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FARMACOLOGA
SEMINARIO: ANTICONVULSIVANTES
DOCENTE:
INTRODUCCION
Dentro los desordenes neurolgicos, se han descrito ms de 40 tipos distintos de sndromes epilpticos y adems, se considera a la epilepsia una enfermedad de origen
multifactorial cuyos mecanismos de progresin no estn del todo claros. Esto ha
motivado que hasta la fecha no se conozca una cura para esta enfermedad, ms all
de la erradicacin quirrgica del foco epilptico en los casos en que esto resulta
posible, pues en realidad son pocos los casos que pueden resolverse por ciruga
debido a la imposibilidad de localizar el o los focos epilpticos, o bien porque stos se
encuentran en regiones del cerebro de difcil o riesgoso acceso
En la actualidad se dispone de una variedad de frmacos anticonvulsivantes con
diferentes mecanismos de accin y blancos teraputicos tales como acciones sobre
canales inicos, receptores, enzimas y sistemas de recaptura de neurotransmisores que
permiten cierta versatilidad de usos clnicos y con lo cual se ha logrado al menos el
control satisfactorio en la mayora de los casos, pero queda todava un nmero
importante de pacientes cuyas crisis no son adecuadamente controladas o sufren
efectos adversos indeseables. Esto ha motivado una continua investigacin para el
desarrollo de nuevos agentes anticonvulsivantes que logren superar tales dificultades.
En el desarrollo de nuevos frmacos se recurre algunas veces a evaluar compuestos
que constituyen modificaciones estructurales de compuestos preexistentes,
obtenindose nuevos agentes con algn mecanismo de accin similar a los ya
conocidos; lo cual no es favorable para la obtencin de una solucin al problema de
frmaco-resistencia al estar implcitos los mismos mecanismos a los cuales el paciente
ya es resistente. No obstante, el desarrollo de estos agentes puede servir para disminuir
los problemas asociados a reacciones adversas y toxicidad medicamentosa (. Algunas
investigaciones, sin embargo, han abordado la tarea de evaluar agentes
estructuralmente distintos, como es el caso de una serie de compuestos denominados
enaminonas las cuales parecen tener menor toxicidad al ser comparadas con
frmacos de actual uso clnico. No obstante, estos estudios estn an en fase
preclnica.
| HISTORIA|
EPILEPSIA, HISTORIA Y TERAPIAS ANTIGUAS
Los reportes de las primeras crisis convulsivas observadas datan de tiempos muy
remotos (2000 A.C.). Hipcrates (400 A.C.), fue quien acu el trmino epilepsia de la
palabra griega epulambanein, que significa "estar poseso". Para entonces la epilepsia
se consideraba una "enfermedad sagrada", y las terapias que se empleaban eran de
naturaleza "mgica".
En la Edad Media, era asociada con la brujera- y se pensaba que adems era
contagiosa.
Ya en el siglo XVIII, durante la Ilustracin, se extendi la creencia de que la Luna
jugaba un papel importante como causa tanto de epilepsia como de locura.
Posteriormente, se difundi la hiptesis de que las mujeres privadas de sexo
desarrollaban un tero atrfico y seco, que suba dentro del cuerpo "buscando
humedad"; al subir dificultaba la respiracin, produciendo "histeria", y cuando
descansaba sobre el abdomen "produca epilepsia". En los hombres, se crea que la
epilepsia era causada por la masturbacin. Estas concepciones sexuales sobre el
origen de la epilepsia se popularizaron ms que las creencias previas sobre el origen
"mgico", razn por la cual se dejaron de usar amuletos y rituales como terapias
antiepilpticas.
Posterior se emplearon gran variedad de estrategias teraputicas: sangras, purgas,
vmitos, diuresis, sudoracin, incremento de la actividad coital, abstinencia,
colocacin de objetos en la cabeza para drenar humores perniciosos, entre otros.
Ms tarde, George Huette, descubri que los bromuros causaban impotencia, y a
causa de este efecto depresor de la libido fueron usados para tratar la imaginacin
"vivida" y la masturbacin. Basndose en tales observaciones y considerando el origen
"sexual" de la epilepsia.
Charles Locock (1857) us bromuros para la epilepsia en mujeres jvenes. Sus
resultados fueron favorables aunque su fundamentacin estuviese errada, pues la
eficacia antiepilptica no se deba a la actividad anafrodisiaca de los bromuros, sino a
su capacidad para deprimir el sistema nervioso central.
