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ACTUALIZACIN
Malaria
J.L. Prez-Arellanoa,b, C. Carranza-Rodrgueza,b,
J.V. Rojasc y A. Muroc
a
Introduccin
La infeccin del ser humano por varias especies del gnero
Plasmodium se denomina paludismo o malaria1-3. Aunque ambos trminos son sinnimos, la literatura internacional emplea
habitualmente para esta enfermedad la denominacin de malaria, por lo que ser la empleada en este artculo. La importancia de esta enfermedad en el mundo se pone de manifiesto por
dos tipos de datos: su incidencia y su gravedad. As, el nmero
de casos anuales en el mundo oscila entre 300 y 500 millones
al ao, correspondiendo la mayor parte de los casos a reas
endmicas. Por otro lado, su gravedad se pone de manifiesto
por la mortalidad global que, dependiendo de las circunstancias, oscila entre un 0,6 y un 3,8%, incrementndose en la mujer embarazada hasta un 13% y en el anciano hasta un 20%.
PUNTOS CLAVE
Biologa y ciclo vital. La malaria en seres
humanos est producida por 5 protozoos
parsitos del gnero Plasmodium (P. falciparum,
P. vivax, P. ovale, P. malariae y P. knowlesi). La
forma natural de transmisin es vectorial, en
concreto las hembras de algunas especies de
Anopheles.
Epidemiologa. Por su frecuencia y gravedad es
una de las parasitosis ms importantes del
mundo, existiendo diferencias en la distribucin
de las especies Existen 4 patrones
epidemiolgicos de malaria: endmica (la ms
importante por su frecuencia y consecuencias),
importada (principalmente en viajeros y
prevenible), inducida e introducida.
Patogenia. Los mecanismos de agresin, defensa
y evasin en esta entidad son complejos,
desempeando las caractersticas genticas del
hospedador un papel esencial.
Clnica. Las manifestaciones clnicas de la
malaria dependen de la fase eritrocitaria y de la
respuesta inmunolgica del hospedador. Se
distinguen formas convencionales, graves y
complicadas de malaria que requieren un manejo
diferente.
Diagnstico. El diagnstico de la malaria se basa
principalmente en el estudio de muestras de
sangre perifrica (gota gruesa y frotis fino). Las
tcnicas inmunocromatogrficas tienen un papel
progresivamente mayor. Otras tcnicas (PCR,
serologa) presentan utilidad complementaria.
Tratamiento. El tratamiento debe ser ordenado y
basado en manifestaciones clnicas y datos
biolgicos. Incluye adems de los frmacos
adecuados, medidas de soporte general y
eventualmente tcnicas especiales (por ejemplo,
eritrocitafresis).
Profilaxis. El desarrollo de vacunas eficaces es
una de las principales estrategias para el control
de esta enfermedad.
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Myanmar
Resistente a Cloroquina
Resistente a Cloroquina y Mefloquina
Laos
Vietnam
Camboya
Tailandia
No necesaria quimioprofilaxis
Sensible a Cloroquina
Malaria inducida
Malaria importada
Patogenia y fisiopatologa
Malaria introducida
Es la aparicin de esta enfermedad en un rea en la que previamente no exista transmisin autctona. Es evidente que
para que se introduzca esta enfermedad en una regin se requieren dos factores: la presencia de vectores eficaces y la
existencia de personas infectadas por el parsito. La vigilancia y prevencin de la malaria importada requiere el estudio
de los vectores locales, la identificacin y tratamiento precoz
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Respuesta inmune
La respuesta inmune14 en la fase preeritrocitaria se debe
principalmente a la produccin de anticuerpos frente a protenas de membrana del esporozoito y a la activacin de linfocitos T citotxicos (CD8) que destruyen los hepatocitos
infectados. Otro factor importante en la proteccin de la infeccin heptica es la produccin de interfern gamma por
clulas CD4, natural killer y clulas . En lo que respecta a
la proteccin frente a la fase eritrocitaria, es esencial la respuesta celular mediada por CD4, capaz de activar a los macrfagos (para la destruccin de parsitos y de eritrocitos
parasitados) y para generar diversos tipos de anticuerpos.
