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NUTRICIÓN EN ESQUIZOFRENIA
DEDICATORIA
Este esfuerzo y tiempo dedicado, forma parte de mi deuda como ser humano
beneficiado por miles de años de evolución. Las mismas bases de la naturaleza que me
han dado el pensamiento, dejan en el camino otras opciones a las cuales también les
debemos nuestra condición de seres humanos, libres. Es de justicia ser consciente de
que para que yo sea así, otros deben de ser diferentes, igual que es de justicia que parte
de mi trabajo y alegría los comparta con quienes no han sido dotados de la capacidad
cognitiva o social que yo no he creado, sino que me ha sido dada. La vida es un regalo
que debemos valorar, compartir y defender, y nuestra curiosidad científica no sirve de
nada si no mejora la vida de los que sufren.
AUTORES:
En el área de la fisiología del ejercicio cuenta con uno de los equipos más prestigiosos a
nivel nacional, con amplia experiencia en deportistas de élite y con más de veinte años
de investigación en el área de la alimentación en deportistas.
INDICE
1.- INTRODUCCIÓN.
2.- GENERALIDADES
3.- MACRONUTRIENTES.
3.1.- PROTEÍNAS
A) PÉPTIDOS OPIÁCEOS
B) GLICINA, SERINA Y CREATINA
C) TRIPTÓFANO (conexión con la teoría serotoninérgica)
1) Acciones generales
i. Acción sobre el sueño
ii. Actividad sexual
iii. Apetito
iv. Ritmo circadiano y funciones neuroendocrinas
v. Temperatura corporal
vi. Dolor
vii. Agresividad
viii. Recompensa
2) Relación con enfermedades mentales
3) Función neuromoduladora
4) Síntesis de serotonina
5) Relación con la esquizofrenia
D) TIROSINA (teoría dopaminérgica)
E) FENILALANINA
3.2.- CARBOHIDRATOS
5. OTROS NUTRIENTES:
A) COLINA
B) INOSITOL
6.- ANTIOXIDANTES
A) Definición de radical libre y especie reactiva de oxígeno .
B) Clasificación de los antioxidantes.
a. Enzimáticos
i. Superóxido dismutasa
ii. Glutation peroxidasa
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iii. Catalasa
iv. Otras enzimas que participan en el sistema de defensa
antioxidante
b. Antioxidantes no Enzimáticos
i. Glutation
ii. Vitamina E
iii. Vitamina C
iv. Ácido α -lipoico
v. Carotenoides
vi. Ubiquinonas
vii. Oligoelementos : Se, Zn, Cu.
viii. Otras sustancias con actividad antioxidante
C) Defensa orgánica frente a la oxidación.
D) Especies reactivas de oxígeno y Esquizofrenia.
E) Ingesta de antioxidantes.
BIBLIOGRAFÍA
ABREVIATURAS
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1.- INTRODUCCIÓN
Cuando se leen las investigaciones y las bases científicas en las que se sustenta la
llamada psiquiatría ortomolecular para tratar la esquizofrenia (ESQ), la primera
sensación que se tiene es de que se está en la prehistoria de la psiquiatría. Es algo así
como volver a tratar las úlceras de duodeno con ingestas masivas de leche. Sin embargo,
la idea de forzar rutas metabólicas como apoyo al tratamiento con antipsicóticos es,
cuando menos, digna de revisarse con especial atención por tres razones.
* La primera, porque todo lo que se tiene sobre esta enfermedad son piezas del
puzzle que es el llamado espectro esquizofrénico y aún no se vislumbra la
figura final, por lo que cualquier tratamiento que presumiblemente ayude es
importante tenerlo en cuenta.
* La segunda, porque están implicados neurotransmisores, en algunos de los
cuales podemos influir en su concentración cerebral mediante
manipulaciones dietéticas.
* La tercera porque ahora se sabe que hay más de 50 enfermedades debidas a
defectos enzimáticos que pueden remediarse con altas concentraciones de la
vitamina componente del coenzima afectado, lo que hace que las supuestas
mejorías que encuentran algunos clínicos dando altas dosis de vitaminas sea,
al menos, digna de estudio.
Quien ahora desecha, sin prestarles apenas atención, los argumentos del intestino
permeable y las exorfinas, o considera poco serio hablar de alteraciones de los
fosfolípidos de membrana o de estrés oxidativo en la ESQ, vuelve a cometer un error
similar al de los primeros científicos que tuvieron que enfrentarse al “mal de las vacas
locas”.
En esta patología tan cruel, que afecta al sustrato más profundo del ser humano, y
devasta a las familias de estos pacientes, hay que estar particularmente abierto a
cualquier investigación honesta que pueda llevarnos a su comprensión y tratamiento.
Los pacientes del llamado espectro esquizofrénico (terminología que deja al descubierto
lo poco que sabemos aún de esta enfermedad o conjunto de enfermedades), son un
colectivo numeroso (1% de la población de muchas culturas alrededor del mundo), que
comienza pronto (24+ -4,6 años) y que en un número considerable de casos requerirá
cuidados el resto de sus vidas.
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Se trata de la enfermedad por excelencia del ser humano, afecta a lo más profundo de
nuestra diferencia como especie, y genera un estigma y un rechazo social que hace que
las familias escondan a sus hijos afectados como auténticos apestados del siglo XXI.
Hay quien habla de una enfermedad psico-social, y creemos que tienen razón. En
cualquier caso, los que tratan a estos pacientes y a sus familias, saben que el éxito (la
reinserción social) del tratamiento se basa en un enfoque multidisciplinar, de modo que
al paciente se le trate farmacológicamente con neurolépticos, se le aplique una terapia
cognitiva, se le ayude a relacionarse (a veces mediante voluntarios que les saquen de sus
casas donde permanecen muertos de miedo), se les integre en actividades físicas, etc. Y
aquí entra de lleno el control dietético.
Este trabajo intenta aportar conocimientos para que los psiquiatras que tratan esta
patología tengan más armas a su disposición. Nuestro fin es ayudar desde la perspectiva
del conocimiento actual de la ciencia de la nutrición humana. Ayudar, poner nuestro
granito de arena para que entre todos construyamos el edificio de la solidaridad.
2.- GENERALIDADES
La etiología de la ESQ es aún desconocida, lo que permite que existan distintas teorías
sobre su causa, lo cual, si se añade al criterio actual de síndrome, más que de una única
enfermedad, hace que estemos ante un laberinto que implica muy diversas rutas
bioquímicas. A lo largo de esta exposición, en determinados momentos, hablaremos de
tal o cual teoría, ya que de esa manera podremos centrarnos en la razón especulativa que
ha llevado a los investigadores a dar nombre a una simple explicación sobre la etiología
de la enfermedad. Mencionaremos, por tanto, la teoría del neurodesarrollo, la teoría de
la membrana, de la inflamación, de la oxidación, de la dopamina, de la serotonina, del
glutamato, de la transmetilación.... es decir, veremos que en realidad estamos hablando
de un auténtico puzzle en el que tratamos de dar nombre al conjunto fijándonos en cada
momento en el que aparece una figura reconocible, sin tener en cuenta que la imágen de
una nube puede ser irrelevante en el cuadro de un paisaje.
Veremos, por otro lado, que poblaciones con una dieta muy específica, tienen menos
tendencia a cumplir el rigor del 1% que parece la cruel maldición de esta enfermedad.
3.1.- AMINOÁCIDOS
Las primeras en estudiarse fueron las encefalinas, que son dos pentapéptidos (están
formados por cinco aminoácidos) con la misma secuencia, salvo el último que en una
molécula es leucina (LEU) y en otra metionina (MET), por lo que vinieron a
denominarse Leu-encefalina y Met-encefalina.
Las funciones generales de las END son aún hipotéticas. Podrían actuar como
moduladores en la neurotransmisión hormonal, en la medida que son liberadores
potentes de la hormona de crecimiento y prolactina, efectos causados, quizás, a través
de la dopamina. Tienen efectos euforizantes (deporte) y analgésicos (anestesia,
acupuntura..), y posiblemente estén relacionadas con la catatonia (en ratas la inyección
intracerebral induce catatonia).
Las END han sido utilizadas también en experimentos del comportamiento en relación
al aprendizaje y la memoria. Asimismo, una endorfina modificada, DT y E, que había
perdido sus propiedades analgésicas, fue individualizada como teniendo propiedades
antipsicóticas y antidopamínicas. Si se confirmara la hipótesis que sostiene que los
síntomas esquizofrénicos se deberían a una alteración en el balance de END, toda la
psicopatología entraría dentro de la órbita de enfermedades metabólicas o endocrinas y
podríamos actuar sobre élla de manera similar a como actuamos frente a la diabetes.
Las encefalinas tienen una vida media muy corta en sangre por la acción de las
peptidasas, por eso no se cree que tengan ninguna acción como agentes circulantes. Su
función como neurotransmisor se centra en las fibras nerviosas y en los cuerpos
celulares de los ganglios simpáticos de rata y cobaya, así como en las células endocrinas
de la médula suprarrenal. Parece que se sitúan a lo largo de todo el tracto
gastrointestinal de los animales, incluso en humanos. En gastroenterología se ha
comprobado que la inflamación aumenta la potencia de los opioides (Valle L et al
2001).
Por otro lado, en los alimentos existen unos péptidos biológicamente activos (BAP) que
se absorben intactos y modulan la digestión, el apetito y algunas funciones endocrinas.
Las proteínas de la leche contienen unos agonistas opioides (casomorfinas, exorfinas, α
y β lactorfinas; antagonistas opioides (casoxinas); inmunoestimulantes
(inmunopéptidos) y mineral-portadores (caseinofosfopéptidos) (Teschemacher H et al
1997). Estos péptidos tienen funciones inmunoestimulantes y actúan como agentes
antitrombóticos y protectores gástricos (Paroli E, 1988).
Cade publicó que los cerebros de ratas inyectadas con β -CM-7 humano, habían
asimilado la proteína en centros neurológicos previamente ligados al autismo y a la
esquizofrenia. Las zonas afectadas incluyen las implicadas en la visión, el oído y la
comunicación. Su hipótesis se basa en que si una parte del cerebro realiza una falsa
señal por el β -CM-7, puede resultar que la persona vea algo que no está ahí y sufrir
alucinaciones visuales o auditivas. En otro trabajo posterior, se observó que la
administración intravenosa de β -CM-7 producía cambios significativos en el
comportamiento de las ratas (Sun Z and Cade R, 2003).