El adelanto ms importante en el tratamiento de la epilepsia lleg a inicios del siglo XX,
cuando Hauptmann, en Alemania, comprob la eficacia del fenobarbital para
controlar las crisis de la epilepsia de tipo Grand Mal. Siendo ms efectivo y menos
txico que el bromuro de potasio, el fenobarbital se posicion rpidamente como
frmaco anticonvulsivante de eleccin. La ausencia de modelos experimentales de
epilepsia para la poca que pudieran ser usados para evaluar la actividad
anticonvulsivante de nuevos agentes revela, el carcter fortuito del descubrimiento
del bromuro de potasio y del fenobarbital como antiepilpticos. El advenimiento de
nuevos frmacos anticonvulsivantes fue impulsado por el descubrimiento de modelos
experimentales en los cuales se puede ensayar, de una manera sencilla e inequvoca,
la actividad anticonvulsivante de numerosos agentes.
Inicos : entrada de Na y Ca
Disminucin de la inhibicin
Neurotransmisor : GABA
EPILEPTOGNESIS
Es el proceso por el que una estructura nerviosa normal, se convierte en hiperexcitable, hasta el
punto de ocasionar crisis epilpticas de manera espontnea. Aqu hay que considerar dos
aspectos: en las epilepsias idiopticas en las que no hay dao neuronal- la actividad elctrica
anormal se debe a alteraciones de los canales inicos o de los receptores, mientras que en las
epilepsias adquiridas hay cambios morfolgicos neuronales o gliales que son el sustrato
anatmico de la actividad elctrica paroxstica.
La hiperexcitabilidad y la hipersincrona neuronal se dan y se mantienen gracias al mecanismo
de plasticidad neuronal. Esto ha sido demostrado en modelos experimentales de Esclerosis
Mesial del Lbulo Temporal. Cuando hay prdida neuronal, se producen brotes anormales de
fibras terminales con reorganizacin sinptica que permite mantener la actividad epilptica del
hipocampo anormal y de la corteza. La funcin neuronal normal supone el mantenimiento de
cierta diferencia de potencial transmembrana (60-80 mV) con negatividad intracelular. Esto es
posible gracias a las concentraciones relativas de iones intra y extracelulares. Al recibir la
neurona un impulso, ocurre una despolarizacin de la membrana neuronal que produce
cambio en su permeabilidad, con apertura selectiva de canales inicos. Al alcanzarse cierto
umbral de despolarizacin, se produce un potencial de accin normal. Si por alguna razn se
altera el equilibrio entre el potencial postsinptico excitatorio y potencial postsinptico
inhibitorio, no se produce un potencial de accin normal, y en su lugar aparece la llamada
despolarizacin paroxstica.
| EPILEPSIA|
La epilepsia es una afeccin frecuente del sistema nervioso central. Afecta del 1 al 2% de la
poblacin mundial. Tambin se define como un desorden crnico caracterizado por una
disfuncin cerebral paroxstica debida a un excesiva descarga neuronal y generalmente
asociada a alteracin de la conciencia; es decir que esta no implica necesariamente
movimiento.
Habitualmente se desconoce la causa que la produce aunque puede desarrollarse por diversas
alteraciones del encfalo tales como traumatismo, infeccin, enfermedad vascular cerebral,
neoplasias y especialmente en nuestro pas por neurocisticercosis.
La epilepsia como ciertos mecanismos celulares bsicos de epileptognesis que se han
obtenido experimentalmente con el desarrollo de modelos, y que han servido de base para
conocer algunos de los mecanismos de accin de las drogas anticonvulsivas utilizados hoy en la
clnica.
Antiepilpticos clsicos
etosuximida y primidona.
de
primera
generacin:
fenobarbital, fenitona,
CARBAMAZEPINA
Es el nico anticonvulsivante qumicamente relacionado a los antidepresivos tricclicos. La
aprobacin del uso de anticonvul sivantes fue retrasada en EEUU debido a reportes iniciales
sobre toxicidad y muertes hematolgicas y hepticas. Aparentemente su toxicidad puede ser
baja.