Dentro de los anticuerpos fundamentales deben destacarse:
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MALARIA
Mecanismos de evasin
Los protozoos del gnero Plasmodium disponen de mltiples
mecanismos de evasin de la respuesta inmune que facilitan
la infeccin parasitaria16. Los principales mecanismos son:
Tcnicas de diversin
En respuesta a un antgeno, y dependiendo de las caractersticas moleculares de ste, el sistema inmune puede desencadenar una produccin de anticuerpos por dos tipos principales de mecanismos: respuestas T-independientes (en las que
no es precisa la cooperacin de los linfocitos T) y T-dependientes (que requieren la cooperacin entre linfocitos B y
linfocitos T). La respuesta T-independiente es mucho menos
eficiente que la T-dependiente, ya que no da lugar a la maduracin de la afinidad ni al establecimiento de memoria
inmunolgica. Teniendo en cuenta este hecho, se ha propuesto que la potente respuesta a antgenos inmunodominantes de Plasmodium como la protena principal del circunsporozoito (CSP), o antgenos de superficie del eritrocito
infectado (RESA) que poseen una estructura formada por
elementos repetitivos, desencadenan potentes respuestas
timo-independientes, que impiden la respuesta inmune eficaz frente a otros antgenos del parsito.
Tcnicas de conmutacin antignica
Se trata de la alteracin de la estructura del parsito que convierte en inefectiva la respuesta inmune producida frente a
los antgenos previos. En este sentido se ha observado que
diferentes poblaciones de Plasmodium presentan diferentes
alelos de la protena MSP, por lo que la respuesta inmune
frente a un alelo no protegera de la reinfeccin. Por otro
lado, la protena PfEMP est codificada por el gen var, presente en ms de 50 loci del genoma de Plasmodium. Los parsitos son capaces de cambiar la expresin de los diferentes
loci, de tal forma que la expresin de nuevas molculas de
PfEMP hace ineficaz la respuesta previa.
Tcnicas de interferencia
Finalmente, los protozoos del gnero Plasmodium, principalmente P. falciparum son capaces de poner en marcha tcticas
de interferencia con el sistema inmune del hospedador. En
este sentido, se ha demostrado que la incubacin de hemates
parasitados por P. falciparum con clulas presentadoras de
antgenos (CPA) que expresan CD36 disminuye la maduracin de estas clulas, limitando por lo tanto una respuesta
inmune eficaz. Por otro lado, molculas de P. falciparum a
travs de un mecanismo peculiar (antagonismo mediado por
alteracin de la unin peptdica) desencadenan una respuesta
inmunosupresora sistmica mediada por TGF-.
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Manifestaciones clnicas
Las manifestaciones clnicas de la malaria son muy variadas
dependiendo, entre otros aspectos, de la forma epidemiolgica (endmica, importada o inducida), de la especie responsable y de factores relacionados con la gravedad.
sndrome clnico especfico denominado esplenomegalia malrica hiperreactiva, una respuesta inmune excesiva a P. falciparum, cuyos criterios son: esplenomegalia masiva, ausencia
de parasitemia (gota gruesa negativa), presencia de respuesta
inmune frente a Plasmodium (anticuerpos), elevacin de IgM
e infiltracin linfocitaria de los sinusoides hepticos.
Ictericia
La ictericia, habitualmente moderada, puede aparecer en todos los tipos de malaria. En la malaria producida por P. falciparum la ictericia puede ser intensa debido a la combinacin
de hemlisis y alteracin heptica.
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MALARIA
general, las manifestaciones clnicas son ms leves. Sin embargo, en pacientes del Sudeste Asitico se han observado
formas graves de malaria por P. vivax con dos formas diferentes: un cuadro similar al producido por P. falciparum (alta
parasitemia, anemia grave, distrs respiratorio del adulto,
malaria cerebral) y un cuadro de shock hipovolmico por rotura del bazo. La patogenia de la malaria grave por P. vivax
no se debe a los fenmenos de citoadherencia sino a la hiperproduccin de citocinas. Tanto la infeccin por P. vivax como
por P. ovale pueden presentar recidivas por la formacin de
hipnozoitos. La infeccin por P. malariae presenta un periodo de incubacin mas largo, cursa de forma ms leve, puede
complicarse con la aparicin de un sndrome nefrtico y
pueden aparecer recrudescencias. La infeccin por P. kwnolesi se limita al Sudeste Asitico (sobre todo Borneo) y se caracteriza por un cuadro similar al ocasionado por P. falciparum, aunque la morfologa del frotis sanguneo es la
caracterstica de un Plasmodium malariae.
