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NUTRICIÓN EN ESQUIZOFRENIA

DEDICATORIA

Este esfuerzo y tiempo dedicado, forma parte de mi deuda como ser humano
beneficiado por miles de años de evolución. Las mismas bases de la naturaleza que me
han dado el pensamiento, dejan en el camino otras opciones a las cuales también les
debemos nuestra condición de seres humanos, libres. Es de justicia ser consciente de
que para que yo sea así, otros deben de ser diferentes, igual que es de justicia que parte
de mi trabajo y alegría los comparta con quienes no han sido dotados de la capacidad
cognitiva o social que yo no he creado, sino que me ha sido dada. La vida es un regalo
que debemos valorar, compartir y defender, y nuestra curiosidad científica no sirve de
nada si no mejora la vida de los que sufren.

José Antonio Villegas García

PROLOGO DEL PROFESOR DEMETRIO BARCIA


Catedrático Emérito de Psicogeriatría
Universidad Católica San Antonio. Murcia (España)

El Ingenio nos hace humanos, el Ingenio nos hace inhumanos....


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AUTORES:

Irene Villegas García. José Antonio Villegas García

Cátedra de Fisiología de la Universidad Católica de Murcia


Campus de Los Jerónimos. Murcia
javillegas@pdi.ucam.edu

En colaboración con la Cátedra de Psicogeriatría de la Universidad Católica de Murcia


(Director: Prof. Demetrio Barcia)

Sobre los autores

La Cátedra de Fisiología de la Universidad Católica de Murcia ha centrado sus


investigaciones en el campo de la alimentación humana aplicada. Tiene más de veinte
contratos de investigación con financiación externa a lo largo de los escasos años de su
existencia (menos de 10). Ha obtenido un premio nacional de investigación y las
publicaciones y ponencias en Congresos suman más del centenar.

En el área de los alimentos funcionales dirije un Master en la actualidad y participa en


varias investigaciones sobre el uso de suplementos de ácidos grasos n-3 en la
alimentación humana en relación con diversas patologías de carácter inflamatorio.

En el área de la fisiología del ejercicio cuenta con uno de los equipos más prestigiosos a
nivel nacional, con amplia experiencia en deportistas de élite y con más de veinte años
de investigación en el área de la alimentación en deportistas.

Fruto de las investigaciones con aminoácidos, en particular con el triptófano, precursor


de la serotonina, neurotransmisor implicado en la fatiga central en deportes de larga
duración, surgió el interés por la manipulación dietética en relación con patologías que
implicaban neurotransmisores, en particular la esquizofrenia. Fruto de dichos estudios
es esta monografía, que representa un esfuerzo por la comprensión desde el particular
punto de vista de la alimentación.

Un equipo como el nuestro, habituado a asistir a personas sanas que buscan la


perfección en su gesto deportivo, se enfrenta al reto de rozar la patofisiología de una de
las enfermedades más devastadoras del ser humano. Lo hacemos con humildad, pero
con la firme convicción de que podemos abrir alguna ventana que ayude a los
especialistas que tratan a estos pacientes.

Dr. José Antonio Villegas García


Catedrático de Fisiología
Universidad Católica de Murcia
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INDICE

1.- INTRODUCCIÓN.

2.- GENERALIDADES

3.- MACRONUTRIENTES.

3.1.- PROTEÍNAS
A) PÉPTIDOS OPIÁCEOS
B) GLICINA, SERINA Y CREATINA
C) TRIPTÓFANO (conexión con la teoría serotoninérgica)
1) Acciones generales
i. Acción sobre el sueño
ii. Actividad sexual
iii. Apetito
iv. Ritmo circadiano y funciones neuroendocrinas
v. Temperatura corporal
vi. Dolor
vii. Agresividad
viii. Recompensa
2) Relación con enfermedades mentales
3) Función neuromoduladora
4) Síntesis de serotonina
5) Relación con la esquizofrenia
D) TIROSINA (teoría dopaminérgica)
E) FENILALANINA

3.2.- CARBOHIDRATOS

3.3.- LIPIDOS (teoría de la membrana y teoría de la inflamación)

A) Importancia de la grasa en la constitución, fluidez y movimientos de la


membrana celular
B) Evidencias en las que se basa la teoría de la membrana
C) Tratamiento de la esquizofrenia con ácidos grasos n-3

4.- VITAMINAS Y MINERALES

5. OTROS NUTRIENTES:
A) COLINA
B) INOSITOL

6.- ANTIOXIDANTES
A) Definición de radical libre y especie reactiva de oxígeno .
B) Clasificación de los antioxidantes.
a. Enzimáticos
i. Superóxido dismutasa
ii. Glutation peroxidasa
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iii. Catalasa
iv. Otras enzimas que participan en el sistema de defensa
antioxidante
b. Antioxidantes no Enzimáticos
i. Glutation
ii. Vitamina E
iii. Vitamina C
iv. Ácido α -lipoico
v. Carotenoides
vi. Ubiquinonas
vii. Oligoelementos : Se, Zn, Cu.
viii. Otras sustancias con actividad antioxidante
C) Defensa orgánica frente a la oxidación.
D) Especies reactivas de oxígeno y Esquizofrenia.
E) Ingesta de antioxidantes.

7.- SÍNDROME METABÓLICO EN PACIENTES CON ESQUIZOFRENIA.


A) ¿Pero por qué engordan los pacientes con esquizofrenia?
a. Deseo imperioso de comida
b. Bajo nivel de actividad física.
c. Acción directa de los antipsicóticos a nivel cerebral
B) ¿Qué hacer para mejorar esta situación?

8.- ACTIVIDAD FÍSICA Y CEREBRO

BIBLIOGRAFÍA

ABREVIATURAS
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1.- INTRODUCCIÓN

Cuando se leen las investigaciones y las bases científicas en las que se sustenta la
llamada psiquiatría ortomolecular para tratar la esquizofrenia (ESQ), la primera
sensación que se tiene es de que se está en la prehistoria de la psiquiatría. Es algo así
como volver a tratar las úlceras de duodeno con ingestas masivas de leche. Sin embargo,
la idea de forzar rutas metabólicas como apoyo al tratamiento con antipsicóticos es,
cuando menos, digna de revisarse con especial atención por tres razones.
* La primera, porque todo lo que se tiene sobre esta enfermedad son piezas del
puzzle que es el llamado espectro esquizofrénico y aún no se vislumbra la
figura final, por lo que cualquier tratamiento que presumiblemente ayude es
importante tenerlo en cuenta.
* La segunda, porque están implicados neurotransmisores, en algunos de los
cuales podemos influir en su concentración cerebral mediante
manipulaciones dietéticas.
* La tercera porque ahora se sabe que hay más de 50 enfermedades debidas a
defectos enzimáticos que pueden remediarse con altas concentraciones de la
vitamina componente del coenzima afectado, lo que hace que las supuestas
mejorías que encuentran algunos clínicos dando altas dosis de vitaminas sea,
al menos, digna de estudio.

A éllo hay que añadir la cura de humildad que ha supuesto el descubrimiento de la


capacidad infectiva de las proteínas llamadas priones (PrP), eliminando de un plumazo
uno de los dogmas de la biología sobre la estructura terciaria de las proteínas. Ahora se
sabe que es esa estructura terciaria de las proteínas PrP la que determina los linajes de
los priones, y que alteraciones estructurales de la proteína permite la existencia de
enfermedades muy graves del sistema nervioso. Cuando se comenzó a hablar de la
existencia de una enfermedad producida por una proteína (carente de genoma y ácidos
nucleicos), la cual pasaba a través del tubo digestivo de otra especie (sin hidrolizarse en
aminoácidos), y era capaz de matar, la comunidad científica lo despreció por falto de
rigor.

Quien ahora desecha, sin prestarles apenas atención, los argumentos del intestino
permeable y las exorfinas, o considera poco serio hablar de alteraciones de los
fosfolípidos de membrana o de estrés oxidativo en la ESQ, vuelve a cometer un error
similar al de los primeros científicos que tuvieron que enfrentarse al “mal de las vacas
locas”.

En esta patología tan cruel, que afecta al sustrato más profundo del ser humano, y
devasta a las familias de estos pacientes, hay que estar particularmente abierto a
cualquier investigación honesta que pueda llevarnos a su comprensión y tratamiento.

Los pacientes del llamado espectro esquizofrénico (terminología que deja al descubierto
lo poco que sabemos aún de esta enfermedad o conjunto de enfermedades), son un
colectivo numeroso (1% de la población de muchas culturas alrededor del mundo), que
comienza pronto (24+ -4,6 años) y que en un número considerable de casos requerirá
cuidados el resto de sus vidas.
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Se trata de la enfermedad por excelencia del ser humano, afecta a lo más profundo de
nuestra diferencia como especie, y genera un estigma y un rechazo social que hace que
las familias escondan a sus hijos afectados como auténticos apestados del siglo XXI.

La imagen de un jóven huraño, rígido, obeso, fumador, dependiente de la familia y


aislado, la asocia todo el mundo a dos palabras, locura y miedo.

Los nuevos tratamientos con antipsicóticos causantes de una menor sintomatología


extrapiramidal, la actuación social y el mayor conocimiento que se tiene en la actualidad
de estas patologías del sistema nervioso central, van consiguiendo integrar a estos
enfermos en la sociedad, mejorando su calidad de vida. Sin embargo, queda mucho por
hacer. Estos fármacos tienen efectos secundarios importantes, algunos de los cuales
disminuyen mucho la calidad de vida del paciente tratado.

Hay quien habla de una enfermedad psico-social, y creemos que tienen razón. En
cualquier caso, los que tratan a estos pacientes y a sus familias, saben que el éxito (la
reinserción social) del tratamiento se basa en un enfoque multidisciplinar, de modo que
al paciente se le trate farmacológicamente con neurolépticos, se le aplique una terapia
cognitiva, se le ayude a relacionarse (a veces mediante voluntarios que les saquen de sus
casas donde permanecen muertos de miedo), se les integre en actividades físicas, etc. Y
aquí entra de lleno el control dietético.

Este trabajo intenta aportar conocimientos para que los psiquiatras que tratan esta
patología tengan más armas a su disposición. Nuestro fin es ayudar desde la perspectiva
del conocimiento actual de la ciencia de la nutrición humana. Ayudar, poner nuestro
granito de arena para que entre todos construyamos el edificio de la solidaridad.

2.- GENERALIDADES

La consideración de la alimentación como un arma terapéutica más, recibe el nombre de


dietoterapia. La posibilidad de manipular la alimentación en las enfermedades mentales
no es nueva, en absoluto, pero ha pasado por una etapa de desatención y oscurantismo,
degradada al conjunto de terapias llamadas de apoyo, de cuidados generales o incluso,
de las medicinas no científicas.

En este trabajo vamos a sentar las bases bioquímicas, fisiológicas, incluso


antropológicas, que justifican una atención a este campo del conocimiento, de forma
que pueda ser útil, no sólo desde el punto de vista de la curiosidad científica, sino desde
la práctica clínica diaria.

Si realizamos una visión de conjunto de la nutrición como arma terapéutica en la ESQ,


veremos que tendremos que estudiar casi todos los nutrientes, desde las proteínas,
carbohidratos (CH) y lípidos, hasta elementos traza como el selenio o el cobre.
Cualquier consulta en los buscadores de artículos en revistas médicas especializadas dan
resultado introduciendo cualquier aminoácido, ácido graso, vitamina o mineral y la
palabra esquizofrenia (Fig. 1). Son, por tanto, centenares los estudios en los que se
relacionan nutrientes con la ESQ, lo que demuestra la complejidad del proceso.
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La etiología de la ESQ es aún desconocida, lo que permite que existan distintas teorías
sobre su causa, lo cual, si se añade al criterio actual de síndrome, más que de una única
enfermedad, hace que estemos ante un laberinto que implica muy diversas rutas
bioquímicas. A lo largo de esta exposición, en determinados momentos, hablaremos de
tal o cual teoría, ya que de esa manera podremos centrarnos en la razón especulativa que
ha llevado a los investigadores a dar nombre a una simple explicación sobre la etiología
de la enfermedad. Mencionaremos, por tanto, la teoría del neurodesarrollo, la teoría de
la membrana, de la inflamación, de la oxidación, de la dopamina, de la serotonina, del
glutamato, de la transmetilación.... es decir, veremos que en realidad estamos hablando
de un auténtico puzzle en el que tratamos de dar nombre al conjunto fijándonos en cada
momento en el que aparece una figura reconocible, sin tener en cuenta que la imágen de
una nube puede ser irrelevante en el cuadro de un paisaje.