Otros autores han encontrado estos derivados en orina de pacientes autistas (Reichelt KL
et al 2003), lo que ha dado lugar a una teoría sobre una posible hiperpermeabilidad del
intestino a esas sustancias en algunas personas, dando lugar a toxicidad por niveles altos
de esos péptidos en cerebro. Las causas que se han relacionado con este síndrome son
diversas: procesos inflamatorios, degenerativos o atróficos de la mucosa, daño físico,
deficiencias en los sistemas enzimáticos (fenilsulfotransferasa), enfermedades
inflamatorias (Crohn, colitis ulcerosa...), procesos inmunológicos y predisposición
genética.
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Las exorfinas han sido aisladas de hidrolizados de alfa caseína en la leche de rumiantes
(Zioudrou, C et al 1979). Estos péptidos son resistentes a la hidrólisis por tripsina,
aunque pueden ser parcialmente inactivados por quimotripsina. En el hombre, tras la
ingesta de leche de vaca se han detectado casomorfinas en el contenido del intestino
delgado, y se encontraron péptidos con acción opiácea en el estómago y en el duodeno,
pero aún no se les ha hallado en la sangre tras una ingesta alimentaria (Teschemacher H
et al 1986), lo cual pone en tela de juicio todas estas teorías.
Los derivados opioides de las proteínas de los alimentos y sus supuestos efectos
bioactivos solo se han demostrado en animales (Teschemacher H, 2003), del mismo
modo que la acción de las exorfinas y su conexión con la ESQ solo es una teoría
aunque, como veremos más tarde al hablar de los ácidos Omega3, en nuestra evolución
desde el nicho ecológico del este de África hace unos 150.000 años, no hemos tomado
nunca tantos derivados lácteos de rumiante como en los últimos cien años. ¿Nos hemos
adaptado a este fuerte cambio alimenticio en tan poco tiempo en términos evolutivos?.
No obstante, no es descabellado prestar atención crítica a las campanas que nos hablan
del tratamiento exento de glúten y leche en el autismo y en algunos casos de ESQ, al
menos tras la terrible experiencia de los priones que enseñó a la comunidad científica
que una proteína podía ser un agente infeccioso. Ahora se sabe que esta proteína (PrP)
puede estar en las membranas neuronales de los mamíferos sin causar enfermedad
alguna, pero se sabe que un cambio conformacional de su estructura terciaria puede
provocar la aparición de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o variantes. No debemos
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olvidar que ese cambio conformacional de la estructura terciaria en las proteínas era
algo imposible de aceptar hasta hace unos años.
Como conclusión habría que decir que deberíamos estar atentos a algunos factores,
como la presencia de alteraciones gastrointestinales, intestino irritable, intolerancia a la
leche, ESQ infantil... En estos casos deberíamos plantearnos realizar analíticas de orina
y buscar opioides, así como antígenos antigliadina en plasma. Si una dieta exenta de
glúten y lácteos es efectiva para controlar la enfermedad en autistas, aunque no esté
demostrado por qué, no es serio cerrarnos a esta posibilidad terapéutica en ESQ.
En los estudios que existen con los opiáceos con vistas a descubrir fármacos nuevos, es
importante reseñar que la dinorfina A se fija al receptor N-metil-d-aspartato (NMDA)
con más potencia en presencia de concentraciones bajas de glicina (Jarvis CR et al
1997) (Zhang L et al 1997) (la glicina es el tercer o cuarto aminoácido de la cadena de
17 que la forman, de la cual los primeros 13 son los que le confieren su actividad). En
estudios recientes (Javitt DC et al 2003), se observa que los receptores NMDA juegan
un papel crucial en la fisiopatología de la ESQ (en roedores, antagonistas de NMDA
como la fenciclidina inducen una disregulación dopaminérgica similar a la de los
pacientes con ESQ). De hecho, para algunos investigadores hay sospechas fundadas de
que una concentración alta de glicina en el cerebro jugaría un papel neurotóxico (por su
papel coagonista junto al glutamato en los receptores NMDA) en el neurodesarrollo
(teoría glutamatérgica, en ESQ hay una hipofunción de receptores NMDA) (Evins AE
et al 2000; Millan MJ et al,. 2002; Moghaddam B, Jackson ME, 2003; Heresco-Levy U,
2003; Pietraszek M, 2003).
La glicina, por su parte, se forma a partir de la serina (fig. 3), otro aminoácido que a su
vez se forma desde el ácido pirúvico, o lo que sería lo mismo, desde la glucosa en la
etapa anterior al ciclo de Krebs. No atraviesa la BHE, por lo que no tiene sentido dar
glicina, sino su precursor, la serina, que se transforma en glicina a través de la enzima
serina hidroximetiltransferasa (SHMT).
Hay algo curioso que considerar acerca de la serina, y es que éste aminoácido en su
degradación da como producto final el piruvato, para lo que actúa sobre ésta la serina
deshidratasa junto con el pirodoxal fosfato. Por otro lado, puede transformarse en
glicina y N5,N10-metilentetrahidrofolato, siendo esta reacción reversible, es decir, que la
glicina se puede transformar en serina si se añade un grupo metileno del N5,N 10-
metilentetrahidrofolato. Pues bien, en pacientes en los que hay una deficiencia de
metilentetrahidrofolato se observan con frecuencia esquizofrenia y trastorno bipolar, lo
que está documentado en japoneses (Arinami T et al 1997). Es interesante constatar que
cuando se actúa sobre la serina, fosfato de piridoxal (vit B6) y folato hay una mejoría
clínica documentada en esquizofrénicos, curioso (ya veremos que éstas dos últimas
vitaminas son importantes en la degradación de triptófano vía ácido quinolínico (QA),
una sustancia neurotóxica).
Por otro lado, aunque algunos autores no han observado estas alteraciones (Sharma R et
al 1992), la concentración de creatina en lóbulo temporal izquierdo de pacientes con
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ESQ estaba disminuída (Maier et al 1995) siendo relacionado con la severidad del
cuadro psicótico por otros autores (Deicken RF et al 1995, Kato T et al 1995).
La ayahuasca tiene una curiosa acción, ya que es una mezcla de dos vegetales, uno muy
rico en N,N-Dimetiltriptamina (N,N-DMT) y el otro que incluye un compuesto con una
potente acción inhibidora de la monoaminooxidasa (IMAO). Para que el brebaje tenga
efecto alucinógeno se inhibe la MAO y esto permite que la N,N-DMT sea absorbida en
el tracto digestivo y alcance el sistema nervioso central, lo que provoca “in vivo” un
apoyo experimental a la llamada teoría de la transmetilación (Pomilio AB et al 1999).
Esta teoría es antigua, surgió hacia el año 1952, cuando algunos investigadores
repararon en la similitud existente entre la molécula de noradrenalina y la de mezcalina,
de la que hemos hablado anteriormente. Ambas se diferenciaban solamente por tres
grupos metilo que poseía la mezcalina y no la noradrenalina. La pregunta inmediata fue,
por tanto, si en el organismo se llevaba a cabo algún proceso patológico que condujera a
la metilación de algunos neurotransmisores, convirtiéndolos en alucinógenos. En este
sentido se comprobó que algunas sustancias, como altas dosis de ácido nicotínico
(captador de metilos) mejoraban la sintomatología psicótica (Kleijnen J et al 1991),
pero, claro, el ácido nicotínico es el producto final del metabolismo del triptófano en
una ruta metabólica (que luego explicaremos) en la que se producen metabolitos
neurotóxicos y que se relaciona íntimamente con fenómenos inmunológicos y de estrés
oxidativo. Por tanto, relacionarlo sólo con la posibilidad de una actuación como
captador de metilos es poco riguroso.
Si consideramos las evidencias de esta teoría, es posible que algún grupo de pacientes
pudiera beneficiarse de la ingesta de sustancias cuya acción fuera antagónica a la de los
donadores de metilos, o aquellas otras que cuya función sea actuar como cofactores o
formando parte de la composición química de enzimas que intervengan favoreciendo los
procesos de metilación del organismo.
Entre las primeras podemos destacar la niacina y la creatina (Lyoo IK et al 2003). Entre
las segundas, las vitaminas del grupo B y C, magnesio, cinc y manganeso.
La dosis empleada de creatina es de 20-25 g/día durante 5 ó 6 días (Hultman et al1996).
Después se dan 2 g/día como mantenimiento.
La 5-HT fue descubierta en 1948 y se la denominó así por ser una sustancia obtenida de
suero bovino (sero) y por su actividad vasoconstrictora (tonina) (Rapport MM, 1997).
Se trata de uno de los más arcaicos neurotransmisores centrales, regula una extensísima
red que afecta a la estabilización de la actividad cerebral y a la conducta en los
vertebrados. En 1964, Dahlstrom y Fuxe, observaron que la mayoría de cuerpos
serotoninérgicos se encontraban en grupos de los cuerpos celulares previamente
designados por Taber, Brodal, y Walberg como el núcleo del Rafe. Dahlstrom y Fuxe
describieron nueve grupos celulares que contienen serotonina, a los que designaron
desde B1 hasta B 9, y que se corresponden en su mayor parte con el núcleo de Rafe.
de la actividad de las catecolaminas sea inseparable del de la serotonina, hasta tal punto
que para describir las áreas catecolaminérgicas del tronco encefálico se utiliza la
terminología A y, por ejemplo, el locus ceruleus se denomina A6.
Los efectos de la 5-HT están mediados por múltiples subtipos de receptores con distinta
localización pre y postsináptica y distinta distribución regional. Pertenecen a la familia
de proteínas G acoplada a la adenil ciclasa (5-HT1,4,5,6,7) a la fosfolipasa C (5-HT2), y al
grupo que funciona por mecanismos de canal iónico (5-HT3).
3.1.C.1.iii.- Apetito:
La 5-HT produce un efecto dual sobre la termia, según cual sea el receptor estimulado.
El 5-HT1 produce hipotermia (Blier P et al 2002), y el 5-HT 2 hipertermia. En el sueño
de ondas lentas se produce el pico mínimo de temperatura.
3.1.C.1.vi.- Dolor:
3.1.C.1.vii.- Agresividad
Parece que hay relación entre una función serotoninérgica disminuida y un aumento de
testosterona en sujetos agresivos (Dolan M et al 2001); (Young SN y Leyton M 2002).
3.1.C.1.viii.- Recompensa.
Por otro lado, la 5-HT ejerce una función inhibitoria en los procesos de recompensa
(Harrison AA et al 2001), y los inhibidores de la recaptación de la 5-HT, como la
fluvoxamina, disminuyen el tiempo de respuesta en test motores (Rihet P et al 1999).
En un estudio realizado en Medline y Psychlit entre los años 1966 y 1996 por Reilly JG
et al usando las palabras clave 5-hidroxitriptamina, triptófano (TRP) y depleción
(depleting), encuentra que la disminución de TRP exacerba la respuesta de pánico y
agresión en sujetos vulnerables. En este estudio, se cita una revisión de la literatura
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científica entre 1980 y 1996 que presenta 44 estudios a doble ciego sobre la
disminución de TRP cuyos resultados cubre un rango de desórdenes psiquiátricos que
van desde psicosis, ansiedad y desórdenes de la alimentación hasta comportamientos
relacionados con el apetito, agresión y deseo.
