FARMACOTOXICOLOGIE

GENERALA
curs 1
SUPORT CURS ANUL IV
Coordonator curs SL dr Veronica Bild

EFECTE (REACTII ADVERSE)

reactii nocive, nedorite care apar la dozele utilizate in
mod normal la om
Necunoasterea acestora ca si a atitudinii necesare
prevenirii si tratarii lor, duce la tulburari multiple ce
constituie o adevarata patologie medicamentoasa
Riscul creste progresiv cu numarul medicamentelor
administrate unui singur bolnav
Probabilitatea este mai mare la batrani copii si femei

Tipuri de reactii adverse

1. Efecte secundare
2. Efecte toxice
3. Intoleranta
Congentitala (idiosincrazia)
Dobandita (de natura alergica)
4. Toleranta
Innascuta
Dobandita
5. Farmacodependenta
6. Efecte asupra reproducerii
7. Efecte cancerigene
8. Efecte mutagene

 Reactiile adverse pot imbraca aspect

de sindrom sau de boala uneori greu de
diferentiat de alte stari patologice,
inclusiv cea tratata.

Efecte secundare
Efecte nedorite (de obicei), de ordin
farmacodinamic, consecinte directe sau
indirecte ale actiunii farmacodinamice.
Ex.
uscaciunea mucoaselor dupa atropina

Obs. uneori acestea pot fi utile terapeuic:

ex. uscaciunea mucoaselor dupa atropina

Reactii adverse de tip toxic

Tulburari functionale sau morfologice diferite
de efectele farmacodinamice, intotdeauna
nedorite
Apar in functie de bolnav sau de medicament
la doze obisnuite, provocand tulburari
functionale sau leziuni ale diferitelor aparate
sau sisteme.

Factori care favorizaza aparitia

reactiilor adverse toxice
Factori care tin de medicament
Toxicitate mare si indice terapeutic mic
Ex. digitalice, antibiotice aminoglicozidice

Biodisponibilitate
Lipsa de eficacitate sau efect excesiv. Ex fenitoina,
digoxin

Folosirea unei cai de administrare nepotrivite

Risc inalt. calea i.v.

 Scheme de dozare
Elemente de farmacocinetica
Interactiunile medicamentoase
Mecanism farmacocinetic
anticoagulante asociate cu acid
acetilsalicilic hipocoagulabilitate,
accidente hemoragice
Mecanism farmacodinamic sinergism
(potentare)
Tranchilizantele si neurolepticele
potenteaza efectele altor deprimante
centrale
Asocierea unui numar mare de
medicamente cu IMAO prezinta riscul de
accidente toxice grave

 Factori care tin de organism

Reactivitatea individuala
Doze obisnuite pot provoca reactii adverse
toxice, datorita unor particularitati de
metabolizare sau a unei sensibiltati excesive a
tesutului tinta

Starile patologice
Pot modifica comportarea farmacocinetica sau
farmacodinamica a medicamentelor cu
consecinte nocive
Insuficienta hepatica
Insuficienta renala
hipopotasemia

 Efectele adverse toxice:

apar la o parte din pacientii tratati in
conditii similare de administrare
Pot avea intensitate diferita, cu manifestari
de la usoare la foarte grave, uneori fatale
Se pot manifesta la nivelul oricarui tesut,
aparat, sistem
Pot avea aspecte variate

Intoleranta
Reactie adversa medicamentoasa
manifestata prin raspuns anormal
(cantitativ sau calitativ) la medicament
Tipuri de intoleranta:
Congenitala
Dobandita

Intoleranta congenitala
Reactie adversa care consta intr-un raspuns
neobisnuit, diferit calitativ (anormal) fata de
efectul produs de medicament la populatia
obisnuita
Fenomenul nu este dependent de doza doza
Determinat de o doza de obicei lipsita de
nocivitate

 Idiosincrazia
tip de intoleranta congenitala
Apare numai la unii indivizi putandu-se
manifesta la prima administrare a
medicamentului sau la scurt timp de la
inceputul tratamentului
Este datorata unor particularitati genetice
innascute (gene ce prezinta anomalii, sau
absenta unei gene specifice)

 Anomaliile enzimatice calitative sau cantitative se

numesc enzimopatii si pot fi manifeste sau latente n
functie de deficitul enzimatic
O enzimopatie latenta poate deveni manifesta in
cazul in care se administreaza un medicament
metabolizat de enzima respectiva
Raspunsurile anormale la unele medicamente pot
servi ca indici pentru detectarea defectelor genetice