Por otro lado, la idea de que modificaciones en la dieta puedan afectar al


funcionamiento del cerebro no es nueva, de hecho, hay plantas que se han incorporado a
la dieta habitual por su capacidad para provocar un estado de alerta, como el café, té
etc., aunque carezcan de otras propiedades nutritivas, mientras otras sustancias lo han
hecho por su capacidad para disminuir la inhibición social o provocar euforia (alcohol
en las sociedades occidentales) o simplemente por esnobismo (comienzo del hábito de
fumar).

Veremos, por otro lado, que poblaciones con una dieta muy específica, tienen menos
tendencia a cumplir el rigor del 1% que parece la cruel maldición de esta enfermedad.

3.- MACRONUTRIENTES. PROTEÍNAS

3.1.- AMINOÁCIDOS

3.1.A.- PÉPTIDOS OPIÁCEOS

Se comenzó a hablar de péptidos opiáceos tras el descubrimiento de receptores celulares


en el cerebro del ratón que demostraban que la acción analgésica del opio y sus
derivados dependía de una interacción específica entre determinadas sustancias y unos
receptores específicos dentro del SNC. Poco más tarde se descubrían esas sustancias
cerebrales con propiedades morfínicas a las que se dio el nombre de endorfinas (END).

Las primeras en estudiarse fueron las encefalinas, que son dos pentapéptidos (están
formados por cinco aminoácidos) con la misma secuencia, salvo el último que en una
molécula es leucina (LEU) y en otra metionina (MET), por lo que vinieron a
denominarse Leu-encefalina y Met-encefalina.

El cuerpo produce los precursores pro-encefalina (secuenciada a partir de la médula


suprarrenal), pro-dinorfina (a partir del hipotálamo) y pro-opiomelanocortina. Estas
END pueden descomponerse en fragmentos más pequeños, todavía activos, capaces de
atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) más rápidamente. La dipeptidil
carboxipeptidasa, encefalinasas y angiotensinasas, junto a otros enzimas, degradan estas
sustancias dándoles una corta vida media. A partir de estos péptidos se han
caracterizado el resto de las familias de neuropéptidos, las variaciones vienen
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determinadas por la presencia de enzimas proteolíticas que realizan el proceso


postranslocacional de la proteína o péptido precursor

Las funciones generales de las END son aún hipotéticas. Podrían actuar como
moduladores en la neurotransmisión hormonal, en la medida que son liberadores
potentes de la hormona de crecimiento y prolactina, efectos causados, quizás, a través
de la dopamina. Tienen efectos euforizantes (deporte) y analgésicos (anestesia,
acupuntura..), y posiblemente estén relacionadas con la catatonia (en ratas la inyección
intracerebral induce catatonia).

Una hiperfunción beta endorfínica produce labilidad emocional, tendencia al


aislamiento social, aparición de conductas estereotipadas, aumento del umbral para el
dolor, por éllo se la ha relacionado con el autismo y la ESQ (Reichelt KL et al 1981).
Los tumores de timo, de la glándula suprarrenal y otros, parecen segregar grandes
cantidades de beta-endorfina y met-encefalina. Estos péptidos pueden eliminar el dolor
local debido al tumor y además pueden mediar algunas de las alteraciones psiquiátricas
que se aprecian durante la enfermedad maligna en ausencia de metástasis cerebrales.

Las END parecen desempeñar un papel importante en la conducta. La inyección de


beta-END en zonas periacueductales aumentan el umbral nociceptivo, las de alfa-
endorfina producen rigidez muscular y mayor tolerancia a la frustración, las de gamma-
END acentúan las conductas de aislamiento social. Si comparamos estas acciones con
los psicofármacos habituales, podemos afirmar que la gamma - endorfina presenta una
acción parecida a los neurolépticos, la alfa - endorfina a los antidepresivos y la beta -
endorfina a los psicoestimulantes (Díaz J, 2001).

Las END han sido utilizadas también en experimentos del comportamiento en relación
al aprendizaje y la memoria. Asimismo, una endorfina modificada, DT y E, que había
perdido sus propiedades analgésicas, fue individualizada como teniendo propiedades
antipsicóticas y antidopamínicas. Si se confirmara la hipótesis que sostiene que los
síntomas esquizofrénicos se deberían a una alteración en el balance de END, toda la
psicopatología entraría dentro de la órbita de enfermedades metabólicas o endocrinas y
podríamos actuar sobre élla de manera similar a como actuamos frente a la diabetes.

Las encefalinas tienen una vida media muy corta en sangre por la acción de las
peptidasas, por eso no se cree que tengan ninguna acción como agentes circulantes. Su
función como neurotransmisor se centra en las fibras nerviosas y en los cuerpos
celulares de los ganglios simpáticos de rata y cobaya, así como en las células endocrinas
de la médula suprarrenal. Parece que se sitúan a lo largo de todo el tracto
gastrointestinal de los animales, incluso en humanos. En gastroenterología se ha
comprobado que la inflamación aumenta la potencia de los opioides (Valle L et al
2001).

En SNC se distinguen tres receptores µ (mu), κ (cappa), δ (delta). Un opioide dado


puede interactuar con los tres receptores diferentes y comportarse, para uno como
agonista, para otro como agonista parcial y para otro como antagonista. Por éllo, pueden
existir diferentes efectos para los mismos opioides.

Estos receptores inhiben la adenilato ciclasa y la regulación de canales iónicos de


membranas (K+, Ca++), disminuyendo la excitabilidad neuronal. La señal se propaga
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(transducción) por la integración secuencial del lugar de reconocimiento (receptor), una


proteína G, y el sistema efector (adenilato ciclasa, fosfolipasa C, canal iónico..).

Las dinorfinas, derivados de la prodinorfina, tienen contactos anatómicos y funcionales


con el sistema dopaminérgico (Schmauss C and Emrich HM, 1985), y es uno de los
opioides endógenos que modulan la excitabilidad de las neuronas nociceptivas, lo que
los relaciona con el dolor y disconfor. Las alteraciones debidas a un polimorfismo del
gen prodinorfina, o bien indirectamente por una interacción epistática con el alelo
Glicina del gen receptor 3 de dopamina, están relacionados con la ESQ (Ventriglia M et
al 2002). Por cierto, uno de los aspectos clínicos referidos con curiosidad en los ESQ es
su alto umbral al dolor (Hooley JM and Delgado ML, 2001), y ahora sabemos que los
receptores de glutamato tienen un papel importante en la transmisión del dolor por la
capacidad antinociceptiva del ácido quinurénico (KYNA) (Kekesi G and Horvath G,
2002), un metabolito del TRP al que nos referiremos luego, pero también por la
hiperfunción beta endorfínica, de la que ya hemos hablado.

Por otro lado, en los alimentos existen unos péptidos biológicamente activos (BAP) que
se absorben intactos y modulan la digestión, el apetito y algunas funciones endocrinas.
Las proteínas de la leche contienen unos agonistas opioides (casomorfinas, exorfinas, α
y β lactorfinas; antagonistas opioides (casoxinas); inmunoestimulantes
(inmunopéptidos) y mineral-portadores (caseinofosfopéptidos) (Teschemacher H et al
1997). Estos péptidos tienen funciones inmunoestimulantes y actúan como agentes
antitrombóticos y protectores gástricos (Paroli E, 1988).

Las proteínas de la leche se dividen en solubles (proteínas de suero, un 5% del total), e


insolubles, que son las caseínas. Dentro de éstas, están la alfa-caseína (39%), la beta-
caseína (31%) y la cappa-caseína (11%). Pues bien, un cambio en los aminoácidos
prolina por histidina (en la posición 67) da lugar a variantes de las beta-caseínas, lo cual
no tendría importancia en patología humana si no fuera porque en la variante A1 hay un
péptido llamado beta-casomorfina-7 (betaCM-7) que se relaciona, en diversos estudios,
con una mayor incidencia de diabetes tipo I, hipercolesterolemia y alteraciones
neurológicas como el autismo y la ESQ.

Cade publicó que los cerebros de ratas inyectadas con β -CM-7 humano, habían
asimilado la proteína en centros neurológicos previamente ligados al autismo y a la
esquizofrenia. Las zonas afectadas incluyen las implicadas en la visión, el oído y la
comunicación. Su hipótesis se basa en que si una parte del cerebro realiza una falsa
señal por el β -CM-7, puede resultar que la persona vea algo que no está ahí y sufrir
alucinaciones visuales o auditivas. En otro trabajo posterior, se observó que la
administración intravenosa de β -CM-7 producía cambios significativos en el
comportamiento de las ratas (Sun Z and Cade R, 2003).

Otros autores han encontrado estos derivados en orina de pacientes autistas (Reichelt KL
et al 2003), lo que ha dado lugar a una teoría sobre una posible hiperpermeabilidad del
intestino a esas sustancias en algunas personas, dando lugar a toxicidad por niveles altos
de esos péptidos en cerebro. Las causas que se han relacionado con este síndrome son
diversas: procesos inflamatorios, degenerativos o atróficos de la mucosa, daño físico,
deficiencias en los sistemas enzimáticos (fenilsulfotransferasa), enfermedades
inflamatorias (Crohn, colitis ulcerosa...), procesos inmunológicos y predisposición
genética.
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Se supone que en condiciones normales el paso de péptidos al torrente circulatorio es


mínimo y su paso a través de la BHE prácticamente nulo. Justamente, cuando la
"porosidad" de la pared intestinal es excesivamente grande, el paso de péptidos al
torrente circulatorio sería exagerado lo que, a su vez, produciría, por una cuestión de
gradiente, el paso al cerebro con la consiguiente acción competitiva con los péptidos
endógenos (Dohan FC, 1988).

Las exorfinas han sido aisladas de hidrolizados de alfa caseína en la leche de rumiantes
(Zioudrou, C et al 1979). Estos péptidos son resistentes a la hidrólisis por tripsina,
aunque pueden ser parcialmente inactivados por quimotripsina. En el hombre, tras la
ingesta de leche de vaca se han detectado casomorfinas en el contenido del intestino
delgado, y se encontraron péptidos con acción opiácea en el estómago y en el duodeno,
pero aún no se les ha hallado en la sangre tras una ingesta alimentaria (Teschemacher H
et al 1986), lo cual pone en tela de juicio todas estas teorías.

Los derivados opioides de las proteínas de los alimentos y sus supuestos efectos
bioactivos solo se han demostrado en animales (Teschemacher H, 2003), del mismo
modo que la acción de las exorfinas y su conexión con la ESQ solo es una teoría
aunque, como veremos más tarde al hablar de los ácidos Omega3, en nuestra evolución
desde el nicho ecológico del este de África hace unos 150.000 años, no hemos tomado
nunca tantos derivados lácteos de rumiante como en los últimos cien años. ¿Nos hemos
adaptado a este fuerte cambio alimenticio en tan poco tiempo en términos evolutivos?.

Las campañas publicitarias pueden crear una tendencia en el consumo de alimentos y,


en estos momentos, esa tendencia está a favor de los lácteos y derivados. De hecho, en
este momento se libra una tremenda batalla en el ámbito legal y comercial entre las
empresas lácteas y un grupo de investigadores agrupados en la empresa A2 corporation
(http://www.a2corporation.com/english/index2.html) que defiende el cambio total de
vacas con la variante genética A1, que da lugar a la β -CM-7, por la A2. La teoría de A2
corporation es que hay evidencias de la relación entre el consumo de leche A1 y
enfermedades como diabetes tipo I, hipercolesterolemia, autismo y ESQ, mientras que
las grandes empresas lácteas se oponen argumentando que los estudios son
inconsistentes. Lo malo de esta situación es que ha trascendido el ámbito científico y
dicha lucha se lleva a cabo en el ámbito legal y publicitario, lo que retrasará los
resultados rigurosos, tal como pasó con el tabaco en su momento.

En cuanto a la relación de la ESQ con la celiaquía (intolerancia al glúten), hay estudios


que encuentran una relación entre ambas patologías, encontrando una mejoría clínica en
pacientes de ESQ a los que se les suprimen los cereales (Eaton W et al 2004), aunque se
trata de un tema controvertido, de modo que cada vez que surge un estudio que afirma
haber relación entre ambas patologías, aparecen opiniones críticas sobre la validez de
dicho estudio (Campbell EB and Foley S, 2004).

