CAP 09 Psicose e Esquizofrenia = Dimensdes dos sintomas na esquizofrenia = Descricao clinica da psicose = Aesquizofrenia é mais do que uma psicose = Além dos sintomas positivos e negativos da esquizofrenia ® Os sintomas da esquizofrenia nao so necessariamente exclusivos dela ® Circuitos cerebrais e dimensdes dos sintomas na esquizofrenia = Neurotransmissores e circuitos na esquizofrenia = Dopamina = Neurénios dopaminérgicos * Vias-chave da dopamina no cérebro = Ahipotese dopaminérgica integrada da esquizotrenia = Glutamato ® Sintese de glutamato ® Sintese dos cotransmissores de glutamato glicina e de d-serina = Receptores de glutamato ® Vias-chave do glutamato no cérebro e a hipétese de hipofuncao dos receptores NMDA na escuizofrenia t= Hipétese neurodegenerativa da esquizofrenia '= Excitotoxicidade e o sistema do glutamato em transtornos neurodegenerativos como a esquizofrenia m= Hipotese do neurodesenvolvimento e genética da esquizofrenia = Aesquizofrenia é adquirida ou herdada? = Genes que afetam a conexo, a sinaptogénese e os receptores NMDA = Desconexao ® Sinaptogénese anormal = Receptores NMDA, receptores AMPA e sinaptogénese = Convergéncia dos genes de suscetibilidade 4 esquizofrenia sobre as sinapses glutamatérgicas = Conclusao = Neuroimagem dos circuitos na esquizofrenia = Resumo /quentemente incorreto, no apenas nos jorais, no cinema e na televisao, porém, infelizmente, também entre profissionais de satide mental. Estigma e medo ron- dam 0 conceito de psicose e 0 cidadao médio preocupa-se com antigos mitos a respeito da “doenga mental”, incluindo “assassinos psicéticos”, “firia psicstica” e a equivaléncia da psicose ao termo pejorative “maluco”. Ps € um termo de definigao dificil e de uso fre- um servigo prestado ao leitor levé-lo a adquirir um conhecimento especializado sobre os fatos relativos a0 diagnéstico e ao tratamento das doengas psicsticas, para di sipar crencas injustficadas e ajudara desfazer 0 estigma desse gTupo de doengas devastadoras. Este capitulo nao pretende listar os critérios diagnésticos para todos os diferentes trans- tomos mentais em que a psicose é uma caracteristica defir dora ou associada. O leitor deve consultar fontes de referénc pudrdo (DSM-IV ou CID- 10) para essas informagoes. Embora aesquizofrenia seja enfatizada aqui, vamos abordar a psicose como uma sindrome associada a varias doengas que consti- tuam os alvos do tratamento das drogas antipsicéticas. Dimensées dos sintomas na esquizofrenia Descrigao clinica da psicose Psicose uma sindrome — uma mistura de sintomas — que pode associar-se a muitos transtornos psiquiatricos dife- rentes, mas nfo € um transtorno especifico por si s6 nosQUADRO 9.1 Transtornos nos quais a psicose é caracteristica definidora Esquizofrenia Transtornos psiedticos induzidos por substineias ‘Transtomo esquizofreniforme Transtorno esquizoafetivo ‘Transtomo delirante ‘Transtomo psiestico breve ‘Transtomo psicético compartilhado ‘Transtomno psicstico devido a condicao médica geral esquemas diagnésticos, como 0 DSM-IV oa CID-10. No minimo, psicose significa delirios e alucinagdes. Em geral, inclui também sintomas como fala e comportamento desor- ganizados ¢ distorgdes graves nos testes de realidade. Pode-se considerar a yortanto, um conjunto de alteradas. Os transtornos psieticos tém os sintomas céticos como caracteristicas definidoras; hd, porém, outros transtornos nos quais os sintomas psicéticos podem estar presentes, mas nao sao necessairios para o diagndstico. Os transtornos que exigem a presenca de psicose como caracteristica definidora para o diagndstico incluem esquizofrenia, transtorno psicético induzido por substan- cias, transtorno esquizofreniforme, transtorno esquizoafe- tivo, transtorno delirante, transtorno psicético breve, trans- toro psicstico compartilhado € o transtorno psicstico devido a condig&o médica geral (Quadro 9.1). Os trans tornos que podem ou nao ter sintomas psicéticos como caracteristicas associadas incluem a mania e a depressio, assim como Varios transtornos cognitivos, a exemplo da de Alzheimer (Quadro 9.2: Distorgdes perceptivas e distirbios motores podem estar associados a qualquer tipo de psicose. As distorcdes perceptivas incluem ser incomodado por vozes alucinatérias; ouvir vozes que acusam, culpam ou ameagam de punigdo; ter visdes; relatar alucinagdes tateis, ‘gustativas ou olfativas; ou relatar que coisas e pessoas fami: liares parecem mudadas. Os disttirbios motores sao pos- turas rigidas peculiares; sinais francos de tensao; sorrisos ou risadas inadequados: gestos repetidos peculiares; con- QUADRO 9.2 Transtornos nos quais a psicose é caracteristica associada Mania Depressi. ‘Transtomos cognitivos Deméncia de Alzheimer versar, balbuciar ou falarem voz baixa consigo mesmo; ou olhar em torno como se estivesse ouvindo vozes Na psicose paranoide, o paciente apresenta projegdes, paranoides, beligerdncia hostil e expansividade grandiosa. A projecio paranoide inclui preocupago com crengas delirantes; achar que as pessoas estdo falando sobre ele: achar que esté sendo perseguido ou sendo vitima de cons piracZo; e achar que pessoas ou forgas externas controlam suas acées. A eligerancla Hest um : expressar atitude de desdém; mal-humorada; manifestar irti- tabilidade e resmungos; tender a culpar os outros pelos pro- blemas; expressariressentimento; queixar-se e encontrar defeitos: assim como expressar desconfianga nas pessoas. A expansividade grandiosa consiste em apresentar atitude de superioridade; ouvir vozes que elogiam e exaltam a pes- soa; e considerar que tem poderes fora do comum, € uma personalidade bem conhecida ou tem uma missao divina Na psicose desorganizada/excitada, hi desorganizacio conceitual, desorientagao e excitagdo. A. —a conceitual pode ser caracterizada por respostas irrelevantes (RBCS, goomiees, oor TaninmiasB00 repetir determinadas palavras ou expressoes. A desorienta- Ho consiste em niio saber onde est, a estacZo do ano, o ano do calendétio ou a propria idade. A excitagao consiste em expressar sentimentos sem restrigdes, manifestar fala apres- sada, evidenciar humor elevado, demonstrar atitude de supe~ rioridade, dramatizar a si proprio ou os préprios sintomas, falar alto e de forma tumultuada, apresentar hiperatividade € inquietacZo, além de falar em excesso. Psicose depressiva caracteriza-se por retardo e apat bem como autopunigzo e culpa ansiosas. Retardo e apatia consistem em manifestar fala mais lenta, indiferenga quanto a0 proprio futuro, expresso facial fixa, movimentos mais lentos, deficiéncia da meméria recente, bloqueio da fala, apatia quanto a si mesmo ou aos préprios problemas, apa- réncia descuidada, fala baixa ou sussurrada e niio responder a perguntas. Autopunigao e culpa ansiosas consistem na tendéncia a se culpar ou se condenar; ansiedade em relagio a temas especificos; apreensdo quanto a eventos futuros manifestar atitude hostil € vagos; atitude de autodepreciagaio; manifestar humor depri- mido; expressar sentimentos de culpa e remorso; preocu- pagdo com ideias de suicfdio, ideias indesejadas e medos cos; ¢ sentir-se indigno ou pecador. espet Essa discusstio dos grupos de sintomas psicéticos nao constitui critérios diagnésticos para qualquer transtorno psicético. Ela € apresentada simplesmente como descrigaio dos diversos tipos de sintomas na psicose, para dar ao leitor uma perspectiva geral da natureza dos distirbios de com- portamento associados as diversas doencas psicéticas. A esquizofrenia é mais do que uma psicose Embora seja a doenga mais comum e mais conhecida, a Psicose e Esquizofrenia | 169vizofrenia afeta 1% da populagio e, nos Estados Unidos, ha mais de 300.000 epi- s6dios esquizofrénicos agudos anualmente, Entre 25% € 50% dos esquizofiénicos tentam suicfdio € 10% acabam por consegui-lo, contribuindo com uma taxa de mortalidade ‘oto vezes maior do que aquela da populagao geral.. Jo apenas devido ao sufi specificamente, devido & doenga car-) diovascular premature Esta ima condo, nos exqulzo- nao s6 por fatores genéticos clapates emma ian ‘como fumo, dieta pouco saudavel e falta de exercicios cession agli bel também, infelizmente, por s ) antipsicdticas, que provocam, elas préprias, ineidéncia -0. Nos Estados Unidos, mais de 20% dos bene- ficios do seguro social so usados no cuidado de pacientes esquizofrénicos. Estima-se que os custos diretos e indiretos da esquizofrenia nos Estados Unidos tao somente sejam da ordem de dezenas de bilhies de d6lares a cada ano. A esquizofrenia, por definigdo, é um transtomo que deve durar pelo menos 6 meses ou mais, incluindo pelo menos 1 és de delirios, alucinagdes, fala desorganizada, comporta- ‘mento claramente desorganizado ou catat6nico ow sintomas, negativos, Os sintomas da esquizofrenia so, portanto, divi- didos em sintomas positivos e negativos (Fig. 9.1). Esquizofrenia: 0 Fenétipo esmonte a sindrome. Na Lom sintomas FIG, 9.1 Sintomas positivos e negativos. A sindrome que carac- teriza a esquizotrenia consiste em uma mistura de sintomias comu: mente divididos em duas categorias principais: positivos e negati- vos. Os sintomas positivos, como deliios e alucinacdes, refletem 0 desenvohimento dos sintomas da psicose; podem ser dramaticos e refletir a perda do contato com a realidade. Os negativos refletem a perda de funcGes e sentimentos normais, como o interesse pelas coisas e 2 capacidade de sentir prazer. 