Contenido en
AA de la bebida
Conseguir una disminución drástica de TRP en plasma (y baja en TRP
posteriormente en cerebro), es muy sencillo. Nuestro grupo ha L-Alanina 1,09
conseguido disminuciones de un 70% en TRP total, L-Arginina 1,66
Cisteína 0,34
manteniéndose las cifras de TRP libre, tras dar un desayuno Glicina 0,82
compuesto por una proteína de arroz (baja en TRP) L-Histidina 0,44
L-Isoleucina 21,00
suplementada con AARR (fig. 4). L-Leucina 16,80
L-Lisina 0,74
L-Metionina 6,54
En términos generales se puede decir que las dietas de L-Fenilalanina 12,59
depleción de triptófano por sí mismas, no causan alteraciones L-Prolina 0,75
L-Serina 1,03
del humor, depresión o agresión, pero en pacientes L-Treonina 0,29
L-Valina 20,89
vulnerables puede contribuir claramente. Es decir, nos puede L-Triptófano 0,15
servir para medir el grado de vulnerabilidad a determinadas Aspartato 1,72
enfermedades mentales (¡qué importante es prevenir!), y en Glutamato 3,66
L-Tirosina 1,04
este sentido hay muchos estudios de depleción del TRP
(Dougherty DM et al 1999; Williams W et al 1999; Rubinsztein JS et al 2001; Strüder
HK and Weicker H . 2001; Young AH et al 2002; Schmeck K et al 2002; Hughes JH et
al 2003; Wurtman RJ et al 2003; Rogers RD et al 2003.) Tabla I.
Por otro lado, la inyección de 100 mg/kg. de L-Triptofano por vía endovenosa aumenta
la prolactina sérica en pacientes depresivos endógenos (Heninger GR et al 1984),
prueba que se normaliza con tratamiento con desipramina o amitriptilina (antidepresivos
tricíclicos, inhibidotes de la recaptación de noradrenalina) (Charney DS et al 1984). La
administración de TRP vía oral también aumenta la prolactina y la hormona de
crecimiento en pacientes depresivos no medicados (Koyama, T et al 1986). Esto
respondería a una subsensibilidad de receptores, ya que esta respuesta no es bloqueada
por el antagonista serotoninérgico ciproheptadina (Cowen PJ et al 1985).
AGENTES SEROTONINÉRGICOS
PRECURSORES Triptófano; Hidroxitriptófano
LIBERADORES Fenfluramina
INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN Fluoxetina; Fluvoxamina; Paroxetina; Citalopram; Sertralina
AGONISTAS DIRECTOS M-Clorofenilpiperazina; MK-212; Quipazina; Buspirona; NN-
Dimetiltriptamina
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Debido a que la 5-HT no puede atravesar la BHE y a que su precursor, el TRP, sí puede,
la concentración de este neurotransmisor en el cerebro será muy dependiente de la
concentración de TRP en sangre (Williams W et al 1999)(fig. 5). La exposición al
exterior de un medio tan controlado como nuestro cerebro es un hecho extremadamente
raro y, probablemente tiene que ver con la circunstancia de que las neuronas
serotoninérgicas puedan participar en circuitos cerebrales con influencia sobre
mecanismos periféricos que se encarguen de regular la ingesta de determinados
nutrientes (Fernstrom JD 1983).
sabemos que un polimorfismo del gen que codifica la Tph2 da lugar a dos versiones de
la enzima que se diferencian en un solo nucleótido (sustitución de Pro447 por Arg447),
y los ratones portadores de la variante producen hasta un 50-70% menos de serotonina
que los portadores de la otra (Zhang X et al 2004), lo que da paso a un nuevo criterio de
tratamiento en las enfermedades mentales que cursan con déficit de serotonina.
Los aminoácidos neutros compiten con el TRP en la utilización del transportador para
pasar la BHE. Este sistema de transporte facilitado también es utilizado para superar la
BHE por los aminoácidos básicos (incluyendo la lisina), glucosa y otras hexosas,
adenosina, adenina, colina y ácidos monocarboxólicos, y metabolitos de
neurotransmisores como 5-HIAA (fig. 5).
Sin embargo, los mecanismos por los que la síntesis de 5-HT se ve alterada, obedece a
razones distintas en cada uno de ellos. De este modo, en el estrés por inmovilización,
aumenta la captación de TRP aumentando su cinética y el transporte al cerebro. La
ingesta alta en CH y baja en proteínas disminuye la cantidad de aminoácidos
competidores con el TRP en el paso a través de la BHE. En el envejecimiento quizás lo
que ocurra sea la suma de toda esta serie de factores.
De lo anteriormente dicho se deduce, por tanto, que la síntesis de 5-HT dependerá de: a)
La concentración de TRP libre en plasma (entre un 10 y un 20% del TRP total), y b) La
concentración de AA neutros en plasma que utilizan el mismo transporte para atravesar
la BHE (Fadda F 2000).
A esto hay que añadir que el paso a través de la BHE del TRP depende de un
transportador común para los aminoácidos tirosina, fenilalanina, valina, leucina e
isoleucina, por lo que para conseguir una alta concentración de TRP en el cerebro hay
que suministrarlo libre del resto de los aminoácidos competidores. Se asocia, por tanto,
un bajo consumo de proteínas con un aumento de TRP y 5-HT, calma y relajación
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Una revisión de la literatura científica entre 1980 y 1996 presenta 44 estudios a doble
ciego sobre la depleción de TRP cuyos resultados cubre un rango de desórdenes
psiquiátricos que van desde psicosis, ansiedad y desórdenes de la alimentación hasta
comportamientos relacionados con el apetito, agresión y deseo (Reilly JG et al 1997).
La observación del metabolismo del TRP (fig. 8) nos da claves para entender la estrecha
relación que puede haber entre la disminución de 5-HT, el aumento de KYNA y la
mejoría que supone a algunos enfermos la alta ingesta de ácido nicotínico.
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Aquí podríamos reunir diversas piezas del puzzle, de forma que tendríamos por un lado
un componente excitatorio (predominio catabólico de la teoría de la membrana) con
formación de citocinas, bradiquinina (teoría de la inflamación), óxido nítrico y
radicales libres (teoría oxidativa), lo que activaría los nociceptores de la periferia. El
aumento de quinurenina iría asociado a una hipofunción de los receptores de glutamato
(teoría glutamatérgicas). Hay que añadir, además, que la 3-HK promueve la formación
de radicales libres y la toxicidad neuronal. Finalmente, la estimulación dopaminérgica
causa una disminución en la concentración de KYNA en astrocitos de rata, lo que de
ocurrir en el ser humano cerraría el círculo con la inclusión de la teoría dopaminérgica
al metabolismo del TRP (teoría serotoninérgica).
Por otro lado, Heyes observó en macacos infectados por el virus de la poliomielitis que
la kinurenina-3-hidroxilasa estaba incrementada, con aumento de la formación de
quinolínico y neurotoxicidad (conexión con la teoría vírica) (Heyes MP et al 1998). En
este sentido, diversos estudios han relacionado la ESQ con distintas infecciones víricas
o protozoarias. La replicación de citomegalovirus puede contribuir a los síntomas de
ESQ en algunos pacientes (Dickerson FB et al 2003). La infección con Toxoplasma
gondii puede contribuir a los síntomas de ESQ y algunos autores han llegado a
investigar la acción de antipsicóticos relacionándola con la inhibición del crecimiento
del Toxoplasma gondii “in vivo”(Jones-Brando L et al 2003). Además, se ha
encontrado ARN retroviral creado por la expresión del retrovirus endógeno (HERV-W)
en cerebros y líquido espinal de ESQ (Karlsson H et al 2004). Asimismo, se ha
relacionado la infección por herpes virus 1 con la disminución de capacidad cognitiva
en la ESQ (Dickerson FB et al 2003). Todo éllo unido a la consabida relación entre el
padecimiento de infecciones víricas por parte de la madre y el riesgo de padecer ESQ
(Limosin F et al 2003).
Bien, aunque quizás se pueda sacar la idea inicial, tras lo que hemos explicado del TRP
y la 5-HT, de que lo que hay que hacer es dar TRP para aumentar la 5-HT (tras
comprobar que es un déficit de serotonina lo que causa la sintomatología psiquiátrica),
lo cierto es que antes tenemos que estudiar muy bien la vía de degradación del TRP a
niacina.
En esta vía metabólica, predominante en hígado, pero cuyos efectos pueden llegar a
cerebro y a cualquier tejido, se producen algunas sustancias relacionadas con patologías
psiquiátricas (Tabla). En astrocitos falta la enzima KYN-Ohasa que cataliza el paso de
QUIN a 3-OH-QUIN, lo que les da una protección frente a la formación de QA, siempre
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que no haya inflamación y acudan macrófagos (que lo forman) o que no haya una gran
cantidad de L-KYN o 3-HK que pueden atravesar la BHE (Guillemin GJ et al 2001).
Pero en astrocitos si se forma KYNA y, como veremos, son la QUIN y el KYNA los
relacionados con la ESQ (fig. 9).
Parece que en ESQ funciona mal el metablismo de degradación del TRP vía
quinurenina, lo que provocaría un aumento del nivel de quinurenina y una hipofunción
de los receptores de glutamato (Erhardt S, Engberg G 2002). El aumento de
quinurenina se ha visto en cerebro de ESQ (Schwarcz R et al 2001) y la hipofunción
glutamatérgicas es una teoría que cada vez tiene más adeptos (Evins AE et al 2000;
Millan MJ et al 2002; Moghaddam B, Jackson ME, 2003; Heresco-Levy U, 2003;
Pietraszek M 2003), de hecho, los antagonistas de los receptores de glutamato causan
síntomas psicóticos. A esto hay que añadir los cambios observados en las regiones
prefrontal y del hipocampo en los niveles de aspartato, glutamato y n-
acetilaspartoglutamato, demostrados con técnicas de SPECT y PET, en ESQ. Tabla I.
Pues una cosa que hay que deducir rápidamente es que no basta con dar TRP aunque
hayan sospechas de disfunción serotoninérgica, ya que inmediatamente aumenta la
acción de las enzimas IDO y TDO y la formación de quinurenina (cuidado, porque en
ratas tras la administración de TRP (100-300 mg/kg intra-peritoneal) el KYNA aumenta
significativamente en cerebro) (Moroni F 1999).