No obstante, no es descabellado prestar atención crítica a las campanas que nos hablan
del tratamiento exento de glúten y leche en el autismo y en algunos casos de ESQ, al
menos tras la terrible experiencia de los priones que enseñó a la comunidad científica
que una proteína podía ser un agente infeccioso. Ahora se sabe que esta proteína (PrP)
puede estar en las membranas neuronales de los mamíferos sin causar enfermedad
alguna, pero se sabe que un cambio conformacional de su estructura terciaria puede
provocar la aparición de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o variantes. No debemos
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olvidar que ese cambio conformacional de la estructura terciaria en las proteínas era
algo imposible de aceptar hasta hace unos años.

Como conclusión habría que decir que deberíamos estar atentos a algunos factores,
como la presencia de alteraciones gastrointestinales, intestino irritable, intolerancia a la
leche, ESQ infantil... En estos casos deberíamos plantearnos realizar analíticas de orina
y buscar opioides, así como antígenos antigliadina en plasma. Si una dieta exenta de
glúten y lácteos es efectiva para controlar la enfermedad en autistas, aunque no esté
demostrado por qué, no es serio cerrarnos a esta posibilidad terapéutica en ESQ.

Desterrar el glúten de la alimentación es un problema complejo, evitar la leche es más


sencillo. Si se elimina la leche, hay que considerar la ingesta de calcio, si se elimina el
glúten, el único problema (pero menudo problema) es conocer y evitar por completo los
alimentos con glúten (así como los alimentos industriales que lo contienen)

3.1.B.- GLICINA, SERINA Y CREATINA

En los estudios que existen con los opiáceos con vistas a descubrir fármacos nuevos, es
importante reseñar que la dinorfina A se fija al receptor N-metil-d-aspartato (NMDA)
con más potencia en presencia de concentraciones bajas de glicina (Jarvis CR et al
1997) (Zhang L et al 1997) (la glicina es el tercer o cuarto aminoácido de la cadena de
17 que la forman, de la cual los primeros 13 son los que le confieren su actividad). En
estudios recientes (Javitt DC et al 2003), se observa que los receptores NMDA juegan
un papel crucial en la fisiopatología de la ESQ (en roedores, antagonistas de NMDA
como la fenciclidina inducen una disregulación dopaminérgica similar a la de los
pacientes con ESQ). De hecho, para algunos investigadores hay sospechas fundadas de
que una concentración alta de glicina en el cerebro jugaría un papel neurotóxico (por su
papel coagonista junto al glutamato en los receptores NMDA) en el neurodesarrollo
(teoría glutamatérgica, en ESQ hay una hipofunción de receptores NMDA) (Evins AE
et al 2000; Millan MJ et al,. 2002; Moghaddam B, Jackson ME, 2003; Heresco-Levy U,
2003; Pietraszek M, 2003).

La glicina, por su parte, se forma a partir de la serina (fig. 3), otro aminoácido que a su
vez se forma desde el ácido pirúvico, o lo que sería lo mismo, desde la glucosa en la
etapa anterior al ciclo de Krebs. No atraviesa la BHE, por lo que no tiene sentido dar
glicina, sino su precursor, la serina, que se transforma en glicina a través de la enzima
serina hidroximetiltransferasa (SHMT).

En el caso de la glicina, que también es un neurotransmisor inhibitorio, el bloqueo de


sus receptores o una deficiencia de glicina tiene unas claras consecuencias
convulsivantes, por lo que sus agonistas son, lógicamente, anticonvulsivantes. Otros
autores han encontrado una disminución de glicina en plasma en ESQ, junto a una
disminución en la relación glicina/serina relacionando este aspecto con los llamados
síntomas negativos o de déficit en ESQ.

Los aminoácidos que pueden activar el receptor de glicina, incluyen la taurina, L-


alanina, L-serina y prolina.
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Por otro lado, la D-serina es un ligando fisiológico del sitio-glicina en el receptor


NMDA, por lo que sería mejor candidato aún que la glicina para activar el receptor
NMDA (Snyder HS, 2002). Los niveles de D-serina / serina total, en plasma, están
disminuidos de forma significativa en pacientes esquizofrénicos (Hashimoto K et al
2003). Sabemos, en este sentido, que la glicina se convierte en L-serina a través del
piridoxal-5´-fosfato dependiente del enzima serina hidroximetiltransferasa. Por otro
lado, hay evidencias de que los niveles de serina total y glicina están elevados en plasma
y cerebro en estos pacientes, sugiriendo, quizás, una alteración en la enzima serina
hidroximetiltransferasa (Waziri R and Baruah S, 1999). La D-serina se forma a partir de
la L-serina por la serina racemasa (cuya concentración es alta en astrocitos), y parece
jugar un papel importante en la regulación de los receptores NMDA, cuya importancia
en la ESQ acabamos de ver anteriormente.

Por otro lado, la administración exógena de L y D-serina, consigue que penetren en


cerebro y modifiquen los niveles de ambos aminoácidos en cerebro, lo que abriría la
puerta a la posibilidad de forzar un incremento de los niveles de D-serina en cerebro.
Aunque hay pocos estudios sobre los efectos en pacientes con ESQ sobre la
administración de D-Serina, su administración parece mejorar los síntomas positivos y
negativos (Tsai G et al 1998). Esto mismo se puede aplicar a la d-cicloserina (Coyle JT
et al 2002), excepto cuando se asocia a clozapina (Guochuan E et al 1999), a la que
parece antagonizar en su acción antipsicótica (quizás la clozapina interactúe con estos
receptores de manera única, y eso justificaría su acción única en muchos pacientes
resistentes a otros tratamientos)

La cantidad de D-Serina que se administra es de 30 mg/kg/día, la de D-Cicloserina es de


50 mg/d.

Hay algo curioso que considerar acerca de la serina, y es que éste aminoácido en su
degradación da como producto final el piruvato, para lo que actúa sobre ésta la serina
deshidratasa junto con el pirodoxal fosfato. Por otro lado, puede transformarse en
glicina y N5,N10-metilentetrahidrofolato, siendo esta reacción reversible, es decir, que la
glicina se puede transformar en serina si se añade un grupo metileno del N5,N 10-
metilentetrahidrofolato. Pues bien, en pacientes en los que hay una deficiencia de
metilentetrahidrofolato se observan con frecuencia esquizofrenia y trastorno bipolar, lo
que está documentado en japoneses (Arinami T et al 1997). Es interesante constatar que
cuando se actúa sobre la serina, fosfato de piridoxal (vit B6) y folato hay una mejoría
clínica documentada en esquizofrénicos, curioso (ya veremos que éstas dos últimas
vitaminas son importantes en la degradación de triptófano vía ácido quinolínico (QA),
una sustancia neurotóxica).

Respecto a la creatina, los análisis de tejidos cerebrales post-mortem en pacientes


esquizofrénicos contienen entre 5 y 10 veces menos isoenzima creatina quinasa (CK)
citosólico cerebral y de 2 a 3 veces menos isoenzima CK mitocondrial que los grupos
control (Klushnik TP et al 1991). En otro estudio, la actividad de la CK estaba
disminuida en un 90% en diferentes regiones cerebrales en ESQ (Burbaeva GS et al
1987).

Por otro lado, aunque algunos autores no han observado estas alteraciones (Sharma R et
al 1992), la concentración de creatina en lóbulo temporal izquierdo de pacientes con
13

ESQ estaba disminuída (Maier et al 1995) siendo relacionado con la severidad del
cuadro psicótico por otros autores (Deicken RF et al 1995, Kato T et al 1995).

En este mismo sentido, no debemos olvidar el papel neuroprotector que se le confiere y


que está muy documentado (Brustovetsky N et al 2001; Klivenyi P et al 2004)). Incluso,
en algunos estudios se habla del aumento del rendimiento del cerebro provocado por la
ingesta de creatina imitando el aumento del nivel de esfuerzo que provoca a nivel
muscular (Rae C et al 2003). En cualquier caso, al hablar de la teoría de la
transmetilación, pondremos de nuevo a la creatina sobre el tapete y daremos unas
recomendaciones de dosis.

Conexión con la teoría de la transmetilación

La ayahuasca tiene una curiosa acción, ya que es una mezcla de dos vegetales, uno muy
rico en N,N-Dimetiltriptamina (N,N-DMT) y el otro que incluye un compuesto con una
potente acción inhibidora de la monoaminooxidasa (IMAO). Para que el brebaje tenga
efecto alucinógeno se inhibe la MAO y esto permite que la N,N-DMT sea absorbida en
el tracto digestivo y alcance el sistema nervioso central, lo que provoca “in vivo” un
apoyo experimental a la llamada teoría de la transmetilación (Pomilio AB et al 1999).

Esta teoría es antigua, surgió hacia el año 1952, cuando algunos investigadores
repararon en la similitud existente entre la molécula de noradrenalina y la de mezcalina,
de la que hemos hablado anteriormente. Ambas se diferenciaban solamente por tres
grupos metilo que poseía la mezcalina y no la noradrenalina. La pregunta inmediata fue,
por tanto, si en el organismo se llevaba a cabo algún proceso patológico que condujera a
la metilación de algunos neurotransmisores, convirtiéndolos en alucinógenos. En este
sentido se comprobó que algunas sustancias, como altas dosis de ácido nicotínico
(captador de metilos) mejoraban la sintomatología psicótica (Kleijnen J et al 1991),
pero, claro, el ácido nicotínico es el producto final del metabolismo del triptófano en
una ruta metabólica (que luego explicaremos) en la que se producen metabolitos
neurotóxicos y que se relaciona íntimamente con fenómenos inmunológicos y de estrés
oxidativo. Por tanto, relacionarlo sólo con la posibilidad de una actuación como
captador de metilos es poco riguroso.

Posteriormente la teoría se abandonó, sin embargo ha vuelto a tomar fuerza al


comprobarse que en estos enfermos hay algún defecto en las vías metabólicas de los
metilos, de hecho, Sargent T y colaboradores, en 1992, realizaron un estudio
administrando metionina marcada con C11 o C14 a pacientes con ESQ y a controles y
midieron la concentración de estos carbonos marcados en el CO 2 encontrando tres veces
menos en los pacientes que en los controles. En otro estudio muy reciente (1999),
Sharma y colaboradores encontraron que los receptores D4 de dopamina median el
efecto estimulador de la dopamina en la metilación de fosfolípidos de la membrana
neuronal, un punto muy interesante de encuentro entre la teoría de la metilación, de la
dopamina y de la membrana en la génesis de la ESQ.

La metilación, por su parte, juega un importante rol en la regulación de las funciones


normales del ADN y la expresión genética, y es crítica en el adecuado desarrollo de los
niños. Los metilos (CH3) son radicales monovalentes derivados del metano que
intervienen en la biosíntesis de la creatina y de los ácidos nucleicos. Los donadores de
metilos son muy numerosos. Los mejor conocidos son la colina, la betaína o
14

trimetilglicina, la dimetilglicina, la sarcosina o N-metilglicina, la metionina y la S-


adenosil metionina. Todos ellos participan en la transmetilación, mecanismo a través del
cual se forman algunos compuestos que intervienen en el rendimiento muscular, como
la creatina y los ácidos nucleicos ya citados.

Pues bien, la L-metionina y la L-serina (donadores de metilos), empeoran el cuadro


psicótico (Antun et al 1971), mientras que la niacina (3 g/día) (Nestoros JN et al 1977) y
el guanidinoacetato (precursor de la creatina), lo mejoran (Stead LM et al 2001). Sin
embargo, el guanidinoacetato está relacionado con la producción de radicales libres en
focos epileptógenos (Mori A et al 1996). Habría que probar con la ingesta de creatina en
dosis de 2 a 3 g/día (sabemos que la creatina en cerebro es dependiente de la
concentración sanguínea, y esos niveles son los correspondientes a un sujeto de 70 kg
con un pool total de creatina de 120 g).

Si consideramos las evidencias de esta teoría, es posible que algún grupo de pacientes
pudiera beneficiarse de la ingesta de sustancias cuya acción fuera antagónica a la de los
donadores de metilos, o aquellas otras que cuya función sea actuar como cofactores o
formando parte de la composición química de enzimas que intervengan favoreciendo los
procesos de metilación del organismo.