170 | Psicose e Esquizofrenia Os sintomas positivos estio listados no Quadro 9.3. Tais sintomas siio frequentemente enfatizados porque podem ser dramiticos, surgir subitamente quando o paciente descompensa com um episédio psicético (chamado com frequéncia de “ruptura” psicética, como numa ruptura da realidade) e so os sintomas mi mente tratados pela medicagao antipsicética. Os constituem um dos tipos de sintomas positivos: eles envolvem comumente Sa RADEON S. O con. teido mais comum do delirio na esquizofrenia é persecu- t6rio, mas pode incluir varios outros temas, inclusive o de referencia (isto é, pensar erroneamente que alguma coisa serefere a 1a), somaitico, religioso ou de gran- dem As aicactesanin onstitem um po des. toma postive (usdro 9.3) ¢ (GMINA. cx, sutras, visusi, Matias, auditivas; sa, sem gustativas e téteis), mas as alucinagdes Sombra de diva, 0 MMOD ais caractcrsicas na esquizofrenia. Os sintomas positivos refletem geral- mente excesso das fungdes normais e, além dos delitios & das alucinagdes, podem ( ). como, (Os sintomas negativos esto listados nos Quadros 9.4 € 9.5. Classicamente, ha pelo menos cinco tipos de sinto- ‘mas negativos, todos eles comecando pela letra “A” (Qua- dro 9.5): Encia e na produtividade do pensamento e da fala achatamento ou embotamento afetivo — restrigdes nna amplitude e na intensidade da expresso emocional associabilidade — redugio do interesse e da interagaio social anedo: — reducdo da capacidade de sentir prazer abulia — redugiio do desejo, da motivagao ou da per- sisténcia; restrigdes no inicio de comportamentos diri- gidos a objetivos Considera-se que os sintomas negativos da esquizofrenia sejam comumente reducdes das funges normais, como embotamento afetivo, retraimento emocional, relaciona- QUADRO 9.3 Sintomas positivos de psicose e esquizotrenia Delirios Alucin: Distorgies ou exageros da linguagem e da comunicagio Fala desorganizada Comportamento desorganizado ‘Comportamento catatonico AgitagioQUADRO 9.4 Sintomas negativos da esquizofrenia QUADRO 9.6 Sintomas negatives primérios e secundarios Embotamento afetivo Retraimento emocional Contato pobre Passividade Retraimento social apstico Dificuldade no pensamento abstrato Falta de espontaneidade Pensamento estereotipado [Alogi rstrigdes na fluéncia e na produtividade do pensamento e fala Avoligio:restrigdes no inicio de comportamentos dirigidos a objetivos Anedonia: auséncia de prazer Perturbacio da atengio Priméios: Inerentes a0 proprio processo mérbido ‘Secundérios: Decorrem dle outros fatores, como depress, sintomas ‘extrapiramidais (SEP), retraimento por estar desconfiado Sindrome deficitariaz Sintomas negativos primarios duradouros [A distingio ¢ importante? sIM 0s sintomas secundrios podem imitar os sintomas negativos primérios, p.ex., expressio facial pobre ® Sinal de capacidade de resposta emocional e experiéncia reduzida, ‘anedonia? = Consequéncia de SEP? NAO ‘Sintomas negativos, quer primérios quer secundstios, ainda alteram @ ‘evolugio final e devem ser evitados mento pobre, passividade e retraimento social apatico, difi- culdade no pensamento abstrato, pensamento estereotipado ce falta de espontaneidade. Esses sintomas se associam a lon- 20s perfodos de hospitalizacdo e funcionamento social de Ciente, Embora a reducao do funcionamento normal possa rio ser tao dramatica quanto os sintomas positivos, é inte- ressante notar que os sintomas negativos da esquizofrenia ‘acabam por determinar se 0 paciente finalmente funciona bem ouevolui de forma desfavoriivel. Certamente, os pacien- tes terdo perturbagées em sua capacidade de interagir com ‘9s outros quando seus sintomas positivos estiio fora de con- trole, mas o grau dos sintomas negativos determina, em «grande parte, se eles podem viver independentemente, man- ter relacdes Sociais estéveis ou voltar ao emprego. (Os sintomas negativos da esquizofrenia podem ser pri- érios ou secundérios (Quadro 9.6). Os primarios so con- siderados caracteristicas nucleares do déficit primério da QUADRO 9.5 0 que s40 sintomas negativos? propria esquizofrenia. Considera-se que outros déficits da esquizofrenia que podem se manifestar como sintomas negativos sejam secundérios aos sintomas positivos da psi- cose ou aos SEP (sintomas extrapiramidais) causados pelas medicagdes antipsicéticas. Os sintomas negativos também podem ser secundarios a sintomas depressivos ou a priva~ do ambiental. Como é mostrado no Quadro 9.6, discute-se se & importante a distingZo entre sintomas negativos pr mirios secundérios, ‘Como 0s sintomas negativos so muito importantes para aevolugio final da esquizofrenia, é importante medi-los na pritica clinica (Quadro 9.7). Embora escalas de avaliagaio formais como aquelas relacionadas no Quadro 9.8 possam ser usadas para a medida dos sintomas negativos em estudos de pesquisa, na pritica clinica pode ser mais pritico identi- ficarem-se e monitorarem-se rapidamente os sintomas nega- tivos to somente pela observacio (Fig. 9.2) ou por algumas Dor ‘Termo Deseritivo Disfungio da comunicagio Alogia Disfungio afetiva Embotamento afetivo ‘Tradugio Empobrecimento da fala; p. ex. ala pouco, usa poueas palavras Redugio da amplitude das emogbes (percepedo, vivéncia e expressio); p.ex. sent se adormecido ou vazio por dentro, recorda poucas cexperiéneias emocionais, boas ou ruins Disfungio da socializagao Associabilidade Redlugio do interesse e das interagdes soci + p- ex. Feduzido interesse ‘sexual, poucos amigos, pouco interesse em passar tempo com (ou pouco tempo passado com) amigos Disfungdo da capacidade de prazer —_Anedonia Redugio da capac ade de sentir prazer: p. ex., considera passatempos ou interesses anteriores ndo prazerosos Disfungio da motivagao Avoligio Redu do desejo ou da persisténcia da motiv 40: p. eX. redugdo da ccapacidade de realizar e completartarefes do dia a dia; pode apresentar hiigiene pessoal deficiente Psicose e Esauizofrenia | 171QUADRO 9.7 Por que avaliar os sintomas negativos? 1. Nos ensaios elinicos ® Para avaliar a eficdcia das intervengSes no tratamento dos sintomas negativos = intervengdes farmacolégicas = intervengSes psicossociais, cognitivas e comportament 2, Naprética clinica ® Pura identificar pacientes em sua pritica que apresentam ntomas negativos e a gravidade desses sintomas © Para monitorar a resposta dos pacientes a intervenges farmacolégicas e no farmacoligicas QUADRO 9.8 Escalas usadas na avaliacdo dos sintomas negativos BPRS Brief Psychiatric Rating Scale (fator de retardo) PANSS Positive and Negative Syndrome Seale (subescala de sintomas negatives; fator negativo) SANS Scale for Assessment of Negative Symptoms NSA-16 Negative Symptom Assessment SDS Schedule for the Deficit Syndrome perguntas simples (Fig. 9.3). Uma avaliago mais quantita- tiva para a pritica clinica pode ser feita rapidamente ava- liando-se apenas quatro itens retirados de escalas de avalia~ cio formais e mostrados no Quadro 9.9, quais sejam, redu- ‘cdo da amplitude das emogoes, redugao dos interesses, redu- ‘4o do interesse social e restrigdio quantitativa da fala. ‘Os sintomas negativos nao sao apenas parte da sindrome esquizofrénica — também podem ser parte de “prédro- mos”, que se iniciam com sintomas subsindromicos que io satisfazem aos critérios diagndsticos para esquizofre- nia e ocorrem antes do inicio da sindrome completa (Fig. 9.4). E importante detectarem-se e monitorarem-se, a0 Iongo do tempo, os sintomas negativos prodrémicos nos pacientes de alto risco, de modo que o tratamento possa ser iniciado aos primeiros sinais de psicose (Fig. 9.4). Os sintomas negativos também podem persistir entre os epi- s6dios psicéticos, depois de a esquizofrenia ter comecado, e reduzir funcionamento social e ocupacional na aus cia de sintomas positivos. Devido ao reconhecimento crescente da importancia dos sintomas negativos, sua deteccZo e seu tratamento esto sendo enfatizados atualmente. Apesar do fato de nossos atu- s tratamentos com drogas antipsiccticas serem limitados em sua capacidade de tratar os sintomas negativos, interven- Ges psicossociais, juntamente com os antipsiesticos, podem ser titeis na reducao dos sintomas negativos. E até possivel que a instituigao do tratamento dos sintomas negativos durante a fase prodrémica da esquizofrenia retarde ou evite 0 inicio da doenga, mas isso, atualmente, ainda é uma ques- to em pesquisa. 