Por el contrario, una medida más plausible sería dar TRP y bloquear la formación de
quinurenina (que es lo que pretendían, sin saber las causas, los psiquiatras que
empleaban grandes dosis de ácido nicotínico o pirúvico).
No obstante, hay datos prometedores, ya que el ácido picolínico (un derivado del 3-HA)
protege frente al QA (Bergstrom U et al 2002), así como el piruvato (Ryu JK et al
2003), el cobre (Santamaría A et al 2003) y el selenio (Santamaría A et al 2003), estos
últimos a bajas dosis.
Hay algunos factores que indican que es factible, el primero de ellos es la insaturación
in vivo de la tirosina hidroxilasa, lo que indicaría el aumento de la síntesis de
catecolaminas seguida de la ingesta de altas cantidades de tirosina. Sin embargo,
mientras que la administración de tirosina incrementa los niveles de dopa, no tiene
efecto sobre los niveles de dopamina cerebrales. Ahora bien, en animales a los que se
daba un tratamiento que disparara los tractos dopaminérgico o noradrenérgico, los
suplementos de tirosina si producían un marcado aumento de la descarga de
catecolaminas. Esto parece indicar que las neuronas catecolaminérgicas se convierten en
sensibles a la tirosina cuando están activas (Wurtman RJ, 1992), mientras que las que se
disparan a frecuencia pequeña (nigrostriatal DA) son menos sensibles (la tirosina
hidroxilasa está sujeta a inhibición por producto cuando no está fosforilada, cuando se
fosforila por la activación de la neurona, queda libre de inhibición) (Wurtman RJ, 1987).
En pacientes con cáncer a los que se ha dado una dieta exenta de tirosina y fe nilalanina,
aumentó la ansiedad y depresión (Harvie MN et al 2002). Sin embargo, en otros
estudios se ha observado que reduce los síntomas de la manía aguda (Scarnà A et al
2003). Harmer en un estudio en sujetos sanos observaron alteraciones significativas en
funciones en las que está implicada directamente la dopamina tras una depleción de
tirosina (Harmer CJ et al 2001), mientras que Montgomery ha demostrado con técnicas
de PET asociado a ciclotrón, un cambio del 6% en estriado tras una dieta exenta de
tirosina y fenilalanina, por todo ello, ya está abierta la puerta a la manipulación proteica
en pacientes con hiperfunción dopaminérgica (Montgomery AJ et al 2003).
niveles incluso por debajo de los basales, lo que induce a pensar en una inhibición por
sustrato de la tirosina hidroxilasa (Badawy AA and Williams DL 1982).
Ahora bien, la mezcla de aminoácidos sin tirosina es difícil de tomar por su sabor. Para
evitar este inconveniente, se ha estudiado dar aminoácidos ramificados, que por su
competencia a nivel de transporte, disminuyen la producción de dopa y posteriormente
de dopamina. Los estudios en los que se da 60 g de valina, isoleucina y leucina en la
proporción 3:3:4, disminuyen la tirosina (Gijsman HJ et al 2002) (Scarnà A et al 2003),
y se aceptan bien por su sabor y palatabilidad.
3.1.E.- FENILALANINA
Con estas premisas parecía lógico pensar en dar dietas pobres en estos aminoácidos,
pues bien, Harmer ensayó una bebida de aminoácidos libres de tirosina y fenilalanina
que no presentaba efectos indeseables sobre la cognición, lo que ha terminado por abrir
la Caja de Pandora de la manipulación proteica de manera absoluta. En este sentido,
Leyton ya ha utilizado en sus últimos estudios una mezcla de aminoácidos exenta de
triptófano, fenilalanina y tirosina que baja en plasma las concentraciones en un 67, 78 y
77% respectivamente (Leyton M et al 2003).
3.2.- CARBOHIDRATOS
De otro lado están los efectos que sobre el apetito tienen muchos antipsicóticos (aquí
están implicados el centro controlador del apetito, la leptina y el TNF- ) (Zimmermann
U et al 2003), lo que unido a la falta de actividad física debido a la suma de un factor de
evitación del daño y una mala tolerancia al esfuerzo junto a la reclusión en casa de
muchos de estos pacientes (miedo y sensación de persecución), genera una tendencia a
la obesidad con el añadido de un síndrome metabólico a la enfermedad mental de base.
Por otro lado sabemos que las dietas altas en CH y grasa y pobres en proteínas
aumentan el contenido de serotonina en el cerebro. En este sentido, los ansiosos por
tomar CH (carbohidrate craving), están significativamente relacionados con trastornos
del humor en algunos estudios (depresión estacional)(Christensen L and Pettijohn L
2001), aunque en ninguno se asocia mejoría alguna tras dar fármacos inhibidores de la
recaptación de la serotonina, e incluso hay numerosos estudios que desvinculan el ansia
de dulces y chocolate con depleción de serotonina (Schlundt DG et al 1993; Wurtman
RJ y Wurtman JJ 1995; Toornvliet AC et al 1997). No obstante, parece que en los
sujetos vulnerables al estrés, una dieta alta en CH y pobre en proteínas, vía incremento
de serotonina en cerebro, mejora la capacidad de enfrentarse al estrés reduciendo la
respuesta de un aumento crónico de cortisol (Markus CR et al 2000).
Los lípidos son un conjunto heterogéneo de biomoléculas con una característica común,
su hidrofobia. Dentro de un subgrupo de ellos, tenemos a los lípidos simples y como
unidades no esterificadas, finalmente, tenemos a los ácidos grasos.
Los ácidos grasos son ácidos orgánicos monocarboxílicos de cadena lineal, y con un
número de átomos de carbono entre 4 y 24, siendo los más abundantes los
comprendidos entre 14 y 22. La insaturación se refiere al doble enlace que pueden tener
(CH=CH), lo que se puede indicar mediante la letra ∆ con el superíndice que indica la
posición del doble enlace (por ejemplo, el oleico sería ∆ 9), o bien Cm:n, indicando el
carbono, m sería el número total de átomos de carbono y n el de insaturaciones (en el
oleico sería C18:1. Otra denominación, más habitual, es la de nombrar la posición del
doble enlace dentro de los últimos 7 carbonos de la cadena a partir del grupo metilo
terminal, ocupando la posición 3 (serie n3 u Omega3) o la posición 6 (serie n6 u
Omega6) (el linolénico sería un representante n3, el araquidónico sería un n6)
Los ácidos grasos N-3 más importantes, y a los que nos vamos a referir constantemente,
son:
- Linolénico (ALN) (C18:3, N-3)
- Eicosapentanoico (EPA) (C20:5, N-3).
- Docosahexaenoico (DHA) (C22:6, N-3)
Los animales pueden sintetizar los ácidos grasos de la familia Omega-9, pero no pueden
sintetizar los de la familia Omega6 u Omega3 (linoleico, araquidónico y linolénico).
Los vegetales en cambio, pueden sintetizar los de la familia Omega6 y algunos de ellos
(especialmente las algas marinas microscópicas), pueden sintetizar la familia Omega3.
Los peces acumulan Omega6 y Omega3 a partir del plancton marino que consumen.
Desde hace años relacionamos la excesiva ingesta de ácidos grasos saturados (sin dobles
enlaces) con las alteraciones cardiovasculares (cardiopatía isquémica), pero ahora
27
Pues bien, los estudios efectuados tanto in vitro como in vivo en animales y seres
humanos, han demostrado que las enzimas del metabolismo de los ácidos grasos
Omega3 y Omega 6 compiten vis-a-vis, de modo que una ingesta elevada de Omega6
compromete la síntesis de EPA y DHA a partir de su precursor el ALA.
En este sentido, hay que tener en cuenta que la ingesta de grasas ha supuesto una
modificación brutal en los hábitos alimentarios de nuestra especie. Durante miles de
años, en el nicho ecológico en el que se gestó nuestra evolución, la ingesta de grasas era
baja y se basaba, en gran medida, en la ingerida a través del pescado, de algunos
vegetales y de la caza (grasa rica en ácidos grasos Omega3) (Crawford MA, 1990). En
las últimas decadas, se han impuesto las grasas derivadas de lácteos y animales de
establo con alimentación a base de piensos. Sin embargo, nuestra información genética
se ha mantenido sin grandes variaciones. El patrón genético humano actual está
adaptado a la dieta del hombre cazador/recolector de hace 40.000 años. El cambio ha
sido demasiado brutal para aceptarlo metabólicamente , de este modo, las enfermedades
cardiovasculares, la diabetes, enfermedades autoinmunes y otras relacionadas con la
inflamación, han aumentado su morbilidad.
Alimento Omega3 Dieta Humana Dieta moderna en Dieta moderna en Dieta tradicional de Dieta tradicional de
Paleolítica Europa Japón los Inuit los aborigen
Australianos
Animales - - +++ + - -
Domésticos
Alimentos - - +++ ++ - -
Procesados
Cerales y leguminosas - - +++ ++ - -
cultivados
Verduras y hortalizas - - ++ ++ - -
cultivadas
Animales de caza ++ ++ - - ++ ++
Verduras y frutas + +++ - - + ++
salvajes
Pescado ++++ +++ + +++ ++++ ++
Comparación de la ingesta de alimentos entre diversas épocas y culturas y su relación con la ingesta de Omega3 (modificado de Stoll AL; The Omega3 connection: First
Fireside Edition 2002)
En otros alimentos esta relación varía mucho según el pasto o pienso. La carne de vacas
alimentadas con pastos tiene una razón Omega6/Omega3 de aproximadamente 2,5:1, sin
embargo, si son alimentadas con granos puede llegar a 20:1. Los huevos corrientes que
se venden en Estados Unidos tienen una razón aproximada de 20:1. La grasa del cerdo
criado en establo (razas yorkshire y landrace) tiene una relación de grasas saturadas /
monoinsaturadas / poliinsaturadas de 4/ 4/ 2, por el contrario, el cerdo ibérico (criado en
condiciones semisalvajes alimentado con bellotas tiene una relación de grasas de 2/ 5/ 3.
Respecto a las enfermedades del sistema nervioso central, también existe un aumento de
la morbilidad en relación a la alta ingesta de grasas saturadas o insaturadas Omega6, y
28
una baja ingesta de Omega3. Este aumento de las enfermedades mentales en los países
desarrollados se ha relacionado exclusivamente con el factor de vulnerabilidad que
genera la gran ciudad sobre el ambiente rural, sin tener en cuenta que la alimentación es
también un factor diferenciador importante, de hecho, la incidencia y gravedad de la
ESQ es mayor en paises desarrollados, frente a otros como India y Nigeria, en los que la
ingesta de pescados es mucho mayor (Christinsen O and Christinsen , 1988).