Entre las primeras podemos destacar la niacina y la creatina (Lyoo IK et al 2003). Entre
las segundas, las vitaminas del grupo B y C, magnesio, cinc y manganeso.
La dosis empleada de creatina es de 20-25 g/día durante 5 ó 6 días (Hultman et al1996).
Después se dan 2 g/día como mantenimiento.

3.1.C.- TRIPTÓFANO (conexión con la teoría serotoninérgica)

El triptófano (TRP) es un aminoácido clave en la síntesis de uno de los


neurotransmisores más importantes, la serotonina (5-Hidroxitriptamina, 5-HT).

La 5-HT fue descubierta en 1948 y se la denominó así por ser una sustancia obtenida de
suero bovino (sero) y por su actividad vasoconstrictora (tonina) (Rapport MM, 1997).
Se trata de uno de los más arcaicos neurotransmisores centrales, regula una extensísima
red que afecta a la estabilización de la actividad cerebral y a la conducta en los
vertebrados. En 1964, Dahlstrom y Fuxe, observaron que la mayoría de cuerpos
serotoninérgicos se encontraban en grupos de los cuerpos celulares previamente
designados por Taber, Brodal, y Walberg como el núcleo del Rafe. Dahlstrom y Fuxe
describieron nueve grupos celulares que contienen serotonina, a los que designaron
desde B1 hasta B 9, y que se corresponden en su mayor parte con el núcleo de Rafe.

El papel de la serotonina (5-HT) en el SNC está completamente ligado al de la


noradrenalina (NA), ya que interviene en la regulación de la vigilancia, en el proceso
activo del sueño, la atención y en la regulación de los estados de ánimo. Por otra parte,
no debemos olvidar que el control de entrada del dolor parece depender de la liberación
de serotonina, que facilita la producción de endomorfinas medulares.

Todo este enorme papel se realiza fundamentalmente a través de una localización


sucesiva de estructuras, los núcleos del Rafe. Las proyecciones de estos núcleos a través
del fascículo medio del telencéfalo suelen ser inhibitorias, de ahí que el papel regulador
15

de la actividad de las catecolaminas sea inseparable del de la serotonina, hasta tal punto
que para describir las áreas catecolaminérgicas del tronco encefálico se utiliza la
terminología A y, por ejemplo, el locus ceruleus se denomina A6.

Para los distintos núcleos serotoninérgicos se emplea la terminología B, y así llamamos


B1 al núcleo del Rafe pálido, B2 al Rafe oscuro y B 3 al Rafe magnus. Los núcleos B4, B5
y B6 son los núcleos pontinos del Rafe. Los grandes núcleos B7, B8 y B9, que son los
núcleos dorsal y medianos del Rafe, son las estructuras más rostrales, y desde ellos se
ofrecen las proyecciones serotoninérgicas ascendentes hacia el hipotálamo, el tálamo,
los núcleos grises basales, el sistema límbico y la corteza frontal.

La destrucción de los núcleos del Rafe, o la administración de una sustancia como la


dihidroxitriptamina, conduce a un incremento de la actividad nerviosa. Sin embargo,
también hay una serie de situaciones en las que la serotonina en lugar de inhibir, excita,
demostrándose esta acción con los efectos activadores autónomos y motores, y no
olvidemos los efectos alucinógenos de los propios agonistas de la serotonina que,
mediante una actuación sobre los receptores presinápticos, ofrecen una consecuencia de
hiperactividad típica de las alucinaciones táctiles y visuales.

Los efectos de la 5-HT están mediados por múltiples subtipos de receptores con distinta
localización pre y postsináptica y distinta distribución regional. Pertenecen a la familia
de proteínas G acoplada a la adenil ciclasa (5-HT1,4,5,6,7) a la fosfolipasa C (5-HT2), y al
grupo que funciona por mecanismos de canal iónico (5-HT3).

3.1.C.1- Acciones generales

3.1.C.1.i.- Acción sobre el sueño:

La 5-HT es el mediador responsable de las fases III y IV de sueño lento (Moja EA et al


1984). El ritmo sueño/vigilia depende del balance adrenérgico/serotoninérgico. La
disminución de la latencia REM, marcador de rasgo indiscutido en depresión unipolar y
en obseso-compulsividad se debe al disbalance producido por la hiposerotoninergia y la
hipercolinergia. Los antidepresivos inhibidores de la recaptación de 5-HT sirven para la
restauración de la arquitectura del sueño en depresivos, ansiosos e hipnodependientes
(Charney DS et al 1984).

3.1.C.1.ii.- Actividad sexual:

La 5-HT presenta un efecto inhibitorio sobre la liberación hipotalámica de


gonadotrofinas con la consecuente disminución de la respuesta sexual normal. La
disminución farmacológica de la 5-HT, directa o por competitividad aminérgica, facilita
la conducta sexual (Fratta W et al 1977).

3.1.C.1.iii.- Apetito:

La 5-HT es el principal mediador inhibidor del núcleo hipotalámico ventro-medial que


regula ingesta y saciedad. Este efecto es altamente específico para los hidratos de
carbono, necesitando de cofactores centrales y periféricos para actuar sobre los otros
16

nutrientes (proteínas y lípidos). La hiperserotoninergia produce anorexia y la


hiposerotoninergia da manifiesta ganancia de peso (Sandyc R 1992)( Wurtman JJ 1993).

3.1.C.1.iv.- Ritmo circadiano y funciones neuroendocrinas:

La 5-HT es uno de los principales neurotransmisores del núcleo supraquiasmático


hipotalámico, regulador central de todos los ritmos endógenos circadianos. Influye así
en la regulación de los ejes hipotálamo-periféricos (Strüder HK y Weicker H 2001).

3.1.C.1.v.- Temperatura corporal:

La 5-HT produce un efecto dual sobre la termia, según cual sea el receptor estimulado.
El 5-HT1 produce hipotermia (Blier P et al 2002), y el 5-HT 2 hipertermia. En el sueño
de ondas lentas se produce el pico mínimo de temperatura.

3.1.C.1.vi.- Dolor:

La 5-HT es un neuromodulador de las vías nociveptivas. La depresión disminuye el


umbral de recepción al dolor (Fernstrom JD et al 1983). La administración de agonistas
5-HT produce analgesia en animales de laboratorio, y es bien conocido el efecto de los
antidepresivos tricíclicos, especialmente de la Amitriptilina (Charney DS et al 1984).

3.1.C.1.vii.- Agresividad

Parece que hay relación entre una función serotoninérgica disminuida y un aumento de
testosterona en sujetos agresivos (Dolan M et al 2001); (Young SN y Leyton M 2002).

3.1.C.1.viii.- Recompensa.

Por otro lado, la 5-HT ejerce una función inhibitoria en los procesos de recompensa
(Harrison AA et al 2001), y los inhibidores de la recaptación de la 5-HT, como la
fluvoxamina, disminuyen el tiempo de respuesta en test motores (Rihet P et al 1999).

3.1.C.2.- Relación con enfermedades mentales

El déficit de 5-HT se ha relacionado con una serie de problemas como depresión,


ansiedad, alcoholismo, insomnio, trastorno obsesivo-compulsivo y alteraciones en la
ingesta (bulimia), entre otros (Sandyc R, 1992).

El hecho de relacionarse la 5-HT con factores tan contradictorios como la ansiedad y la


depresión se debe, según Deakin y Graeff, a la hipótesis de que la vía ascendente
serotoninérgica que se origina en el núcleo dorsal del Rafe (NDR) e inerva la amígdala
y el córtex frontal, facilita el miedo condicionado, mientras que la vía del NDR-
periventricular que inerva la materia gris periventricular y periacueductal, inhibe las
reacciones innatas de huída que impiden el daño, dolor o asfixia (Graeff FG et al 1996).

En un estudio realizado en Medline y Psychlit entre los años 1966 y 1996 por Reilly JG
et al usando las palabras clave 5-hidroxitriptamina, triptófano (TRP) y depleción
(depleting), encuentra que la disminución de TRP exacerba la respuesta de pánico y
agresión en sujetos vulnerables. En este estudio, se cita una revisión de la literatura
17

científica entre 1980 y 1996 que presenta 44 estudios a doble ciego sobre la
disminución de TRP cuyos resultados cubre un rango de desórdenes psiquiátricos que
van desde psicosis, ansiedad y desórdenes de la alimentación hasta comportamientos
relacionados con el apetito, agresión y deseo.
Contenido en
AA de la bebida
Conseguir una disminución drástica de TRP en plasma (y baja en TRP
posteriormente en cerebro), es muy sencillo. Nuestro grupo ha L-Alanina 1,09
conseguido disminuciones de un 70% en TRP total, L-Arginina 1,66
Cisteína 0,34
manteniéndose las cifras de TRP libre, tras dar un desayuno Glicina 0,82
compuesto por una proteína de arroz (baja en TRP) L-Histidina 0,44
L-Isoleucina 21,00
suplementada con AARR (fig. 4). L-Leucina 16,80
L-Lisina 0,74
L-Metionina 6,54
En términos generales se puede decir que las dietas de L-Fenilalanina 12,59
depleción de triptófano por sí mismas, no causan alteraciones L-Prolina 0,75
L-Serina 1,03
del humor, depresión o agresión, pero en pacientes L-Treonina 0,29
L-Valina 20,89
vulnerables puede contribuir claramente. Es decir, nos puede L-Triptófano 0,15
servir para medir el grado de vulnerabilidad a determinadas Aspartato 1,72
enfermedades mentales (¡qué importante es prevenir!), y en Glutamato 3,66
L-Tirosina 1,04
este sentido hay muchos estudios de depleción del TRP
(Dougherty DM et al 1999; Williams W et al 1999; Rubinsztein JS et al 2001; Strüder
HK and Weicker H . 2001; Young AH et al 2002; Schmeck K et al 2002; Hughes JH et
al 2003; Wurtman RJ et al 2003; Rogers RD et al 2003.) Tabla I.

Varios hechos avalan también la participación de mecanismos serotoninérgicos en los


desórdenes por ansiedad, particularmente las denominadas crisis de ansiedad
generalizada. Esta participación sería complementaria de la función noradrenérgica
como surge de evidencias neuroquímicas y farmacológicas. Por un lado las neuronas
noradrenérgicas del Locus Coeruleus recibirían un input inhibitorio de fibras originadas
en los núcleos serotoninérgicos del Rafe, input que tendría la función de modular las
respuestas de alarma mediadas por el Locus Coeruleus en la crisis de pánico. Por otro
lado, existe una evidencia clínica que surge del hecho de que las principales drogas
efectivas en las crisis de pánico, como la imipramina, no sólo tienen acción a nivel de la
recaptación de noradrenalina, sino también sobre la recaptación de 5-HT. De hecho,
mucho tiempo se pensó que los receptores para la imipramina tritiada plaquetaria,
estaban asociados al sitio de recaptación de la 5-HT.

Por otro lado, la inyección de 100 mg/kg. de L-Triptofano por vía endovenosa aumenta
la prolactina sérica en pacientes depresivos endógenos (Heninger GR et al 1984),
prueba que se normaliza con tratamiento con desipramina o amitriptilina (antidepresivos
tricíclicos, inhibidotes de la recaptación de noradrenalina) (Charney DS et al 1984). La
administración de TRP vía oral también aumenta la prolactina y la hormona de
crecimiento en pacientes depresivos no medicados (Koyama, T et al 1986). Esto
respondería a una subsensibilidad de receptores, ya que esta respuesta no es bloqueada
por el antagonista serotoninérgico ciproheptadina (Cowen PJ et al 1985).

AGENTES SEROTONINÉRGICOS
PRECURSORES Triptófano; Hidroxitriptófano
LIBERADORES Fenfluramina
INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN Fluoxetina; Fluvoxamina; Paroxetina; Citalopram; Sertralina
AGONISTAS DIRECTOS M-Clorofenilpiperazina; MK-212; Quipazina; Buspirona; NN-
Dimetiltriptamina
18

3.1.C.3.- Función neuromoduladora

La neurotransmisión serotoninérgica neuromodula la red neuronal. Esto depende de un


equilibrio entre el almacenamiento presináptico y la salida del neurotransmisor, así
como de la recaptación de la 5-HT por los transportadores en la sinapsis neuronal.