172 | Psicose e Esquizotrenia ‘Sintomas Negativos-chave Identificados ‘Tao Somente pela Observacdo educdo da fala: Pacente apresenta fala em ‘uanidace restita, usa poucas palaviase espostas nfo \vorbais. Pode havertamosm 0 empobrecimenta do ontaude da aia, na qual a paras anamitm poco ‘Signieado" -Aparéncla desculdada: Pacenteevidenca descuo da aparenciae da higlene, as oupas esto sujas ou ‘manchadas ou 0 nde exaia um chore Sesagradivel ? BS 5 Contato ocular imitedo: Paconts raramenta faz Contato ohas nos hos com entevstador” LS FIG. 9.2 Sintomas negativos identificados por observacao. A guns dos sintomas negativos da esquizofrenia — como reducao da fala, aparéncia descuidada e contato visual limitado — podem ser identificados tao somente pela observacao do paciente, mae vedo cope, ° Sintomas Negativos-chave Identificados por Algumas Perguntas Redugio da capacidade de resposta emocional Praciente evdanca poucas emogoes ou migangas na expressto facial e, quando questionado, pode recordar poucas ecasdes de expeiénca emociona™ [susnor / Feducdo do interesse: Reduco do inteesse © doe ‘assatempos, pouco ou nada estima seu iteresse, fbjetvos de vida imtadose incapacidade de dat 3 prossagumenta les" Edd] Redudo do intresse social: Pacienis tem desejo reduztdo de iniiar contalos socials © pode ter poucos amigos ou felacionamentas inmos ou mesm nen" 6 “Resonate ecg forma apse etrias FIG, 9.3 Sintomas negativos identificados por perguntas. Ou- {ros sintomas negativos da esquizofrenia podem ser identificados. por perguntas simples. Por exemplo, um interrogatorio breve pode revelar grau de capacidade de resposta emocional, nivel de inte resse em passatempos ou na busca dos objetivos de vida e desejo de iniciar e manter contatos socials.“QUADRO 9.9 Itens selecionados para avaliacao clinica répida |. Reducio da amplitude das emogies Basear a avaliagio nas respostas do indi {duo dis seguintes perga \Vooé se sent ansioso, nervoso ou preocupado na semana passada’? Como tem sido isso para voo8? O que faz voc® se sentir desse jeito? (Repetir para triste, alegre, orgulhoso, assustado, surpreso ¢ com raiva) Durante a itima semana, houve ocasides em que voce se sent anestesiado ou vazio por denteo? Amplitude normal das emogbes 2, Redugio minima da amplitude, pode ser extremo do normal 3. Amplitude parece restrta em comparagdo com uma pessoa normal, mas individuo relata de modo convincente pelo menos quatro emoges 4, Individuo identifica de modo convincente duas ou trBs experigneias emocionais 5 6 te ident Individuo relata pouca ou nenhuma amplitude emocional Reductio da amplitude das emogdes: Pergunte ao pa acordo com © niimero de emog 2. Reduciio dos interesses Basear o escore na avaliagao da amplitude e di Individuo con: ¥ convincentemente apenas uma experiéneia emocional ‘ente se ele apresentou uma gama variada de emoges na semana anterior e avalie de ss descritas (Veja que a capacidade de vivenciar emogies difere da capacidade de evidenciar afeto) nsidade dos interesses do individuo CO que voc’ gosta de fazer? De que mais voce gosta? Voo8 fez essas coisas na semana passada? Vocé est interessado no que esté acontecendo no mundo? Voc® Ié jornais? Voo8 not jo na TV? Pode me contar algumas das noticias importantes da dtima semana? Voc® gosta de esportes? Qual & seu esporte favorito? Qual o seu time favorito? Quais so as prineipais pessoas desse esporte que voc® conhece? Voce praticou algum esporte durante a semana passada? Sentido normal de objetivo Redugdo minima do objetivo, pode ser extremo do normal Objetivos de vida algo vagos, mas atividades atuais sugerem um objetivo Individuo tem dificuldade em expressar objetivos na vida, mas atividades so dirigidas a um ou mais objetivos limitados 0s objetivos so muito imitados ou tém de ser sugeridos e as atividades 6, Nenhum objetivo de vida identificavel esto Focadas em ati qualquer um deles Redugiio dos interesses: Avaliar se 0 paciente tem amplitude e intensidade de interesses normais 3, Redueio do interesse social Avaliar com base nas respostas dos pacientes ds perguntas: Vocé mora sozinho ou com alguém? ‘Voce gosta de ficar junto de pessoas? Passa tempo com outras pessoas? ‘oo’ tem dificuldade em se sentir proximo delas? Como sio seus amigos? Com que frequéncia voc8 os encontra? Encontrou-s na semana passada? Falou com eles ao telefone? Quando vocés seencontraram nesta dltima semana, quem decidiu o que fazer e aonde ir? AAlguém esté preocupado com sua felicidade e seu bem-estar? Interesse Social normal Redugio minima do interesse social, pode ser extrem do normal Desejo de interagées sociais parece algo reduzido Redugio dbvia do desejo dein ciar contatos sociais, mas alguns contatos slo iniciados a cada semana, Reducio acentuada do desejo do individuo em inieiar contatos soeiais, mas alguns contatos sio mantidos por inieiativa dele (como com a famfia) 6, Nenhum desejo de iniciar qualquer interagdo social Reducio do interesse social: Avaliar 0 nivel de interesse social sondando 0 tipo de interagdes sociais ¢ sua frequéncia, Lembre-se de avaliar tendo como referéncia pessoa normal de idade comparavel. 4, Restrigio da quantidade da fala Nenhuma pergunta especifica; avalie com base em observacbes dur 1, Quantidade de fala normal 2. Redugo minima da quantidade, pode ser extremo do normal 3. Quantidade da fala esté reduzida, porém quantidade maior é obtida com minimo de estimulo 4, Flaxo da fala é mantido somente por estimulagdo regular 5. Respostas geralmente limitadas a algumas palavras e/ou detalhes s6 sio obtidas por estimulos ou subornos 6 Respostas geralmente nio verbais ou limitadas a uma ou duas palavras apesar das tentativas de se obter mais Restrigio da quantidade da fala: Este item nio requer perguntas especificas e é avaliado com base na observagdo da fala do paciente durante saentrevista, te a entrevista Todos os escores devem avaliar a fungo/o comportamento do paciente tendo como referéneia pessoa normal de idade comparivel Psicose e Esquizofrenia | 173fase avangada prodromos ——— gravidade dos sintomas negativos evolugao da esquizofrenia FIG. 9.4 Sintomas negativos na fase prodrémica. Os sintomas negativos da esquizofrenia podem ocorrer durante a fase prodro- mica, antes do desenvolvimento da sindrome complete, com sinto- ‘mas tanto positivos quanto negativos. Teoricamente, se os sintomas negativos prodrémicos pudessem ser identficados precocemente e tratados com intervencdes psicossociais ou farmacoldgicas an- tes do inicio da ruptura psicética, poderia ser possivelretardar ou mesmo impedir 0 inicio da sindrome completa ‘Além dos sintomas positivos e negativos da esquizofrenia Embora nao sejam reconhecidos formalmente como parte dos critérios diggndsticos da esquizofrenia, numerosos estudos. FIG. 9.5 Cinco dimensées sintomaticas da esquizofreni sindrome esquizofrénica pode ser concebida como consistindo em cinco dimensdes de sintomas e nao apenas nas duas dimensbes dos sintomas positives e negativos mostradas na Fig. 9.1. Essa des: construcao da sindrome esquizofrénica inclu, portanto, nao apenas os sintomas positives e negativos, mas também sintoras cognit Vos, afetivas e agressivos. 174 | Psicose e Esquizotrenia subclassificam os sintomas dessa doenga em cinco dimensies rio apenas sintomas positivos e negativos, mas também sin- tomas cognitivos, agressivos e afetivos (Fig. 9.5). Essa talvez seja uma maneira mais sofisticada, ainda que complicada, de se descreverem os sintomas da esquizofrenia, As superposicGes entre essas cinco dimensdes dos sin- tomas sio mostradas na Fig. 9.6A, e alguns sintomas de superposicao potencial sfo vistos na Fig. 9.6B. Ou seja, sintomas agressivos, como ataques, comportamentos ver- balmente abusivos e violéncia franca, podem ocorrer em associagiio com sintomas positivos, como delitios e aluci- nagdes, embora isso nem sempre aconteca. Pode ser dificil separar os sintomas da disfungao cognitiva formal daqueles presentes na disfungiio afetiva dos sintomas negativos, como éapresentado na Fig. 9.6B. Como as pesquisas tentam loca- lizar dreas espectficas de disfungdo cerebral para cada um desses dominios de sintomas, e os cientistas também tentam desenvolver melhores tratamentos para os sintomas nega- = @_@ => oe... > FIG. 9.6A e B Superposigao dos sintomas. Embora a esqui zofrenia possa ser dividida conceitualmente em cinco dimensoes sintordticas, como é mostrado na Fig. 9.5, na realidade ha muita superposicao entre tais dimensoes sintomaticas distintas (A). Mais especificamente, sintomas hostis, como agressividade e ofensas verbais, ocorrem frequentemente em associacao com sintomas po- sitivos (B). Pode ser dificil distinguir entre as alteractes da atencao do funcionamento executivo, assim como entre os sintornas afeti vos, como falta de interesse, e os sintomas negativos (B).QUADRO 9.10 Sintomas cognitivos da esquizofrenia Problemas em estabelecer ¢ manter objetivos Problemas em alocar recursos atencionais Problemas em focalizar atenga0 Problems em manter tengo Problemas