Exemple:
RA idiosincrazice prin anomalii de metabolizare a
medicamentelor manifestate la doze obisnuite de
izonizaida, hidralazina si alte medicamente inactivate
prin acetilare

 O serie de reactii reprezinta consecinta unei reactivitati tisulare

neobisnuite la unele medicamente
Hemoliza la doze terapetice de: fenacetina, sulfamide, chinina
Substrat biochimic: deficitul hematiilor in glucozo-6-fosfat
dehidrogenaza
Methemoglobinemie la doze terapeutice de fenacetina, sulfamide,
nitriti
Substrat biochimic: deficitul hematiilor in NADHmethemoglobinreductaza
Crize de porfirie pot declansa brabiturice, estrogeni, sulfamide
Substrat biochimic: excesul unei sintetaze (ALA-sintetaza)

Intoleranta dobandita
Reactie adversa datorata interventiei unor
mecanisme imune (alergia la medicamente) ce
implica contactul prealabil, sensibilizant al
medicamentului cu organismul afectat.
Antigenii - macromolecule proteice sau
polizaharidice (antigeni completi)
O serie de substante cu structuri simple se pot
combina cu anticorpi specifici preexistenti, dar sunt
incapabile de a antrena singure formarea
anticorpilor.
Acestea devin antigenice numai dupa legarea de
proteine, astfel de substante numindu-se haptene
(antigeni incompleti)
Ex. peniciline, acid acetilsalicilic, sulfamide,
procaina

Reactii alergice de tip anafilactic (I)

Reactii imediate
Provocate de cuplarea antigenului cu IgE de pe
suprafata unor celule (mastocite, bazofile)
Se elibereaza mediatori umorali: histamina,
kinine, prostaglandine, leucotriene
Socul anafilactic manifestarea acuta cu
caracter general a reactiilor de tip I
Caracterizat prin: dispnee acuta (risc de sufocare
prin edem laringean si bronhospasm),
hipotensiune accentuata, colaps, urticarie
Evolutie letala daca tratamentul nu se efectueaza
in timp util

 Manifestarile clinice mai putin grave, de

alergie anafilactica, frecvent intalnite,
sunt: urticaria, edemul angioneurotic
(edemul Quincke), rinita seroasa, astm
bronsic
Reactiile anafilactoide care pot aparea
dupa unele medicamente sunt datorate
eliberarii de histamina dar nu implica
mecanism imun
Apar dupa dupa injectarea i.v. de morfina
si alte morfinomimetice (opiacee), dtubocurarina, suxametoniu, dextran.

Reactii alergice de tip citotoxic (II)

Se datoresc formarii de anticorpi IgM, IgG
directionati specific impotriva unor
constituienti tisulari, care ca urmare a
interactiunii cu anumite medicamente
devin antigenici
Reactii citotoxice autoimune (caz
particular de alergie de tip II) se pot
produce sub influenta unor medicamente,
formandu-se anticorpi fata de antigeni
nativi de pe suprafata unor celule
Ex anemia hemolitica dupa metildopa,
hepatita cronica dupa fenibutazona, sulfamide

Reactii alergice prin complexe imune (III)

Se datoresc formrii de complexe intre
antigeni si anticorpi circulanti IgG
Complexele imune solubile se fixeaza in
vasele mici si in membranele bazale
activand complementul si declansand
fenomene inflamatorii
Manifestari clinice frecvente: boala serului
(febra, urticarie, adenopatie, artralgii),
urticarie si edem Quincke, vascularite,
Peniciline, nitrofurantoin

Reactiile alergice mediate celular

(IV)
Sunt reactii intarziate si se datoresc
interventiei limfocitelor sensibilizate
(anticorpii circulanti lipsesc), care
elibereaza limfokine, generand infiltrate
monocelulare, perivenulare, producand
fenomene inflamatorii
Manifestaraile sunt cutanate (de obicei)
cea mai caracteristica fiind dermatita de
contact
Ex. Gentamicina, neomicina

TOLERANTA
Consta intr-o sensibilitate redusa sau
absenta sensibilitatii unui individ (unei
specii), la unele actiuni ale medicamentelor
Tipuri de toleranta:
innascuta
dobandita