La cooperación entre receptores pre y post-sinápticos, la respuesta del segundo


mensajero postsináptico y la señal mediada por el receptor postsináptico 5-HT2, alteran
la señal de transducción en la que el substrato MARCKS (Myristolated Alanine Rich C
Kinase Substrate), está abiertamente envuelto en la regulación de extensas áreas centrales
serotoninérgicas del cerebro correspondientes a cambios funcionales neuronales.

La adaptabilidad de la neurotransmisión de la 5-HT es capaz de compensar las


disfunciones por su síntesis a partir del TRP, de este modo, la descarga, recaptación,
estímulo de los receptores postsinápticos con la respuesta respectiva del segundo
mensajero, transducción a las diversas áreas cerebrales encargadas de la regulación de la
conducta, humor, memoria, atención, atenuación de la obsesión etc dependiendo de los
diferentes estados de vigilancia del sujeto, todo ello realiza un auto feed-back
autorregulatorio.

Esta función hipotética de la regulación neuromodular central y la interacción con la red


neuronal, se apoya en los deterioros que se observan en las enfermedades mentales. Una
comparación de la sintomatología en la perturbación transitoria y permanente de la
neuromodulación cerebral, refuerza nuestro conocimiento básico de los factores
reguladores, por ejemplo, en la depresión endógena y los cambios conductuales
depresivos tras el esfuerzo exhaustivo. Esta consideración pone de relieve que la
interacción existente entre la modulación central y las alteraciones metabólicas y
disfunciones hormonales es capaz de diferenciar la etiología y los síntomas, lo que
sugiere que una alteración de la neuromodulación central inducida por el estrés, podría
iniciar la manifestación del deterioro (Strüder HK y Weicker H 2001).

3.1.C.4.- Síntesis de serotonina

Debido a que la 5-HT no puede atravesar la BHE y a que su precursor, el TRP, sí puede,
la concentración de este neurotransmisor en el cerebro será muy dependiente de la
concentración de TRP en sangre (Williams W et al 1999)(fig. 5). La exposición al
exterior de un medio tan controlado como nuestro cerebro es un hecho extremadamente
raro y, probablemente tiene que ver con la circunstancia de que las neuronas
serotoninérgicas puedan participar en circuitos cerebrales con influencia sobre
mecanismos periféricos que se encarguen de regular la ingesta de determinados
nutrientes (Fernstrom JD 1983).

El primer paso en la síntesis de 5-HT es la transformación del TRP, un aminoácido


esencial, en 5-hidroxitriptófano, una reacción catalizada por la enzima triptófano
hidroxilasa-2 (Tph2). La Tph2 (al contrario que la Tph1) se expresa preferentemente en
cerebro. La actividad de esta enzima se considera el paso limitante en la síntesis de 5-
HT, pues bien, la constante de Michaelis-Menten para esta enzima es varias veces más
alta que la concentración de TRP cerebral, lo que sugiere que en condiciones
fisiológicas, la actividad de esta enzima no está saturada por el sustrato. Además, ahora
19

sabemos que un polimorfismo del gen que codifica la Tph2 da lugar a dos versiones de
la enzima que se diferencian en un solo nucleótido (sustitución de Pro447 por Arg447),
y los ratones portadores de la variante producen hasta un 50-70% menos de serotonina
que los portadores de la otra (Zhang X et al 2004), lo que da paso a un nuevo criterio de
tratamiento en las enfermedades mentales que cursan con déficit de serotonina.

Los aminoácidos neutros compiten con el TRP en la utilización del transportador para
pasar la BHE. Este sistema de transporte facilitado también es utilizado para superar la
BHE por los aminoácidos básicos (incluyendo la lisina), glucosa y otras hexosas,
adenosina, adenina, colina y ácidos monocarboxólicos, y metabolitos de
neurotransmisores como 5-HIAA (fig. 5).

Aunque la síntesis de 5-HT es normalmente estable, puede verse alterada en


determinadas circunstancias. De este modo, el estrés por inmovilización, la ingesta alta
en CH, las personas con desórdenes del apetito, las deprimidas, los ancianos, enfermos
hepáticos o renales y el ejercicio físico de larga duración pueden alterar dicha síntesis.

Sin embargo, los mecanismos por los que la síntesis de 5-HT se ve alterada, obedece a
razones distintas en cada uno de ellos. De este modo, en el estrés por inmovilización,
aumenta la captación de TRP aumentando su cinética y el transporte al cerebro. La
ingesta alta en CH y baja en proteínas disminuye la cantidad de aminoácidos
competidores con el TRP en el paso a través de la BHE. En el envejecimiento quizás lo
que ocurra sea la suma de toda esta serie de factores.

De lo anteriormente dicho se deduce, por tanto, que la síntesis de 5-HT dependerá de: a)
La concentración de TRP libre en plasma (entre un 10 y un 20% del TRP total), y b) La
concentración de AA neutros en plasma que utilizan el mismo transporte para atravesar
la BHE (Fadda F 2000).

En ratas, cuando se le da a escoger al animal entre varias propuestas de alimentos de


contenido proteico muy dispar, acaban ajustando su elección entre un mínimo proteico
que les asegura un crecimiento rápido, y un máximo por encima del cual tendrían que
forzar rutas metabólicas. Esta situación de elección instintiva de la dieta proteica que,
necesariamente afecta al contenido en AA en plasma, nos lleva a considerar la posible
relación entre los efectos que provocan a nivel cerebral algunos AA (TRP en particular),
muy dependiente de su concentración en plasma, y la decisión de tomar un tipo de dieta
en particular, más o menos hiperproteica (Peters JC 1984).

En cualquier dieta habitual, el TRP es el menos abundante de todos los aminoácidos


(fig. 6). Una dieta típica occidental solo proporciona de 1 a 1,5 g/día, y si es deficiente
en niacina, una parte del TRP irá a sintetizar esta vitamina. Por otro lado, un déficit de
vitamina B6 hará que el TRP se degrade rápidamente en metabolitos tóxicos como
hidroxikinurenina, ácido xanturénico e hidroxiantranílico. Todo ello hace que el cerebro
reciba menos del 1% del TRP ingerido (Young SN and Teff KL 1989).

A esto hay que añadir que el paso a través de la BHE del TRP depende de un
transportador común para los aminoácidos tirosina, fenilalanina, valina, leucina e
isoleucina, por lo que para conseguir una alta concentración de TRP en el cerebro hay
que suministrarlo libre del resto de los aminoácidos competidores. Se asocia, por tanto,
un bajo consumo de proteínas con un aumento de TRP y 5-HT, calma y relajación
20

(debido al TRP) y obesidad (debido al alto consumo de CH (Van Praag HM et al 1987),


al tiempo que una dieta hiperproteica asociada al ejercicio físico provoca un aumento de
las concentraciones plasmáticas de diversos AA, pero no de TRP (Forslund AH 2000).

Finalmente, en un interesantísimo estudio Williams WA et al demostraron que tras una


disminución de TRP por manipulación dietética, predomina el almacenamiento
vesicular de serotonina, lo que produce un declive en la concentración de 5-HIAA en
líquido cefalorraquídeo que podría explicar las alteraciones en el humor en poblaciones
vulnerables observadas tras la disminución de TRP mediante dietas deficitarias en este
aminoácido, o ricas en aminoácidos competidores. Estos datos los obtuvieron tras medir
5-HT y 5-HIAA en líquido cefalorraquídeo en un grupo de sujetos a los que se les había
sometido a una dieta de disminución de TRP.

De este modo, tenemos que:

- Dietas con una ingesta proteica moderada no modifican el TRP en cerebro


- Dietas con una ingesta alta de proteínas disminuyen el TRP en cerebro
- Dietas altas en ácidos grasos de cadena corta (< 12C) aumenta el TRP libre y,
por tanto, el TRP en cerebro
- Dietas ricas en glúcidos simples (alto índice glucémico, como azúcares y
bollería) producen por un lado un aumento de insulina con aumento de TRP en
cerebro, pero por otro una disminución de ácidos grasos en suero, con
disminución de TRP libre y disminución de TRP en cerebro, aunque en esta
dicotomía parece ser más activa la acción sobre la insulina, provocando un
ligero aumento de TRP (Lyons PM, Truswell AS 1988).

El yogur es un alimento especialmente rico en TRP (fig. 7)

3.1.C.5.- Relación con la ESQ

Una revisión de la literatura científica entre 1980 y 1996 presenta 44 estudios a doble
ciego sobre la depleción de TRP cuyos resultados cubre un rango de desórdenes
psiquiátricos que van desde psicosis, ansiedad y desórdenes de la alimentación hasta
comportamientos relacionados con el apetito, agresión y deseo (Reilly JG et al 1997).

La vía de degradación del triptófano en situaciones especiales puede generar


metabolitos tóxicos, ya que la degradación por indolamina dihidrogenasa (IDO), puede
conducir a la formación de QA, muy neurotóxico, y 3-hidroxiquinurenina (3-HK) con
propiedades excitotóxicas al dar lugar a la formación de radicales libres.

El descubrimiento de que las quinureninas podrían jugar un papel relevante a nivel


cerebral fue un hecho casual y se produjo al inyectar QA en el ventrículo a un ratón y
observar que comenzaba a convulsionar (Lapin IP 1978). Posteriormente se vió que
distintos compuestos tenían propiedades muy importantes en el área inmunológica y
neurodegenerativa (ver Tabla).

La observación del metabolismo del TRP (fig. 8) nos da claves para entender la estrecha
relación que puede haber entre la disminución de 5-HT, el aumento de KYNA y la
mejoría que supone a algunos enfermos la alta ingesta de ácido nicotínico.
21

Aquí podríamos reunir diversas piezas del puzzle, de forma que tendríamos por un lado
un componente excitatorio (predominio catabólico de la teoría de la membrana) con
formación de citocinas, bradiquinina (teoría de la inflamación), óxido nítrico y
radicales libres (teoría oxidativa), lo que activaría los nociceptores de la periferia. El
aumento de quinurenina iría asociado a una hipofunción de los receptores de glutamato
(teoría glutamatérgicas). Hay que añadir, además, que la 3-HK promueve la formación
de radicales libres y la toxicidad neuronal. Finalmente, la estimulación dopaminérgica
causa una disminución en la concentración de KYNA en astrocitos de rata, lo que de
ocurrir en el ser humano cerraría el círculo con la inclusión de la teoría dopaminérgica
al metabolismo del TRP (teoría serotoninérgica).

Pues bien, el litio es neuroprotector ante la inyección de QA (Senatorov VV et al 2003)


(curioso), el QA está aumentado en el Alzheimer (Guillermin GJ et al 2003) y está
relacionado con anemia (Pawlak D et al 2003), y la eritropoyetina mejora la cognición
en ESQ (Ehrenreich H et al 2004) (nuevamente muy curioso).
Los productos de la degradación del triptófano participan en la activación y en la
supresión del sistema inmune. El ácido picolínico, por ejemplo, actúa como un
coestimulador del interferón gamma (INFg) en la activación de los macrófagos. Por otro
lado, el INFg es un potente inmunomodulador con efectos antiproliferativos y
antineoplásicos, capaz de inducir la expresión de la IDO en diferentes célula como
macrófagos, células dendríticas, líneas de células tumorales, fibroblastos de piel y de
tejido conectivo sinovial. En este sentido es importante la cosntatación de que en ESQ
hay una menor incidencia de cáncer (Cohen M et al 2002).

Por otro lado, Heyes observó en macacos infectados por el virus de la poliomielitis que
la kinurenina-3-hidroxilasa estaba incrementada, con aumento de la formación de
quinolínico y neurotoxicidad (conexión con la teoría vírica) (Heyes MP et al 1998). En
este sentido, diversos estudios han relacionado la ESQ con distintas infecciones víricas
o protozoarias. La replicación de citomegalovirus puede contribuir a los síntomas de
ESQ en algunos pacientes (Dickerson FB et al 2003). La infección con Toxoplasma
gondii puede contribuir a los síntomas de ESQ y algunos autores han llegado a
investigar la acción de antipsicóticos relacionándola con la inhibición del crecimiento
del Toxoplasma gondii “in vivo”(Jones-Brando L et al 2003). Además, se ha
encontrado ARN retroviral creado por la expresión del retrovirus endógeno (HERV-W)
en cerebros y líquido espinal de ESQ (Karlsson H et al 2004). Asimismo, se ha
relacionado la infección por herpes virus 1 con la disminución de capacidad cognitiva
en la ESQ (Dickerson FB et al 2003). Todo éllo unido a la consabida relación entre el
padecimiento de infecciones víricas por parte de la madre y el riesgo de padecer ESQ
(Limosin F et al 2003).