em avaliar fungdes Problemas em monitorar desempenho Problemas em estabelecer prioridades Prablemas em modular comportamento com base em pistas socais Problemas de aprendizado seriado Flugncia verbal alterada Dificuldade na resolugao de problemas tivos, cognitivos e afetivos da esquizoftenia frequentemente negligenciados, encontram-se em curso tentativas de quan- tificagdo e avaliagdo isoladas desses sintomas. Mais especificamente, baterias de avaliagao neurops coligica esto sendo elaboradas para quantificar os sinto- ‘mas cognitivos, a fim de mostrar como eles so indepen- dentes dos outros sintomas da esquizofrenia, e para detec- tar melhoras cognitivas ap6s 0 tratamento com algumas drogas psicotrépicas novas que esto sendo testadas atual- mente, Os sintomas cognitivos da esquizofrenia e de outras doengas nas quais a psicose pode ser uma caracterfstica associada podem se superpor aos sintomas negativos, de modo que baterias de testes tentam diferenciar os sintomas cognitivos dos negativos. Os sintomas superpostos podem incluir 0 transtorno de pensamento da esquizofrenia ¢ 0 so, algumas vezes esquisito, da linguagem, incluindo inco- eréncia, dissociagdo e neologismos. Prejuizos da atengio edo processamento de informagSes sio outras alteragGes cognitivas especficas associadas 3 esquizofienia. De fato, o mais comum e mais grave dos prejuizos cognitivos na esquizofrenia pode incluir defeito da fluéncia verbal (capa- cidade de produgdo da fala espontanea), problemas de aprendizado sequencial (de uma lista de itens ou de uma sequéncia de eventos) e prejutzo da vigilancia envolvendo fungoes executivas (problemas para manter e focar a aten- 20, problemas de concentrago, de alocacao de prioridades ¢ de modulago do comportamento com base em pistas sociais) Sintomas cognitivos importantes da esquizofrenia estio listados no Quadro 9.10. Nao esto inclufdos os sintomas de deméncia e distirbios de meméria, mais caracteristicos da doenga de Alzheimer, mas os sintomas cognitivos da esquizofrenia enfatizam a “disfungao executiva”, o que inclu problemas no estabelecimento e na manutencio de objetivos, naalocagdo de recursos atencionais, na avaliacdo e no moni- toramento do desempenho, e na utilizagZo dessas habilidades para a resolucdo de problemas. E importante reconhecer ¢ ‘monitorar os sintomas cognitivos da esquizofrenia, porque ‘estes io 0 mais forte correlato do funcionamento no mundo real — ainda mais forte do que os sintomas negativos. FIG. 9.7 Sintomas positivos nos diferentes transtornos. 0s si tomas positivos nao estao ligados apenas a esauizofrenia, poder do ocorrer também em varios outros transtornos que podem estar associados a sintomas psicoticos, incluindo o transtorno bipolar, 0 transtorno esquizoafetivo, o transtorna psicético da infancia, a doenca de Alzheimer e outras deméncias organicas, a depressdo psicética e outros. Os sintomas da esquizofrenia nao sao necessariamente exclusivos dela E importante reconhecer que outras doengas graves, além da esquizofrenia, podem compartilhar algumas das mesmas cinco dimens6es sintomaticas descritas aqui para a esqui- zofrenia e mostradas na Fig. 9.5. Portanto, os transtornos além da esquizofrenia que podem ter sintomas positivos incluem transtorno bipolar, transtorno esquizoafetivo, depressiio psie6tica, doenga de Alzheimer ¢ outras demén- cias organicas, doengas psicsticas da infancia, psicoses induzidas por drogas e outros transtornos (Fig. 9.7). Os sintomas negativos também podem ocorrer em outros transtornos € podem igualmente se superpor aos siniomas cognitivos e afetivos que se observam nesses transtornos. Entretanto, como estados deficitérios primérios (Fig. 9.8), 0s sintomas negativos so exclusivos da esqui- zofrenia, Por outro lado, os sintomas negativos secundario: a outras causas so comuns na esquizofrenia, porém no necessariamente exclusivos dese transtorno (Fig. 9.8) A esquizofrenia certamente nio € 0 tinico transtorno que apresenta sintomas cognitivos. Autismo, deméncias pés- acidente vascular cerebral (vasculares ou por miiltiplos infartos), doenga de Alzheimer ¢ muitas outras deméncias orgdnicas (deméncia parkinsoniana/com corpos de Lewy, doenga de Pick ou degeneracao lobar frontotemporal etc.) também podem se associar a disfungSes cognitivas seme- Ihantes aquelas vistas na esquizofrenia (Fig. 9.9). Finalmente, sintomas agressivos e hostis ocorrem em. numerosos outros transtornos, especialmente naqueles com problemas de controle dos impulsos. Os sintomas incluem Psicose e Esquizofrenia | 175FIG. 9.8 Causas dos sintomas negativos. (Os sintomas negativos da esquizofrenia podem ser um défict nuclear primério da doenca (déficit 1°) ou secundario a depressao (2 a dep), a sintomas ex: trapiramidais (2° @ SEP), a privacao ambiental ou mesmo a sinto- mas positivos da esquizotrenia. ey FIG. 9.9 Sintomas cognitivos nos diferentes transtornos. Os sintoras cognitivos nao estéo associados unicamente a esquizo- fresia, mas também a varios outros transtornos, incluindo autismo, doenca de Alzheimer, acidentes vasculares cerebrais (pos-AVC) e muitos outros, mesmo violencia; comportamentos autoagressivos, incluindo suicfdio; e inc€ndio ou outros danos a bens pessoais. Outros tipos de impulsividade, como atuagdes sexuais, também esto nesta categoria de sintomas agressivos e hostis. Esses sintomas estio frequentemente associados a transtomo bipo- lar, psicoses da infaincia, transtomo de personalidade bor- derline, transtomo de personalidade antisocial, uso abusivo de drogas, doenga de Alzheimer e outras deméncias, trans 176 | Psicose e Esauizofrenia FIG. 9.10 Sintomas agressivos nos diferentes transtornos. Os sintomas agressivos € hostis esto associados a varias condicbes além da esquizofrenia, incluindo transtorno bipolar, transtorno do deficit de atencao e hiperatividade (TDAH), transtorno de conduta, psicoses da infancia, transtornos de personalidade borderline e an- tissocial, doenca de Alzheimer e outras deméncias. FIG. 9.11 Sintomas afetivos nos diferentes transtornos. Os sin- tomas afetivos nao s6 sao uma caracteristca tipica do transtorno de- pressivo maior, como também estao associados a outros transtornos Psiquatricos, incluindo transtorno bipolar, esquizofrenia e transtorno ‘esquizoafetivo, transtornos afetivos da infancia, formas psicéticas de depressao, transtornos afetivos e psicdticos resistentes ao tratamento € causas organicas de depressao, como o abuso de drogas. tomo do déficit de atengiio ¢ hiperatividade, transtornos de conduta em eriangas e muitos outros (Fig. 9.10). Os sintomas afetivos esto frequentemente associados 2 esquizofrenia, mas isso nao significa necessariamente que eles satisfagam aos critérios diagnésticos para trans- torno ansioso ou afetivo comérbido, Ainda assim, humor deprimido, humor ansioso, culpa, tensio, irritabilidade e preocupagio acompanham frequentemente a esquizofrenia. Esses diversos sintomas so também caracteristicas proe-fninentes de transtorno depressivo maior, depressio psic6- ica, transtorno bipolar, transtorno esquizoafetivo, demén- cias orgdnicas, transtomnos psicsticos da infncia e casos de depressao resistentes ao tratamento, transtorno bipolar ce esquizofrenia, entre outros (Fig. 9.11). Circuitos cerebrais e dimensées dos sintomas na esquizofrenia Assim como ocorre em outros transtomnos psiquidtricos, cconsidera-se que os diversos sintomas da esquizofrenia este- jam hipoteticamente localizados em regides cerebrais espe- cificas (Fig. 9.12). Mais especificamente, os sintomas po: tivos da esquizofrenia ha muito foram propostos hipoteti- camente como sendo originados em circuitos mesolimbicos disfuncionais, envolvendo especialmente 0 nucleus accum- bens. Considera-se que este micleo faca parte dos circuitos de recompensa do cérebro, de modo que nao é de se estra- har que problemas de recompensa e motivagio na esqui- Correspondéncia de Cada Sintoma com Circuitos Cerebrais Hipoteticamente Disfuncionais cértax mesolinbica! réstrontal euitos do recompensa do nucleus ‘accumbens rmesoimbico ‘cortex pré-srortal cortex prétonta orecateral ‘entomedtal cortex amigdala cortitotonta FIG. 9.12 Localizacao dos dominios de sintomas. Os diferentes dominios de sintomas da esquizofrenia sao hipoteticamente regula dos por regiées cerebrais especificas. Os sintomas positivos s30 em hipétese modulados por circuits mesolimbicos disfuncionais, enquanto os sintomas negativos estao associados a circuits me- socorticais disfuncionais e também podem envolver regides meso limbicas como o nucleus accumbens, que faz parte dos circuitos de recompensa do cérebro e contrbui, portanto, para a motivacao. 