La forma más clara de verificar esta hipótesis sería estudiar la salud mental de una
población que hubiera pasado rápidamente de un tipo de alimentación paleolítico a una
alimentación cercana a la de cualquier país industrializado. Esto se ha hecho analizando
en una revisión exahustiva las publicaciones en los índices de revistas médicas, en los
últimos dieciseis años, con las palabras clave: ártico, circumpolar, dieta, Omega3, salud
mental, trastornos afectivos estacionales y suicidio. Además se han añadido los archivos
de la Universidad de Alaska y publicaciones no disponibles en formato electrónico. El
resultado es un incremento notable de los desórdenes mentales en las poblaciones del
círculo polar ártico cuya dieta ha pasado en pocos años de una ingesta muy alta en
ácidos grasos Omega3 a una dieta occidentalizada. (McGrath-Hanna NK et al 2003). En
estudios similares en otras poblaciones, el resultado es muy parecido (Noaghiul S and
Hibbeln JR, 2003)
ALIMENTO Linoleico Linolénico EPA DHA
Aceites de pescado
Salmón 3,80 0,90 8,10 11,55
Anchoa 2,38 2,38 11,91 11,50
Jurel 1,05 0,54 10,74 17,55
Aceites vegetales
Coco 2,00 -
Palma 10,00 0,20
Oliva 13,90 0,80
Soja 56,00 7,00
Maíz 35,00 -
Grasas animales
Vacuno 4,20 -
Cerdo 8,10 1,50
Pollo 25,29 1,36 0,81 0,71
Composición en ácidos grasos de aceites de distinto origen (en %)
Aceite Grasas Saturadas Grasas Monoinsat. Grasas Poliinsat. Omega6 Omega3 Omega6/
Omega3
Por otro lado, la membrana plasmática no es una estructura estática, sus componentes
tienen posibilidades de movimiento, lo que le proporciona una cierta fluidez (Hollan S,
1996). Los movimientos que pueden realizar los lípidos son (fig. 12):
29
Está comprobado que la diferente cabeza polar de cada mitad, en función de las
fosfoserinas, fosfocolinas, fosfoglicerol y fosfoetanolaminas, parecen tener una gran
importancia para determinar el comportamiento de la superficie de la membrana
(Disalvo EA 2003), de hecho, hay estudios que relacionan la acción de antipsicóticos
como la clozapina a la relación 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina (DPPC) /
fosfatidilserina, lo que conformaría cambios en la organización lateral y las funciones
de la biomembrana (Jutila A et al 2001).
Por otro lado, hay que recordar que el AAr se transforma en derivados oxigenados
llamados eicosanoides (prostaglandinas (PG), prostaciclinas, tromboxanos, leucotrienos,
lipoxinas, ácidos grasos hidroxilados) de las series 2 y 4, es decir, los que participan en
reacciones inflamatorias y de hipersensibilidad. El EPA, por el contrario, se metaboliza
en eicosanoides de las series 3 y 5, con poca o nula acción inflamatoria, y con función
reguladora de la agregación plaquetaria (fig. 14).
En este sentido, se ha estudiado a ratones, a los que se ha dado dietas enriquecidas con
omega3, y se han demostrado reducciones en la síntesis de leucotrienos de la serie 4
(SP-LT) (LTC 4 y LTE4) de hasta un 76% comparados con los alimentados con la dieta
control, asimismo, la síntesis de 6-ceto-prostaglandina F1 alfa disminuyó un 81% en los
ratones alimentados con una dieta que contenía una relación n3/n6 de 1,93, mientras que
la síntesis de PG E2 disminuyó un 44% (Broughton KS et al 1991).
30
Por otro lado, hay una serie de proteínas llamadas coenzima A ligasas de ácidos grasos
(FACL), en realidad son acetil coA sintetasas, que mantienen baja la concentración de
ácidos grasos libres mediante la unión a coenzima A para formar acetil-coA. Una de
estas proteínas, la FACL4 está localizada en cerebro y tiene una afinidad alta por el
EPA, pues bien, una mutación suya está ligada a retraso mental (Meloni I et al 2002).
inflamatorias como la artritis reumatoidea. (Horrobin DF, 1998). La relación entre ESQ
y artritis reumatoidea es, cuando menos, curiosa, ya que los pacientes con esta artritis
mejoran con una dieta exenta de triptófano y nicotinamida, y en la ESQ hay una
prevalencia muy baja de esta enfermedad, y curiosamente algunos pacientes con ESQ
mejoran con triptófano y niacina.
Los EPA, como inhibidores de la hidrólisis por PLA 2, evitarían la creación del segundo
mensajero diacilglicerol e inositol trifosfato (Sperling RI et al 1993), provocando una
menor activación de la señal intracelular de moléculas como la proteína kinasa C y el
ión calcio. La señal asociada al fosfatidilinositol incluye a receptores de la serotonina, y
por ello, afectaría a su actividad como neurotransmisor y neuromodulador.
Cuando los EPA reemplazan al AAr en los tejidos pueden ocurrir los siguientes
antagonismos (Mayser P et al 1998):
1.- Competencia por el acceso a las oxigenasas
2.- Disminución de la producción de hidroperóxidos
3.- Inactivación de las oxigenasas
4.- Regulación de la síntesis de eicosanoides, disminuyendo su producción a partir de
AAr.
Al dar Omega3 mejoran las enfermedades que cursan con trombosis o arritmias
(posiblemente por la modulación que inducen estos ácidos grasos en los canales de
iones sodio, potasio y calcio (Kang JX and Leaf A, 1996), tienen un efecto
anticonvulsivante (Yehuda S et al 1994), asimismo mejoran la depresión resistente al
tratamiento (Maes M et al 1999) y el trastorno bipolar, aunque se han dado casos de
hipomanía inducida por la ingesta de Omega3 (Stoll AL, 2001).
En ESQ, se ha dado EPA en dosis de 2 g/d con buenos resultados (Peet M et al 2001),
otros investigadores encuentran modificados tanto EPA como DHA y proponen una
dosis de EPA/DHA (180/120 mg) dos veces al día, asociado a vitamina E y C (400 UI y
500 mg respectivamente) (Arvindakshan M et al 2003). El papel de DHA podría
explicarse, también, debido al incremento de fosfatidilserina que induce, la cual
sabemos que juega un importante papel en la regulación de las señales celulares y en la
proliferación celular. En los pacientes que toman clozapina, debido al incremento de la
expresión de ApoD en la membrana celular, 2 g de EPA diarios podrían actuar
sinérgicamente, favoreciendo el efecto del EPA (Peet M and Horrobin DF, 2002)
Finalmente, de los últimos estudios parece deducirse que hay pacientes con valores
extremadamente bajos de AGPI en la membrana de los hematíes, frente a otros con tan
sólo una reducción moderada. Podría ser que el grupo de pacientes con niveles muy
bajos respondieran menos al tratamiento con EPA manifestando alteraciones
metabólicas más serias (Peet M et al 2001). Frente a estos estudios, hay que aclarar que
existen experimentos contrastados en los que no se aprecian mejoras al dar Omega3
(Fenton WS et al 2001), de modo que desafortunadamente, el consenso no está
establecido de momento.
Los requerimientos diarios de omega3 son de 350-400 mg/d (0,4% de las Kcal totales),
en este sentido, no se trata tan sólo de incrementar la dieta de pescado en los enfermos,
ya que estamos hablando de forzar rutas metabólicas, de hecho, las cantidades de EPA y
DHA terapéuticas solo se pueden conseguir mediante la suplementación de 2 g/día de
DHA (Horrobin D, 2003) (en el ser humano está limitado el paso de ALA a EPA, por lo
que tomar ALA solo produce un pequeño incremento de EPA y ninguno de DHA).
Es conveniente asociar vit E a los omega3 para evitar el posible efecto inmunosupresor
sobre la función de las células T (Wu D et al 1999; Thies F et al 2000).
Para conseguir alcanzar las dosis que se han empleado con éxito en los distintos trabajos
de investigación evaluados, hay que ingerir cápsulas de aceite de pescado rico en ácidos
eicosapentanoico y docosahexanoico, ya que la simple ingesta de pescados no llega a
los valores necesarios para modificar la expresión génica.
Las preparaciones comerciales de ácidos grasos omega3 provienen de distintos
pescados, arenques, salmón, sardinas, atún, caballa, jurel. Una marca comercial en
nuestro país es Vigor EPA con un contenido en EPA del 18% y de DHA del 12%
Aunque hay alguna prevención sobre la posibilidad de que un tratamiento con Omega-3
pudiera alterar la hemostasia, no hay datos que lo justifiquen. La FDA realizó un
estudio exhaustivo del tema para dar su aprobación a la comercialización de aceite de
lacha (menhaden oil) (Brevoortia tyrannus). En dicho informe, se concluye que por
debajo de 4 g/día de Omega-3 (EPA + DHA), no hay alteraciones clínicas de la
coagulación (FDA: Rules and regulations, 1997).
34
El ácido fólico también mejora algunos cuadros de ESQ. El mecanismo por el cual el
folato puede actuar puede basarse en mantener un pool adecuado de metionina a partir
de la síntesis de S-adenosilmetionina. El ácido fólico también está unido al
mantenimiento de adecuadas concentraciones en cerebro de tetrahidrobiopterina, un
cofactor de la síntesis de serotonina y catecolaminas (Fernstrom JD 2000).
De todas formas, lo que si se conoce es la estrecha relación que hay entre los folatos,
homocisteína y desórdenes neurodegenerativos (Mattson MP et al 2003), de hecho, un
defecto en la actividad de la metilenotetrahidrofolato reductasa por deficiencia de
metilenotetrahidrofolato (lo que supone una reducción en la remetilación de
homocisteína a metionina), está demostrada en algunos enfermos con ESQ (Regland B
et al 1994).
No obstante, es importante tener en cuenta que los estudios en los que se encuentran
mejorías clínicas con el uso de vitaminas o minerales están muy cuestionados (Kleijnen
J and Knipschild P 1991).
5. OTROS NUTRIENTES:
5.A.- COLINA
Hay estudios en los que se ha encontrado una cierta eficacia de la colina en reducir la
manía en enfermos de trastorno bipolar (Stoll AL et al 1995). Se ha usado en el
tratamiento de la discinesia tardía, aunque con éxito incierto (Gelenberg AJ et al 1990)
5.B.- INOSITOL
La unión del ácido fosfatídico con el inositol nos da un lípido funcional que es el
fosfatidil inositol, es uno de los importantes lípidos de membrana, y se encuentra dentro
del grupo de los llamados fosfátidos precisamente por tener como estructura básica el
ácido fosfatídico. La hidrólisis de los fosofolípidos de la membrana celular por la
fosfolipasa C, da lugar al inositol 1,4,5-trifosfato (IP3).