La carbamazepina inhibe la propagacin
del foco epilptico, disminuye las descargas
epilpticas
e
impide
la
potenciacin
postetnica del foco (PPT). La potenciacin
postetnica, se cree que es un mecanismo
que
refuerza
de manera positiva las
descargas focales y facilita la transmisin de los
impulsos a zonas s inpticamente alejadas y se
considera un mecanismo de propagacin de
un estmulo.
Se han sugerido varios mecanismos para ex plicar el efecto antiepilptico, de ellos el ms
probable es el bloqueo de los canales de Na+
voltage-dependientes.
La
carbamazepina
al igual que la fenitoina produce un bloqueo
de los canales de sodio que dependen de voltaje y un bloqueo de la frecuencia de apertura
del canal, de manera que hay mayor inhibicin cuando la clula est despolarizada y cuando
se activa repetidamente.
Aunque no se sabe con seguridad que este sea el mecanismo, la carbamazepina, se une a los
canales de sodio inactivados e impide la transicin a un estado de cierre desde el cual pueden
abrirse. Los otros mecanismos pr opuestos no explican fcilmente su efecto antiepilptico,
aunque son producidos a dosis farmacolgicas. La carbamazepina es tambin antagonista de
los receptores A1 de adenosina e interacciona con receptores de benzodiacepinas perifricos.
Adems de su efecto anticonvulsivo, la carbamazepina por su accin en la sincronizacin no
sinptica (bloquea las descargas en un me- dio sin calcio), es una droga til en la neuralgia del
trigmino y del glosofarnageo. por su semejanza con los antidepresivos triciclicos, por lo que
muchas veces se emplea en pacientes manaco-depresivos.
Es un agente til en las convulsiones tnico- clnicas generalizadas y en las convulsiones
parciales simples o complejas. Tiene poco efecto sobre la ausencia, y efectos variables sobre
convulsiones de otros tipos o combinadas. La carbamazepina parece ser especialmente til
para las convulsiones parciales complejas en nios que experimentan sedacin excesiva con
otros agentes, o en pacientes con sntomas depresivos. La carbamazepina ha reemplazado
tanto a la fenitona como al fenobarbital como anticonvulsivante de primera eleccin para una
serie de alteraciones convulsivas peditricas.
A pesar de la presencia de un metabolito activo
(carbamazepina epxido), hay un rango tera- putico
estrecho cuando se usa la carbamazepina como
monoterapia. El rango teraputico es ms bajo, (4-8mg/l)
cuando se la combina con otras drogas. El monitoreo de
la droga es imortante.
La carbamazepina se absorbe bien, tiene una distribucin
de volumen aparente similar a la del agua corporal, y se
une moderadamente a las protenas plasmticas (6080%).
Se metaboliza en el hgado a por lo menos un metabolito
activo (epxido) a una velocidad variable. La vida media
HIDANTOINAS
La fenitona ejerce sus acciones anticonvulsivantes sin producir una depresin generalizada del
SNC.
La fenitona no afecta el umbral del estmulo (no inhibe el comienzo de las descargas
epilpticas), limita la propagacin de la actividad convulsiva. Esta droga es capaz de
bloquear la potenciacin
postetnica
del
foco
(PPT)
del mismo modo que la
carbamacepina.
Se piensa que la accin anticonvulsiva de la fenitona est mediada principalmente por
el bloqueo de canales de sodio operados por
voltaje. La fenitona produce una inhibicin del
canal de sodio dependiente del voltaje (mejor en
clulas despolarizadas) y tambin inhibe mejor los
canales que se abren y cierran contiinuamente
(dependiente de frecuencia). Por ello la fenitona es
selectiva para neuronas hiperexcitadas y a
concentraciones farmacolgicas no modifica la
BARBITURICOS: Fenobarbital
El fenobarbital inhibe las crisis inducidas por electroshock mximo y por pentilentetrazol. Eleva el
umbral de estmulo y limita la propagacin de la actividad del foco epileptgeno.
Su mecanismo de accin anticonvulsivo se intenta explicar teniendo en cuenta que aparece en
dosis ms bajas que las sedantes y que no se desarrolla tolerancia para este efecto. El
fenobarbital facilita la inhibicin GABArgica actuando sobre el sitio aceptor para barbitricos
en el canal de Cl- del receptor de GABA-A. Los barbitricos aumentan las probabilidades de
apertura del canal de Cl y el tiempo de permanencia de abierto. Otros efectos sobre canales de
K y calcio (tipo N) podran ser importantes pero an no se aclar su rol.
