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DIGESTIN Y ABSORCIN DE CIDOS NUCLEICOS

Los cidos nucleicos que ingresan con los alimentos son degradados en el intestino, sobres
ellos actan nucleasas (ribo y desoxiribonucleasa) pancreticas e intestinales, que los
separan en sus nucletidos constituyentes. Estos sufren entonces la accin de fosfatasas
intestinales que liberan el resto fosfato de los nucletidos convirtindolos en nuclesidos, los
cuales pueden ser absorbidos como tales, o ser degradados por nucleosidasas intestinales,
que separan las bases nitrogenadas pricas o pirimdicas de la pentosa ribosa
o desoxirribosa.
La mayora de las bases liberadas en la luz intestinal son degradadas aqu por accin de
bacterias de la flora normal; el resto es absorbido y pasa a la circulacin portal.
Aun cuando los humanos consuman una dieta rica en nucleoprotenas, las bases pricas y
pirimdicas de estas no se incorporan de manera directa a los cidos nucleicos de las clulas
tisulares, sino que se biosintetizan de novo a partir de intermediarios anfiblicos. Sin
embargo, los anlogos de purinas y pirimidinas inyectados (incluyendo medicamentos
potenciales contra el cncer) pueden incorporarse al DNA, lo cual se utiliza como terapia
curativa.
El ser humano no depende de las bases nitrogenadas de la dieta para atender a las
necesidades de la sntesis de cidos nucleicos y nucletidos libres. Las bases son
producidas en casi todas las clulas con tal eficacia, que el organismo puede prescendir
totalmente del aporte exgeno.

FUNCIN METABLICA DE LOS NUCLETIDOS

1. Papel en el metabolismo energtico. El ATP es la principal forma de energa qumica asequible a la clula. Se
genera en la fosforilacin oxidativa y en la fosforilacin a nivel de sustrato. Esta molculas se utiliza como un
agente fosforilante, para impulsar reacciones metablicas diversas. Tambin se lo utiliza como dador de fosfato
necesario para la generacin de otros nuclesidos 5-trifosfato.

2. Unidades monomricas de los cidos nucleicos DNA y RNA.

3. Mediadores fisiolgicos. Los nucletidos y nuclesidos actan como mediadores de procesos

metablicos claves. La adenosina es importante en la regulacin del flujo sanguneo coronario; el ADP es crtico
para la agregacin plaquetaria y, por tanto, de la coagulacin de la sangre; el cAMP y cGMP actan como
segundos mensajeros; el GTP es necesario para terminacin del mRNA, la transduccin de seales mediante
protenas de unin al GTP, y la formacin de microtbulos.

4. Funcin como precursores. El GTP es el precursor para la formacin del cofactor tetrahidrobiopterina,
necesario para la reacciones de hidroxilacin y la generain de xido ntrico.

5. Componentes de coenzimas. Coenzimas tales como el NAD+ , NADP+ , FAD, sus formas reducidas y la
coenzima A contienen como parte de sus estructuras una porcin 5-AMP.

6. Intermediarios activados. Los nucletidos tambin sirven como portadores de intermediarios activados
necesarios para diversas reacciones. Un compuesto tal como la UDP-glucosa es un intermediario clave en la
sntesis de glucgeno y de las glucoprotenas. Lo mismo sucede con el CTP, que interviene como intermediario
de la sntesis de fosfolpidos. Otro intermediario es la S-adenosilmetionina (SAM), que acta como donador de
metilos en las reacciones de las bases y residuos glucdicos del ARN y el DNA, as como la formacin de
compuestos tales como la fosfatidilcolina.

7. Efectores alostricos. Muchos de los pasos regulados en las vas metablicas estn controlados por las
concentraciones intracelulares de nucletidos. Tal es el caso, como veremos, de la sntesis de los nucletidos,
donde son ellos mismos quienes regulan su biosntesis.

