clinic.ub.es Fecha de recepeién: 16-2.00 Farm Hasp 2000;24(5):288-295 is Juste Diex de Pinos, Servicio de Farmacia. Hospital Clinie de Barcelona. Villarroel, 170. racteristics that differentiate levotloxacin from Classical fluorauinolones are increased antibacte- ‘ial spectrum against grampositive bacill and slighty decreased actvity against gramnogativa baci, Due to the rapid absorption ofthe orl pre- aration, intravenous administration can be Quickly substituted by oral administration. Unik tYovafloxacin and grepafioxacin, which have been withdrawn from the market, it produces no serious adverse effects. The efficacy of levotloxacin for the clinical enttios for which its indicatod has not been demonstrated to be greater than that of other drugs and consequently itis nota frstline drug. I should be kept as a reserve antibioc to prevent the appearance of resistance and should be tha second choice whon resistant microorganisms or hypersensitivity to other drugs are present. Farm Hosp 2000;24(5):288-295 INTRODUCCION Desde ef desarrollo de la primera quinolona, el scido nalidixico a principios de los aiios Sesenta se han ido esarrollando numerosos andlogos con el fin de mejorar las propiedades farmacocinéticas y antimicrobianas de este grapo de antibisticos. En la década de los afios ‘ochents se introdlujo un tomo de for en ka posicidn 6 del grupo quinolona, obteniéndose asi las fluocquinolo- nas, las cuales poscen una mayor potencia y espectro antimicrobiano, Posteriormente se introdujeron otra se- rie de cambios estructurales en la moKeula que han ido mejorando sus condiciones farmacocinéticas, asf como aumentando el espectro contra grampositivos. En la actualidad existen cuatro generaciones de qui- nolonas que se clasifican seguin su espectro: Ia primera inclaye aquellas quinolonas que son activas frente a en- terobacterias de localizacin urinaria, la segunda abarcaJL. Juste Diez de Pinos etal. - Levofloxacino:fluorquinotona de tercera generacién 289 un especiro que incluye a bacilos gramnegativos pre sentes en numerosos tejidos del organismo, Ia tercera amplta su espectro a cocos grampositivos y Ta cuarta in- cluye también a microorganismos anaerobios. Se han incluido dentro del concepto de nuevas quinolonas les de tercera y cuarta generacin, de las cuales han sido comercializadas durante 1998 en Espana grepafloxaci- no, levoflonacino y trovafloxacino. ‘Tanto el trovaliosacino como el grepafloxacino han sido retiradas del mercado a los pocos meses de su co- mercializacién debido a que se han relacionado con el riesgo de produccivin de hepatitis fulminante y por Ia aparicidn de reacciones adversas cardiovasculares oca: Sionalmente graves, respectivamente. En ambos casos ‘existen otras alternativasterapéuticas, por lo que se juz- 6 que el balance de beneficio-tiesgo de trovafloxacino ¥ grepafloxacino era desfavorable. En el presente articulo comentaremos las propieds- des del levofloxacina CLASIFICACION DE LAS QUINOLONAS En la actualidad existen cuatro generaciones de quinoto- nas que se clasifican segtin su espectro antimicrobiano y lu- agar de acei6n tal y como aparece reflejado en la tabla. (1). No obstante, en muchos casos podria ser discutible el grupo de pertenencia de alguno de estos antimicrobia- hos, yal que no existe una frontera clara que pueda sepa rar una generacién de la otra. RELACION ESTRUCTURA QUIMICA- ACTIVIDAD DE LAS FLUORQUINOLONAS, La estructura comiin a todas las fluorquinolonas apa- rece en la figura 1. Dentro de este nicleo se han de tes- petar algunos substituyentes con el fin de mantener la actividad de la quinolona (2): en la posicién 2 an H Te confiere la actividad éptima ya que cualquier substitu yente més largo puede crear un impedimento estérico on las posiciones adyacentes 3 y 4, las cuales deben ser un grupo carboxifico y una eetona con afinidad por {as bases nitrogenaidas del ADN (2). Fl substituyente en posicidn 6 ha de ser pequeto y un étomo de for es 6p- Rs ica de las fnorquinolonas. Figura 1.