TABLA 1
Criterios de gravedad
El tercer factor esencial en la expresin clnica de una malaria es la presencia de criterios de gravedad. En este sentido,
tiene inters diferenciar dos situaciones de manejo diferente:
la malaria complicada y la malaria grave. La malaria complicada implica la existencia de otro proceso asociado que puede llevar a una evolucin fatal, a pesar de un correcto tratamiento de la malaria. Entre las circunstancias que se
relacionan con una malaria complicada deben incluirse, por
ejemplo, infecciones (pielonefritis, neumona bacteriana),
perforacin intestinal o rotura de bazo. Un dato muy sugerente de malaria complicada es la presencia de leucocitosis
(ver ms adelante). La malaria grave depende directamente
de la infeccin protozoaria y/o de la respuesta inflamatoria a
la misma. Los agentes causales son, en orden descendente de
frecuencia, P. falciparum, P. vivax y P. knowlesi. Para la definicin de malaria grave se emplean los criterios de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) clasificados en dos grupos: criterios mayores y menores (tabla 1)18,19.
Las caractersticas especficas de la malaria en grupos
etarios especficos (nios20, ancianos21), en situaciones fisiolgicas especiales (embarazo22) o en pacientes con enfermedades previas (por ejemplo, infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]23) exceden los lmites de esta
actualizacin.
Exmenes complementarios
En todo paciente con malaria deben solicitarse los siguientes
exmenes complementarios: hemograma, estudio de hemostasia, velocidad de sedimentacin globular (VSG) y protena
C reactiva (PCR), bioqumica sangunea que incluya pruebas
hepticas, gasometra y medida de cido lctico, sistemtico
de orina, proteinograma e inmunoglobulinas, radiologa simple de trax y electrocardiograma (ECG).
En el hemograma, es caracterstica la presencia de anemia
normoctica normocrmica arregenerativa (leve o moderada
en el viajero, intensa en reas endmicas), con leucocitos normales o leucopenia y eosinopenia24. La presencia de leucocitosis debe sugerir la aparicin de una forma complicada de
malaria, mientras que la eosinofilia concomitante sugiere la
coexistencia con una fiebre de Katayama. La trombopenia es
el dato hematolgico ms caracterstico de la malaria y, en
ausencia de una coagulacin intravascular diseminada, habitualmente no se asocia a ditesis hemorrgica. Es frecuente
encontrar una elevacin moderada de los parmetros inflamatorios (VSG, PCR). En el estudio bioqumico sanguneo
pueden encontrarse algunas alteraciones, sobre todo en formas graves como la hiponatremia, la hipoglucemia (espontnea o inducida por la estimulacin de la liberacin de insulina
por la quinina), una elevacin de urea y creatinina, con aumento del cociente BUN (blood urea nitrogen) creatinina, un
aumento de lacticodeshidrogenasa (LDH) y bilirrubina indirecta (por la hemlisis) y una mnima elevacin de las transaminasas. Uno de los datos ms sensibles en la malaria aguda
es la hipocolesterolemia. En el proteinograma, los datos ms
caractersticos son la hipoalbuminemia y la hipergammaglobulinemia policlonal. En el sistemtico de orina puede aparecer proteinuria.
En todo paciente con malaria es obligado realizar una
radiografa simple de trax (para evaluar la presencia de un
sndrome de distrs respiratorio del adulto) y un ECG para
monitorizar los efectos del tratamiento.
Diagnstico etiolgico
Los principales mtodos tiles para el diagnstico etiolgico
de la malaria son, como en otras parasitosis, de tres tipos:
diagnstico directo (micro/macroscpico), la deteccin antignica y los estudios serolgicos25. Adems, existen otras tcnicas que sern mencionadas posteriormente.