QUMICA DE LOS NUCLETIDOS

Los

cidos nucleicos contienen cinco bases heterocclicas principales, las


purinas adenina (A) y guanina (G); y las pirimidinas citosina (C), timina (T) y
uracilo (U). Las estructuras de estas bases se muestran en la figura. Todos los
cidos nucleicos contienen A, G y C pero slo el DNA contiene adems T,
mientras que el RNA contiene en su lugar U.
El agregado de un azcar cclico, especficamente una D-ribosa o una 2desoxi-D-ribosa, por enlace
covalente en posicin N-9 de una purina, o en N-1 de una pirimidina, forma un
nuclesido. Ahora bien, en el grupo oxidrilo del carbono 5 de la pentosa se
produce una fosforilacin, se obtendr un
mononucletido, o simplemente llamado nucletido; dependiendo de cual es
el azcar implicado tendremos:
ribonucletido, cuando se trata de D-ribosa, o bien desoxirribonucletido para
el caso de 2-desoxi-D-ribosa. En el cuadro se hace una lista de las principales
purinas y pirimidinas, as como de sus derivados nuclesidos y nucletidos.
Por ltimo, la unin entre el carbono 5 y el carbono 3 de las pentosas de dos
nucletidos consecutivos, utilizando un grupo fosfato como puente de
ensamble, llamado a esto enlace fosfodister, formar, con la sucesin de
ms nucletido, una cadena a la que se denomina polinucletido.
Esta estructura bsica de la cadena es vlida para todos los tipos de cidos
nucleicos: cidos desoxirribonucleicos (DNA) y ribonucleicos (RNA).

BASES, NUCLEOSIDOS Y
NUCLEOTIDOS

METABOLISMO DE LAS BASES


NITROGENADAS.

METABOLISMO DE LAS BASES


NITROGENADAS.
El

metabolismo de los nucletidos esta centrado en el


anfibolismo de las bases nitrogenadas que los forman.
Como sucede con los aminocidos, en el organismo puede
hacerse una separacin virtual entre exgeno y endgeno
formndose dos pools metablicamente independientes.
Las bases procedentes de los alimentos son degradadas y
sus productos finales excretados, mientras que la sntesis
de nuevos nucletido y polinucletidos se realiza con
purinas y pirimidinas formadas en las clulas.
Los cidos nucleicos del organismo, al igual que las
protenas, estn en continuo recambio. Una parte de las
bases liberada durante los procesos de degradacin puede
ser reutilizada para la sntesis de nucletidos y cidos
nucleicos, a travs de la va llamada de reciclaje. El resto
termina siendo catabolizado y los productos finales son
excretados

METABOLISMO DE PURINAS.
Biosntesis de purinas

El

anillo purnico se sintetiza de novo


en las clulas del organismo utilizando
como materia prima: aminocidos,
como dadores de carbonos y nitrgeno,
y otras molculas pequeas que
completan el esqueleto de la base.
Estudios con istopos han permitido
establecer el origen de cada uno de los
tomos constituyentes del ncleo
purina

CONTRIBUCIONES DEL ANILLO PURINICO

CONTRIBUCIONES DEL ANILLO


PURINICO

BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PURINICOS


El

ensamblaje de los segmentos se realiza en una


secuencia de reacciones llevadas a cabo por enzimas
que se hallan en el citosol de la mayora de las clulas.
Desde el comienzo participa ribosa-5-fosfato, sobre la
cual se van realizando todas las adiciones, por
consecuente el producto final de la va no es una base
libre, sino un nucletido (IMP).
La ribosa-5-fosfato se genera en la va de las hexosas
monofosfato, sta debe ser activada para ingresar a la
sntesis usando una ATP, el cual le transfiere pirofosfato
en el carbono 1. Esta reaccin es catalizada por la
fosforribosilpirofosfato sintetasa, dando como producto
5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP), compuesto que
participa tanto de la sntesis de novo de purinas y
pirimidinas como en la va de reciclaje.

BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PURINICOS

BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PURINICOS


La

siguiente reaccin, catalizada por la glutamina PRPP


amidotransferasa, transfiere el grupo amida de una
glutamina en el carbono donde se encuentra el pirofosfato
de la PRPP, al cual desplaza formado un enlace CN que
ser el enlace N-glucosdico entre el C1 de la pentosa y el
N9 de la purina en el nuclesido que se ha de formar. El
producto es 5-foforribosil-1-amina, la cual reacciona con
glicina y ATP para dar 5- fosforribosilglicinamida, reaccin
llevada a cabo por la fosforribosilglicinamida sintetasa.
Los dems tomos del heterociclo purina se agregaran en 8
etapas sucesivas. La actividad enzimtica de varios pasos
de sta va, residen en dominios separados de protenas
enzimticas multifuncionales. De toda estas etapas el
primer nucletido que se obtiene es inosina monofosfato
(IMP), cuya base nitrogenada es la
hipoxantina.

Formacin de AMP y GMP.


A

partir del IMP se produce una bifurcacin de la va de


sntesis, debido a que el IMP se convertir en AMP o
GMP. Posteriormente estos nucletidos formarn ATP y
GTP respectivamente, utilizando las enzimas 5monofosfato quinasa y nuclesido-5-disfosfato quinasa.
La conversin hacia uno u otro nucletido no es al azar;
la formacin de GMP requiere energa de ATP, mientras
que la formacin de AMP requiere GTP.
Esto se interpreta como una reaccin reciproca, es decir,
un aumento de ATP provoca un aumento de GMP y
viceversa, mucho GTP aumenta la produccin de AMP.
Esto es una forma de regulacin que equilibra las
cantidades de GTP y ATP sintetizadas dentro de la clula.

Regulacin de la sntesis de
purinas.
La

biosntesis de nucletidos purnicos se regula fundamentalmente por feed-back (Figura


14). La formacin de 5-fosforribosil-1-amina a partir de glutamina y 5-fosforribosil-1pirofosfato es la etapa comprometida de la va y en la enzima que la realiza se halla el
punto principal de regulacin.
La glutamina PRPP amidotransferasa es regulada alostricamente por los productos
finales de la va IMP, AMP y GMP que actan como efectores negativos; mientras que los
sustratos PRPP y glutamina, son efectores positivos. En realidad se podra considerar al
PRPP como verdadero efector por la alta Km de la enzima para este sustrato.
La enzima es un monmero enzimtico activo, pero en presencia de IMP, AMP y GMP
forma un dmero menos activo. La PRPP favorece la forma monomrica. La enzima posee
dos centros alostricos, en uno se fijan IMP y GMP, nucletidos oxopurnicos; y en el otro
AMP, nucletido aminopurnicos. La fijacin simultanea de AMP y IMP o GMP produce un
efecto aditivo o sinrgico en la inhibicin del enzima.
No se conoce control alguno entre la formacin de 5-fosforribosil-1-amina y el IMP. Por el
contrario si se sabe que existe regulacin en la bifurcacin del IMP a AMP o a GMP.
Debido a que el IMP se convierte en AMP o en GMP, un aumento de estos productos
inhibe por competicin a la enzima que los forman. Tambin debe destacarse que al
usarse ATP para formar GMP y, a la inversa, GTP para formar AMP se crea un dispositivo
regulador para el funcionamiento coordinado de ambas ramas. Un exceso de ATP
producir un aumento de GMP y luego GTP, el cual favorecer la formacin de AMP y
consecuentemente ATP. Debe haber adems otros mecanismos, hasta ahora
desconocidos, que regulen el cociente ATP/GTP, dado que en la mayora de las clulas, la
concentracin total de nucletidos de adenina (AMP, ADP y ATP) es de 4 a 6 veces la de
nucletidos de guanina.