—Estractura qu timo ya que presenta una potencia entre 5 y 100 veces mayor que cualouier otro substituyente halézeno (2). ‘Las otras cuatro posiciones del nicleo de la quinolo- na pueden tener un amplio rango de substituyentes dife renles que condicionarén las propiedades farmacociné- ticas y el espectro bacteriano de cada molécula (2). Los substituyentes en posicién I tienen efecto sobre la farmacocinética y también ejercen un control sobre la potencia global de la fluorquinolona, Por ejemplo, el 0,p-difluorofenilo (trovafloxacino, temafloxacino) ‘aumenta la actividad frente a grampositivos (3) y anae- robios (2) en comparacisn con un ciclopropilo (cipro- floxacino, grepafloxacino) que, sin embargo, presenta una mayor actividad frente a gramnegativos (2). El o,p-ti- fluorofenilo también aumenta la semivida plasmética de las moléculas cuyo substituyente en Ia posiciéa § es un nitrSgeno (3). Determinzdos substituyentes en la posiciéa 5, un gru- ‘po amino (esparfloxacino) 0 metilo (grapatfloxacing} (3), ‘aumentan a actividad conira grampositivos de la molécula Los substituyentes en la posicién 7 tienen influencia sobre la actividad y la farmacocinética de la molécula, siendo los heterociclos de 5-6 carbonos que contienen algun nitrégeno los que dan kz mayor actividad a la mo- cua (2). Las quinolonas que contienen una aminopi- rrolidina (tosufloxacino,clinafloxacino) parece que pre~ sentan una mayor actividad frente a grampositivos, mientras que los que tienen una piperazina presentan tuna mayor actividad frente a gramnegativos (3). En el caso de el trovafloxacino e! substituyente es una ciclo- propilpirrolidina, el cual le otorga una alta actividad frente a grampositivos (4). ‘Tabla 1, Clasificacién de las quinotonas ‘Quinolona Espectro Primera generacién pipemi Norfloxacino, Segunda generacién 3. pefloxacino, ‘Tercera generacién so ‘Trovafloxacino,clinofox acing, tosafioxacino, Cuarta generacion Farm Hosp 2000;2445):288-295 Acido alidixico,deido oxonilice, cide iprofloxacino, afloxaci- Grepafioxacino,lomefloxacino esparflo- no, moxiflo- ‘Activas frente a enterobacterias de exclusivamente Tocalieacién urinaria, Activas frente a bacilos gramnegatives eerobios. Activas frente baclos pramnegativos aerabios y e0- 20S BraMpositivos aerObi0s. Activas frente 2 bacilos gramnegativos aerobios, 0 ‘08 grampositives y mictoorganismos anaercbios200 J.L Juste Dies de Pinos ea» Levofloxacino: fluorguinolona de trcera generacién Los sustituyentes en posicin 8 determninan numero- sas mejoras en la farmacocinética y actividad de la qui- nolona, Substituyentes como CF (lomefioxacino), CCI (clinafloxacino, esparfloxacino) © COMet aumentan la actividad frente a anaerobios (2). En el caso de las mo- \gculas con un substituyente ciclopropilpirralidina en Posici6n 7 y un N en posicién 8, tanto si tenfan un ci clopropil como un 0,p-difluorofenilo en posicién 1 aumentaron 1a semivida, Cag, y AUC respecto a las moléeulas con un CH en posicién & 3). ‘También se ha podido determina en algunos casos la relacion entre Ja estuctura quimica y algunas reacciones, adversas. Por ejemplo, en cuanto a los efectos adversos de tipo neurolégico, muy frecuentes entre las quinolo- nas (5), ciprofloxacino y norfloxacino al tener en posi- cin 7 una piperazina, hace que la molécula presente una alta afinidad por el complejo proteico GABA, con To que el neurotransmisor inhibidor GABA no se puede Uunir a su receptor y por tanto se produce una estimula- cin del sistema nervioso central, Otras moléculas co- mo levofloxacino y ofloxacino tienen en posicisn 7 una N-metilpiperazina, con lo que presentan por el comple- jo GABA menor afinidad y por tanto la estimulacién central es menor (3). ‘Todas las fluorquinolonas pueden producir fototoxi- cidad, pero aquellas que en su posicidn 8 presentan un