0 rucleus accumbens pode também estar envolvido no aumento da ‘requéncia de uso e abuso de drogas visto em esquizofrénicos. Os sintomas afetivos foram associados ao cortex prérontal ventro- mmecial, enquanto os sintomas agressivos (relacionados a0 contro- le dos impulsos) foram associados ao processamento anormal das informac6es no cortex orbitofrontal e na amigdala, e os sintomas ‘cognitivos foram associados a um processamento de informacées problematico no c6rtex prérontal dorsolateral. Embora haja super- posigao de funcdes entre diferentes regides cerebrais, conhecer as {que podem estar predominantemente envolvidas em sintomas es- pecfficos pode ajudar na personalizacao do tratamento de acordo como perfil sintomatico espectfico de cada paciente. zofrenia — sintomas que podem se superpor aos sintomas negativos ¢ levar ao tabagismo, abuso de drogas ¢ de dlcool — possam também estar ligados a essa érea do cérebro. O cértex pré-frontal é considerado um nodo-chave no nexo com circuitos cerebrais disfuncionais responsaveis por cada um dos sintomas remanescentes da esquizofrenia: mais especificamente, 0 cértex pré-frontal mesocortical ¢ ventromedial pelos sintomas negativos e afetivos, 0 eértex pré-frontal dorsolateral pelos sintomas cognitivos e 0 c6r- tex orbitofrontal e stuas conexdes com a amfgdala pelos sintomas agressivos e impulsivos (Fig. 9.12) E dbvio que esse modelo & excessivamente simplificado e reducionista, porque todas as éreas do cérebro tém varias funges e toda fungao certamente esté distribuida em mais de uma érea cerebral Mesmo assim, a alocagao de dimensdes sintométicas especificas a reas cerebrais particulares nio apenas ajuda nos estudos de pesquisa, mas tem valor tanto heuristico quanto clinico. Mais particularmente, todo paciente apre~ senta sintomas e respostas especificos & medicagio. Para se otimizar e individualizar o tratamento, pode ser til con- siderar os sintomas especificos que determinado paciente estd expressando e, portanto, as éreas do cérebro dess paciente especifico que esto hipoteticamente disfuncionais (Fig. 9.12). Cada drea do cérebro tem neurotransmissores, receptores, enzimas € genes especificos que a regulam, com alguma superposicZo, porém também com algumas diferencas regionais préprias; saber disso pode ajudar clinico a escolher as medicagdes monitorar a eficacia do tratamento. Por exemplo, os sintomas positivos da esquizofrenia sio teoricamente os mais solidamente ligados a area cerebral Sintomas Positivos: Considerar Neurotransmissores e Outras Moléculas que Regulam Circuitos Cerebrais Relevantes ; Neem J/™ FIG. 9.13 Sintomas positivos e circuitos mesolimbicos. Os sintomas positivos da esquizofrenia foram associados a circuitos mesolimbicos disfuncionais; os neurotransmissores que regulam 0 funcionamento neuronal mesolimbico incluem a dopamina (DA), que tem papel regulador proeminente, assim como varios outros neuro- transmissores que também exercem papéis reguladores importan- tes, porém talvez menores, como serotonina (SHT), Acido y-amino- butiico (GABA) e glutamato (gl Psicose e Esquizotrenia | 177cértex pré-frontal orbital, ‘medial e ventral, ‘emog6es afeto,impulsos, motwageo,introsse soci) cértex pré-frontal dorsolateral ‘cognigao resolugio de problemas, rmanutengao de objetvos, locacae do recursos emocionals) FIG. 9.14 Sintomas emocionais ¢ cognitivos e circuitos mesolimbicos. Os sintomas emocionais da esquizofrenia (como os sinto- mas afetivos e impulsivos, a auséncia de motivacao e a falta de interesse social) so teoricamente mediados por regides do cértex pré- frontal diferentes daquelas que medeiam os sintomas cognitivos. Mais especificamente, os sintomas emocionais da esquizofrenia foram hipoteticamente associados ao processamento anormal das informacdes no cértex pré‘rontal orbital, medial e ventral (esquerda), em uanto os sintomas cognitivos foram hipoteticamente associados ao processamento anormal das informaces no cértex préfrontal dor. solateral(dreta) mesolimbicainucleus accumbens e ao neurotransmissor dopamina, com envolvimento talvez, secundario dos neu- rotransmissores serotonina, glutamato, dcido y-aminobu- tirico (GABA) outros (Fig. 9.13). Por outro lado, sintomas emocionais como os afetivos e sociais estao mais solida- Sintomas Cognitivos: Considerar Neurotransmissores e Outras Moléculas que Regulam Circuitos Cerebrais Relevantes a DA NA f je N oar DLPFC |— > ou J XD reer vise. dina neuregulina FIG. 9.15 Sintomas cognitivos e cértex pré-frontal dorsolate- ral. 0 cértex pré-frontal dorsolateral, que esta ligado aos sintomas ccogritivos da esquizofrenia, & modulado pelo neurotransmissor do- pamina (DA), bem como por varios outros neurotransmissores, in- genes dos receptores de ™ sopamina 1.2.3, 4,5 | DLPFC NDS oor da trosina hidroxilase “oa ‘genes da MAO-A. calcion {gones do regulador de sinalizacio da protsina G(RGS4) FIG. 9.17 Genes que influenciam a dopamina. A determinacao das regides cerebrais e dos neurotransmissores reguladores envol vidos nos sintomas especiticos da esquizofrenia auxilia na identificacao dos genes que podem estar envolvidos na manifestacao desses sintomas. Por exemplo, a neurotransmissao pela dopamina (DA), que modula a atividade no cértex prérontal dorsolateral (DLPFC),¢ in- fiuenciada por varios genes, incluindo os genes da cateco-O-meti transferase (COMT), os genes do transportador de dopamina (DAT), os genes de diversos receptores de dopamina e muitos outros, alguns dos quais mostrados aqui. A identificacao das contribuicdes genet cas para os sintomas da esquizofrenia pode permit fnalmente abordagens genéticas na avaliacao do risco de pacientes e suas familias, assim como ajudar no desenvolvimento de drogas mais eficazes para o tratamento dos sintomas da esquizofrenia, Psicose e Esquizofrenia | 179ais e suas familias e ajudard na interpretagdo dos resultados de testes de neuroimagem funcional na avaliagdo dos endo- fenstipos biol6gicos, indicando qua eficiente € 0 proces samento de informagdes em regides cerebrais especificas € se eles aumentam as chances de alivio dos sintomas reduzem as chances de recidiva. Neurotransmissores e circuitos na esquizofrenia Dopamina ‘A base biolégica da esquizofrenia permanece desconhe- cida, Todavia, 0 neurotransmissor monoaminérgico dopa- mina (DA) hé muito exerce papel proeminente nas hipéte- ses sobre a esquizofrenia. Para se compreender 0 papel potencial da dopamina nesse transtorno, é importante rever primeiro como ela é sintetizada, metabolizada e regulada; ‘© papel dos receptores da dopamina; ¢ a localizagio de vias dopaminérgicas-chave no cérebro, Neurénios dopaminérgicos Os neurdnios dopaminérgicos utilizam 0 neurotransmissor dopamina (DA), sintetizado em terminais nervosos dopami- nérgicos a partir do aminodcido tirosina, depois de ser cap- tado pelo neurdnio do espaco extracelular e da corrente san- guinea por uma bomba de tirosina, ou transportador (Fig, 9.18). A tirosina é convertida em DA pela enzima limitante da velocidade de reagdo tirosina hidroxilase (TOH) e depois pela enzima dopa descarboxilase (DDC) (Fig. 9.18). A DA €entio captada pelas vesiculas singpticas por um transpor- tador vesicular de monoaminas (VMAT2) e armazenada até ser usada durante a neurotransmissao. O neurénio dopaminérgico tem um transportador pré- sindptico (bomba de recaptagao) denominado DAT, que € especifico para a DA e faz cessar a agio sindptica desta, retirando-a da sinapse e levando-a de volta ao terminal pré- sindptico, onde ela pode ser rearmazenada em vesiculas sindpticas para reutilizagZo subsequente em outra neuro transmissio (Fig. 9.19). Contudo, os DAT nao so encon- trados em densidade elevada nos terminais axGnicos de todos 08 neurénios dopaminérgicos. No cértex pré-frontal, por cexemplo, os DAT sao relativamente escassos e a DA é ina- tivada por outros mecanismos. O excesso de DA que escapa a0 armazenamento nas vesiculas sindpticas pode ser destru- {do no neurdnio pelas enzimas monoamino oxidase (MAO) ‘A ou MAO-B ou fora do neurdnio pela enzima catecol-O- ‘metil transferase (COMT) (Fig. 9.19). A DA que se difunde para longe das sinapses também pode ser transportada por iransportadores de noradrenalina (NET) como um “falso” substrato, e a aco de DA vai terminar desta maneira. Os receptores de dopamina regulam também a neuro- transmissao dopaminérgica (Fig. 9.20). O transportador de DA, DAT, eo transportador vesicular, VMAT2, sao tipos de 180 | Psicose e Esquizofrenia A Dopamina E Produzida transpertagor de trosina WR © 4 (dopamine) FIG, 9.18 Sintese de dopamina. A tirosina, precursora da dopa ‘mina, & captada nos terminais nervosos dopaminérgicos pelo trans- portador de tirasina e convertida em DOPA pela enzima tirosina tik 9 o gulameto ag oo 8 calcio receptor NMDA 1p6s-sinaptioo \ 9 calcio intracelular or fore) \ potenciacao de longa duragso FIG. 9.45 Neurotransmissao excitatoria normal nos recepto- res NMDA. Vé-se aqui a neurotransmissao excitatéria normal do tipo Nmetitdaspartato (NMDA) de receptores do glutamato. O re- ceptor NMDA é um canal iénico controlado por ligantes. Esse canal de transmissao rapida é um canal de calcio excitatério, A ocupacao dos receptores NMDA pelo