Bien, aunque quizás se pueda sacar la idea inicial, tras lo que hemos explicado del TRP
y la 5-HT, de que lo que hay que hacer es dar TRP para aumentar la 5-HT (tras
comprobar que es un déficit de serotonina lo que causa la sintomatología psiquiátrica),
lo cierto es que antes tenemos que estudiar muy bien la vía de degradación del TRP a
niacina.

En esta vía metabólica, predominante en hígado, pero cuyos efectos pueden llegar a
cerebro y a cualquier tejido, se producen algunas sustancias relacionadas con patologías
psiquiátricas (Tabla). En astrocitos falta la enzima KYN-Ohasa que cataliza el paso de
QUIN a 3-OH-QUIN, lo que les da una protección frente a la formación de QA, siempre
22

que no haya inflamación y acudan macrófagos (que lo forman) o que no haya una gran
cantidad de L-KYN o 3-HK que pueden atravesar la BHE (Guillemin GJ et al 2001).
Pero en astrocitos si se forma KYNA y, como veremos, son la QUIN y el KYNA los
relacionados con la ESQ (fig. 9).

Las propiedades convulsivantes y excitotóxicas (hiperfunción de un neurotransmisor


excitador) del QUIN, las pro-excitotóxicas de 3-HK y las anticonvulsivantes y
neuroprotectoras de KYNA observadas claramente en animales podrían trasladarse a los
seres humanos implicando patologías relacionadas con problemas neurodegenerativos.
Sin embargo en ESQ lo que está elevada es el KYNA y no la 3-HK (Schwarcz R and
Pellicciari R 2002).

Parece que en ESQ funciona mal el metablismo de degradación del TRP vía
quinurenina, lo que provocaría un aumento del nivel de quinurenina y una hipofunción
de los receptores de glutamato (Erhardt S, Engberg G 2002). El aumento de
quinurenina se ha visto en cerebro de ESQ (Schwarcz R et al 2001) y la hipofunción
glutamatérgicas es una teoría que cada vez tiene más adeptos (Evins AE et al 2000;
Millan MJ et al 2002; Moghaddam B, Jackson ME, 2003; Heresco-Levy U, 2003;
Pietraszek M 2003), de hecho, los antagonistas de los receptores de glutamato causan
síntomas psicóticos. A esto hay que añadir los cambios observados en las regiones
prefrontal y del hipocampo en los niveles de aspartato, glutamato y n-
acetilaspartoglutamato, demostrados con técnicas de SPECT y PET, en ESQ. Tabla I.

¿Cómo se puede actuar sobre esta ruta metabólica?

Pues una cosa que hay que deducir rápidamente es que no basta con dar TRP aunque
hayan sospechas de disfunción serotoninérgica, ya que inmediatamente aumenta la
acción de las enzimas IDO y TDO y la formación de quinurenina (cuidado, porque en
ratas tras la administración de TRP (100-300 mg/kg intra-peritoneal) el KYNA aumenta
significativamente en cerebro) (Moroni F 1999).

Por el contrario, una medida más plausible sería dar TRP y bloquear la formación de
quinurenina (que es lo que pretendían, sin saber las causas, los psiquiatras que
empleaban grandes dosis de ácido nicotínico o pirúvico).

En este sentido, al menos a nivel teórico y en estudios en ratas, se ha comprobado que el


ácido orótico disminuye la formación de QA, posiblemente por acumulación de algunas
grasas específicas que reducirían la actividad de la 3-hidroxiantranílico oxigenasa
(enzima que pasa el ácido 3-hidroxi-Antranílico (3-HA) a QA) (Fukuwatari T et al
2002). Esta sería la solución perfecta, ya que el TRP ingerido en los alimentos (yogur),
dando comidas ricas en proteínas o incluso aportando aminoácidos ramificados
(compitiendo con la tirosina y fenilalanina), y añadiendo ácido orótico y ácido
nicotínico, forzaríamos a las rutas metabólicas de degradación del TRP hacia la
formación de serotonina, al tiempo que disminuiríamos los precursores de dopamina.

Es decir, incrementamos la serotonina (modulador de la dopamina) y disminuimos la


dopamina, demasiado sencillo para ser efectivo en la ESQ. De entrada hay dos
problemas que resolver, por un lado el hecho de que la ingesta de altas cantidades de
ácido orótico están relacionadas con un hígado graso (al menos en ratas), por otro lado,
no hay estudios en clínica humana.
23

No obstante, hay datos prometedores, ya que el ácido picolínico (un derivado del 3-HA)
protege frente al QA (Bergstrom U et al 2002), así como el piruvato (Ryu JK et al
2003), el cobre (Santamaría A et al 2003) y el selenio (Santamaría A et al 2003), estos
últimos a bajas dosis.

3.1.D.- TIROSINA (teoría dopaminérgica)

La tirosina es un aminoácido condicionalmente indispensable en el adulto, ya que en


sujetos sanos puede ser parcialmente sintetizada por hidroxilación de la fenilalanina, de
hecho, una ingesta de 21 mg/kg/d de fenilalanina provee de las necesidades de tirosina
diarias (Roberts SA et al 2001).

La tirosina es el precursor de las catecolaminas, entre las que la dopamina es de capital


importancia como neurotransmisor cerebral. La comparación con el triptófano es
irremediable. La manipulación dietética ¿podría alterar la síntesis de catecolaminas en el
cerebro?.

Hay algunos factores que indican que es factible, el primero de ellos es la insaturación
in vivo de la tirosina hidroxilasa, lo que indicaría el aumento de la síntesis de
catecolaminas seguida de la ingesta de altas cantidades de tirosina. Sin embargo,
mientras que la administración de tirosina incrementa los niveles de dopa, no tiene
efecto sobre los niveles de dopamina cerebrales. Ahora bien, en animales a los que se
daba un tratamiento que disparara los tractos dopaminérgico o noradrenérgico, los
suplementos de tirosina si producían un marcado aumento de la descarga de
catecolaminas. Esto parece indicar que las neuronas catecolaminérgicas se convierten en
sensibles a la tirosina cuando están activas (Wurtman RJ, 1992), mientras que las que se
disparan a frecuencia pequeña (nigrostriatal DA) son menos sensibles (la tirosina
hidroxilasa está sujeta a inhibición por producto cuando no está fosforilada, cuando se
fosforila por la activación de la neurona, queda libre de inhibición) (Wurtman RJ, 1987).

Si damos una dieta exenta de tirosina y fenilalanina, aumenta la prolactina en plasma y


se perjudican algunas funciones cerebrales, como la memoria espacial de
reconocimiento. En este sentido, hay estudios en los que se demuestra una mejor
adaptación a la hipoxia y al frío en sujetos que han tomado tirosina (100 mg/kg) y han
sido expuestos durante 4 horas a frío e hipoxia (Banderet LE and Lieberman HR, 1989).

En pacientes con cáncer a los que se ha dado una dieta exenta de tirosina y fe nilalanina,
aumentó la ansiedad y depresión (Harvie MN et al 2002). Sin embargo, en otros
estudios se ha observado que reduce los síntomas de la manía aguda (Scarnà A et al
2003). Harmer en un estudio en sujetos sanos observaron alteraciones significativas en
funciones en las que está implicada directamente la dopamina tras una depleción de
tirosina (Harmer CJ et al 2001), mientras que Montgomery ha demostrado con técnicas
de PET asociado a ciclotrón, un cambio del 6% en estriado tras una dieta exenta de
tirosina y fenilalanina, por todo ello, ya está abierta la puerta a la manipulación proteica
en pacientes con hiperfunción dopaminérgica (Montgomery AJ et al 2003).

Sin embargo, hay contradicciones en los resultados en diversos estudios respecto a la


respuesta de dopamina en cerebro ante la ingesta de tirosina. En animales, dosis de 20
mg/kg incrementan la dopamina, mientras que dosis de 50 mg/kg disminuyen los
24

niveles incluso por debajo de los basales, lo que induce a pensar en una inhibición por
sustrato de la tirosina hidroxilasa (Badawy AA and Williams DL 1982).

Ahora bien, la mezcla de aminoácidos sin tirosina es difícil de tomar por su sabor. Para
evitar este inconveniente, se ha estudiado dar aminoácidos ramificados, que por su
competencia a nivel de transporte, disminuyen la producción de dopa y posteriormente
de dopamina. Los estudios en los que se da 60 g de valina, isoleucina y leucina en la
proporción 3:3:4, disminuyen la tirosina (Gijsman HJ et al 2002) (Scarnà A et al 2003),
y se aceptan bien por su sabor y palatabilidad.

Nosotros hemos conseguido reducciones plasmáticas de hasta un 50% de tirosina tras la


ingesta de aminoácidos ramificados en dosis de 100 mg/kg (leucina 45%; valina 30%;
isoleucina 25%). Con esta suplementación de AARR, hemos disminuido en un 30% la
dosis de haloperidol en pacientes con síndrome de Tourette (pendiente de publicación).

3.1.E.- FENILALANINA

Es un precursor de tirosina y, por tanto, de dopamina y del resto de catecolaminas. La


ingesta de alimentos ricos en CH y grasas y pobre en proteínas aumenta la
concentración de los aminoácidos aromáticos (tirosina, fenilalanina y triptófano) en
cerebro. Por el contrario, una dieta rica en proteínas aumenta la concentración en
cerebro de sus competidores, los aminoácidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina
y valina). Gijsman estudió una bebida de AARR con éxito en la disminución de niveles
de fenilalanina y tirosina en cerebro (Gijsman HJ et al 2002). Tabla II.

La fenilalanina en altas concentraciones (200 µ M), en presencia de niveles normales de


tirosina inhibe la actividad de la tirosina hidroxilasa y suprime la formación de
dopamina (Wurtman RJ, 1987) y, en este sentido, O'Reilly R et al encontraron niveles
significativamente más altos de fenilalanina en sangre en pacientes de ESQ, mientras
que Wei encontró una alteración tirosina/fenilalanina alterada con bajos niveles de
tirosina en plasma en estos enfermos (Wei J et al 1995).

Schultz relacionó la presencia de movimientos anormales en pacientes medicados con


antipsicóticos, tras ayunar y dar fenilalanina, al riesgo de padecer discinesia tardía
(Schultz SK et al 2001). Estas investigaciones han continuado y Richardson publicó en
2004 un artículo sobre los resultados de la ingesta de AARR en pacientes con discinesia
tardía, artículo muy interesante por los resultados (incluso espectaculares en algunos
pacientes) como por el seguimiento tan exhaustivo de los pacientes y el nivel de
fiabilidad de éstos (Richardson AJ et al 2003).

Con estas premisas parecía lógico pensar en dar dietas pobres en estos aminoácidos,
pues bien, Harmer ensayó una bebida de aminoácidos libres de tirosina y fenilalanina
que no presentaba efectos indeseables sobre la cognición, lo que ha terminado por abrir
la Caja de Pandora de la manipulación proteica de manera absoluta. En este sentido,
Leyton ya ha utilizado en sus últimos estudios una mezcla de aminoácidos exenta de
triptófano, fenilalanina y tirosina que baja en plasma las concentraciones en un 67, 78 y
77% respectivamente (Leyton M et al 2003).

La cuestión ahora es saber si estas dietas bajas en aminoácidos precursores de


neurotransmisores afectan a la clínica de los pacientes y, de momento, al menos en ratas
25

se ha visto que la depleción de tirosina afecta a la transmisión estriatal de dopamina


alterando los índices neuroquímicos y conductuales de los animales (Jaskiw GE and
Bongiovanni R 2003), es decir, no solo bajan los niveles de neurotransmisor, sino que se
ven afectadas las funciones.

Recordemos que una forma de tomar altas cantidades de fenilalanina al margen de


comidas ricas en proteínas, es tomar aspartamo como edulcorante.