halégeno (fkior o cloro) tienen mayor capacidad de produ- «ir reacciones fototsxicas (6). Moléculas como el ciprofio- xacino, con un hidrégeno en posicidn 8, producen fototo- xicidad a unas dosis superiores a 300 mgikg, mientras que ‘moléculas como la esparfloxacino, con un for en 8, la Asis que produce fototoxicidad es de 18 mg/kg (3). La capacidad que tienen las fluorquinolonas para in- hibir el CYPLA2 parece estar relacioneda con el substi- tuyente de Ia posicién 7 (7). En este caso es la piperazi na la que tiene mayor capacided para inhibir esta enzima Y por tanto aumentar los niveles de cualquier férmaco {que se metaboliza por esta via, Hasta la fecha no se ha encontrado el grupo quimico del trovafloxacino que se relaciona en la produecién de la hepatitis fulminante. En la figura 2 aparece ia estructura quimica del levo: floxacino, nica fluorquinolona de tercera generaci¢n comercializada en Espaha en la sctualidad. o oO Levofioxacino 4 > — Es Figura sra quimica de levoftoxacino. Farm Hosp 2000;24(5):288-295 MECANISMO DE ACCION Las fluorquino‘onas actian inhibiendo las topoisome- rasas de tipo I (ADN-girasa y topoisomerasa IV) que intervienen en la sintesis de ADN bacteriano (8). Las to- poisomerasas de tipo I! tienen cuatro subunidades, dos subunidades ct y dos B. Las subunidades 0: producen es- Cisiones espaciadas en el ADN (9) con el fin de que pue- da entrar la helicasa en la doble heélice y separar las he- bras de ADN. A continuacién se produce la replicacién del ADN mediante la accién de las polimerasas y poste- riormente las dos subunidades B procucen el hiperenro- Hamiento negative del ADN (9). Por titimo, vuelven a vervenit las subunidades 0. cerrando las escisiones pro dducidas al principio de la replicacién (9), Las fluorquinolonas, tras atravesar la membrana ex- tema de bacterias gramnegativas a través de las porinas y la pared bacteriana y la membrana plasmética de gram- Positivas y negativas, Megan al citoplasma bacteriano y estimutan Ta unin det ADN a Ta topoisomerasa (10). A continuacién se unen al complejo binario reversible ADN-topoisomerasa formando in complejo temario qui- nolona-ADN-topoisomerasa mucho més estable (11-13). Esto significa una inhibicién de la replicacién del ADN bacteriano y una activacién de Ia respuesta SOS de la bacteria que tiende a desorganizar el ADN. El conjunto de todas estas acciones conduce a Ia muerte bacteriana, MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA Se han deserito una serie de mecanismos de resisten- cia que han desarrollado los microorganismos frente a Jas quinolonas. Hasta Ia fecha no han aparecido resis tencias frente « ninguna de las nuevas fluorquinolonas, aunque se piensa que si éstas surgieran seria por los fismos mecanismos que las desarrolladas contra las ‘quinolonas de primera y segunda generacién, Estos me ccanismos se deseriben a continuacisn: ~ Resistencia mediante mutacién cromessunica del gen gyr A que codifica les subunidades ot de la ADN-girasa (una topoisomerasa I) originando un enzima que presenta menor afinidad por las quinolonas (14,15). — Resistencia mediante mutacién cromossmica del gen nal B que codifica las porinas de la ‘membrana externa de las bacterias grammegati- vas. Esto conduce a la sitesis ce una membrana ‘extema con menor niimero de porinas, Io que ficulta ta penetracién de Ia quinoloaa en la bac- teria (16). — Resistencia mediante un plismido conjugative ‘que origina bacterias deficiemtes en porinas de la membrana externa, lo que dificultarfa la entrada del antibidtico en Ia bacteria. Este plasmid con- fiere resistencia 4 numerosos grupos de antibic 0s (17)Ja Juste Diez de Pinos et al. -Levofloracina: luorquinolona de tercera generacién 291 ‘Tabla 2, Nuevas quinolonas comercializadas en Espafia en Ia aetualidad ‘Nombre comercial Presentacion. PVP (pesetas) Levofloxacino Tavanie® 500 mg 10 comp recabierios 7.296 0.5% iv, frasco 100 