El fenobarbital tambin disminuye la excitacin producida por el glutamato, pero este efecto se
produce por unin a los receptores no NMDA y no explicara su efecto anticonvulsivo, porque
los frmacos bloqueantes de los receptores de NMDA son los que poseen efecto anticonvulsivo
(podra ser que algunos receptores de aminocidos excitatorios no NMDA y AMPA, estn
implicados en epilepsia). Tambin se deberan considerar razones farmacocinticas como
sera la posible importancia del pH ms cido que presenta el cerebro epilptico, por lo que
frmacos con el pKa ms bajo (como el fenobarbital) tendran ms formas no ionizadas, que
difundiran mejor al cerebro que otros barbitricos con el pKa ms alto.
Desde la introduccin del fenobarbital, se han sintetizado miles de compuestos asociados. Solo
unos pocos son anticonvulsionantes tiles a dosis subanestsicas. El fenobarbital, es un
metabolito tanto del mefobarbital como de la primidona. Estos barbituricos son efectivos para
las convulsiones tonico-clnicas generalizadas y para estados epilpticos. Son menos tiles
para convulsiones parciales, mioclnicas, o akinticas. Sin embargo, a pesar de los aos de
uso existen relativamente pocos estudios rigurosos o comparativos de eficacia o toxicidad.
Los rangos teraputicos se definen pobremente debido a muchos factores incluyendo la
presencia de metabolitos activos, ionizacin y distribucin dependientes de pH, y aparicin de
tolerancia farmacodinmica y metablica. Las caractersticas de ionizacin de estas drogas,
especialmente el fenobarbital, son tales que los cambios fisiolgicos en el pH alteran tanto la
distribucin de la droga como la eliminacin. Otras drogas, o estados de enfermedad
pueden alterar la cintica o los efectos de los barbituricos.
La absorcin es rpida y completa. No se han identificado problemas significativos en la
biodisponibilidad. La eliminacin renal tiene relativamente poca importancia, por lo menos
para las droga madre sin cambios, ya que el clearance es principalmente por metabolismo
heptico. Sin embargo cuando el metabolismo es lento, el clearence se vuelve importante.
Puede producir autoinduccin o induccin enzimtica para otras drogas. An en nios
pequeos el fenobarbital se elimina tan lentamente que una sola dosis diaria es normalmente
adecuada, salvo en el caso raro del nio que presenta respuestas farmacolgicas indeseables
(sedacin o hiperactividad).
VIGABATRINA
FELBAMATO
Fue aprobado en 1993 como droga coadyuvante o como monoterapia en adultos con crisis
parciales simples o secundariamente generaliza- das asociadas con sndrome de Lenox
- Gastaud.
Es un anlogo de meprobamatos. Su mecanismo de
accin anticonvulsivante es desconocido, pero podra
unirse a los sitios de enlace de glicina en el receptor
de
N-metil-D-aspartato
(NMDA).
En
animales
antagoniza convulsiones producidas por electroshock
mximo, pentilen- tetrazol o picrotoxina. En animales no
produce toxicidad ni letalidad. Aparentemente
bloquea receptores de NMDA y aumenta la transmisin
GABA.
El felbamato induce el citocromo P450 y aumenta el metabolismo de la carbamazepina con
una disminucin de niveles plasmticos de 25 - 30%. Inhibe competitivamente el
metabolismo aumentando los niveles de fenitona en un 30 - 45% y tambin puede
aumentar los niveles de cido valproico en un 18-30%.
El felbamato ha demostrado poseer eficacia en el tratamiento del sndrome de Lennox
Gastaut, una encefalopata epilptica que se presenta en la infancia y en la cual los
pacientes tienen diversos tipos de crisis, como crisis atnicas, ausencias, mioclnicas, etc.
La droga es un coadyuvante eficaz en el tratamiento de las crisis parciales refractarias.
Como monoterapia en convulsiones parciales puede reducir 50-60% de la frecuencia de crisis.
Su biodisponibilidad oral es superior al 90%. Se une a protenas en un 20 -25%, vida media
de 20 horas aproximadamente.
Los efectos adversos ms comunes son gastrointestinales como anorexia, nuseas y vmitos.
Sobre sistema nervioso central puede producir cefalea, mareos, insomnio, fatiga,
somnolencia.