Va de Reciclaje, recuperacin o salvataje de purinas

Esta

es una va alternativa para formar nucletidos


a partir de bases preformadas procedentes de la
degradacin de cidos nucleicos en tejidos o
absorbidos de la dieta. La va necesita de las
enzimas fosforribosil transferasas, las cuales son
dos:
1.Adenina fosforribosil transferasa (APRTasa): sus
sustratos son adenina y PRPP, y su producto es AMP.
2.Hipoxantina-guanina

fosforribosil
transferasa
(HGPRTasa): utiliza hipoxantina o guanina ms PRPP
para formar los nucletidos correspondientes: IMP y
GMP.

Ambas

enzimas se regulan por feed-back, inhibicin


competitiva de los productos. Estas vas alternativas de
sntesis de nucletidos interrumpen eficazmente la sntesis
de novo de estos compuestos. En primer lugar, por el uso de
PRPP, activador de la Gln PRPPamido transferasa, lo que
provoca una gran disminucin de su velocidad de catlisis; y
en segundo lugar, la formacin de AMP, GMP y IMP provocan
efecto negativo sobre la misma enzima. Esto evita el uso de
energa innecesario, pero ms importante an, desciende
marcadamente la sntesis de AMP y GMP as como el
metabolito de su degradacin, el cido rico. Esto se ve
reflejado en el sndrome de Lesch-Nyhan, enfermedad
neurolgica hereditaria ligada al cromosoma X, donde la
actividad de la HGPRTasa esta disminuida de forma
importante, dando hiperuricemia, retraso mental y trastornos
sensoriales que pueden llevar a la automutilacin.

Catabolismo de purinas.

La degradacin de DNA y RNA por nucleasas produce nucletidos


(ribo y desoxiribonucletidos) y estos a su vez son sometidos a
hidrlisis de nucleotidasas con accin fosfatasa dando nuclesidos
libres, en el caso de las purinas, adenosina y guanosina; esta
ltima es degradada a guanina y ribosa-1-fosfato por la nuclesido
purnico fosforilasa.

El nuclesido adenosina, por accin de la adenosina desaminasa,


se convierte en inosina, luego una nuclesido fosforilasa divide a la
inosina en hipoxantina y pentosa-1-fosfato. La hipoxantina se oxida
a xantina por la xantina oxidasa, flavoprotena que contiene Fe y
Mo (molibdeno). Por otro lado la guanina, por accin de la guanasa,
se convierte tambin en xantina. Tanto adenina como guanina
convergen en xantina. Este metabolito es sustrato de la xantina
oxidasa, nuevamente en escena, que lo convierte en cido rico,
producto terminal de la degradacin de purinas, el cual es
escretado principalmente por orina

Catabolismo de purinas.

cido rico.
En

el adulto normal se producen unos


500mg por da de cido rico, 80% del cual
se excreta por orina, el resto se degrada a
CO2 y NH3 o urea.
En el plasma normal, el cido rico alcanza
una concentracin de 4 a 6mg por 100ml.
Los varones tienen niveles de 1mg por
100ml ms que las mujeres, diferencia que
desaparece despus de los 45-50 aos de
edad, lo cual se relaciona a diferencias
hormonales entre ambos sexos.

Consideracin de la solubilidad del cido rico


El

cido rico posee un pKa de alrededor de 5,75, lo


que indica que a pH plasmtico normal (7,4) este
cido libera su protn del grupo OH del C8 y se
convierte en la forma inica urato. A pH 5,75 la forma
inica se equilibra con la no ionizada, mientras que a
pH menor predomina la forma no disociada. Esto
tiene importancia, ya que el cido rico es menos
soluble en agua que el urato, por lo que una orina
acidificada aumenta la cantidad de cido rico y este
tiende a precipitar; en cambio, si la orina se alcaliniza
se produce un aumento de urato, con mayor
posibilidad de excrecin en el medio acuso de la
orina.