Streb (citado por Snyder HS, 2002), explicó que la salida de calcio intracelular inducida
por agonistas, se podría explicar por la formación de IP3 a partir de los fosfolípidos de
la membrana, lo que le confería una importancia similar al AMPc como segundo
mensajero. Posteriormente se ha encontrado una alta densidad de IP3 en lugares como el
cerebelo, y se han ido identificando múltiples polifosfatos de inositol, siendo los más
recientes el IP7 e IP8, que contienen fosfatos de alto contenido energético similares al
ATP.
Los polifosfatos de inositol actúan, pues, como segundo mensajero, y son usados por
algunos receptores noradrenérgicos y serotoninérgicos, entre otros (Berridge MJ et al
1998).
Pues bien, en ESQ hay una hiperactividad del fosfatidil inositol con incremento
documentado de inositol 1-P, lo que se interpreta como un aumento de la actividad
enzimática ante bajos niveles iniciales de inositol (Skosnik PD et al 2003). Esto conecta
con la teoría de la membrana debido a la alteración en el turnover del AAr. De hecho,
36
al dar Omega3, disminuye la señal de fostatidil inositol (los Omega3 parecen crear un
ambiente físico en la membrana neuronal que la hace más resistente a la acción de las
fosfolipasas (Stoll AL et al 1999).
La dosis que se emplea en el tratamiento con inositol está entre 12 y 18 g/día (muy por
encima de lo que aparece en los fármacos que lo contienen). Se administra en tres dosis
al día comenzando la primera semana por 2 g dos veces al día, que van subiendo a 2,5 g
dos veces (5 g/día), luego 3 g tres veces (9 g/día) y finalmente 4 g tres veces (12 g/día).
6.- ANTIOXIDANTES
Un radical libre es cualquier molécula o átomo que tiene en su última capa uno o más
electrones desapareados (es decir un número impar). El campo magnético creado por su
rotación (spin), no se compensa por la rotación en sentido inverso de un electrón
apareado. Por ello, los radicales libres son especies más reactivas que las
correspondientes no-radicales.
Las especies reactivas del oxígeno (ERO) son entidades químicas reactivas que sirven
como señales moleculares cuando están a baja concentración, sin embargo, cuando las
ERO se producen en exceso muestran efectos perjudiciales. Las ERO difieren unas de
otras en las fuentes de las que proceden, los efectos que producen y su reactividad
química. Se clasifican en dos categorías (Beckman JS et al 1993):
- radicales libres
- especies no-radicales
ESPECIES REACTIVAS DE OXÍGENO (ERO)
RADICALES LIBRES ESPECIES NO-RADICALES
O2•- Radical anión superóxido H2O 2 Peróxido de hidrógeno
OH· Radical hidroxilo HClO Äcido hipocloroso
ROO· Radical Peróxido lipídico (peroxilo) ONOO- Peroxinitrito
RO· Radical Alcoxilo 1
O 2 (1∆ g) Oxígeno singlete
RS· Radical Tiilo O3 Ozono
NO· Radical óxido nítrico O2 Oxígeno molecular
NO2• Radical dióxido de nitrógeno
ONOO·- Radical Peroxinitrito
CCl 3• Radical triclorometilo
6.B.a.iii.- Catalasa
6.B.b.i.- Glutation
Es la mayor fuente no proteica de grupos tiol en las células. Elimina los peróxidos
lipídicos tóxicos formados por la acción de los radicales libres sobre lípidos insaturados
de la membrana celular y el peróxido de hidrógeno que se genera durante el proceso de
explosión respiratoria por los neutrófilos y macrófagos catalizando la siguiente
reacción:
6.B.b.ii.- Vitamina E
6.B.b.iii.- Vitamina C
La vitamina C tiene un doble papel como antioxidante. Por un lado, la vitamina C puede
capturar directamente radicales superóxido, hidroxilo y lipoperóxidos; y por otro lado la
vitamina C juega un importante papel reciclando la vitamina E, no obstante en el
proceso de reciclado de la vitamina E se consume la forma nativa de la vitamina C, lo
que resulta en la formación del radical semiascorbilo, el cual se puede reducir hasta la
vitamina C nativa mediante la acción de la NADPH-semiascorbiloreductasa o de los
grupos tiol, tanto del glutation como del ácido dihidrolipoico.
El aumento de los niveles de vitamina C puede proteger frente al daño de los radicales
libres, sin embargo a altas concentraciones (~1 mM) la vitamina C actúa como
prooxidante en presencia de metales de transición como Fe2+ o Cu2+. La acción pro-
oxidante del ascorbato se basa en su capacidad de reducir el Fe3+ hasta Fe 2+. Esto resulta
importante porque se sabe que el Fe2+ es un potente inductor de radicales libres.
El ácido α - lipoico es un tiol endógeno que actúa como cofactor del complejo α -
dehidrogenasa y participa en la reacciones de transferencia de S-O. Normalmente el
ácido α - lipoico está presente en pequeñas cantidades ( 5 – 25 nmol/g) en tejidos
animales, y se encuentra generalmente unido a un complejo enzimático siendo así
inactivo como antioxidante , sin embargo el ácido α - lipoico exógeno libre ( sin unir a
ningún complejo enzimático) puede ser efectivo como antioxidante y participa en la
recuperación de la vitamina C.
6.B.b.v.- Carotenoides
6.B.b.vi.- Ubiquinonas
El Selenio (Se) es un elemento esencial para los humanos. Se presenta en dos formas
diferentes: selenometionina y selenocisteína, la forma más importante para la actividad
biológica del selenio, ya que es la que aparece en el centro activo de las selenoproteínas.
Las fuentes naturales de selenio son: trigo germinado, cereales, cebollas, levadura,
carnes. La cantidad de selenio en los alimentos depende de la riqueza del suelo en
selenio.
El cinc participa en varias funciones del sistema de defensa antioxidante, pero no hay un
mecanismo común a todas ellas. Su intervención en la prevención de la peroxidación
lipídica podría ser a través de la enzima Cu-Zn- SOD, donde el metal tienen un papel
estructural. También podría deberse a su interacción con la metalotioneína, proteína que
41
La oxidación de los flavonoides puede proteger a los nutrientes del daño oxidativo,
tanto en los alimentos como en el intestino y posiblemente también en los tejidos y en el
plasma, ya que reducen la cantidad de OH·, O 2• - y radicales peroxilo.
Finalmente, algunas enzimas como la hemo oxigenasa-1 (HO-1), que protegen las
células contra el estrés oxidativo, pueden ser ayudadas en su acción por algunos
antioxidantes naturales como el carnosol (del romero) (Martin D et al 2003).
Los niveles de los reactantes de oxígeno se mantienen gracias a tres líneas de defensa
(Das DK et al 1995).
Existen cada vez más pruebas de que esta protección básica es insuficiente tanto en
situaciones que se consideran fisiológicas (el envejecimiento, por ejemplo), como en
patologías crónicas y en casos de incremento agudo de radicales de oxígeno. Los
procesos patológicos son siempre el resultado de un desequilibrio, entre prooxidantes y
antioxidantes que induce modificaciones oxidativas de proteínas, ADN y lípidos (Dröge
W 2002).
La mayor parte de los componentes celulares pueden ser dañados por los radicales
libres, pero las proteínas, los ácidos grasos insaturados, los ácidos nucleicos y los
hidratos de carbono resultan ser los blancos fundamentales de las reacciones de estas
especies. Cuando los radicales libres de oxigeno reaccionan con esas moléculas las
estructuras de las mismas se altera y, como consecuencia de ello, también el correcto
funcionamiento de las células.
Las ERO pueden inducir daños en diferentes tejidos al producir la peroxidación lipídica
de las membranas. Los leucocitos polimorfonucleares posibilitan la formación de
sustancias derivadas del ácido araquidónico que se involucran en el desarrollo de la
lesión inflamatoria en el tejido dañado. El ácido araquidónico se libera de los
fosfolípidos de membrana catalizado por la fosfolipasa A2 de cuyo aumento de actividad
ya hemos hablado en relación con la ESQ y la teoría de la membrana (Fig. 15).
Las neuronas son especialmente vulnerables al ataque de los radicales libres. En este
momento se sabe que éstos contribuyen directa o indirectamente a la pérdida neuronal
en la isquemia y en la hemorragia cerebral, y se sospecha, con mucho fundamento, que
pueden estar implicados etiopatológicamente en la degeneración neuronal de una gran
variedad de trastornos neuropsiquiátricos y neurodegenerativos, como la ESQ.
Esta asociación (apoptosis mediada por glutamato -> excitotoxicidad -> proceso
psicótico agudo) no es tan absurda. Tomemos el ejemplo del ácido caínico, que destruye
las neuronas glutaminérgicas por una entrada de Na + excesiva y por la enorme exigencia
fisiológica que induce en las neuronas (lo que produce una depleción irreversible de la
neurona postsináptica). Es decir, el esfuerzo fisiológico generado por el ácido caínico,
aún siendo específico sobre los receptores caínicos del propio ácido glutámico, tiene
una consecuencia fatal al quemar todas las posibilidades funcionales a la neurona que
accede (Gómez-Jarabo G 2004).
Sabemos que el oxido nítrico (NO) es útil para la neurotransmisión, y también sabemos
que la producción de anión superóxido es activada por la microglía pero hay que tener
en cuenta que cuando las altas demandas de oxígeno por el cerebro se ven aumentadas o
hay alteraciones en la cadena transportadora de electrones, estos compuestos pueden
incrementarse de manera incontrolable. El cerebro tiene unos sistemas de lucha contra
los radicales libres muy eficientes, entre los que la superóxido dismutasa y glutatión
reducido mitocondrial parecen ser los más importantes.
Srivastava estudió las variaciones en NO, MDA, SOD, GPx y vió que había una
disminución significativa en la síntesis de NO y un aumento de MDA en leucocitos
polimorfonucleares de pacientes de ESQ, mientras que los enzimas antioxidantes no
estaban alteradas, lo que sugiere que la disminución de la síntesis de NO por los
leucocitos podría generar estrés oxidativo en estos pacientes (Srivastava N et al en
2001)
44
Parece que en la ESQ hay mayor producción de ERO y, por otra parte, existen
evidencias cada vez mayores de una disminución de la defensa antioxidante en estos
pacientes. En estudios realizados en ESQ se han observado disminuciones de
antioxidantes plasmáticos como albúmina, bilirrubina y ácido úrico y aumentos de
malondialdehido (producto de la peroxidación lipídica) (Sirota P et al 2003). Por cierto,
también hay fuertes evidencias de que los ácidos grasos omega3 podrían aumentar la
actividad de la superóxido dismutasa mejorando también esta posible causa de la ESQ
(Akyol O et al 2002) (Sarsilmaz M et al 2003).