El felbamato fue aprobado en 1993 por la FDA para utilizarse en monoterapia o en
combinacin para el tratamiento de crisis parciales con o sin generalizacin secundaria
en
adultos, tambin para el manejo de Lennox Gastaut en chicos, debido a la
predisposicin a producir anemia aplstica e insuficiencia heptica aguda, los fabricantes
junto con la FDA han advertido que esta droga puede ser iniciada o continuada en el
manejo de tales crisis solo cuando son refractarias a otras drogas (agosto de 1994). La
retirada de la droga debe ser gradual para evitar la aparicin de crisis de rebote.
I OXCARBAZEPINA I
Es un 10-keto anlogo de la cambamazepina, de eficacia antiepilptica similar, pero con
importantes diferencias en la biotransformacin. Es una prodroga que rpidamente es
reducida en el hgado a dihidro -hidroxicarbamazepina. En ensayos clnicos donde se ha
comparado la oxcarbamazepina con la carbamazepina poseen eficacia similar.
La oxcarbazepina se reduce rpidamente a su metabolito monohidroxilado, que se elimina por
glucuronocopnjugacin. A diferencia de la mayora de las drogas antiepilpticas la
oxcarbazepina no es oxidada y su eliminacin es independiente del citocromo P450. La
cetorreductasa que lo transforma en su metabolito activo, no es inducible. Por esta razn no
presenta la mayora de las interacciones farmacolgicas que se observan a este nivel con los
dems antiepilpticos.
Al igual que la carbamazepina no es efectiva en las crisis de ausencia o en sacudidas
mioclnicas. Ensayos clnicos abiertos demostraron, que posee la misma eficacia en nios que
en adultos.
Un efecto colateral que puede aparecer es la hiponatremia, por liberacin de hormona
antidiurtica. Este efecto es usualmente leve o asintomtico. No produce autoinduccin en
enzimas metabolizadoras hepticas.
| LAMOTRIGINA (Lamictal)|
Aunque no se relaciona qumicamente con otros antiepilpticos,
fenitona.
tiene
semejanzas con la
Acta en canales de sodio voltaje sensibles, estabiliza las membranas neuronales e inhibe la
liberacin de neurotransmisores excitatorios, especialmente glutamato, posee actividad antiflica.
Reduce las descargas inducidas por estimulacin focal de corteza/hipocampo en animales de
experimentacin.
Disminuye el nmero y duracin de respuestas Kindling (estmulo que
regularmente aplicado lleva a la produccin de convulsiones motoras generalizadas, anlogas
a crisis parciales en el hombre)
| GABAPENTINA (Neurontin)|
Es un nuevo agente antiepilptico. Igual que Lamotrigina se expende como tratamiento
coadyuvante para crisis parciales (tnico, clnicas) o generalizadas mal controladas con antiepilpticos clsicos, su eficacia como coadyuvante es similar al cido valproico o a la
vigabatrina.
La gabapentina es un aminocido estructuralmente relacionado con el GABA. A diferencia de
la vigabatrina, la gabapentina no es agonista de receptores GABA. Aunque aumenta su
concentracin en el cerebro. Su mecanismo preciso de accin no se conoce bien, se piensa
que se une a receptores propios en el cerebro, inhibe corrientes de sodio voltaje dependientes.
En 3 ensayos clnicos doble ciego controlados se ha demostrado a la eficacia de gabapentina
en adultos. En uno de los estudios con dosis incrementadas de 600, 1200 y 1800 mg/da se
observ que hubo una disminucin de las crisis dosis dependiente, con una disminucin de un
50% de las mismas en los pacientes que tomaban alta dosis comparada con un 9% en los
pacientes que recibieron placebo.
La gabapentina se absorbe por un sistema de captacin de aminocidos saturables a nivel
intestinal. Las concentraciones plasmticas alcanzan su punto mximo a las 3 horas de una dosis
oral. Su vida media es de 6 horas, se debe repetir la dosis 3 veces al da. No se une a protenas
| TIAGABINA|
Este agente fue diseado especficamente para bloquear la captacin del GABA,
prolongando su accin despus de su liberacin. Tiagabina puede aumentar ciertas formas de
inhibicin, pero los efectos presinpticos sobre receptores de GABA
son variables
dependiendo de qu liberacin de neurotransmisor sea inhibida.
