Cancerul colorectal ereditar

FAP - Familial adenomatous polyposis

1:6000 1/12000 de nasteri
Transmitere autozomal dominanta
Sute pana la mii de polipi care afecteaza colonul
si rectul, uneori stomacul si chiar intestinul
subtire
Tipic apare la adolescenti sau la adultul foarte
tanar si se malignizeaza de obicei pana la 40 de
ani
mutatie a liniei germinale in gena APC
(adenomatosis polyposis coli) o gena supresoare
tumorala situata pe bratul lung al cromozomului
5, banda q21

 Diferitele mutatii ale genei APC definesc un

spectru larg de sindroame cunoscute sub
numele de polipoza asociata cu APC, care
includ:
1. PAF forma clasica;
2. sindromul Gardner;
3. sindromul Turcot;
4. FAP forma atenuata (AFAP)

1. PAF forma clasica

1. In PAF forma clasica
- diagnosticul este stabilit pe prezenta a peste 100 polipi
adenomatosi colorectali sau mai putin de 100 polipi
adenomatosi si o ruda cu PAF. Pana in prezent au fost
descrise cazuri la care se intalneau cateva mii de polipi, dar
in general media a fost de 500 in momenul diagnosticului. - Varstele medii pentru dezvoltarea polipilor, a manifestarilor
clinice intestinale precum si a carcinomului colorectal sunt
16, 29 si, repectiv, 36 ani.
- Hipertrofia congenitala a epiteliului pigmentar retinian este
inalt specifica penru PAF; sunt prezente leziuni plate
pigmentate discrete la nivelul retinei, adesea bilaterale,
fara consecinte clinice. Acestea preced de obicei aparitia
polipozei si se coreleaza cu prezenta unor mutatii intre
exonii 9 si 15 ai genei APC.

2. sindromul Gardner
2. Sindromul Gardner (SG) reprezinta asocierea
polipozei colonice adenomatoase cu osteoamele
(localizate in principal la nivelul craniului si
mandibulei), anomaliile dentare (lipsa eruptiei
dentare, absenta congenitala a unuia sau mai
multor dinti, dinti supranumerari, chisturi si
odontoame) si tumorile tesuturilor moi (chisturi
epidermoide, fibroame, tumori desmoide).
Aceste tumori benigne extraintestinale apar la
aproximativ 20% din indivizii si familiile cu PAF.

3. sindromul Turcot
3. Sindromul Turcot (ST) este o combinatie
rara de polipoza adenomatoasa colonica
multicentrica si tumori ale SNC (de obicei,
meduloblastoame). Pacientii dezvolta
carcinom colorectal in perioada de adult tanar,
fie ca urmare a transformarii maligne a
leziunilor precanceroase, fie a dezvoltarii de
novo in epiteliul intact intercalat.

4. FAP forma atenuata (AFAP)

4. AFAP este o forma de boala caracterizata prin
prezenta unui numar redus de polipi, in medie 30,
localizati in colonul ascendent. Varsta medie de
aparitie a polipilor este 36 ani, iar pentru
carcinomul colorectal este de 50-55 ani (cu 10-15
ani mai tarziu fata de pacientii cu PAF clasic, dar
mai devreme decat formele sporadice de
carcinom colorectal). Se asociaza frecvent polipi
gastrici (cu potential malign minim) precum si
polipi adenomatosi ai intestinului subtire (cu un
risc cumulat de malignizare de 4-12%)

 Diagnosticul prenatal la gravidele cu risc crescut este

posibil prin analiza ADN-ului extras din celulele fetale
obtinute prin amniocenteza, de obicei efectuata la
aproximativ 15-18 saptamani de gestatie, sau biopsia
vilozitatilor coriale, la aproximativ 10-12 saptamani de
gestatie. Mutatiile cauzatoare de boala trebuie sa fie
identificate inainte de testarea prenatala la un membru
afectat al familiei.
Indivizii cu PAF au risc de 100% de a dezvolta cancer
colorectal, care este redus aproape la zero atunci cand
pacientii sunt introdusi intr-un program de screening si
tratament adecvat. Tratamentul chirurgical profilactic
aplicat in multe centre este proctocolectomia cu
anastomoza ileo-anala care permite mentinerea
functiei rectale.

Testul genetic - secventierea tuturor exonilor genei

APC+ analiza deletiilor/duplicatiilor MLPA 9000 lei

Cancer colorectal non-polipozic

ereditar tip 1(HNPCC) Sdr. Lynch
HNPCC este responsabil de 1-3% din cancerele
de colon si 0.8-1.4% din cancerele de
endometru; are o incidenta de 1 la 1000 in
populatia generala.
HNPCC este caracterizat printr-un risc cumulat
de 80% de dezvoltare a cancerului colorectal
pana la varsta de 70 ani si de 60% pentru
cancerul endometrial la femei.