3.2.- CARBOHIDRATOS

La primera cuestión a plantear es la importancia de mantener una ingesta de CH


adecuada, ya que las hipoglucemias son muy mal toleradas en estos enfermos, de hecho,
incluso hay trabajos que relacionan la ingesta de alimentos de alto índice glucémico con
una mejoría en la cognición (Stone WS et al 2003), lo cual se relacionaría con la alta
interacción existente entre glucosa, insulina, receptores de insulina en cerebro, oxido
nitrico endotelial, factor de necrosis tumoral α (TNF- ), por un lado, y supervivencia
neuronal y formación de la memoria por otro (Undurti N Das, 2001). Otras
investigaciones anteriores ampliaban el papel beneficioso de la glucosa al resto de CH
(Kaplan RJ et al 2000).

De otro lado están los efectos que sobre el apetito tienen muchos antipsicóticos (aquí
están implicados el centro controlador del apetito, la leptina y el TNF- ) (Zimmermann
U et al 2003), lo que unido a la falta de actividad física debido a la suma de un factor de
evitación del daño y una mala tolerancia al esfuerzo junto a la reclusión en casa de
muchos de estos pacientes (miedo y sensación de persecución), genera una tendencia a
la obesidad con el añadido de un síndrome metabólico a la enfermedad mental de base.

Por otro lado sabemos que las dietas altas en CH y grasa y pobres en proteínas
aumentan el contenido de serotonina en el cerebro. En este sentido, los ansiosos por
tomar CH (carbohidrate craving), están significativamente relacionados con trastornos
del humor en algunos estudios (depresión estacional)(Christensen L and Pettijohn L
2001), aunque en ninguno se asocia mejoría alguna tras dar fármacos inhibidores de la
recaptación de la serotonina, e incluso hay numerosos estudios que desvinculan el ansia
de dulces y chocolate con depleción de serotonina (Schlundt DG et al 1993; Wurtman
RJ y Wurtman JJ 1995; Toornvliet AC et al 1997). No obstante, parece que en los
sujetos vulnerables al estrés, una dieta alta en CH y pobre en proteínas, vía incremento
de serotonina en cerebro, mejora la capacidad de enfrentarse al estrés reduciendo la
respuesta de un aumento crónico de cortisol (Markus CR et al 2000).

Hay que incidir en una alimentación equilibrada, rica en CH complejos y repartida en


cuatro o cinco tomas diarias, controlando la ingesta total de calorías y buscando por
todos los medios (aquí tienen un papel trascendental los medios públicos) la realización
de una actividad física, especialmente de tipo aerobio.
26

3.3.- LIPIDOS (teoría de la membrana y teoría de la inflamación)

Los lípidos son un conjunto heterogéneo de biomoléculas con una característica común,
su hidrofobia. Dentro de un subgrupo de ellos, tenemos a los lípidos simples y como
unidades no esterificadas, finalmente, tenemos a los ácidos grasos.

Los ácidos grasos son ácidos orgánicos monocarboxílicos de cadena lineal, y con un
número de átomos de carbono entre 4 y 24, siendo los más abundantes los
comprendidos entre 14 y 22. La insaturación se refiere al doble enlace que pueden tener
(CH=CH), lo que se puede indicar mediante la letra ∆ con el superíndice que indica la
posición del doble enlace (por ejemplo, el oleico sería ∆ 9), o bien Cm:n, indicando el
carbono, m sería el número total de átomos de carbono y n el de insaturaciones (en el
oleico sería C18:1. Otra denominación, más habitual, es la de nombrar la posición del
doble enlace dentro de los últimos 7 carbonos de la cadena a partir del grupo metilo
terminal, ocupando la posición 3 (serie n3 u Omega3) o la posición 6 (serie n6 u
Omega6) (el linolénico sería un representante n3, el araquidónico sería un n6)

Los ácidos grasos N-3 más importantes, y a los que nos vamos a referir constantemente,
son:
- Linolénico (ALN) (C18:3, N-3)
- Eicosapentanoico (EPA) (C20:5, N-3).
- Docosahexaenoico (DHA) (C22:6, N-3)

Entre los ácidos grasos Omega6, destacan


- Linoleico (AL) (C18:2, N-6)
- Araquidónico (AAr) (C20:4, N-6)
Nombre Fórmula química
Mirístico C14 CH3— (CH2 )12 —COOH
Palmítico C16 CH3— (CH2 )14 —COOH
Esteárico C18 CH3— (CH2 )18 —COOH
Oleico C18:1 CH3— (CH2 )7—CH=CH— (CH2)7 —COOH
Linoleico C18:2 CH3— (CH2 )4—CH=CH— CH2 —CH=CH— (CH2) 7—COOH
Linolénico C18:3 CH3— (CH2 —CH=CH)3— (CH2)7 —COOH
Araquidónico C20:4 CH3— (CH2 )3—(CH 2—CH= CH)4 —(CH2)3 —COOH

Las grasas ingeridas en la dieta se descomponen en el intestino por las lipasas y se


absorben gracias a los ácidos biliares, imprescindibles para superar la capa acuosa del
lumen intestinal (recordemos que los ácidos grasos son hidrofóbicos). Una vez
absorbidos por el enterocito hay que seguir avanzando por medios acuosos, lo que se
consigue ensamblándolos a un transportador que es una lipoproteína (que son complejos
formados por lípidos y proteínas, estas últimas llamadas apoproteínas de forma
genérica). Los llamados quilomicrones son las lipoproteínas de menor densidad y mayor
tamaño.

Los animales pueden sintetizar los ácidos grasos de la familia Omega-9, pero no pueden
sintetizar los de la familia Omega6 u Omega3 (linoleico, araquidónico y linolénico).
Los vegetales en cambio, pueden sintetizar los de la familia Omega6 y algunos de ellos
(especialmente las algas marinas microscópicas), pueden sintetizar la familia Omega3.
Los peces acumulan Omega6 y Omega3 a partir del plancton marino que consumen.

Desde hace años relacionamos la excesiva ingesta de ácidos grasos saturados (sin dobles
enlaces) con las alteraciones cardiovasculares (cardiopatía isquémica), pero ahora
27

empezamos a considerar que la relación entre los distintos tipos de poliinsaturados


también es determinante en la fisiopatología del ser humano.

Pues bien, los estudios efectuados tanto in vitro como in vivo en animales y seres
humanos, han demostrado que las enzimas del metabolismo de los ácidos grasos
Omega3 y Omega 6 compiten vis-a-vis, de modo que una ingesta elevada de Omega6
compromete la síntesis de EPA y DHA a partir de su precursor el ALA.

En este sentido, hay que tener en cuenta que la ingesta de grasas ha supuesto una
modificación brutal en los hábitos alimentarios de nuestra especie. Durante miles de
años, en el nicho ecológico en el que se gestó nuestra evolución, la ingesta de grasas era
baja y se basaba, en gran medida, en la ingerida a través del pescado, de algunos
vegetales y de la caza (grasa rica en ácidos grasos Omega3) (Crawford MA, 1990). En
las últimas decadas, se han impuesto las grasas derivadas de lácteos y animales de
establo con alimentación a base de piensos. Sin embargo, nuestra información genética
se ha mantenido sin grandes variaciones. El patrón genético humano actual está
adaptado a la dieta del hombre cazador/recolector de hace 40.000 años. El cambio ha
sido demasiado brutal para aceptarlo metabólicamente , de este modo, las enfermedades
cardiovasculares, la diabetes, enfermedades autoinmunes y otras relacionadas con la
inflamación, han aumentado su morbilidad.
Alimento Omega3 Dieta Humana Dieta moderna en Dieta moderna en Dieta tradicional de Dieta tradicional de
Paleolítica Europa Japón los Inuit los aborigen
Australianos
Animales - - +++ + - -
Domésticos
Alimentos - - +++ ++ - -
Procesados
Cerales y leguminosas - - +++ ++ - -
cultivados
Verduras y hortalizas - - ++ ++ - -
cultivadas
Animales de caza ++ ++ - - ++ ++
Verduras y frutas + +++ - - + ++
salvajes
Pescado ++++ +++ + +++ ++++ ++
Comparación de la ingesta de alimentos entre diversas épocas y culturas y su relación con la ingesta de Omega3 (modificado de Stoll AL; The Omega3 connection: First
Fireside Edition 2002)

En las dietas occidentales se ha modificado el balance de ácidos grasos


Omega6/Omega3 con respecto al que hemos estado tomando durante cientos de miles
de años. La dieta griega tiene una razón Omega6/Omega3 de 1,5:1 y la japonesa de 4:1.
En cambio, la dieta actual de los Estados Unidos tiene una razón de 16:1; el Reino
Unido y Europa del Norte de 15:1. Los cretenses (dieta mediterránea), que están más
cerca de la dieta original, obtienen ácido alfa-linolénico comiendo plantas silvestres,
caracoles, nueces, frutas (higos) y huevos; ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido
docosahexaenoico (DHA), principalmente, del pescado, y también de huevos, animales
de caza y caracoles, y ácido oleico del aceite de oliva (Simopoulos AP, 2001) (fig. 10).

En otros alimentos esta relación varía mucho según el pasto o pienso. La carne de vacas
alimentadas con pastos tiene una razón Omega6/Omega3 de aproximadamente 2,5:1, sin
embargo, si son alimentadas con granos puede llegar a 20:1. Los huevos corrientes que
se venden en Estados Unidos tienen una razón aproximada de 20:1. La grasa del cerdo
criado en establo (razas yorkshire y landrace) tiene una relación de grasas saturadas /
monoinsaturadas / poliinsaturadas de 4/ 4/ 2, por el contrario, el cerdo ibérico (criado en
condiciones semisalvajes alimentado con bellotas tiene una relación de grasas de 2/ 5/ 3.

Respecto a las enfermedades del sistema nervioso central, también existe un aumento de
la morbilidad en relación a la alta ingesta de grasas saturadas o insaturadas Omega6, y
28

una baja ingesta de Omega3. Este aumento de las enfermedades mentales en los países
desarrollados se ha relacionado exclusivamente con el factor de vulnerabilidad que
genera la gran ciudad sobre el ambiente rural, sin tener en cuenta que la alimentación es
también un factor diferenciador importante, de hecho, la incidencia y gravedad de la
ESQ es mayor en paises desarrollados, frente a otros como India y Nigeria, en los que la
ingesta de pescados es mucho mayor (Christinsen O and Christinsen , 1988).

La forma más clara de verificar esta hipótesis sería estudiar la salud mental de una
población que hubiera pasado rápidamente de un tipo de alimentación paleolítico a una
alimentación cercana a la de cualquier país industrializado. Esto se ha hecho analizando
en una revisión exahustiva las publicaciones en los índices de revistas médicas, en los
últimos dieciseis años, con las palabras clave: ártico, circumpolar, dieta, Omega3, salud
mental, trastornos afectivos estacionales y suicidio. Además se han añadido los archivos
de la Universidad de Alaska y publicaciones no disponibles en formato electrónico. El
resultado es un incremento notable de los desórdenes mentales en las poblaciones del
círculo polar ártico cuya dieta ha pasado en pocos años de una ingesta muy alta en
ácidos grasos Omega3 a una dieta occidentalizada. (McGrath-Hanna NK et al 2003). En
estudios similares en otras poblaciones, el resultado es muy parecido (Noaghiul S and
Hibbeln JR, 2003)
ALIMENTO Linoleico Linolénico EPA DHA
Aceites de pescado
Salmón 3,80 0,90 8,10 11,55
Anchoa 2,38 2,38 11,91 11,50
Jurel 1,05 0,54 10,74 17,55
Aceites vegetales
Coco 2,00 -
Palma 10,00 0,20
Oliva 13,90 0,80
Soja 56,00 7,00
Maíz 35,00 -
Grasas animales
Vacuno 4,20 -
Cerdo 8,10 1,50
Pollo 25,29 1,36 0,81 0,71
Composición en ácidos grasos de aceites de distinto origen (en %)

Aceite Grasas Saturadas Grasas Monoinsat. Grasas Poliinsat. Omega6 Omega3 Omega6/
Omega3

Aceite de maíz 13.6 26.1 59.9 57.7 2.2 26.2

Aceite de soja 14.7 22.3 63.0 56 7 8

Aceite de oliva 5.2 72.2 14.7 13.9 0.8 17.4


Composición en ácidos grasos de aceites de origen vegetal (gramos/100 gramos aceite)

3.3.A.- Importancia de la grasa en la constitución, fluidez y movimientos de la


membrana celular

La membrana celular delimita y separa el contenido intracelular del extracelular, y tiene


la extraordinaria misión de discriminar las distintas sustancias a las que se puede dejar
pasar o no del exterior al interior (y viceversa) de la célula. Está compuesta de una
doble capa lipídica y de proteínas. Los lípidos son, pues, constituyentes esenciales de
élla, llegando a ser entre el 40 y 80% de su peso seco. De los diferentes lípidos, los má s
abundantes son los fosfolípidos, que tienen la característica de ser anfipáticos, ya que
una zona es hidrófila y la opuesta es hidrófoba (ésta última dirigida hacia el interior)
(fig. 11).