Los ensayos clnicos estn investigando como coadyuvante en adultos en epilepsias focales o
parciales intratables. En un ensayo clnico en fase II se observ que la tiagabina puede reducir
en un 50% las crisis focales y las tnico- clnicas. Los efectos colaterales fueron confusin,
debilidad, mareos y trastornos gastrointestinales.
| ZONISAMIDA|
Est aprobada para su utilizacin en Japn, Su espectro de actividad parece ser similar a
carbamazepina y fenitona. Su mecanismo de accin no se conoce bien, aunque se vio que
puede bloquear canales de sodio y calcio. Varios estudios abiertos en Japn han mostrado que
la droga es efectiva en convulsiones parcia- les simples o secundariamente general izadas. En
estudios multicntricos realizados en Europa se observ que la zonisamida redujo en un 50% la
frecuencia de crisis en pacientes con crisis parciales incontrolables. Se est evaluando en este
momento en EEUU y en Europa para el tratamiento de crisis parciales.
Este agente se absorbe bien por va oral, su vida media es larga 50-68 hs, se reduce a 27-38 hs
en pacientes que reciben antiepilpticos inductores enzimticos. Se observ aparicin de
clculos renales en 1.9 % de los pacientes en Europa y EEUU, en cambio en Japn fue del
0.2 %. El ensayo clnico en EEUU primero fue suspendido pero luego resolvieron continuar con
incrementado nfasis en elegir los pacientes sin condiciones preexistentes que puedan
predisponer a clculos renales y monitorear los pacientes para evitar la aparicin de los mismos.
| TOPIRAMATO |
El topiramato tiene un espectro de actividad semejante a la fenitona y carbamacepina pero
tambin parece tener efectos aditivos cuando se combina con estas drogas. Su mecanismo de
accin no se conoce bien pero puede bloquear los canales de sodio atenuando las respuestas
de kainato en receptores de aminocidos excitatorios y aumenta las acciones de GABA.
Es un agente que segn los ensayos clnicos parece ser efectivo en crisis parciales y en
secundariamente generalizadas. La mayora de los efectos colaterales son leves a moderados y
no requirieron discontinuacin de la droga.
Hasta la fecha aproximadamente 1808 pacientes
fueron
expuestos
a
topiramato,
principalmente pacientes con epilepsia parcial. De estos pacientes 665 fueron tratados por ms
de un ao, 177 por ms de 3 aos y 67 por ms de 5 aos. El perfil de efectos adversos se bas
en 5 ensayos clnicos controlados, doble ciego, con placebo, en los cuales 360 pacientes
reciban dosis que oscilaban entre 200 y 1000 mg/da, los efectos adversos ms comunes se
relacionaban con SNC y en dosis superiores a 600 mg. El 1.5 de los pacientes present
nefrolitiasis, que no requiri ciruga para su tratamiento, tambin se asoci a topiramato una
prdida de peso leve.
El riesgo de formacin de clculos renales se incrementa en 1-2% similar al riesgo de la
acetazolamida y es especialmente alto en personas con predisposicin
a nefrolitiasis. Fue
aprobada en 1995 en Inglaterra como coadyuvante de tratamiento en crisis parciales
refractarias, est en revisin para su aprobacin en EEUU.
Volumen 23
Medicamentos
anticonvulsivantes
cognitivos en epilepsia
cambios
Julia H. Surez
INTRODUCCIN
La epilepsia es uno de los desrdenes primarios ms comunes del sistema nervioso central,
variando su frecuencia del 1 por ciento en pases desarrollados y entre el 1 - 2 por ciento en
pases en va de desarrollo.
Se sabe que la epilepsia agrupa un nmero importante de diferentes entidades clnicas
(sndromes), que igual incluye diferentes etiologas. Algo en comn para todos los casos, es el
hecho de que en los pacientes con epilepsia se presenta una exagerada hiperactividad
neuronal con la presencia de descargas elctricas cerebrales anormales, generadas por un
grupo o grupos de neuronas localizadas predominantemente en la corteza cerebral. Un ejemplo
de neuronas localizadas fuera de la corteza lo constituyen las heterotopias.
LA INTELIGENCIA EN EL PACIENTE CON EPILEPSIA
Las conexiones existentes entre los ncleos basales, la corteza prefrontal y las reas lmbicas
utilizadas en la cognicin, la motivacin y la emocin, explicaran porque en el caso de la
actividad epileptiforme se alteraran estos procesos cerebrales (cognicin/emocin) (1).