 In acest sindrom sunt incluse cancere cu

localizari multiple: colon, rect, endometru,
stomac, ovar, pancreas, ureter, pelvis renal,
canal biliar, creier (glioblastom), piele
(adenom sebaceu) sau intestin subtire
HNPCC este o afectiune autozomal dominanta
cauzata de o mutatie a liniei germinative la
nivelul genelor care intervin in repararea
erorilor aparute la nivelul materialului genetic
in timpul procesului de replicare MMR
(MMR mismatch repair genes).

 Cercetatorii au identificat 7 gene distincte MMR,

care determina aparitia cancerului nonpolipozic
colonic:
1. hMLH1 pe banda 3p22;
2. hMSH2 si hMSH6 pe banda 2p16;
3. hPMS1 pe banda 3p32;
4. hPMS2 pe banda 7q22;
5. hMSH3 pe banda 5q14.1;
6. EXO1 pe 1q43 banda.
Anomaliile genetice de la nivelul genelor MLH1 si
MSH2 reprezinta aproape 90% din mutatiile MMR
din HNNPC, 7-10% implica afectarea genei MSH6,
iar <2% sunt mutatii in gena PMS2.

 Sindromul Muir-Torre subtip al sindromului

Lynch asociind tumorile sebacee multiple cu:
- Carcinoamele colo-rectale 50-60%
- Cancerele uro-genitale 25%
Diagnosticul clinic al cancerului nonpolipozic
ereditar al colonului se poate face pe baza
criteriilor clinice Amsterdam sau prin testare
genetica.

 In 1990, in urma unei conferinte la Amsterdam,

International Collaborative Group (ICG) au
elaborat criterii clinice pentru identificarea
pacientiilor cu risc de a dezvolta HNPCC. Aceste
criterii, cunoscute acum drept criteriile
Amsterdam, au la baza identificarea unui istoric
familial exact de cancer colorectal.
Criteriile Amsterdam (Amsterdam I)
- 3 sau mai multi membri ai unei familii cu
diagnostic de certitudine de HNPCC, dintre care
unul este ruda de gradul I cu ceilalti doi;
- 2 generatii succesive afectate;
- 1 sau mai multe persoane diagnosticate cu tumori
maligne de colon inainte de varsta de 50 ani.

 In 1999, criteriile Amsterdam I au fost revizuite pentru

a include forme de cancer extracolonic si acestea sunt
cunoscute sub numele de criteriile Amsterdam II.
Criteriile Amsterdam modificate (Amsterdam II)
- 3 sau mai multi membri ai unei familii diagnosticati cu
cancere asociate cu HNPCC (colorectale, endometriale, de
intestin subtire, ureter sau pelvis renal, gastric, ovarian,
tumori cerebrale sindromul Turcot si adenoame ale
glandei sebacee sau keratoacantoame sindromul MuirTorre), dintre care unul este ruda de gradul I cu ceilalti
doi;
- afectarea trebuie sa includa cel putin doua generatii;
- 1 sau mai multe persoane diagnosticate cu tumori
maligne de colon inainte de varsta 50 ani;
- polipoza adenomatoasa familiala trebuie exclusa.

 instabilitatea microsatelitilor MSI

Criteriile Bethesda au fost dezvoltate (1997)
pentru a identifica persoanele ale caror tumori
sunt candidate la testarea MSI. S-a raportat ca
aceste criterii au o sensibilitate de 94%,
insa specificitatea lor este redusa (25%);
modificarea acestor criterii prin includerea
pacientilor diagnosticati cu cancer de colon
inainte de 50 ani poate creste specificitatea,
conform studiilor efectuate.

 Criteriile Bethesda revizuite (2004) sunt urmatoarele:

Cancer colorectal diagnosticat la un pacient mai tanar
de 50 ani;
Prezenta cancerului colorectal sincron sau metacron
sau alte tumori asociate cu HNPCC, indiferent de
varsta;
Cancerul colorectal cu o histologie MSI pozitiva
diagnosticat la un pacient inainte de varsta de 60 ani;
Cancer colorectal diagnosticat la una sau mai multe
rude de gradul I afectate de tumori asociate cu HNPCC,
avand un cancer diagnosticat inainte de varsta de 50
ani;
Cancer colorectal diagnosticat la 2 sau mai multe rude
de gradul unu sau doi, indiferent de varsta

 Un individ cu o mutatie HNPCC care nu sufera

colectomie partiala sau totala, dupa prima
formatiune tumorala diagnosticata ca maligna are
un risc de aproximativ 30-40% de a dezvolta o
tumora metacrona in termen de 10 ani si un risc
de 50% la 15 ani. In populatia generala, riscul este
de 3% in 10 ani si 5% la 15 de ani
Femeile cu HNPCC au risc de 20-60% de a
dezvolta cancer endometrial, varsta medie de
diagnostic al bolii fiind intre 46-62 ani.
In cadrul HNPCC, varsta medie de diagnosticare a
cancerului gastric este de 56 ani,
adenocarcinomul de tip intestinal fiind forma
histopatologica cea mai frecvent raportata.