ml 9382 ESPECTRO ANTIBACTERIANO ‘Tabla 3. Espectro antibacteriano in vitro de levofloxacino Levofloxacino, la dnica nueva fluorquinolona comer- cializada en Espaita (abla 2) tras la retirada del trova- floxacino y grepafloxacino, presenta un espectro anti- mierobiano mas amplio frente a bacterias grampositivas que las fluorguinolonas de primera y segunda genera- cin sin que haya disminuido de manera sensible su ac~ lividad frente a bacterias gramnegativas (1). La actividad in vitro de el levofloxacino aparece re- flejada en lata Levofloxacino presenta una alta actividad frente a Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae y del grupo viridans y una actividad moderada frente @ enterococos (18). Ultimamente han sungido cepas de Streprococcus pnewmoniae resistentes a numerosos an Uibioticos, por lo que es necesaria la buisqueda de anti bidticos que presenten actividad frente a este tipo de ce- pas. El levofloxacino presenta una alta actividad frente 4 Streptococcus pneumoniae resisientes a penicilinas ‘También es importante la actividad moderada del le- vofloxacino frente a cepas de Stafilococcus aureus te sistentes a meticilina (18), ya que es una alternativa frente al tratamiento de estas infecciones con vancomi- ‘ina, considerando que ya han aparecido cepas resisten- tes también a este antibistco. La actividad de levofloxacino frente a enterobacterias 8 alta, por lo que seria un antibiético muy stil para cl tratamiento de infecciones producidas por cepas produc toras de B-lactamasas. Dichas B-lactamasas teducen la actividad in vitro de algunas cefalosporinas de tercera ge- neracién, No obstante, su actividad frente a estos mi ‘roorganismos no supera la de las antiguas quinolonas, y cen el caso de Pseudomonas areuginosa la actividad del levofloxacino es menor que la del ciprofloxacino (20) E] levofloxacino también es setiva frente a micro- organismos respiratorios atipicos como Legionetla, Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae, 10%) E] levofloxacino (20) puede producir néuseas, vvdmitos y diarreas. — Reacciones dermatoldgicas y fotoroxicidad. BL efecto fototsxico de las floorguinolonas es dosis- dependiente y se ha observado con todos os bidticos pertenecientes a dicho grupo. Este tipo de efecto se ha relacionado, sobre todo, con el substituyente en posicién 8 del heterociclo, sic ddo un hal6geno el que tiene mayor potencal toto. {éxico (6). Bl levofloxacino no tiene un halége ‘en esta posicién, con Io que su efecto fototdxico ‘es minimo (20), Otro tipo de reacciones dermato- logicas, bastante infrecuentes (0,1-1%), que pue~ de producir el levofloxacino son: rash, prurito 0 critema (20). — Neurolégicas. Mareos, insomnio, alteraciones de! humor (1-104) 0 incluso convulsiones, psicosis t6xicas y alvcinaciones (S 0,1%) son reacciones nneuroldgicas que se han observado durante el tra- tamiento con quinolonas (5). Algunas quinolonas hhan demostrado un efecto GABA-antagénico in vitro dependiente del substituyente en la posicion 7 del heterociclo que podria producir un efecto esti- ‘mulante en ef sistema nervioso central (2, 5}. El grupo piperazina libre (ciprofloxacino) parece te- ner mayor capacidad inhibitoria que el gmpo N-metilpiperazina (levotloxacino} (20). Sin em- bargo, Ia unidn al receptor GABA no es en nin ‘gin caso lo suficientemente fuerte para explicar Las propiedades epileptogénicas (20), — Efectos eardiovasculares. Las Muorquinolonas pueden producir hipotensién y taquicardia cuan- do se administran via endovenosa, aunque no esté claro si este efecto es directo 0 lo produce la libe~ racidn de histamina (28). Este es el motivo de la retirada del’mercado del grepafloxacino. En un estudio en conejos el grepafloxacine a una dosis de 30 mg/kg produjo arritmia transitoria en los cuatro animales, mientras gue el ciprofioxacino sélo la produjo a dasis superiores a 300 mg/kg (29), En dos esayos clinicos la taguicardia fue ta ra- ‘Tabla 4, Farmacocinética de levofloxacino Farin Hosp 2000:24(5):288-295 BD Tee Cote Unién va cin ar tn oral ‘iy (gf) app Weg) Whig) __ivkg) wo Levofloxacin... 