Toleranta innascuta
de specie: ex. iepurele tolereaza atropina
deoarece dispune de o atropinesteraza
capabila sa metabolizeze alcaloidul
de grup
hidroxilatori rapizi prezinta rezistenta la
anticoagulante
acetilatori rapizi prezinta rezistenta la
medicamente metabolizate prin acetilare

Toleranta dobandita
A Toleranta acuta (tahifilaxia)
Diminuare progresiva a intenstatii efectului prin
administrari repetate la intervale scurte de timp
Caracteristici:
Se instaleaza repede
Poate fi completa
Este reversibila
Este de scurta durata dupa intreruperea
tratamentului
Mecanisme
Saturarea receptorilor
Mecanisme de desensibilizare

B. Toleranta cronica (obisnuinta)

Toleranta aparuta oricand in timpul vietii
Poate fi diferita de la o substanta la alta, un individ la
altul
Consta in:
Scaderea absorbtiei substantei
Accelerarea metabolizarii sau eliminarii
Diminuarea sensibilitatii celulelor
Toleranta adevarata se dezvolta lent si nu este niciodata
completa, durata este variabila

C. Toleranta incrucisata
Apare intre doua sau mai multe medicamente
metabolizate de acelasi sistem enzimatic sau care
actioneaza pe acelasi substrat reactiv
Consumatorii de alcool sunt mai putin sensibili la
actiunea anestezicelor generale

Farmacodependenta
Stare psihica (uneori si fizica), rezultat al
interactiunii dintre medicament si organism
caracterizata prin modificari de comportament si
alte reactii, implicand intotdeauna nevoia
imperioasa de a lua substanta, in mod continuu sau
periodic pentru a resimti efectele sale psihice si
uneori pentru a evita suferintele privatiunii

Factori ce conditioneaza aparitia

farmacodependentei
Factori dependenti de medicament
Caracteristici farmacodinamice
Cantitati administrate
Frecventa administrarii
Caile de administrare
Factori dependenti de organism
Particularitatile subiectului
Antecedentele subiectului
Factori dependenti de alte conditii
Factori care tin de mediul socio-cultural general
Factori tinand de mediul socio-cultural imediat
(familie, grup social, nivel cultural)

In functie de substantele incriminate se disting:

- Toxicomanii minore: barbiturice, tranchilizante, alcool)
- Toxicomanii majore: opiu, morfina, heroina, LSD
Farmacodependenta (dependenta, toxicomania) este
o stare de intoxicatie cronica, care se caracterizeaza
printr-o necesitate constrangatoare de administrare
a unor medicamente sau toxice.
In forma ei completa prezinta patru caracteristici:
Dependenta psihica
Toleranta
Dependeta fizica
Psihotoxicitatea
Medicamente capabile sa provoace farmacodependenta:

Morfina, heronia, amfetamine, alcool etilic, nicotina, cafeina

 Dependenta psihica
Necesitatea de ordin psihologic de
administrare a unui medicament sau toxic
Consta in modificari de comportament si
o stare mentala particulara cu necesitate
psihica imperioasa de admnistrare
periodica sau continua a unui medicament
procurat prin orice mijloace

 Toleranta
Apare pentru efectele nervos centrale mai putin
pentru efectele periferice
Explicatia tolerantei poate fi de ordin
farmacocinetic si/sau farmacodinamic

 Dependenta fizica
Stare patologica cauzata de administrarea
repetata a unor medicamente sau toxice
psihotrope care determina aparitia unor simptome
specifice si caracteristice numite sindrom de
abstinenta in cazul intreruperii administrarii sau,
uneori la reducerea importanta a dozelor

 Sindromul de abstinenta este caracteristic pentru

fiecare grupa de medicamente sau toxice
Majoritatea simptomelor corespund unor efecte
inverse celor provocate de substanta
responsabila de farmacodependenta
Ex. Convulsii dupa barbiturice

 Psihotoxicitatea
Tulburari de comportament care apar in cazul
folosirii indelungate de doze mari de
substante care dezvolta farmacodependenta
(alcool, cocaina, amfetamina)
Tratamentul profilactic
Tratamentul curativ se face in conditii de
spitalizare, sub supraveghere medicala

Efecte adverse asupra procesului de

reproducere
Sarcina stare fiziologica ce implica si particularitati
farmacodinamice de o mare importanta, evidentiate
la nivelul embrionului (S 3-8) sau fatului (S9-sfarsitul
vietii intrauterine), mamei, sau care pot afecta
nasterea
Dpdv farmacocinetic exista deosebiri in ceea ce priveste
trecerea medicamentelor prin placenta
Dpdv farmacotoxicologic perioadele cu incidenta mare sunt
primele trei luni (predomina riscul teratogen) si perioada
prenatala si cea obstetricala cand predomina riscul de
suferinta fetala