 Pentru cancerul ovarian asociat cu HNPCC varsta

medie de diagnostic este de 42.5 ani, aproximativ
30% din cazuri fiind confirmate inainte de varsta
de 40 ani.
Tumorile tractului urinar asociate in mod specific
cu HNPCC sunt carcinoamele de tranzitie ale
ureterului si pelvisului renal.
Cel mai comun tip de afectiune maligna a
sistemului nervos central este glioblastomul.
Cancerul mamar, laringian sau hematologic au
fost de asemenea raportate in familiile cu HNPCC,
dar nu au fost demonstrate asociatii clare intre
aceste tipuri de tumori.

 In general, testarea genetica ar trebui

efectuata atunci cand criteriile clinice de
cancer ereditar colorectal nonpolipozic au fost
indeplinite. Este general acceptat faptul ca
pacientii care indeplinesc criteriile Amsterdam
sau criteriile Bethesda sunt candidati ideali
pentru testarea moleculara. Cu toate acestea,
30% din potentialii purtatori ai anomaliilor
genetice care indeplinesc criteriile Amsterdam
nu sunt identificati cu mutatii.

Sindromul Peutz-Jeghers
este o afectiune ereditara autosomal dominanta
caracterizata prin aparitia de polipi intestinali
hamartomatosi in asociere cu macule melanocitice
mucocutanate.
Desi leziunile intestinale sunt hamartoame, pacientii
cu sindromul Peutz-Jeghers au un risc de 15 ori de a
dezvolta cancer intestinal comparat cu populatia
generala.
Morbiditatea include obstructia intestinului subtire si
invaginatia -43%, durerea abdominala-23%,
hematochezia-14% si prolapsul unui polip colonic-7%.

 Riscul cumulativ de a dezvolta un cancer

particular de la virsta de 15-64 de ani este: esofag
0. 5%, stomac 29%, intestin subtire 13%, colon
39%, pancreas 36%, plamin 15%, testicule 9%, sin
54%, uter 9%, ovar 21% si cervix 10%.
Pigmentarea mucocutanata si petele melaninice
sunt tipice pentru pacientii cu sindrom PeutzJeghers si sunt prezente la peste 95% din cazuri.
Acestea sunt pete mici, plate, maro sau negrualbastrui cu aspect de pistrui, cel mai frecvent in
zona peribucala. Pigmentarea cutanata cu macule
de 1-5 mm este localizata de obicei in regiunea
periorala, pe marginea buzei superioare si zonele
perinazale si periorale.

Sindromul polipozei juvenile

Polipoza juvenil are o marc histologic
caracteristic reprezentate de chisturi dilatate
pline cu mucus, laminei proprii lipsindu-i stratul
muscular neted
Se diagnosticheaza cand o persoana are una din
urmatoarele: (1) mai mult de 5 polipi juvenili in
colon sau rect , (2) polipi juvenili cu alta localizare
in tractul digestiv sau; (3) orice numar de polipi
juvenili si unul sau mai multi membrii ai familiei
afectati

 Sindromul Cowden este o afectiune ereditara

autosomal dominanta. Persoanele cu acest sindrom
prezinta la virsta de 10-30 de ani polipi hiperplazici
hamartosi in tractul gastrointestinal, incluzind
esofagul, acantoza glicogenica a esofagului,
hamartoame orocutanate ale fetei, hamartoame
pulmonare si neoplazia sinului, tiroidei,
adenocarcinom al colonului.

Sindromul Bannayan-Riley-Ruvalcaba denumit si

sindromul Bannayan-Zonana a fost descris de
Riley si Smith in 1961, apoi de Bannayana in 1971
si mai apoi caracterizat de Zonana in 1975. Acesta
asociaza polipi hamartosi ai colonului si limbii cu
macrocefalie, lipoame si hemangioame.

 Gorlin si Goltz au descris sindromul Gorlin,

denumit si sindromul carcinomului celular bazal
nevoid. Acesta se caracterizeaza prin polipi
gastrici hamartosi, pete palmare, metacarpiene
scurte, keratocisti odontogenici, calcificari
intracraniene, malformatii scheletice si neoplazii
(carcinom celular bazal, carcinom ovarian,
meduloblastom) .
sindromul Cronkhite-Canada - polipi intestinali
multipli si anomalii actodermice, incluzind
hiperpigmentarea pielii, alopecie si onicoheterotopie.