95% 13 .28¢250me) 30% 14 0.05 ou 7 52.600 mg)Jb Juste Dies de Pinos etal. - Levofloxacina: fluorquinoloma de iercera generactin 293 26n de que uno de 1.069 y dos de 1.406 pacientes handonaran cl estudio de grepafloxacino en un régimen de dosis miltiples de 400 6 600 mg/ 2 horas (30). Condronoxicidad. Los efectos toxicos ireversibles tienen las quinolonas sobre los cartlagos de xluros ha supuesto una importante res tvioeidn en el uso de estos firmacos, hasta el punto de que esté contraindicado su uso en nifios, adoles- centes,lactantes y mujeres embarazadas (30). Este fefeeto parece set debido a la capacidad que tienen todas as quinolonas de quelar el magnesio y ‘otros iones divalentes y ttivalentes (31). Se ha ‘observado que la condrtoxicidad disminuye mu cho si se administra junto a las quinolonas suple= mentos de magnesio. Genotoxicidad, Las quinolonas tienen también efecto sobre las copoishmerasas de los mamiferos. Se ha observado que la inhibicién de la ropoisome- rast I! se correlaciona con ka citotoxicidad (27). INTERACCIONES: Las fluorquionolonas cuando se administran conco- mitantemente con antidcidos 0 cationes divalentes y Wi valentes disminuye su absorcién, por lo que se acoinseja cespaciar su administracidn de Ia ingesta de alimentos. Parece ser que cl grupo carboxilico que poseen todas las quinolonas es ef responsable de la quelacién con ea- tiones di y trivalentes (32). Sin embargo, el efecto de las comidas sobre la absorcién del levofloxacin sélo profonga el Tra una hora y disminuye la Cay, en Un 14% aproximadamente (26). ‘Muchas quinolonas tienen la capacidad de inhibit merosas subfamilias del citocromo Pysy, 10 que conlle~ varfa a un aumento de las eancentraciones plasmiticas de férmacos se metabolicen por esta via y, por tanto, un aumento de la toxicidad, Parece ser que el substituyente en posicién 7 juega un papel importante en este tipo de interacci6n, aunque también los substituyentes de las posiciones 1 y 8 tienen este efecto (3). Levofloxacino no parece producir ningiin efecto inhi- bidor sobre el sistema enzimatico Pasy (20) EFICACIA COMPARATIVA DE LEVOFLOXACINO | CON OTROS TRATAMIENTOS Existen estudios sobre la eficacia comparativa de le- vofloxaeino con otros antibidticos para sus indicacio- nes, Levofloxacino (500 mg/24 horas trece dias) ha demostrado una eficacia semejante a la amoxicitina-clavu- Tanico (500-125 mg/8 horas trece dias) en el tratamiento de fa sinusitis aguda (curados 88% frente a 87%) (33). Levofloxacino (500 mg/24 horas) fue mas eficaz que la celtriaxona (-2 g/24 horas) o cefuroxima (500 mg/12 horas) en el tratamiento de la neumonfa adquirida en la comunidad (curados: 98% frente a 90 y 85%) (34). Le- Farm Hasp 2000;245): 288-295 Vofloxacino (S00 mg/24 horas siete dias) tuvo una ef cacia similar a cefuroxima (250 me/12 horas diez dias y una eficacia mayor que el eefactor a dosis le 250 mp/8 horas durante diez dias en el tratamiento de ta cexacerbacin aguda de la bronguitis eréniea (35, 36) Levofloxacino (250 mg/24 horus) tuvo una eficacta si- milar a ciprofloxacino (S00 mg/12 horas) en el trata tmiento de infecciones urinarias (curados: 92% frente a 89%) y pielonefrtis (curados: 93% frente a 95%) (37) Levofloxacino (500 mg/24 horas) ha demostrado una eficacia semejante a ls amoxicilina-clavulinico (500- 125 mg/8 horas) o ciprofloxacino en el tratamiento de las infecciones de pie y ejdos blandos (curados: 98% fremte 11 94%) (38), El levofloxacine + metronidazo} (500 mg! 24 horas iv, + 500 mg’8 horas i... pasando ambos a vi ‘oral a las veinticuatro horas) ha demostrado una efic terial agents. Clin Pharmacokinet 1995;28:143-60, Efthymiopoulos C, Bramer SL, Maroli A. 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