SINDROMUL VON HIPPEL LINDAU

Dr.Jitianu Beatrice
rezident an III
Hemangiomul capilar al retinei a fost descris prima data ca entitate clinica de von Hippel in
1904,leziunile retiniene fiind hamartoame,mostenite,cu transmitere autozomal dominanta,cu
penetranta variabila.Asocierea intre tumorile vasculare retiniene si hemangioblastoamele
cerebeloase a fost observata de Lindau in 1926 si realizeaza maladia von Hippel
Lindau.Combinatia manifestarilor oculare cu afectarea sistemica realizeaza sindromul von
Hippel Lindau.
Genetica
Este o boala rara,mostenita in majoritatea cazurilor,cu transmitere autozomal dominanta,cu
penetranta incompleta,variabila.Gena ce determina predispozitia ptr. boala gena VHL,se gaseste
pe bratul scurt al cromozomului 3 si codifica exprimarea generala a ARN mesager,prin proteina
VHL ce se gaseste in citoplasma.Functia proteinei pare sa fie legata de reglarea
transcriptiei.Gena VHL se comporta ca o gena supresoare tumorala clasica,functia ei normala
fiind de a preveni cresterea celulara neregulata.Cand se mosteneste o mutatie germinala,se
inactiveaza o alela a genei,iar a doua mutatie ,dobandita,este afectata si cealalta alela a ei in
celulele somatice,ducand la pierderea capacitatii de supresie tumorala si crescand astfel riscul
progresiei maligne.Expresia larg raspandita a proteinei VHL explica manifestarile pleiotropice
ale bolii.
Frecventa
-in USA 1/36000 nasteri.Afecteaza toate rasele,si nu exista predilectie ptr. sex.Apare
frecvent in a doua a treia decada de viata,desi poate apare la orice varsta.
Manifestari oculare
Angiomatoza retiniana apare in 2/3 din cazuri si este prima manifestare a bolii,in
majoritatea cazurilor,aparand inaintea manifestarilor sistemice.
Hemangioblastoamele retiniene(varsta medie la prezentare este de 30 ani) variaza ca
marime,de la mici puncte rosii intraretiniene,prea mici ptr. a fi detectate oftalmoscopic,la
noduli rosii mici, apoi la o masa rosie portocalie ce proemina in vitros,cu dimensiuni mai
mari de 1cm diametru,ce ocupa mai mult de un cadran la FO.Hemangioblastomul tipic
retinian este mai mare de 0,5mm diametru,asociat cu vase tortuoase,dilatate,aferente si
eferente.Cu cat tumora e mai mare,cu atat vasele sunt mai mari si mai dilatate.Tumorile
vasculare sunt bilaterale, multifocale,putand apare oriunde,dar mai frecvent au fost
vazute in cadranul temporal si ecuatorial.Cresterea leziunilor preexistente si dezvoltarea
altor noi leziuni in retina anterior neafectata apare frecvent,necesitand urmarire
periodica.Majoritatea hemangioamelor retiniene dau exudare intra si subretiniana,cu
aparitia hemoragiilor,exudatelor dure.In cazurile avansate,poate apare decolare de retina
totala exudativa.Glioza si modificarile pigmentare retiniene apar la suprafata
leziunii.Exudatele intra si subretiniene mimeaza maladia Coats.Hemangioamele capilare

periferice dezvolta exudate maculare cu scaderea marcata a AV.Exudatele maculare sau