 Unele medicamente au proprietati

dismorfogene (sunt capabile sa provoace in
anumite conditii defecte morfologice
congenitale)
Termenul de teratogen se refera la
capacitatea unor medicamente de producere
a unor malformatii anatomice majore

 Efecte adverse asupra gametogenezei

Efecte adverse asupra blastogenezei
Efecte adverse asupra embriogenezei
Efect letal cu expulzia embrionului
Efect teratogen
Natural (boli infectioase sau toxice ingerate)
Medicamentos

Fragilitatea maxima a embrionului pentru diferite organe

corespunde unui anumit interval:
Zilele 15-25 pentru creier
Zilele 20-40 pentru inima
Zilele 24-36 pentru membre

Efecte adverse asupra fetogenezei

 Accidente obstetricale provocate de

medicamente:
Stimulatoare ale motilitatii
Ocitocice, beta-blocante, parasimpatomimeice
Inhibitoare ale motilitatii
Tocolitice, sulfat de magneziu (parenteral), acid
acetilsalicilic, morfina

Efecte mutagene
Efecte adverse ce au drept consecinta modificare a
genotipului, care ulterior dupa multe generatii pot afecta
fenotipul
Factori favorizanti:
fizici (radiatii, temperatura)
chimici (substante mutagene)
Medicamente si alte substante cu risc mutagen:
Citostatice
Imunosupresoare
Fungicide

Efecte cancerigene

O serie de substante au capacitatea de a initia

transformarea canceroasa a celulelor sau de a promova
dezvoltarea cancerului prin inhibarea sistemelor de
reparare a ADN, prin deprimarea imunitatii etc
Ex: uretanul, agentii alkilanti citotoxici, DDT, hidrocarburi
policiclice din gudronul de carbune, nitrozamine,
aflatoxine

Farmacoepidemiologie generala

Frecventa mare a reactiilor adverse, pericolul

legat de acestea, existenta unei patologii
medicamentoase, au impus includerea
acestor probleme ale medicamentului in
preocupari din domeniul epidemiologiei.

 Farmacoepidemiologie :
Functia profilactica
Functia de combatere
Procesul farmacoepidemiologic prezinta urmatoarele
caracteristici:
Debut, odata cu introducerea medicamentului in
terapie
Evolutie oscilanta, ascendenta sau descendenta
corelata cu consumul medicamentului
Stingere

 Factorii epidemiologici ai procesului

farmacoepidemiologic (factori de risc)
Factori determinanti:
Izvorul farmacoepidemiogen
Populatia receptiva
Factori favorizanti:
Supradozarea absoluta sau relativa
Asocieri medicamentoase si interactiuni posibile
Alti factori:
Abuzul de medicamente

 Frecventa reactiilor adverse creste paralel cu

numarul de medicamente administrate in asociere.
In cadrul farmacoepidemiologiei este necesara o
activitate de
a. Profilaxie :
b. Combatere

Farmacovigilenta
Reprezinta activitatea de depistare, examinare,
inregsitrare, validare si evaluare sistematica a RA la
medicamente
Principiile pe care se bazeaza activitatea Sistemului
de farmacovigilenta sunt:
Nu exista nici un medicament care sa fie lipsit de
nocivitate
Introducerea si mentinerea oicarui medicament in
farmacoterapie este conditionata de raportul
dintre efectele favorabile si riscurie reactiilor
adverse

Farmacovigilenta
Obiective:
Reducerea duratei de timp pana la depistarea unei
reactii adverse
Decelarea precoce a reactiilor adverse grave si
neasteptate datorita mecanismelor noi de actiune

Sistemul de farmacovigilenta este format din:

Centrul OMS de farmacovigilenta
Retele nationale
In Romania sistemul de farmacovigilenta isi are
nucleul in cadrul ANM

 Pentru a asigura uniformitatea in raportarea

reactiilor adverse s-a intocmit fisa de reactii adverse
Concluziile la care ajunge Centrul OMS, ca si
semnalarile primite de la diferite surse, sunt
comunicate tarilor membre, fara a face recomandari.
Interpretarea si hotararea finala, in fiecare caz
apartine organelor nationale de specialitate