Consideraciones de los alimentos hiperurimiantes

Una

dieta rica en cidos nucleicos aumenta la


cantidad de purinas y en consecuencia la
produccin de cido rico. Los alimentos que
contribuyen a esto son aquellos con alta
cantidad de nucleoprotenas, tales como
carnes, vsceras, tejidos glandulares, extractos
de carne (picadillos), legumbres, hongos y
espinaca. Ciertos compuestos qumicos del
caf
(cafena),
cacao
(teobromina),
t
(teofilina), mate (matena) y algunas bebidas
carbonatadas contienen gran cantidad de
xantinas metiladas, purinas que favorecen la
formacin de cido rico.

Aplicacin clnica: Gota.


Definicin.

Con el trmino de gota se designa a la


enfermedad caracterizada por niveles elevados de cido
rico en plasma (hiperuricema).
Cuadro Clnico. Muchos de los sntomas, sino todos,
relacionados con la hiperuricemia, aparecen como resultado
de la escasa solubilidad del cido rico, esto junto a su
abundancia, lleva a la formacin y precipitacin de cristales
de urato sdico que se depositan principalmente en las
articulaciones de las extremidades, produciendo artritis
(inflamacin de las articulaciones) muy dolorosas. Se
afectan preferentemente las articulaciones interfalngicas y
del metatarso, siendo tpico el compromiso del dedo grueso
del pie. Tambin se producen precipitados de urato sdico
en cartlagos, siendo el cartlago de la oreja el ms
frecuentemente
comprometido,
formndose
ndulos
indurados que se conocen con el nombre de tofos.

Fisiopatologa De la GOTA
La

mxima cantidad de uratos que puede


disolverse en sangre es de 7mg/dL, razn por la
cual cuando se excede este nivel se produce el
precipitado. El urato de sodio precipitado es
fagocitado por macrfagos residentes del tejido,
una vez dentro de la clula, los cristales de urato
interaccionan con la membrana dando su ruptura,
liberndose,
en
consecuencia,
enzimas
lisosomales que pueden atacar al tejido
circundante
producindose
productos
de
degradacin que interaccionan con monocitos
sanguneos los que son atrados al lugar y se
activan a macrfagos. Estos producen numerosas
citoquinas que inician el proceso inflamatorio.

Etiologa. Gota primaria


causada por trastornos metablicos de origen gentico, que lleva a la formacin excesiva de
cido rico o de sus precursores. Los siguientes son ejemplos de alteraciones enzimticas:

1. Aumento en la actividad de la PRPPsintetasa: esto produce un incremento de PRPP, efector


positivo de la Gln PRPP amidotransferasa lo que da un aumento de la sntesis de novo de
purinas.

2. Actividad parcial de la HGPRTasa: una disminucin parcial de la actividad de sta enzima


tiene dos consecuencias con respecto a las ruta de sntesis de novo de nucletidos purnicos.
En primer lugar, al haber una disminucin en el reciclaje de hipoxantina y guanina, el PRPP no
se consume por la reaccin de la HGPRTasa y puede activar la Gln PRPP amidotransferasa. En
segundo lugar, al disminuir el reciclaje de hipoxantina y guanina, no se forma IMP y GMP a
travs de esta va, de manera que la regulacin de la etapa de la PRPP amidotransferasa por el
IMP y GMP como efectores negativos se ve comprometida.

3. Deficiencia de glucosa-6-fosfatasa: en pacientes que presentan enfermedad de Von Gierke se


da tambin frecuentemente hiperuricemia y gota. La prdida de actividad glucosa-6-fosfatasa
tiene como consecuencia que una mayor cantidad de glucosa-6-fosfato se desve hacia la ruta
de las hexosas monofosfato, se genere ms ribosa-5-fosfato y se incremente el nivel de PRPP
intracelular. El PRPP es un efector positivo de la PRPP amidotransferasa.

Gota secundaria

se debe a una complicacin de hiperuricemia producida por otra


enfermedad de base

como leucemia, nefritis crnica, policitemia, entre otras.