De como la descarga epilptica de punta o de onda aguda o su combinacin con actividad
lenta determinan o mejor constituyen la expresin de las oscilaciones de potenciales de
membrana producidos por una parte por la conductancia intrnseca de las neuronas talmicas
y por otra parte por la rica red de conexiones entre los ncleos reticulares del tlamo, otros
ncleos talmicos y la corteza cerebral; conexiones estas que produciran en los individuos con
epilepsia alteraciones neurolgicas cognitivas como dificultad para resolver problemas, dficit
en memoria y atencin, adems de alteraciones en la conducta y la emocin, en el momento
que se presentan estas descargas paroxsticas o durante los inter valos interictales es aun
desconocido.
Un aspecto importante a considerar es que aproximadamente el 30 por ciento de los pacientes
con epilepsia del lbulo temporal (epilepsia mesial temporal) son refractarios al tratamiento
mdico, siendo esta una epilepsia crnica que esta asociada por s misma a dficit cognitivo en
razn del compromiso de la amgdala y el hipocampo que cumplen funciones importantes en el
almacenamiento y evocacin de la memoria, el aprendizaje, atencin y planeamiento, sin
comprometer funciones adquiridas a travs de la experiencia.
Otros aspectos, que afectan son la inteligencia de los pacientes con epilepsia: el rea cerebral
comprometida (elocuente vs no-elocuente), el hecho de que las crisis epilpticas estn
controladas o no, la etiologa (idioptica vs sintomtica) y las medicaciones, entre otros.
FENITOINA
La fenitona tiene mltiples efectos sobre la funcin neuronal, lo cual explica varios de sus
efectos txicos; tres de estas funciones son primordiales en este sentido incluyendo: inhibicin
de los canales sodio dependiente, regulacin de la calmodulina y otros sistemas de segundo
mensajero y habilidad para regular la liberacin de neurotransmisores voltaje dependiente a la
sinapsis neuronal.
Se ha descrito como un efecto adverso la encefalopata por fenitona en pacientes con
tratamiento crnico y niveles txicos, estos efectos se manifiestan como mareo, confusin,
letargia o euforia y ataxia.
A altas dosis hay tambin efectos secundarios en la esfera cognoscitiva y en el afecto como:
hiperactividad, alteraciones del estado emocional y psicosis de agitacin.
PRIMIDONA
VALPROATO
Esta clasificado en el grupo de los antiepi- lpticos con efecto sobre el sistema GABA
potenciando su respuesta por facilitacin en la sntesis e inhibicin de su degradacin.
Afecta los neurotransmisores excitatorios a travs de aminocidos
glutamato y gamahidroxi butirico reduciendo la transmisin.
como
aspar tato,
BENZODIACEPINAS
FENOBARBITAL
OXCARBAZEPINA
TOPIRAMATO
LAMOTRIGINA
Es un nuevo antiepilptico de la clase de la feniltriazina con una baja afinidad por las
protenas. Acta por disminucin en la liberacin presinptica de glutamato y del aspartato
bloqueando los canales de sodio voltaje-dependientes, con un mecanismo similar a la fenitona
y la carbamacepina.
En los estudios de paciente con epilepsia no se encontraron cambios cognitivos entre dos y
cuatro semanas de seguimiento, por lo cual se piensa que no produce deterioro cognitivo ni del
comportamiento.
GABAPENTIN
LEVETIRACETAM
TIAGABINA
El mdico debe educar al paciente y a su cuidador sobre estos posibles BSEs con la
finalidad de minimizar el impacto de los cambios conductuales y mejorar la calidad de
vida. El objetivo del tratamiento de la epilepsia es alcanzar un estado libre de
convulsiones con efectos colaterales mnimos. Siempre se debe comunicar al paciente
toda la informacin sobre los efectos colaterales adversos esperables o alarmantes.
Aunque los efectos conductuales colaterales son bastante comunes entre los pacientes
tratados con AEDs, en la bibliografa farmacutica no se habla mucho de ellos. Los BSEs
asociados con los AEDs se pasan por alto con frecuencia, pero es importante tenerlos
en cuenta.