glutamato faz os canais de calcio se abri rem € 0 neurénio ser excitado pela neuratransmissao, y Oo nal (Fig. 9.47). A sequéncia de neurotransmissio excitaté- ria progressivamente mais e mais perigosa pode comecar pela entrada de um excesso potencialmente reversivel de cdlcio nos neurdnios durante a neurotransmissio glutama- térgica, mediando os sintomas positivos da psicose e per- mitindo possivelmente a recuperaco completa do neurdnio (parte esquerda do espectro nas Figs. 9.46 e 9.48). Entre- tanto, esse estado de excitacdo excessiva pode levar também uma abertura perigosa do canal de calcio, porque uma quantidade excessiva de célcio que entre na célula pelos canais abertos iria envenenar a célula devido a ativacao pelo calcio de enzimas intracelulares (Fig. 9.48) que for- mam radicais livres inconvenientes (Fig. 9.49). Inicial- mente, 0s radicais livres comegam destruindo apenas os dendritos que servem como alvos pés-sinipticos para 0 glutamato (Fig. 9.50). Todavia, radicais livres em demasia iriam finalmente sobrecarregar a célula por agées t6xicas sobre membranas ¢ organelas celulares (Fig. 9.51), a bando por matar 0 neurdnio. Uma forma limitada de excitotoxicidade pode ser titil ‘como mecanismo de “poda” para a manutenco normal da Arvore dendritica (ver Fig. 2.32), livrando-se dos “galhos 202 | Psicose e Esquizofrenia secos” cerebrais como faz um bom jardineiro: a exeitoto- xicidade excessiva, porém, foi proposta hipoteticamente como sendo uma forma de poda descontrolada (Fig. 2.33). Isso acarreta, em hipétese, varias formas de neurodegene- ragdo, variando de condigdes neurodegenerativas lentas inexordveis, como a esquizofrenia e a doenca de Alzheimer, até a morte neuronal stibita e catastréfica, como no acidente vascular cerebral (Fig. 9.46), Hipétese do neurodesenvolvimento e genética da esquizofrenia A esquizofrenia é adquirida ou herdada? Muitas teorias contemporiineas sobre a etiologia da esqui- zofrenia propdem que essa doenga se origina de anorm: lidades no desenvolvimento do cérebro, Algumas sugerem que 0 problema é adquirido a partir do ambiente do cérebro fetal, como é mostrado na Fig. 9.43. A esquizofrenia pode, portanto, comegar por um processo neurodegenerativo adquirido que interfere no neurodesenvolvimento. Por exemplo, a esquizofrenia esta aumentada naqueles com hist6ria de complicacdes obstétricas na mae gravida — indo desde infecgdes virdticas, passando por inanigo, até pro- cessos autoimunes ¢ outros problemas desse tipo—, suge- rindo que uma lesiio do cérebro no inicio do desenvolvi- ‘mento fetal poderia contribuir para a causa da esquizofre- nia. Esses fatores de risco podem todos ter como via final comum a redugio dos fatores de crescimento de nervos (ver Fig. 2.17) ¢ também estimular alguns processos noci- vos que matam neurdnios criticamente importantes, como citocinas, infecgdes virais, hip6xia, traumas, inanic&o ou estresse. Isso pode ser mediado por apoptose ou por necrose (Fig. 2.10). Lesdes neuronais também podem ser mediadas por exci- totoxicidade, conforme discutido anteriormente (Figs. 9.46 29.51). Mais especificamente, se a excitotoxicidade tiver ocorrido particularmente no hipocampo ventral antes de terem sido completadas as conexdes no cérebro em desen- volvimento, algumas teorias do neurodesenvolvimento sugerem que isso poderia ter impacto sobre 0 desenvolvi mento do cértex pré-frontal e ocasionar perda da conexdo com essa drea (Fig. 9.52). Tal conjunto anormal de cone- xdes neuronais poderia ser o substrato biol6gico para os sintomas da esquizofrenia (Fig. 9.52). A excitotoxicidade que causa essa perda da conexao pode ser geneticamente programada ou deflagrada ambientalmente. Genes que afetam a conexo, a sinaptogénese e os receptores NMDA Embora a conexao neuronal anormal possa ser desencade- ada de muitas maneiras pelo ambiente (Fig. 9.43), acredita- se, cada vez mais, que os processos do neurodesenvolvi- mento subjacentes 4 esquizofrenia sejam influenciadosEspectro de Excitagdo pelo Glutamato nos Receptores NMDA. excttonidade| anos a fexctacao excessive neues a peloee ~ potencingo de fenga saps0 reodegeernto FIG, 9.46 Espectro de excitacdo pelo glutamato nos receptores N-metil-d-aspartato. Uma hipétese importante para a fisiopato- logia de transtornos neurologicos e psiquiatricos que tém evolucao neurodegenerativa é que o glutamato possa causar danos neuronais ‘ou morte de neurdnios através de um pracesso de neurotransmissao excitatéria normal que perde 0 controle, conhecido como excito- toxicidade. 0 espectro de excitacdo pelo glutamato vai da neurotransmissao normal, necessaria para as atividades neuronais como po- tenciacdo de longa duracdo, passando pela formacao de memérias e sinaptogénese; por um grau excessivo de neurotransmisso exc tatdria que pode acorrer quando 0 paciente apresenta sintomas patolégicos como psicose, mania ou panico; pela excitotoxicidade que acarteta danos aos dendritos, porém nao a morte neuronal pela excitotoxicidade lenta e progressiva ocasionando a degeneracao neuro- ral de muitos neurénios por periodo prolongado, tal como ocorre na doenca de Alzheimer ou possivelmente na esquizofrenia; até a exc toloxicidade subita e catastrofica que ocasiona neurodegeneracao e leva & perda de grande nimero de neurGnios de uma s6 vez, como 1 acidente vascular cerebral ‘morte neuronal 26; ekccy ‘excitago excessiva dos receptores NMDA pelo glutamato FIG. 9.47 Eventos celulares que ocorrem durante a excitotoxicidade, parte 1. A excitotoxicidade ¢ uma importante hipdtese stual para explicar 0 mecanismo neuropatolégico que pode mediar a via final comum de varios transtornos neurologicos e psiquiatricos caracteizados por evolucéo neurodegenerativa. A ideia basica é que 0 processo normal de neurotransmissao excitatoria enlouquece e, em vez da neurotransmissao excitatoria normal, as coisas se descontrolam e o neurénio é literalmente excitado até a morte. 0 mecanis- ‘mo excitotéxico se inicia supostamente por um processo patologico que desencadeia atividade glutamatérgica em demasia. Isso causa a abertura excessiva do canal de calcio, mostrada aqui, iniciando o processo de intoxicacao da célula por permitir a entrada nela de quan- tidade excessiva de calcio, Psicose e Esquizofrenia | 203sintomas positives ‘excesso de calcio ativa enzimas intracelulares FIG. 9.48 Eventos celulares que ocorrem durante a excitoto- xicidade, parte 2. 0 meio interno do neurdnio é muito sensivel 0 Calcio, pois um pequeno aumento na concentracao deste alteraas at vidades de diversas enzimas e também causa alteraodes na exctabil- reguladores dos recepiores NIDA alterados FIG. 9.57C e D Hipotese de hipofungao dos receptores NMDA nna esquizofrenia: papel de milltiplos genes de suscetibili- dade, parte 2. (C) Anormalidades nos genes da DISC-1 (desor ganizada na esquizofrenia-1) podem ocasionar perturbacdes na sinaliza¢éo pelo monofosfato ciclico de adenosina (AMPc) e, por conseguinte, alteracdes no funcionamento dos receptores meta botrépicos de glutamato. Anormalidades no gene que codifica a sinaliza¢ao do regulador da sinalizacao das proteinas G (RGS4) também podem alterar a sinaizacao dos receptores metabotropi cos de glutamato, Essas mudancas alterariam a neurotransmissé0 lutamatérgjca, por diminuir a beracao pré-sindptica do glutamato, ‘ocasionando, assim, a diminuicao das correntes pés-sindpticas do tipo Nmmeti-daspartato (NMDA). Conjuntamente, essas alteracdes ‘causariam 0 hipofuncionamento dos receptores NMDA, o que au mentatia 0 risco de esquizofrenia.(D) Anormalidades da disbindina, da neurregulina e da DISC-1 podem causar alteracdes no trafego, na fixacdo, na endocitase e na ativacao dos elementos regulado- res pos-sinapticos dos receptores NMDA. Isso causaria 0 hipofun- cionamento dos receptores NMDA e poderia aumentar 0 risco de desenvolvimento da esquizofrenia. 