Tratamiento: Para el control del dolor en caso de un cuadro agudo se


recurre a analgsicos. Para el control a largo plazo, uno de los frmacos de
primera eleccin es el alopurinol, compuesto con estructura similar a la
hipoxantina que tiene la capacidad de inhibir a la xantina oxidasa en forma
competitiva, lo que reduce la formacin de xantina y cido rico, pero
tambin produce aumento de hipoxantina, sustrato de la HGPRTasa,
enzima del salvataje que genera IMP, efector alostrico negativo de la Gln
PRPP amidotransferasa, adems de consumir PRPP, otro efector
alostrico, pero positivo, de esta ltima. El efecto global del alopurinol es la
disminucin de la formacin de cido rico como de la sntesis de novo de
nucletidos purnicos.

Como complemento al tratamiento medicamentoso, se recomienda una


dieta baja en purinas para nocontribuir con bases adicionales en la
formacin de cido rico y abundante liquido para alcalinizar la orina.

METABOLISMO DE PIRIMIDINAS.
Biosntesis de pirimidinas

De la misma forma que las purinas, el ncleo pirimidina se forma de


precursores diversos. Su sntesis conduce a la formacin de uridina5-monofosfato (UDP), a partir del cual se deriva la formacin de
CTP, TMP y TTP

Las contribuciones al heterociclo de pirimidina son las siguientes:

Aspartato: otorga el mayor aporte, los carbonos 4, 5 y 6; y el


nitrgeno 1.

CO2: corresponde al carbono 2.

Amida de glutamina: aporta el nitrgeno 3.

El primer paso es la formacin de carbamoil fosfato en una reaccin


catalizada por la carbamoil fosfato sintetasa II (CPSII), que usa NH3
dado por glutamina, y CO2 libre, requiere adems 2 ATP. Esta
reaccin es similar al primer paso del ciclo de la urea, donde
participa la carbamoil fosfata sintetasa I, la cual es mitocondrial y
requiere N-acetilglutamato para funcionar, en cambio la CPSII no lo
necesita y es citoslica.

Biosntesis de nucletidos pirimidnicos

Contribuciones al anillo pirimidina.

Diferencias entre enzimas


carbamoil fosfato sintetasa I y II

Formado

el carbamoil fosfato se combina con aspartato


para dar carbamoilaspartato, reaccin catalizada por la
aspartato transcarbamilasa (o aspartato carbamoiltransferasa), enzima alostericamente regulada, siendo
el principal punto de regulacin de la va. El
carbamoilaspartato se cicla y forma cido orotico, el
cual reacciona con fosforibosil pirofosfato (PRPP) para
formar el primer nucletido: uridina monofosfato (UMP).
La formacin de cido orotico se realiza en la
mitocondria, las dems reacciones se realizan en
citosol, en donde las enzimas se hallan asociadas en
protenas multifuncionales, una bifuncional llamada
CAD y otra bifuncional la UMP sintetas

Formacin de CTP y TTP.


La

fosforilacin del UMP, por accin de la nucletido


difosfoquinasa, produce UDP y UTP. Es entonces
cuando el C4 de la uridina-5-trifosfato se
transamina con un grupo amida de una glutamina,
formando citidina-5-trifosfato (CTP), siendo la CTP
sintetasa quien participa en esta reaccin. Por otro
lado, el UDP, proveniente de UMP, se reduce en el
C2 por la nucleosido-5-difosfato reductasa dando
2-desoxiuridina-5- difosfato (dUDP) que luego
pierde un grupo fosfato y se forma dUMP, el cual es
metilado en el C5 por accin de la timidilato
sintetasa, dando timidina-5-monofosfato (TMP). Por
ltimo, la fosforilacin consecutiva de TMP deriva
en timidina-5-trifosfato o TTP.

Regulacin de la sntesis de pirimidinas.