decolarea de retina
Justifica simptomele vizuale,si pot progresa in retinopatie proliferativa si glaucom
secundar.Ocazional,apare vitreoretinopatie proliferativa,ca raspuns la hemangioamele
retiniene,acest fenomen ducand la decolare de retina tractionala.Membrnele
epiretiniene,hemoragia vitreana,neovascularizatia retiniana,decolarea de retina exudativa
si tractionala pot apare de asemenea.Pierderea vederii se datoreaza decolarii de
retina,leziunilor maculare:exudate dure,edem macular,extensia fluid subretinian la
macula.Hemangioblastoamele retinei si ale nervului optic pot apare in acelasi ochi
impreuna sau separate in AO.Oftalmoscopia indirecta si AFG pot ajuta mult in
descoperirea leziunilor mici incipiente.
Hemangioamele nervului optic sunt de 3 varietati:
-cel mai usor de recunoscut este cel endofitic,ce creste anterior in vitros,dar lipsesc vasele
dilatate
-tipul sesil-apare plat,prost delimitat,galben portocaliu,ce determina ingrosarea retinei.
-tipul exofitic-creste spre spatiul subretinian,nu se vad vasele aferente si eferente.
La examenul anatomopatologic,hemangioblastoamele sunt formate din:
- canale vasculare captusite de celule endoteliale,intr-o stroma formata de celule
gliale,poliedrice,fusiforme,vacuolizate,celule endoteliale fiind asemanatoare celulelor
embrionare si din pericite
-celule spumoase ce contin lipide
-fenomenul de leakage la nivelul vaselor tumorii,cu exudate dure si hemoragii,la
microscopie electronica,vasele prezinta fenestratii
Angiofluorografia-arata umplerea rapida a tumorilor vasculare cu hiperfluorescenta
precoce in faza arteriala si fenomenul de leakage in faza tardiva
MANIFESTARILE SISTEMICE
Afectarea sistemului nervos central
Manifestarile sistemice majore sunt hemangioblastomul capilar cerebelos,ce apare
manifest la 30 ani,e localizat exclusiv subtentorial,apare la 50%cazuri.Mai pot apare
hemangioblastoame in maduva spinarii-zona cervicala inferioara si toracica,putand da o
parapareza spastica,ce poate progresa pana la sindromul de compresiune medulara totala,
mai rar in bulb si punte.In10%cazuri au fost multiple tumori vasculare cedau cresterea
presiunii intracranienesi semne neurologice din partea cerebelului,in 20%cazuri se
asociaza cu tumori retiniene.Leziunilecerebeloase se prezinta ca mase tumorale craniene
in fosa posterioara,cu simptome cronice de migrene,vertij,voma,ataxie.RMN cu substanta
de contrast detecteaza cel mai bine hemangioblastoamele.Tratamentul lor este
neurochirurgical.
Afectarea renala
76% din bolnavi au multiple chisturi renale,ce au predilectie ptr.a degenera in carcinom
renal cu celule clare,cauza principala a mortalitatii
-este prezenta clinic in 10% cazuri,dar creste riscul aparitiei lui la 60 ani,media varstei la
care apare este 44ani.
-se mai pot intalni hemangioame renale si adenoame benigne renale.

-periodic se face examenul rinichiului prin echografie,TC,RMN,fiind obligatoriu la

pacienti si la rudele cu risc crescut.
-tratament-excizia partiala,nefrectomie partiala si excizia tumorii,dializa
-Feocromocitomul -afecteaza7-10%din pacienti,bilateral,benign.Determina cresterea
tensiunii arteriale paroxistica si la bolnavii cu tumori vasculare cerebrale da hemoragii
subarahnoidiene.Se cerceteaza acidul vanililmandelic in urina/24 ore la pacienti si rude.
Alte leziuni
1. Chistadenomul papilar al epididimuluipoate apare bilateral,sugestiv.
2. Multiple chisturi pancreatice si ocazional carcinom pancreatic
3. Multiple chisturi in ficat ,splina,plaman,suprarenale,oment,ovare
4. Policitemia-data de tumorile renale ce secreta substante hematoformatoare
asemanatoare eritropoetinei
5. Recent s-au descoperit tumori ale sacului endolimfatic,prezente cu simptome
otologice ca surditate,tinitus.
Diagnosticul pozitiv
Pentru ca boala are o mare variabilitate de manifestari,s-au stabilit criterii de diagnostic:
1. Mai mult de un hemangioblastom in SNC sau in retina
2. 1 hemangioblastom in SNC/retina+o manifestare viscerala-chisturi multiple
renale,pancreatice,hepatice;feocromocitom;carcinom renal
3. Istoric familial,alaturi de o manifestare de mai sus.
Teste genetice sau sfatul genetic se face ptr.identificarea mutatiilor genetice,ptr.bolnavi si
rude.Obligatorii si controalele;oftalmologic,urologic,neurochirurgical,endocrinologic.
Evolutia bolii oculare are 5 stadii:
1. mici grupuri capilare de marimea unui microanevrism diabetic,greu de vizualizat
oftalmoscopic,dar vizibil la AFG
2. angioame retiniene
3. std.exudativ
4. decolare de retina exudativa sau tractionala
5. complicatiile decolarii de retina:uveita,glaucom,ftizia globului.
Diagnosticul diferential
-Neoplazia multipla endocrina prezinta pe langa feocromocitom,tumori
ale
paratiroidelor,carcinom tiroidian.
-Polichistoza renala prezinta chisturi numeroase,potential mic de degenerare
maligna,prezenta leziunilor SNC,dar aici apar microanevrisme arteriale si nu
hemangioblastoame.Are frecvent chisturi hepatice,rare in von Hippel Lindau.
-Scleroza tuberoasa-tumora tipica aici este angiomiolipomul,ce apare caracteristic
RMN.Prezinta manifestari dermatologice cum ar fi:fibrom facial sau periunghial,risc
crescut de retard mental,asocierea epilepsiei.
-Telangiectazii retiniene
-Macroanevrism retinian
-Mase coroidiene-tumori sau metastaze
Examene de laborator-se fac anual ,ptr.pacienti si suspecti:hemoleucograma-ptr
policitemie,determinarea
acidului
vanililmandelic
si
metanefrinelor
in
urina/24ore,hematuriei ptr carcinom renal si citologia urinei ptr. celule tumorale.
Explorari imagistice
Anual se fac CTabdominal,cranian,echografie abdominala ptr.rinichi.