Evans estudió los marcadores de estrés oxidativo en pacientes psicóticos antes y a los
seis meses de iniciar el tratamiento con antipsicóticos, midiendo simultáneamente
índices de estrés oxidativo enzimático (superóxido dismutasa, glutation peroxidasa y
CAT) e índices de peroxidación lipídica, y los correlacionó con la clínica. Los
resultados indicaron que se relacionaban los índices enzimáticos con los de
peroxidación lipídica y clínica psicótica, mejorando todos los índices y la clínica junto
con el tratamiento (Evans DR et al 2003). Estos autores concluían con la recomendación
de incluir antioxidantes y EPA junto al tratamiento convencional con antipsicóticos.
Por otro lado, después del nacimiento se genera una multitud de sinapsis que alcanzan
su máximo a los 6 años de vida, para eliminarse un tercio a un medio de ellas durante la
pubescencia y la adolescencia, junto con sufrir una reconstrucción muchas de ellas. La
formación y eliminación de sinapsis y dendritas continúa toda la vida, pero con menos
intensidad. Este proceso de desmantelamiento de sinapsis y dendritas puede estar
controlado por la eliminación de los factores de crecimiento, o por el proceso
destructivo que ocurre naturalmente, llamado a veces, excitotoxicidad.
45
Los fármacos pueden ser, asimismo, una fuente importante de radicales libres, en
particular aquéllos con elevada liposolubilidad, lo que condiciona que se metabolicen
ampliamente por medio de reacciones oxidativas, las cuales, generan metabolitos
intermedios altamente reactivos. Su me tabolización puede reducir las defensas
antioxidantes del paciente y aumentar su vulnerabilidad para experimentar reacciones
adversas al tratamiento (¿discinesia tardía?) (Martínez C et al 2004).
Dentro del grupo de los lazaroides, se han sintetizado más de 600 moléculas distintas,
destacando entre ellas el mesilato de tirilazana por su mayor eficacia en los estudios in
vitro y en modelos experimentales. En los ensayos in vitro, se observó que esta
sustancia podía capturar el radical superóxido e inhibir su formación por las células
fagocíticas, también poseía un importante efecto estabilizador de las membranas
celulares (el mesilato de tirilazana se sumergía en la parte hidrófoba de la membrana y
al disminuir su fluidez, evitaba la difusión hacia puntos alejados de los radicales
46
En cuanto al Ginkgo hay otra serie de factores de unión entre diversas teorías. Mesa-
Castillo S publicó en 2004 un estudio de 12 años en pacientes ESQ en el que encontró
alteraciones morfológicas en las plaquetas con respecto a las de personas sin
antecedentes de enfermedades psiquiátricas. En dicho trabajo, argumentaba que las
alteraciones en la morfología de las plaquetas pudieran ser el origen de alteraciones
funcionales que actuaran sobre el sistema nervioso central. Hipotetizaba con la
existencia de anticuerpos antiplaquetarios, factores virales (infección por herpes virus
hominis), e incluso lo relacionaba con una alteración en la liberación de las plaquetas
del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), el cual está en niveles muy bajos
en estos pacientes.
Pues bien, sabemos que en la reacción inflamatoria (teoría de la inflamación), que puede
ser desencadenada por un virus (teoría vírica), se genera el factor de activación
plaquetario (PAF) (en cuya biosíntesis interviene la PLA2) (teoría de la membrana) que
da lugar a la producción de ERO (teoría de la oxidación) que pueden provocar
alteraciones morfofuncionales (Díez N et al 2001) (observadas en las plaquetas por
Mesa-Castillo) y acabar afectando vía BDNF a la supervivencia, crecimiento y
mantenimiento del cerebro y de los nervios periféricos.
Por otro lado, en pacientes con ESQ, la calcificación de la glándula pineal y los bajos
niveles de melatonina endógena se han asociado al tratamiento con antipsicóticos (Rao
M et al 1990). En este sentido, la melatonina ya ha demostrado ejercer un efecto
antioxidante sobre las neuronas dopaminérgicas implicadas en la discinesia tardía
(Shamir E et al 2001), reduciendo su intensidad empleada en dosis de 10 mg/día sin
efectos secundarios aparentes.
Nuestro equipo trabaja en este momento con unos componentes del romero, el carnosol
y el ácido carnósico, que tienen efectos sobre la producción de factor de crecimiento
neuronal en estudios realizados en cultivos celulares.
47
El problema de la obesidad en los pacientes de ESQ es tan serio, que citando a Fontaine
con la misma crudeza que él lo expone, si con el uso de clozapina podemos prevenir
492 muertes por suicidio por 100.000 ESQ, comparémoslas con las 416 muertes
directamente relacionadas con el aumento de peso inducido por el uso de antipsicóticos
(datos basados en el Framingham Heart Study y citados por Fontaine KR et al 2001).
Se trata de una estimación muy dura, pero quizás nos ayude a situar el problema en su
contexto real y dramático. Hay que añadir que este aumento de peso es mayor en
pacientes jóvenes no obesos y se produce en las primeras semanas de tratamiento
(Wetterling T and Mussigbrodt HE 1999), lo que lo hace realmente preocupante.
Aunque en algún caso hay estudios que relacionan el aumento de peso con una mayor
respuesta terapéutica a antipsicóticos atípicos como la clozapina y olanzapina (no con la
risperidona) (Czobor P et al 2002), la mayoría de los estudios indican que este aumento
de peso es independiente del sexo, gravedad, comedicación y pronóstico (Hummer M et
al 1995). Casi todos los antipsicóticos atípicos inducen en mayor o menor medida este
aumento de peso, con la excepción de ziprasidona (Taylor DM and McAskill R 2000).
En un metaanálisis realizado por Allison DB et al en 1999 (fig. 17), encontraron que tras
una media de 10 semanas tratados con antipsicóticos, los pacientes que tomaban
placebo disminuían una media de 0,74 kg con respecto a los tratados con antipsicóticos
convencionales y, dentro de éstos, la media de aumento de peso era de 4,45 kg para la
clozapina; 4,15 kg para la olanzapina; 2,92 kg para sertindol; 2,10 kg para risperidona y
0,04 kg para ziprasidona. Para McIntyre RS et al (2003), entre los pacientes que
aumentaban un 7% el peso, un 55,6% se producía en los que tomaban Quetiapina, un
24,1% en los que tomaban Olanzapina y un 23,7% Risperidona, mientras que aquéllos
48
en los que el aumento era mayor del 7% no había diferencias entre la Quetiapina y la
Risperidona.
Este aumento de peso documentado en muchos de los enfermos con ESQ, añade un
factor de riesgo más a los debidos a fármacos, tabaco, aislamiento etc, tan habituales en
este colectivo de pacientes. De hecho, está documentado el agravamiento de diabetes en
adultos (MOD) en dos pacientes que tomaban clozapina y olanzapina, respectivamente,
por lo que se recomienda seguir de cerca la glucemia en los enfermos de ESQ que
toman antipsicóticos atípicos (Beliard S et al 2003) (Stip E et al 2003).
No es de extrañar que esté documentada una menor vida media en los pacientes de ESQ
(Bralet MC et al 2000)(Hannerz H et al 2001)(Joukamaa M et al 2001), por un lado
por el agravamiento de patologías subyacentes, por otro lado por los antipsicóticos y sus
riesgos cardíacos (Davidson M et al 2002),( Enger C et al 2004), por la polifarmacia
(Montout C et al 2002), por la incidencia de tabaquismo y hábitos de vida poco
saludables (Brown S et al 2000) y, finalmente por sí misma, tal como subrayan Rosh A
et al 2003. Este último aspecto es conveniente resaltarlo, ya que hay estudios en los que
se comprueba que en pacientes ESQ sin tratamiento antipsicótico existe una mayor
resistencia a la insulina y más altos niveles plasmáticos de glucosa, insulina y cortisol
que en la población normal (Ryan MC et al 2003)
A éllo habría que añadir que en algunos estudios se relaciona la obesidad con la falta de
cumplimiento en la medicación de los pacientes (Kurzthaler I et al 2001)(Weiden PJ et
al 2004), aspecto de gran importancia clínica.
Ya fue referido por Paykel ES et al en 1973, quien llamó carbohydrate craving a ese
deseo imperioso de tomar dulces cuando se comenzaba el tratamiento con amotriptilina.
Tras diversos estudios, se ha determinado que los medicamentos que inducen un
aumento de peso interfieren, de alguna manera, en el feedback que regula la ingesta y el
apetito de manera similar al efecto que se produce en algunas patologías psiquiátricas
como la bulimia. Quizás los niveles de leptina sean importantes en este sentido
La leptina es una hormona proteica producida por los adipocitos (también por la
placenta y sistema digestivo). Su gen (ob en ratones y LEP en humanos) y su expresión
49
(la leptina) fueron identificados por primera vez hace seis años por un equipo de
investigadores de la Universidad de Harvard, dirigidos por Jeffrey Friedman. Fue
clonado y secuenciado en 1994 y tiene la característica de expresarse solamente en el
tejido adiposo (Friedman JM and Halaas JL, 1998).
Los mecanismos por los cuales el SNC regula el metabolismo de la glucosa en repuesta
a la leptina no se conocen aún. La infusión de leptina incrementa la actividad simpática
en tejido adiposo marrón, riñón y glándulas adrenales, pero no se sabe por qué
mecanismo se afecta el sistema nervioso simpático (Friedman JM and Halaas JL,
1998).
adrenérgicos, los andrógenos y los ácidos grasos de cadena larga inhiben su síntesis.
Por otro lado, cerrando nuevamente el círculo, ahora sabemos que hay relación entre el
tipo de dieta y la concentración plasmática de la leptina. En un estudio realizado por
investigadores de la Clínica Mayo de Rochester (Estados Unidos) se analizó la relación
entre el consumo de pescado y los niveles plasmáticos de leptina en dos tribus vecinas
de Tanzania. Una de éllas, con 279 miembros consumen pescado cada día, mientras que
en la otra (con 379 miembros) apenas toman pescado. Ambos grupos consumen
aproximadamente la misma cantidad diaria de calorías, pero un cuarto de las calorías
totales del grupo que vive cerca del lago procede del pescado, en tanto que la otra tribu
consume la mayor parte de calorías a partir de frutas y verduras. Pues bien, el grupo de
consumidores de pescado tenían una leptina de 2,5 ng/mL, mientras que en la otra, la
concentración de leptina era de 12 ng/mL. A partir de estos datos, los autores sugieren
que “una dieta rica en pescado puede cambiar la relación entre la leptina y la grasa
corporal, y ayudar al cuerpo a ser más sensible al mensaje de esta hormona” (Winnicki
M et al 2002).