Al

igual que la va de sntesis de purinas, esta va se


regula por feed-back. Las enzimas que son punto de
regulacin de esta cascada de reacciones son dos:
1. Carbamoil fosfato sintetasa: esta enzima es inhibida
por UTP, uno de los productos finales de la va. Por el
contrario es activada por PRPP, que no es su sustrato.
2. Asapartato carbamoil transferasa: por su parte, esta
enzima es inhibida por UMP y CTP, tambin productos
finales; y es activada por sus sustratos carbamoil
fosfato y Aspartato.
Adems, se da un feed-back negativo en la formacin
de CTP a partir de UTP, lo que asegura niveles
equilibrados de CTP y UTP, este ltimo factible de
convertirse en TTP.

Va de Reciclaje, recuperacin o salvataje de pirimidinas

El

reciclaje de pirimidinas es realizado por la


pirimidina nuclesido monofosfato transferasa,
cuya reaccin general se puede representar
como sigue:

Diferencias y semejanzas en la
sntesis de purinas y pirimidinas.

Catabolismo de pirimidinas.

El recambio de los cidos nucleicos da lugar a la liberacin de nucletidos de


pirimidina y purina. La degradacin de los nucletidos pirmidnicos siguen la ruta que
los convierte en nuclesidos por accin de fosfatasas inespecficas. La citidina y
desoxicitidina son desaminadas a uridina y desoxiuridina, por la nuclesido
pirimidina desaminasa. La uridina fosforilasa cataliza la fosforlisis de la uridina,
desoxiuridina y timidita, para formar las bases pirimdinicas uracilo y timina como
producto final

Las bases pirmdicas son degradadas hasta productos muy solubles y fcilmente
eliminados o utilizados por las clulas.

El uracilo recibe dos hidrgenos donados por NADPH para convertirse en


dihidrouracilo. Posteriormente se produce, por hidrlisis, apertura y ruptura del anillo
pirimidnico para formar -alanina, CO2 y NH3 como producto final. Ninguno de
estos productos es exclusivo de la degradacin del uracilo, por lo que no puede
estimarse el recambio de los nucletidos de citosina y de uracilo a partir de los
productos finales de esta va.

La timina es hidrogenada a dihidrotimina en una reaccin en la cual participa


NADPH. Luego el ciclo se abre y se produce -aminoisobutirato, CO2 y NH3.
Eventualmente, el -aminoisobutirato puede convertirse en succinil-CoA, que puede
ingresar al ciclo del cido ctrico. Por otro lado, el cido -aminoisobutrico es
excretado por la orina en el hombre, y se origina exclusivamente a partir de la
degradacin de timina. Se puede, por tanto, estimar el recambio de DNA o de los
nucletidos de timidina midiendo la excrecin de -amino-isobutirato. Pacientes con
cncer sometidos a quimioterapia o radioterapia, procesos en los que se matan
grandes cantidades de clulas y se degrada DNA, excretan niveles aumentados de

Formacin de Desoxirribonucletidos

La

enzima
ribonuclesido-5-difosfato
reductasa, cataliza la reaccin en la que
se reduce el C2 de la ribosa de los
ribonucletidos difosfato (ADP, GDP, UDP
y CDP) para dar los correspondientes 2desoxirribonucletidos
difosfatos.
La
enzima requiere una coenzima de bajo
peso molecular llamada tiorredoxina,
quien reduce el C2 del azcar, previa
reduccin de sta por un NADPH. La
regulacin se da por los productos, que
actan como efectores negativos.

Fosforilacin de nuclesidos y nucletidos. Papel de nuclesido y


nucletido quinasa.

Los

nuclesidos exgenos o endgenos de la clula


son sustratos de la nuclesido quinasa especfica para
cada uno de ellos. El producto, un nucletido
monofosfato (NMP), es el sustrato de una nucletido
monofosfato quinasa, dando un nucletido difosfato
(NDP) para que luego este se convierta en un
trifosfato (NTP) por accin de una nucleotido difosfato
quinasa. Las dos ltimas enzimas no son especficas
para los distintos nucletidos. En cada reaccin de
fosforilacin se utiliza un ATP como dador del grupo
fosfato.
Estas
reacciones
son
particularmente
importantes en una clula como el eritrocito que no
puede formar nucletidos de novo.