212 | Psicose e Esauizotrenia Quais so os candidatos a genes de suscetibilidade & esquizofrenia e como eles irio afetar 0 receptor NMDA? Alguns deles estdo relacionados no Quadro 9.12 e muitos siio mostrados na Fig. 9.58. Claramente, intimeros genes de suscetibilidade podem afetar diretamente o glutamato € seu cotransmissor d-serina (p. ex., DISC-1, neurregulina, disbindina, DAOA, RGS4); suas acdes hipotéticas sobre 0 sistema glutamatérgico estdo ilustradas nas Figs. 9.53 a 9.58. Além disso, alguns outros neurotransmissores, como dopamina, serotonina, GABA e acetilcolina, também afe- tam 0 receptor NMDA, nao apenas por interagio direta com neurénios glutamatérgicos através de circuitos cere- brais que utilizam esses outros transmissores, como tam- bém em virtude de o fato de alguns dos genes que afetam glutamato (p. ex., neurregulina, RGS4) também afetarem esses outros neurotransmissores (Fig. 9.58). Genes de sus- cetibilidade adicionais podem modular os outros neuro- ransmissores, ocasionando modulagdo aberrante da plas- ticidade do NMDA e contribuindo, portanto, para o risco genético de esquizofrenia. Alguns desses outros genes regu- Jam os receptores, as enzimas, as moléculas sinalizadoras © as sinapses de serotonina, dopamina e acetilcolina (Qua- dro 9.12 e Fig. 9.58). Na presenga de combinagdes sufi- cientes de influéncias genéticas agindo direta e indireta- mente, os receptores NMDA podem nao funcionar adequa- damente, tornar-se hipofuncionantes e—além de causarem, alteragdes na atividade neuronal de circuitos cerebrais jé descritos (ver Figs. 9.39 a 9.42) — podem provocar tam- bém potenciagiio de longa duragao, plasticidade sinaptica € conexiio anormais, destegulacdio dos receptores AMPA ¢ forca sindptica inadequada desses circuitos (Fig. 9.58). Conclusao Os estudos genéticos da esquizofrenia identificaram alguns ‘genes de suscetibilidade que aumentam 0 risco de esquizo- frenia, mas ndo causam a doenca. Como os mais conhecidos mais replicados desses genes estao envolvidos no neurode- senyolvimento, na capacidade de conexdo neuronal ena sinap- togénese, muitos cientistas acreditam atualmente que a esqui- zolrenia € causada por varias combinagGes possiveis de mi tos genes diferentes, associadas a estressores do ambiente, conspirando para causar 0 neurodesenvolvimento anormal, As evidéncias genéticas e farmacolégicas na esquizofrenia também apontam para neurotransmissio anormal nas sinapses glutamatérgicas, envolvendo possivelmente receptores NMDA hipofuncionantes. Estao sendo testadas varias terapias novas que tém como alvos os receptores NMDA, € 08 novos trati- mentos da esquizofrenia sao discutidos no Cap. 10. Neuroimagem dos circuitos na esquizofrenia A aquisigao de imagens funcionais dos circuitos nos pacien- tes esquizofrénicos sugere que o processamento de infor- mages se encontra anormal em éreas cerebrais-chave liga-Hipétese de Hipofuncao dos Receptores NMDA na Esquizotrenia: ‘Moduladores de Neurotransmissores-chave e Multiplos | Genes de Suscetibilidade Convergem para os Receptores NMDA En i = pao may & Aves =e | ap: [eso] ABA fae _- EE sr ra TS] == nest receptor NMDA | iota dos RADA arama 2 / \ | pastoidade sindpsica © forga ‘conexio anormais singpica inadequada FIG, 9.58 Hipétese de hipofuncdo dos receptores NMDA (N-metil-d-aspartato) na esquizotrenia: moduladores de neurotrans- mnissores-chave e miitiplos genes de suscetibilidade convergem para os receptores NMDA. Ha forte convergéncia de genes de ‘uscetbiidade 4 esquizofrenia para a conexdo, a sinaptogénese e a neurotransmissao nas sinapses glutamatérgicas, especificamente nos receptores NMDA, apoiando a hipétese de hipofuncao dos receptores NMDA na esquizofrenia. As acdes hipotéticas especticas de quatra geneschave mostrados aqui sao iistradas com detalhes na Fig, 9.57 listo &, os genes de suscetibiidade DAOA (ativador da c-aminodci fo oxidase), dsbindina, neurregulina e DISC-1 (desorganizada na esquizofrenia-]. Outros genes de suscetibildade também so mostrados du inclusive aqueles que afetam diversos neurotransmissores envolvidos na modulacao do glutamato e dos receptores NMDA, a exemplo to Acido -paminobutico (GABAY, da aceticoin (ACH), da dopamina (DA) e da serotonina (SHT). [sso é, anormalidades nos genes de dversos reurotransmissores que regulam os receptores NMDA poderiam ter aces corrente abaixo adicionais sobre o funcionamento do glutamato resses receptores. Assim, os genes que regulam outros neurotransmissores também podem constituir genes de suscetbilidade & esquizo- frenia [sso inclu aqueles que afetam a ACh, como os genes da RGSA (regulador da sinalizacao das proteinas G4) e da CHRNA7 (subtipo de receptores colinrgicos ricotinicos a7} 0s genes que afetam a SHT (RGS4 bem como os genes da moncamino oxidase A, ou MAO) © 0s, {enes do trensportador de serctonina (SHTT);finalmente, maiiplos genes que afetam a DA (RGS4, MAO-A) e também genes das enzimas cateco!metitransterase (COMT)e tirosina hidroxilase (TOHI; genes dos receptores de doparina D2 e D3 (D2R e D3R)e finalmente genes das proteinas reguladoras espinofiina e calcion, A ideia é que qualquer um desses genes de suscetibiidade poderia conspirar para produzir hipotuncao dos receptores NMDA, o que levaria @ potenciacdo de longa duracdo (LTP) anormal, plasticidade sindptica e conexéo anormais, force snaptica inadequada e/ou desregulacao dos receptores do tipo acido eamino-3hidrox:5 meti-4isoxazolpropidnico (AMPA). Qualquer combinacdo de fatores de risco genético suficientes com um estresse ou risco ambiental também sufciente faré com que a suscebbiidade 4 esquizotrenia se manfeste como doenca esquizofrénica, com a presenca de sintomas da sindrome completa. Psicose e Esquizofrenia | 213das a sintomas espeefficos deste transtorno, Por exemplo, aesquizofrenia caracteriza-se por sintomas cognitivos teo- ricamente ligados ao processamento de informagdes pelos circuitos que envolvem o cértex pré-frontal dorsolateral (DLPFC). Pode-se usar 0 teste de digitos invertidos (Fig. 9.59) para ativar o DLPFC (Fig. 9.59B). Isso também foi discutido no Cap. 8 ¢ esté ilustrado nas Figs. 8.8 a 8.10. Alguns estudos mostram que a ativagao do c6rtex pré-fron- tal se encontra baixa na esquizofrenia, mas outros mostram que esté alta (Fig. 9.60). A melhor explicacdo para isso pode ser que a disfungdo cortical pré-frontal na esquizofrenia seja ‘mais complexa do que apenas “alta” (hiperativacao) ou “baixa’ (hipoativaco), podendo ser mais bem caracterizada como “fora de sintonia”, A sintonia dos neurdnios piramidais pré- frontais € discutida no Cap. 7 e esté ilustrada nas Figs. 7.25 7.26. De acordo com esse conceito, a ativagio excessiva ou insuficiente da atividade neuronal no cértex pré-frontal esta sub6tima e pode ser potencialmente sintomatica, Como 0s circuitos na esquizofrenia podem estar tanto hiperativos como hipoativos? Os esquizofrénicos parecem utilizar mais recursos pré-frontais na execucZo de tarefas cognitivas e, mesmo assim, obtém menor preciso, porque apresentam alteragdes cognitivas apesar de seus melhores esforgos. Para ter um desempenho préximo do normal, os [ANTES 4 GANTES a} Teste de Digitos Invertidos Li Bi x dD} o-Antos } — antes SN sofa noeravapio serra basal tiptvagso esquizofrénicos recrutam o DLPFC, mas o fazem de modo insuficiente, recrutando mais recursos neurais ¢ hiperati- vando o DLPFC (Fig. 9.60). Quando tém desempenho ruim, niio conseguem recrutar e manter adequadamente o DLPFC, demonstrando, pois, hipoativagao (Fig. 9.60). Assim, os circuits do DLPFC podem estar insuficientemente ativos ¢ “hipofrontais” ou hiperativos e ineficientes. E interessante notar que os irmaos nao afetados de pacientes esquizofrénicos podem ter © mesmo processa- mento ineficiente de informagdes do DLPFC que estes Uiltimos apresentam (Fig. 9.61). Embora possam ter um ‘grau leve de alteragdio cognitiva, os irmios nao afetados deixam de compartilhar 0 fendtipo clinico completo da sindrome esquizofrénica; todavia, a neuroimagem revela que eles podem compartilhar © mesmo endofenstipo bio- logico de funcionamento ineficiente do DLPFC durante a execucio de tarefas cognitivas que caracteriza os irmos portadores (Fig. 9.61). Os irmaos nao afetados podem, por- tanto, compartilhar com aqueles afetados alguns dos genes de suscetibilidade esquizofrenia, porém nio em ntimero suficiente dos genes de risco para ter a sindrome esquizo- frénica completa propriamente dita. A neuroimagem fun- cional tem o potencial de revelar endofendtipos biol6gicos clinicamente silenciosos nos irmaos niio afetados de esq) FIG, 9.59 Teste de digitos invertidos. Estudos de neuroimagem funcional sugeriram que o processamento de informacées na esqué zofrenia esta anormal em algumas regides cerebrais. 0 processamento de informacdes durante tarefas cognitivas foi avaiado usando-se Co teste de digitos invertidos. Na variante O-antes do teste, os participantes veem um ndmero numa tela e indicam, entao, qual € 0 nime- ro. No teste L-antes, os participantes veem um estimula, mas no respandem; depois de ver o segundo estimulo, o participante aperta, eto, um botdo correspondendo ao primeiro estimulo, 0 “n pode ser qualquer nimero, com os niimeros mais altos associados a maior dificuldade. A realizacao do teste de digitos invertidos acarreta a ativacao do cértex pré-frontal dorsolateral (DLPFC), mostrada aqui pelo DLPFC aceso em puiroura (ativagao normal). 0 grau de ativacao indica quao eficiente é 0 processamento de informacdes no DLPFC, com a ativacdo excessiva e a hipoativacao associandose, ambas, a um processamento ineficiente das informacces. 