No hay mucha información sobre los niveles de leptina en ESQ, pero la que hay parece
confirmar que los niveles de leptina son bajos en estos pacientes (Kraus T et al 2001)
pero aumentan con la mayoría de los antipsicóticos atípicos como clozapina y
olanzapina, mientras que no lo hace tanto con la quetiapina y prácticamente no varía
con la risperidona (Atmaca M et al 2003).
Por otro lado, mantener el peso puede no ser suficiente. En este sentido son muy
interesantes los experimentos en que se relaciona la restricción calórica con un aumento
de la “vida útil” en el cerebro (tiempo durante el cual el cerebro mantiene sus funciones
estables dando lugar a una vida productiva y creativa), encontrándose en los cerebros de
las ratas, sometidas a dietas restrictivas, un aumento en la expresión de Hsp y otros
chaperones moleculares (Weindruch R and Sohal RS 1997). De hecho, hay estudios
epidemiológicos que sugieren que dietas restrictivas disminuyen el riesgo de
enfermedades neurodegenerativas (Mayeux R et al 1999). Del mismo modo, dietas
restrictivas se sabe que aumentan los niveles de Hsp-70 y GRP-78 en neuronas
corticales, estriatales y del hipocampo en ratas mantenidas durante meses a dietas
hipocalóricas (Yu ZF and Mattson MP 1999).
Hay que deducir, por tanto, que no se puede considerar como un efecto secundario
puramente estético el aumento de peso que se sigue al tratamiento con algunos
antipsicóticos. Es más, habría que plantearse seriamente una dieta restrictiva en calorías
51
pero muy rica en vitaminas y minerales, especialmente ácido nicotínico, ácido fólico,
vitamina C y E, cinc, selenio y polifenoles (antioxidantes de frutas y hortalizas).
El paciente que debuta con una crisis psicótica, tras el paso por el Hospital (donde vive
un estado de inactividad física total) queda, en mayor o menor medida, con una abulia y
fobia social que le limita la relación grupal y el interés personal por la práctica de una
actividad física (Lambert TJ et al 2003). Los estudios en ESQ demuestran esta
situación, así Gothelf D describió un grupo de jóvenes varones con ESQ tratados con
olzanzapina que aumentaron su peso y tenían una mayor ingesta de comida y menor
práctica deportiva que la realizada antes de iniciarse el tratamiento (Gothelf D et al
2002).
Sharpe realizó una revisión en las bases de datos Medline, Cinahl y PsychINFO,
buscando relación entre tratamiento con antipsicóticos, obesidad y estilo de vida. Su
conclusión es que los médicos deberían vigilar los efectos secundarios de incremento de
peso en los pacientes tratados con fármacos como clozapina, olanzapina, quetiapina y
otros, buscando cambios de hábitos e introduciendo la actividad física en las
asociaciones y grupos de ayuda de estos enfermos (Sharpe JK et al 2003).
Otros argumentos también ganan peso, y son los referentes a la acción de los
antipsicóticos atípicos a nivel de los receptores H1 de histamina y de la relación
receptores 5-HT2C de serotonina y D2 de dopamina (Wetterling T et al 2001) o de la
hiperprolactinemia que a veces está inducida por los antipsicóticos (Baptista T et al
2001). Incluso se ha encontrado un factor genético asociado al aumento de peso por el
consumo de antipsicóticos en relación a los receptores 5-HT2C de la serotonina
(Reynolds GP et al 2002).
En definitiva, lo que parece suceder es que los pacientes que comienzan a tomar
antipsicóticos tienen más apetito debido a interacciones con receptores H1 de histamina,
5-HT2 de sertonina y D2 de dopamina, así como al aumento de prolactina (en algunos
casos). Aumenta el depósito de grasa subcutánea e intraabdominal y se produce una
alteración en la respuesta a la leptina, lo que unido a una resistencia a la insulina,
conduce al síndrome metabólico (Zhang ZJ et al 2004).
52
En este sentido, los programas de control de peso que se realizan de forma habitual en
otras patologías, han demostrado ser efectivos en pacientes con ESQ, lográndose una
reducción de peso y, por tanto, de uno de los factores de riesgo del síndrome
metabólico. Además, en estos estudios se ha observado que la disminución de peso no
va acompañada de modificaciones en los síntomas psiquiátricos específicos (Ball MP et
al 2001).
Sigue, por tanto, siendo válida la conclusión que expresaba Kalucy RS en 1980 en el
sentido de prevenir el aumento de peso en los pacientes que iniciaban el tratamiento con
antipsicóticos con medidas de higiene dietética, control de los hábitos alimentarios,
inicio de un programa de actividad física etc.
La realidad en nuestro país está muy lejos de estos criterios así, en una revisión de
pacientes con ESQ que habían sido estudiados en atención primaria se observaban
niveles de atención peores que los de la valoración del Plan de Salud de Cataluña 1993-
1995. Se observaba, por ejemplo, que el nivel de registro era del 64,5% para
colesterolemia, 72,1% glucemia, 66,5% hábito tabáquico, 57,8% presión arterial y 9,6%
para el consumo de alcohol. La vacunación antitetánica era la actividad preventiva con
menor grado de cumplimiento (24,3%) (Fernandez R et al 2001)...
Entre los distintos hábitos saludables que se deben introducir en la vida del paciente,
destaca la actividad física. Vamos a comentar algo sobre su importancia en los pacientes
con enfermedades mentales, ya que hay aspectos desconocidos, hasta hace poco, que
tienen gran importancia en el campo del mantenimiento de la salud mental.
El ser humano ha pasado miles de años de su evolución ganándose el pan con el sudor
de su frente (de forma literal), y en unos pocos años hemos desarrollado máquinas para
hacer el trabajo físico. Como resultado, hemos creado un factor de riesgo para muchas
enfermedades, el sedentarismo.
Hasta ahora se conocían las modificaciones que supone la actividad física en cuanto a
funciones metabólicas (aumento de la respiración, frecuencia cardíaca, equilibrio ácido-
base etc.), así como en cuanto a propiocepción y a creación de engramas motores
(estereotipos guardados a nivel cerebeloso). Ahora sabemos que hay cambios en el
cerebro que afectan a las características funcionales de las propias neuronas.
Para entender los mecanismos por los que la actividad física influye en el desarrollo y
mantenimiento adecuado del cerebro hay que hablar de las llamadas neurotrofinas, que
son una familia de citocinas esenciales en el crecimiento y supervivencia de las
53
Otras neutrotrofinas son el factor neurotrófico derivado del cerebro (FNDC) y las
neurotrofinas 3, 4 5 y 6. El FNDC es de capital importancia en el control de la
supervivencia, crecimiento y diferenciación de determinadas poblaciones neuronales.
En el cerebro, el ARNm del FNDC se expresa en casi todas las regiones, encontrándose
los niveles más altos en hipocampo y corteza cerebral (Serrano-Sánchez T y Díaz I
1998).
Actualmente se desarrollan técnicas para tratar con estas citocinas algunas de las
enfermedades neurodegenerativas más graves, como la enfermedad de Alzheimer,
Parkinson y ELA y otras. En ESQ parece que son de importancia, ya que su
concentración está alterada en zonas en las que hay pérdida neuronal en estos enfermos.
Pues tras unas investigaciones realizadas por Neeper SA et al en 1996, en las que
demostró que ratones que podían realizar actividad física en las jaulas tenían mayor
concentración en determinadas zonas del cerebro de factores neurotróficos, se llegó a
relacionar el incremento de estos factores neurotróficos con los beneficios, ya sabidos,
de la actividad física a nivel cerebral.
Y, si queremos rizar el rizo, ahora sabemos que el déficit de ácidos grasos de la serie
omega3, disminuye el contenido de FCN en hipocampo de ratas (Ikemoto A et al 2000),
54
lo que relaciona varios elementos que son auténticos factores de riesgo en la ESQ, como
son, alteraciones en la ingesta de ácidos grasos, con déficit de la serie Omega3, falta de
actividad física, tensión emocional y estrés mantenido, que podrían considerarse
auténticos factores de vulnerabilidad.
En la actualidad se estudian otros mecanismos por los cuales la actividad física sería un
factor de protección y tratamiento en muchas enfermedades. Quizás una de las más
estudiadas sea la tolerancia cruzada que se produce en los modelos animales cuando se
les somete a calor generado por esfuerzo físico y producen Hsp (heat shock protein),
proteínas de choque térmico (unos chaperones moleculares, es decir, proteínas cuya
misión es facilitar el correcto acoplamiento de los polipéptidos de modo que se
restablezcan las funciones desestabilizadas por agentes estresantes como el calor).
Una de las proteínas de choque térmico, la Hsp-70, junto a las proteínas reguladoras de
la glucosa (GRP-78 y GRP-94) pueden interactuar con proteínas apoptóticas incluyendo
caspasas, modificando su función (Ravagnan L et al 2001). De hecho, cultivos celulares
y estudios “in vivo” han mostrado que Hsp-70 y GRP-78 pueden proteger a las
neuronas contra la lesión y la muerte en modelos experimentales de desórdenes
neurodegenerativos (Lowenstein DH et al 1991).
Pues bien, sesenta minutos diarios de ejercicio aerobio realizado al 65-70% del
VO2max durante 10 a 12 semanas, aumenta las Hsp70 un 500% (un nivel de esfuerzo
mucho mayor de la actividad física aconsejada habitualmente).
Estos resultados parecen sugerir que, mientras que los genes controlan la formación de
las estructuras que produce la actividad eléctrica en las neuronas, la actividad en sí
puede determinar qué neurotransmisores se producen, lo que da muestras de la
plasticidad del sistema nervioso.
No quiero acabar sin hacerme eco de una teoría muy interesante y revolucionaria, se
trata de la teoría del caos aplicada al enfermo mental (Kyriazis M 2003).
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Una predicción de la teoría del caos es que con el aislamiento hay una pérdida de la
complejidad fisiológica de moléculas a células, y de tejidos a órganos. Digamos que se
produce una simplificación de la dinámica fisiológica, lo que comporta ventajas a corto
plazo (disminuye la ansiedad), pero que complica la respuesta adaptativa a largo plazo
(parece que a la naturaleza le va mejor el caos que la monotonía).
Me gustaría enlazar este nuevo concepto con uno mucho más antiguo, la hormesis
Lo cierto es que el ser humano necesita el desorden para ordenar las cosas. En este
sentido, la propuesta de esta aplicación de la teoría del caos sería aprovechar los
cambios en los estímulos exteriores que produce la actividad física, sobre todo la
compleja (que requiere más coordinación y complejidad de movimientos).
El ejercicio físico unido a otras normas de calidad de vida, se les ha negado siempre a
estos enfermos, a los cuales se ha confinado en lugares cerrados y aislados en los cuales
la enfermedad se cierra en un círculo vicioso crónico y desesperanzador.