TRATAMENTUL
Pe baza istoriei naturale progresive si potentialului mare de crestere,se recomanda
obliterarea lor,chiar daca AV nu e afectata.Modalitatile de tratament depind de
marimea,localizarea,numarul
leziunilor.Pot
fi
tratate
cu
laser
fotocoagulare,crioterapie,diatermie,sau radioterapie.Tehnici ptr. laser fotocoagulare
includ tratamentul direct al leziunii,laser pe artera ce hraneste tumora,ptr a reduce fluxul
sanguin in tumora si tratamentul difuz in jurul leziunii ptr a preveni extensia
exudatelor.Laser Argon sau colorat galben este bun in leziuni mici periferice,necesitand
mai multe sedinte de tratament,si trebuie sa determine decolorarea tumorii.
Crioterapia se foloseste ptr. leziuni mici,anterioare,dar si-n leziuni mari,prin tehnica
inghetare dezghetare.Dezavantaj-in leziuni mari,tinde sa produca exudatie masiva
subretiniana si hemoragii vitreene.Pentru a scade riscul hemoragiilor,se fac nu mai mult
de 2-3 cicluri/sedinta.
Radioterapia este un tratament mai nou pentru aceasta entitate.Radioterapia cu placa
episclerala apare folositoare in leziuni cu decolare de retina exudativa extensiva,iar in
leziunile epipapilare se poate folosi iradierea cu particule incarcate.
Peelingul membranelor epiretiniene maculare a fost raportat dupa obliterarea leziunilor
periferice.Ocazional,tratamentul obliterant poate duce la decolare de retina
totala,exudativa sau hemoragie vitreana.Se indica vitrectomia ptr DR exudativa severa
sau tractionala.Hemangioblastomul nervului optic nu este tratat decat daca devine
simptomatic,iar obliterarea lor poate duce la pierderea totala a vederii.
MORTALITATE SI MORBIDITATE
-este mare,in medie la 41 ani,datorita carcinom renal si hemangioblastomului cerebral.
PROGNOSTICUL-slab,rezervat,iar diagnosticul precoce este esential
SCREENINGUL ptr ingrijirea ulterioara.Este necesara o strategie de supraveghere toata
viata,ptr depistarea precoce si tratamentul complicatiilor oculare,renale,in SNC.Anual,ptr
pacienti si rude cu risc se fac:
1. Teste de laborator anuale,incepand de la 10ani:examen sumar de urina,citologia
ei,determinarea acidului vanililmandelic,hemoleucograma completa
2. Anual,oftalmoscopie directa si indirecta,incepand de la copiii de 5ani.
3. RMN creier,fosei posterioare la 2-3 ani,de la 10-15 ani,pana la 50ani,si la 5
ani,dupa 50ani.
4. Echografie renala anual.
5. Anual,RMN sauTC abdominala,incepand de la 18 ani,la 3 ani de zile
6. Examen fizic complet anual,inclusiv examen neurologic si oftalmologic
La rude,screeningul se face prin analiza ADN,depistand astfel purtatorii si indivizii
afectati ce au leziuni subclinice.
BIBLIOGRAFIE
1. P.CERNEA-Tratat de oftalmologie
2. M.OLTEANU-Tratat de oftalmologie-vol2
3. KANSKI-Clinical Ophtalmology 1999
4. DUANE Ophtalmology CD ROM 2000
5. American Academy of Ophtalmology-Retina and vitreous,1996-1997