Aplicacin Clnica. Compuestos que obstaculizan el metabolismo de los


nucletidos: utilizacin como agentes quimioterpicos.

La sntesis de novo de nucletidos purnicos y pirimidnicos es crtica para la replicacin,


mantenimiento y funcin celular normales. La regulacin de estas vas es importantes ya que
defectos en las enzimas

reguladoras producen estados patolgicos. Se han sintetizado o aislado (como productos


naturales de plantas, hongos o bacterias) muchos compuestos que son anlogos estructurales
de las bases o los nuclesidos utilizados en la reacciones metablicas. Estos compuestos son
inhibidores relativamente especficos de enzimas implicadas en la sntesis o interconversin de
nucletidos. Estos frmacos, tiles en terapia de cuadros clnicos, se han clasificados en
antimetabolitos, antifolatos, antagonistas de la glutamina y otros compuestos.

Antimetabolitos: son, generalmente, anlogos estructurales de las bases o nuclesidos


purnicos y pirimidnicos que obstaculizan centros metablicos muy especficos. Mucho de los
actuales quimioterapicos pertenecen a este grupo.

Antifolatos: compuestos que obstaculizan la formacin de tetrahidrofolato (THF) a partir de


dihidrofolato (H2folato) por inhibicin de la dihidrofolato reductasa.

Antagonistas de la glutamina: en la clulas tienen lugar muchas reacciones en las que la


glutamina acta como dador de grupos amino. Estas reacciones de amidacin son muy crticas
para la sntesis de novo del anillo purnico (N3 y N9), en la conversin de IMP en GMP, en la
formacin del carbamoil fosfato citoslico, en la conversin de UTP a CTP y en la sntesis de
NAD+ . Los compuestos que inhiben estas reacciones se conocen como antagonistas de la
glutamina.

Aplicacin Clnica. Compuestos que obstaculizan el metabolismo de los


nucletidos: utilizacin como agentes quimioterpicos.

Aplicacin Clnica. Compuestos que obstaculizan el metabolismo de los


nucletidos: utilizacin como agentes quimioterpicos.

Aplicacin Clnica. Compuestos que obstaculizan el metabolismo de los


nucletidos: utilizacin como agentes quimioterpicos

EVALUACION PERMANENTE
CASO 1.
Un

profesor de la Facultad de Farmacia de 61 aos de edad


recibi un homenaje acadmico 4 das antes de su ingreso en
el hospital. Despus de la ceremonia, pas la velada con los
amigos en una reunin que el mismo describi como
extremadamente jovial. A la maana siguiente sinti un
dolor sordo en el flanco superior izquierdo, que se fue
agravando hasta llegar a hacer necesaria la hospitalizacin.
En la exploracin no se detectaron signos de enfermedad
manifiesta. En el momento del ingreso se tom una muestra
de orina, cuyo PH era de 4,5 y que contena protenas. En el
examen microscpico del sedimento de esta orina se
observaron finos cristales y abundantes cilindros. Se obtuvo
una muestra de orina de 24 horas, que contena 115 mg. de
protenas y 1,52g (9 mmol) de cido rico. La concentracin
srica de cido rico era de 11,8 mg/dl (0,70 mmol/lt); los
valores normales estn comprendidos entre 3,5 y 7 mg/dl (de
0,2 a 0,4 mmol/l)

PREGUNTAS DE
BIOQUIMICA
1.-

Puede ser interesante saber si existen


antecedentes familiares de gota? Fundamente su
respuesta.
2.- Son necesarias las purinas y las pirimidinas en la
dieta? Fundamente su respuesta
3.- Qu alimentos contienen grandes cantidades de
purinas y pirimidinas?
4.- Cree que una dieta rica en protenas perjudicara
a este paciente? por qu?
5.- En que forma inica se encuentra el cido rico
en la orina de este paciente? Cul es su solubilidad?
6.- Cul es el fundamento bioqumico de la accin de
los frmacos utilizados para el tratamiento de la gota?