214 | Psicose e EsquizotreniaxX * M alc % L aa =e 2 ~ ” be - = mM Qa F 5 i Fi a > See —— FIG, 9.61 Teste de digitos invertidos em irmao de esquizofré- nico. Como irmaos compartiham alguns dos mesmos genes, 0 ir imios de esquizofrénicos podem herdar os genes que comprometem ‘a capacidade de processamento de informagdes, sem herdar todos os genes necessérios para a esquizotrenia, Assim, sua ativacdo cortical seu desempenho cognitivo podem ser anormais, mas eles podem ndo ter nenhuma das outras caracteristicas da esquizofrenia, a Of FIG. 9.60 Teste de na esquizofrenia. Os esquizotrénicos 2) evidenciam processamentoineiciente de informacées durante desafios cognitivos como 0 teste de digitos invertidos. Para ter desempenho proximo do normal, es ses individuos tém de recrutar maiores Tecursos neuronais, ocasionando hipera- tivacdo do cortex pré-trontal dorsolateral (DLPFC). Sob aumento da carga cognitva, orém, os esquizofrénicos nem recrutam nem mantém, apropriadamente, 0 DLPFC, ‘com consequente hipoativacao. ® zofrénicos que compartilham alguns dos mesmos genes de risco, mas nao tém combinacdes suficientes dos genes de risco para virem a apresentar a doenga. A neuroimagem funcional também temo potencial de revelar endofenstipos biolégicos clinicamente silenciosos em pacientes pré-sin- tomiticos destinados a evoluir até a sindrome esquizof nica integral. No entanto, muitas pesquisas adicionais so necessérias para verem se isso tera utilidade clinica. (Os sintomas afetivos e negativos da esquizofrenia podem envolver outras areas do e6rtex pré-frontal, como as reas orbital, medial e ventral (ver Fig. 9.14). Juntamente com a amigdala, 0 nucleus accumbens ¢ outras regides, essas reas cerebrais constituem um sistema “ventral” envolvido no processamento emocional. Esse sistema interage com o sistema “dorsal” que inclui o DLPFC e modula os impul- sos que deixam o sistema ventral (Fig. 9.62). Osistema ventral (Fig. 9.62) inclui as dreas orbital, ven- tral e medial do e6rtex pré-frontal (ilustradas na Fig. 9.14), aamigdala (mostrada na Fig. 9.63) e 0 nucleus accumbens (visto na Fig. 9.62), regides cerebrais importantes para a identificagdo e a avaliagao de estimulos emocionais e para a geragiio de resposta emocional adequada. O sistema dor- sal inclui ndo apenas © DLPFC, mas também o hipocampo. Esse sistema retine os recursos cognitivos necessérios para ‘manter a resposta emocional do sistema ventral ou modu- lara resposta. O sistema dorsal escolhe o impulsocompor- tamental adequado em resposta nio apenas 2s emogdes, mas também as exigéncias do ambiente e dos objetivos intemos do individuo. Psicose e Esquizofrenia | 215regulagao do orsal | estado naive ventral aoe avalaio ‘eotoras ogatvos FIG. 9.62 Regulacdo dorsal versus ventral do afeto. Os sintomas afetivos e negativos da esquizofrenia podem ser gerados pelo sistema ventral, que inclui crtex pré-rontal ventromedial (VMPFC), nucleus accumbens e amigdala, e podem ser regulados pelo sistema dorsal, que inclui cértex pré-frontal dorsolateral (DLPFC). Reconheceu-se, hé muito, que a esquizofrenia apresenta alteragdes da capacidade de identificar e interpretar, com preciso, emogoes provenientes de fontesexplicitas, incluindo expressées faciais. Isso pode dever-se ao processamento ine- ficiente das informagdes no sistema ventral e pode ser men- surado através de neuroimagens da resposta da amfgdala (Fig. 9.63) a estimulos emocionais, especialmente a expres- ses faciais. A amigdala é, normalmente, ativada pelo exame de faces assustadoras e ameagadoras ou pela avaliacdo de quao alegre ou triste um rosto pode estar ao tentar-se parear amigdala moduagio da vgn eda atengao a informarsos FIG. 9.63 Amigdala. A amigdala esta envolvida na modulacao da viglancia, da atencao e das reacGes a informacdes emocionais perceptiveis. Estudos de neuroimagem funcional examinaram a ati vidade da amigdala para determinar a eficiéncia do processamento de informacées em esquizotrénicos durante a exposicao a estimu: los emocionais. 216 | Psicose e Esquizotrenia as emogdes de uma face com a outra (Fig. 9.64). Isso € discutido no Cap. 8 e ilustrado nas Figs. 8.11 a 8.13. Enquanto as pessoas normais podem ativar a amigdala em resposta a rostos assustadlores ou assustados ou a rostos emocionalmente carregados (Fig. 9.644), isso pode nao ocorrer com pacientes esquizofrénicos (Fig. 9.64B). Isso pode representar uma distorgao da realidade, assim como alteragdo no reconhecimento de emogdes negativas e na ndificagdo de emogdes negativas na esquizofrenia. A aborar a resposta emocional “normal” a um rosto assustador pode constituir também a incapacidade de interpretar pistas sociais e pode ocasionar distorgdes do juizo critico e do raciocinio na esquizofrenia, Portanto, os sintomas negativos ¢ afetivos da esquizofrenia podem dever-se, em parte, a auséncia de processamento emocional em circunstancias nas quais isso deveria ocorrer Por outro lado, um rosto neutro ou um estimulo neutro pode provocar pouca ativacdo da amigdala na pessoa nor- mal (Fig. 9.65A) e, no entanto, causar reagdo excessiva no esquizofrénico, que pode erroneamente julgar pessoas de forma negativa ou concluir incorretamente que outra pessoa tem fortes impressdes desfavordveis a respeito dele ou pode até ser uma ameaca (Fig. 9.65B). A ativagio do processa- mento emocional na amigdala, quando inadequada, pode estar acompanhada de sintomas paranoides e ocasionar fun- cionamento interpessoal deficiente, incluindo problemas de comunicacao social. Os esquizofrénicos podem, portanto, apresentar déficits do reconhecimento de emogbes, que podem manifeestar-se como sintomas positivos ou negativos do transtorno, O endofenstipo biol6gico subjacente a at vagdo da amigdala (ou auséncia de ativagio) no circuito ventral de processamento emocional pode ser avaliado pela neuroimagem, quer 0 paciente esteja apresentando os sin- tomas ou no. Avaliar aet do processamento de infor-paciente esquizotrénico a iperativagao| noxmal basal ripoatvacso FIG. 9.64A e B Estimulos de medo ¢ esquizofrenia. (A) Normal- mente, 2 exposicao a estimulo emocional, como um rosto assusta- dor, cause hiperativacao da amigdala. (B) Pacientes esquizofrénicos apresentam, com frequéncia, alteracdes na capacidade de identificar einterpretar estimulos externas. A explicacao neurobiol6gica subja cente isso pode ser 0 pracessamento ineficiente das informacées ro sstema ventral. Neste exemplo, a amigdala ndo foi recrutada ade- ‘uadamente durante a exposicao ao estimulo emocional, magdes emocional pode ajudar os clinicos a identificarem ecompreenderem os sintomas emocionais que os pacientes esquizofténicos tém dificuldade de expressar. Resumo Este capitulo proporcionou a descrigdo clinica da psicose, com énfase especial na doenga psicética que caracteriza a esquizofrenia. Explicamos a hipstese dopaminérgica desse transtorno e a hipétese relacionada & hipofungao dos recep- tores NMDA, que so as principais hipéteses para explicar ‘0s mecanismos subjacentes aos sintomas positivos, nega- tivos afetivos da esquizofrenia. Foram descritas as principais vias dopaminérgicas e glu- tamatérgicas no cérebro. A atividade excessiva do sistema dopaminérgico mesolimbico pode mediar os sintomas posi- tivos da psicose e estar ligada aos receptores glutamatérgicos NMDA hipofuncionantes na via glutamatérgica descendente do e6rtex ao tronco cerebral. A atividade insuficiente do sistema dopaminérgico mesocortical pode mediar os sinto- ‘mas negativos, cognitivos e afetivos da esquizofrenia e tam- bém estar ligada a receptores NMDA hipofuncionantes. [A sintese, 0 metabolismo, a recaptagio e os receptores tanto de dopamina quanto de glutamato foram descritos normal pacionte esquizofrénico hiperatwacéo bacal ipostiagso| FIG. 9.65A e B Estimulos neutros e esquizofrenia. (A) Normal ‘mente, a exposicdo a estimulo neutro, como um rosto neutro, causa pouce ativacao da amigdala. (B) Os esquizofrénicos podem julgar, ferroneamente, outras pessoas como ameacadoras, com ativacao inadequada da amigdala anteriormente, Os receptores de dopamina-2 sio alvos de todas as drogas antipsicéticas conhecidas. Os receptor glutamatérgicos do tipo NMDA requerem a interago no apenas com 0 neurotransmissor glutamato, mas também ‘com 08 cotransmissores glicina ou d-serina, Discutiram-se tanto a hipétese neurodegenerativa quanto a do neurodesenvolvimento da esquizofrenia Embora eventos neurodegenerativos como lesdes cere- brais fetais ou a excitotoxicidade possam contribuir para a esquizofrenia, as pesquisas atuais apontam, muito for- temente, para a base que envolve 0 neurodesenvolvimento, mediado por toda uma gama de genes de suscetibilidade que regulam a capacidade de conexdo neuronal ¢ a for- ‘magio de sinapses. Muitas pesquisas genéticas convergem paraa possibilidade de que a formacao anormal de sinapses, — especialmente aquelas que utilizam glutamato como neurotransmissor e as que funcionam com receptores do tipo NMDA — seja uma fatha bioldgica central na esqui- zofrenia, Podem-se adquirir imagens de circuitos neurais disfun- cionais nos pacientes esquizofrénicos, incluindo aqueles do cértex pré-frontal dorsolateral ligados aos sintomas cog- nitivos e os da amigdala ligados aos sintomas de desregu- Jago emocional. Psicose e Esquizotrenia | 217