Muchos AEDs bloquean los canales de Na+ controlados por voltaje. La mayora de los
AEDs retrasan la recuperacin de estos canales desde su estado rpido-inactivo,
limitando el disparo explosivo de neuronas que subyace al ataque epilptico. Una
excepcin es lacosamida, la cual incrementa el nmero de canales de Na+ en el
estado lento-inactivado, disminuyendo su disponibilidad para la propagacin del
potencial de accin. Los frmacos que actan como bloqueadores de los canales de
Na+ son carbamazepina etotoina, fenitoina, primidona, lacosamida, lamotrigina,
oxcarbazepina, rufinamida, topiramato, zonisamida, valproato y felbamato. Como
algunos de estos frmacos se asocian con BSEs, es probable que el transporte y
homeostasis del Na+ influyan en el humor y la conducta, y hay alguna evidencia que lo
apoya. Hay estudios que indican que los pacientes con trastornos afectivos exhiben
elevados niveles plasmticos de Na+ y que las dietas bajas en Na+ tienen efectos
positivos sobre el humor. Adems, muchos otros agentes estabilizadores del humor y
antidepresivos comparten el mecanismo de bloqueo de los canales de Na.
Los canales de Ca2+ operados por voltaje son otra diana de los AEDs. Etosuximida,
valproato, lamotrigona y zonisamida inhiben los canales de Ca2+ tipo-T activados por
bajo voltaje, que estn implicados en las crisis de ausencia. Adicionalmente,
carbamazepina, fenobarbital, felbamato, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam,
oxcarbazepina, pregabalina, topiramato, zonisamida, y posiblemente fenitoina,
bloquean los canales de Ca2+ activados por voltaje alto que estn implicados en la
liberacin de neurotransmisores. Este mecanismo puede contribuir a los BSEs, dado que
varios estudios indican que la homeostasis del Ca2+ es importante para el humor y la
conducta. De forma notable, variaciones genticas en un canal de Ca2+ tipo L activado por voltaje se asocian con un riesgo aumentado de trastorno bipolar,
depresin y esquizofrenia. Adems, en algunos modelos experimentales, los
bloqueadores de los canales de Ca2+ tienen eficacia antidepresiva y algunos
antidepresivos inhiben la actividad de los canales de Ca2+.
CONCLUSIONES
a) Aunque existen algunas limitaciones de tipo metodolgicas se puede concluir que:
b) Los medicamentos nuevos producen menos efectos cognitivos que los llamados
anticonvulsivantes antiguos
c) La evidencia actual nos permite afirmar que los anticonvulsivantes sean efectivos en el
dolor no neurohepatico de origen musculo esqueltico
d) Todos los anticonvulsivantes tienen algn tipo de impacto sobre la funcin cognitiva.
As sea leve, el impacto se puede magnificar en ciertas condiciones como en el caso de
los nios inmersos en un proceso de continuo aprendizaje.
e) Se ha establecido que hay efectos secundarios anticonvulsivantes :
a) Predecible, agudo y en relacin con el mecanismo de accin del frmaco.
Produciendo as. Somnolencia, fatiga, mareos, inestabilidad, visin borrosa o
doble, dificultad para concentrarse, problemas de memoria, irritabilidad ,
depresin y ataxia.
Frmacos clsicos: Barbitricos (fenobarbital, primidona) y benzodiacepinas
b) Idiosincrsico, impredecible, agudo o subagudo y no relacionado con el
mecanismo de accin del frmaco. Produciendo as Reaccin cutnea
(sndrome de Stevens-Johnson y necrlisis epidrmica txica), anemia aplsica,
heptica
o pancreticas.
Frmacos: Carbamazepina, felbamato, fenitona, fenobarbital , lamotrigina
f) Se ha establecido evidencia definitiva de alteracin cognitiva para el FBT, de memoria
y enlentecimiento mental con PHT, y disfasia y enlentecimiento mental con TPM. Se
han descrito efectos leves especialmente a nivel psicomotor con CBZ, OXC, VPA Y LTG.
Los efectos de TGB, GBP, LEV Y ZNS no son concluyentes.
g) Existe una necesidad crtica de elaboracin de estudios prospectivos a largo trmino
especialmente con las medicaciones nuevas.
BIBLIOGRAFA
Pruco P, Gilliam FG. Adverse effects of antiepileptic drugs. Lancet Neurol.. 2012;
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Desarrollo
de
los
Frmacos