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Otras tcnicas
Se han descrito mltiples tcnicas de reaccin en cadena de
la polimerasa en diferentes formatos para el diagnstico de la
malaria, varias comercializadas y validadas28. Sus dos principales utilidades son: el diagnstico en formas en las que la
parasitemia es indetectable por los mtodos convencionales
y el diagnstico de parasitemias mixtas.
Tratamiento
El tratamiento de la malaria depende lgicamente de los recursos sanitarios (farmacolgicos y no farmacolgicos disponibles)29-31. En esta actualizacin nos centraremos exclusivamente en el manejo de la malaria en nuestro medio (fig. 3).
Una vez realizado el diagnstico de malaria, la primera pregunta que debe plantearse es si se trata de una malaria complicada o no. Evidentemente, la evaluacin clnica es el dato
fundamental (signos o sntomas de infeccin asociada, perforacin intestinal, rotura de bazo, etc.). Un dato complementario de gran utilidad es la presencia de leucocitosis, inhabitual en la malaria no complicada (aunque revista criterios de
gravedad). Descartada la malaria complicada, el segundo aspecto a considerar es la constatacin de una malaria grave,
empleando los criterios ya mencionados de la OMS. En presencia de malaria grave existen dos aspectos fundamentales:
las medidas de soporte generales (fig. 3) y la realizacin o no
de una eritrocitafresis30 (presencia de parasitemia > 10% en
ausencia de otros datos de gravedad o parasitemia entre el
5-10% asociada a otro criterio de gravedad). A continuacin
debe considerarse la necesidad o no de una dosis de carga de
quinina por va intravenosa (fig. 3) para iniciar el tratamiento
especfico. En este contexto, un aspecto esencial es la posibilidad de empleo de la va oral (si el paciente no presenta
nuseas o vmitos) o la necesidad de tratamiento intravenoso
en el caso contrario. El tratamiento intravenoso estndar en
nuestro pas (en el que la obtencin de derivados de quingaoshu presenta un retraso intolerable) incluye quinina y
doxiciclina, debiendo sustituirse la doxiciclina por clindamicina en la mujer embarazada o en circunstancias sociales (por
ejemplo, barcos retenidos en espera de pacientes). Si es posible el tratamiento oral, la eleccin de la medicacin antimalrica concreta depende del conocimiento exacto del rea de
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MALARIA
Malaria
Malaria complicada
Malaria no complicada
Diagnstico/Tratamiento
del proceso asociado
Malaria grave
Malaria no grave
No
Quinina IV +
doxiciclina (8 das)
o clindamicina
Eritrocitafresis?
Primaquina
No
S
Eritrocitafresis
Enfermo no tratado
Enfermo tratado incorrectamente
No se dispone de datos
No
Prevencin y control
Aunque disponemos en la actualidad de frmacos muy eficaces en el tratamiento de la malaria, es evidente que la prevencin es preferible al desarrollo de la enfermedad, sobre todo
porque en determinadas circunstancias su diagnstico no
siempre es sencillo, el acceso a la medicacin adecuada no es
fcil y la monitorizacin de la respuesta es imposible. Sin
embargo, la prevencin de la malaria plantea diferentes problemas dependiendo del contexto en el que se apliquen las
diferentes estrategias.
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horas. Esta opcin puede salvar al paciente en algunas circunstancias, aunque presenta varios problemas: a) el diagnstico clnico de malaria puede ser fcilmente confundido con
otras enfermedades, se ha intentado solventar este problema
con el uso de pruebas rpidas de malaria realizadas por el
propio paciente, aunque los resultados no han sido globalmente eficaces; b) requiere instrucciones muy detalladas y
viajeros responsables, para evitar errores en la dosis o en el
esquema de administracin; c) y por ltimo, puede llevar al
abuso de medicacin y/o evitar la evaluacin mdica en presencia de un sndrome febril. Los frmacos utilizados en el
autotratamiento de la malaria en reas sensibles a cloroquina
son: cloroquina si no reciba quimioprofilaxis y atovaquonaproguanil si la reciba. En reas resistentes a cloroquina y a
cloroquina y mefloquina las opciones teraputicas son: atovaquona-proguanil y lumefantrina-artemeter.
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