Por otro lado, la membrana plasmática no es una estructura estática, sus componentes
tienen posibilidades de movimiento, lo que le proporciona una cierta fluidez (Hollan S,
1996). Los movimientos que pueden realizar los lípidos son (fig. 12):
29

Rotación (como si girara la molécula en torno a su eje).


Difusión lateral: las moléculas se difunden de manera lateral dentro de la misma capa.
Es el movimiento más frecuente.
Flip-flop: es el movimiento de la molécula lipídica de una monocapa a la otra gracias a
unas enzimas llamadas flipasas (poco frecuente).
Flexión: son los movimientos producidos por las colas hidrófobas de los fosfolípidos.
Otro aspecto muy importante es la fluidez, que depende de factores como la temperatura
(la fluidez aumenta al aumentar la temperatura) y la naturaleza de los lípidos (lípidos
insaturados y de cadena corta favorecen el aumento de fluidez).

El contenido y características del fosfolípido presente en las distintas membranas de las


diversas células del organismo varía en función de las necesidades de cada órgano. De
esta forma, cada fosfolípido, dependiendo de su estructura, tiene unas propiedades
físico-químicas concretas que, al formar parte de la membrana, trasfiere a ésta. Según
cuál sea el componente que predomine, la membrana será más o menos fluida, más o
menos permeable a tal o cual sustancia. Por éllo, hay que reseñar la importancia del
porcentaje en que cada lípido se halla en la membrana, porcentaje que viene
predeterminado genéticamente. Pues bien, en términos generales podemos decir que no
hay una previsión genética sobre el ácido graso concreto que debe ocupar cada posición
en cada uno de los fosfolípidos de la membrana lipídica, sino que solo existe una
generalidad sobre las características globales que deben tener. El hecho de cuál es el
ácido graso individual que ocupe cada posición depende en gran medida de la dieta.

Está comprobado que la diferente cabeza polar de cada mitad, en función de las
fosfoserinas, fosfocolinas, fosfoglicerol y fosfoetanolaminas, parecen tener una gran
importancia para determinar el comportamiento de la superficie de la membrana
(Disalvo EA 2003), de hecho, hay estudios que relacionan la acción de antipsicóticos
como la clozapina a la relación 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina (DPPC) /
fosfatidilserina, lo que conformaría cambios en la organización lateral y las funciones
de la biomembrana (Jutila A et al 2001).

En ESQ está documentada la disminución de fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina


(Mahadik SP and Evans DR, 2003), así como el aumento de fosfodiésteres y la
disminución de fosfomo noésteres en el lóbulo prefrontal de pacientes de ESQ sin tomar
medicación (Fukuzako H 2001), lo que supone un aumento del ciclo de producción de
fosfolípidos en tejido cerebral y una justificación de la teoría de la membrana.

Por otro lado, hay que recordar que el AAr se transforma en derivados oxigenados
llamados eicosanoides (prostaglandinas (PG), prostaciclinas, tromboxanos, leucotrienos,
lipoxinas, ácidos grasos hidroxilados) de las series 2 y 4, es decir, los que participan en
reacciones inflamatorias y de hipersensibilidad. El EPA, por el contrario, se metaboliza
en eicosanoides de las series 3 y 5, con poca o nula acción inflamatoria, y con función
reguladora de la agregación plaquetaria (fig. 14).

En este sentido, se ha estudiado a ratones, a los que se ha dado dietas enriquecidas con
omega3, y se han demostrado reducciones en la síntesis de leucotrienos de la serie 4
(SP-LT) (LTC 4 y LTE4) de hasta un 76% comparados con los alimentados con la dieta
control, asimismo, la síntesis de 6-ceto-prostaglandina F1 alfa disminuyó un 81% en los
ratones alimentados con una dieta que contenía una relación n3/n6 de 1,93, mientras que
la síntesis de PG E2 disminuyó un 44% (Broughton KS et al 1991).
30

En un experimento muy interesante se daba celecoxib sumada a la terapia con


antipsicóticos a pacientes con ESQ. Pues bien, el celecoxib (un inhibidor selectivo de la
COX-2), mejoraba la clínica de los pacientes de modo significativo (Müller N et al
2004). La pregunta de los autores es si no estamos ante una enfermedad con un marcado
componente inmunoinflamatorio.
En investigaciones realizadas por Assies J et al se han encontrado alteraciones en los
fosfolípidos de las membranas neuronales en esquizofrénicos. Estas alteraciones
(disminución) conciernen a la serie Omega3 (w3), y específicamente a las series: C22:5
ω 3, C22:6 ω 3 (DHA), mientras que los C 20:4 Omega6 (AAr) no estaban alteradas.
Asimismo, Pakala et al presentaron el efecto modulador en la serotonina en plaquetas de
los EPA y DHA, y, por cierto, argumentaron un efecto sinérgico entre ambos. Ranjekar
PK et al también encuentran disminuidos los EPA y DHA en enfermos con ESQ.
Podríamos pensar que estos efectos derivan de alteraciones asociadas a la medicación o
la comorbilidad en pacientes de ESQ crónicos, pero hay estudios recientes en pacientes
no medicados que presentan las mismas alteraciones (Arvindakshan M et al 2003)
(Reddy RD et al citados por Skosnik PD and Yao JK 2003).

Nabekura sugirió en un excelente trabajo publicado en 1998, que el microambiente


lipídico en la membrana afecta a la actividad de los canales iónicos, y que la
combinación de tres factores, la concentración de DHA y AAR, la composición de la
subunidad del complejo de receptores GABAA y la presencia de Zn, induce un espectro
de mecanismos moduladores que afectan a la respuesta a ese neurotransmisor en el SNC
(Nabekura J et al 1998).

En ratas, la deficiencia en el ácido alfa-linoleico induce anormalidades en el sistema


dopaminérgico mesocortical y mesolímbico, en ambos el pool de dopamina almacenado
en las vesículas presinápticas está fuertemente disminuido. El sistema mesocortical está
hipofuncionante (por ej, disminuye la liberación basal de dopamina y se reducen los
niveles de receptores D2), y recordemos que está relacionado con la memoria de trabajo
uno de los síntomas de déficit en la ESQ. El sistema mesolímbico, por el contrario, está
hiperfuncionante (por ej, aumenta la liberación basal de dopamina y se incrementan los
niveles de receptores D2), y recordemos que está relacionado con las emociones
(Chalon S et al 2001) (Zimmer L et al 2002).

Por otro lado, hay una serie de proteínas llamadas coenzima A ligasas de ácidos grasos
(FACL), en realidad son acetil coA sintetasas, que mantienen baja la concentración de
ácidos grasos libres mediante la unión a coenzima A para formar acetil-coA. Una de
estas proteínas, la FACL4 está localizada en cerebro y tiene una afinidad alta por el
EPA, pues bien, una mutación suya está ligada a retraso mental (Meloni I et al 2002).

Estos descubrimientos se han asociado a la idea de un predominio catabólico en los


ESQ, con aumento de las hormonas del estrés y activación de los fenómenos
inflamatorios, incluyendo un aumento de citocinas (también relacionadas con la
depresión (Capuron L and Dantzer R. 2003)) y un cambio en la membrana celular para
suplir los ácidos grasos derivados de los eicosanoides (Altamura et al 1999), lo que se
une a la disminución de niacina en el estrés (esto explicaría la mejoría que experimentan
algunos enfermos con dosis altas de niacina).
31

A partir de ahí se comenzó a hablar de la teoría de la membrana según la cual, en la


ESQ se generaría una sobreactividad de la fosfolipasa A2 (PLA 2)(Hudson CJ et al 1996)
(Yao JK et al 2003), eso daría lugar a niveles reducidos de los ácidos grasos
poliinsaturados de cadena larga y, por tanto, estaría relacionada con una reducida
formación de eicosanoides proinflamatorios (Horrobin DF et al 1991), y podría explicar
la baja prevalencia de enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide (Gorwood
P et al 2004) y la mejoría de estos pacientes cuando tienen fiebre alta.
Está ampliamente documentada la alta oxidación de AAr en ESQ ( aumento de
metabolitos de AAr en sangre, disminución de AAr en fosfolípidos en cerebro) (Yao JK
and Reddy RD, 2002). Pues bien, la acción del AAr es muy compleja, está muy
involucrado en el neurodesarrollo de la mano de la proteína-43 asociada al crecimiento
(GAP-43), una fosfoproteína necesaria para el crecimiento de dendritas y la
sinaptogénesis (conexión con la teoría del neurodesarrollo).

El GAP-43, a su vez, está envuelto en los procesos de liberación de dopamina, y sus


niveles están elevados en los pacientes con ESQ (Perrone-Bizzozero NI et al 1996).
También puede afectar la actividad dopaminérgica vía modulación de la liberación de
DA y activación de los receptores DA2 (conexión con la teoría dopaminérgica).
Asimismo la serotonina puede estimular la liberación de AAr en neuronas del
hipocampo activando la PLA 2 (teoría serotoninérgica) y activar a su vez la vía
glutamatérgica (teoría glutamatérgica).

Si faltara alguna conexión, la podemos encontrar, ya que un aumento del estrés


oxidativo (teoría oxidativa) incrementa los niveles de NO (Yao JK et al 2003) y
disminuye la concentración de AAr. La alteración en la formación de citocinas
provocaría la disminución del cociente AGPI/AAr que se observa en ESQ (Skosnik PD
and Yao JK, 2003).

La clozapina aumenta la apolipoproteína D (ApoD) que es la que transporta el AAr


(curioso, ¿no?).

3.3.B.- Evidencias en las que se basa la teoría de la membrana

Hay un aumento de los niveles de PLA2 en sangre de enfermos con ESQ


Existen niveles reducidos de AAr y DHA en los fosfolípidos de membrana de hematíes
en dichos enfermos
La resonancia magnética nuclear indica una significativamente alta tasa de alteraciones
de los fosfolípidos en el cerebro de pacientes con ESQ
Estos pacientes tienen una respuesta disminuida al rubor inducido por la niacina oral o
tópica, lo que constituye un marcador de la disponibilidad de AAr en las señales
celulares e indica que dicha disponibilidad está reducida
Los enfermos de ESQ presentan una reducción en la respuesta a los estímulos visuales
y, en este sentido hay que tener en cuenta que la retina es rica en DHA, y el
electrorretinograma maximal depende de la disponibilidad de DHA
Se han encontrado dos anormalidades genéticas en la vecindad del gen para la PLA 2 en
el cromosoma 1
Se ha observado que la clozapina aumenta el AAr y DHA en hematíes de
esquizofrénicos
La alteración de los fosfolípidos de membrana justificarían el concepto de enfermedad
sistémica de la ESQ, explicando las asociaciones a una baja incidencia de enfermedades
32

inflamatorias como la artritis reumatoidea. (Horrobin DF, 1998). La relación entre ESQ
y artritis reumatoidea es, cuando menos, curiosa, ya que los pacientes con esta artritis
mejoran con una dieta exenta de triptófano y nicotinamida, y en la ESQ hay una
prevalencia muy baja de esta enfermedad, y curiosamente algunos pacientes con ESQ
mejoran con triptófano y niacina.

La presencia de anticuerpos antiserotonina en pacientes con alteraciones psiquiátricas


graves, en particular esquizoafectivos (Schott K et al 2003), añade una nueva relación
entre las enfermedades inflamatorias autoinmunes y la ESQ, y justifica la acción
favorable de los ácidos grasos Omega3 en estas patologías.

Los EPA, como inhibidores de la hidrólisis por PLA 2, evitarían la creación del segundo
mensajero diacilglicerol e inositol trifosfato (Sperling RI et al 1993), provocando una
menor activación de la señal intracelular de moléculas como la proteína kinasa C y el
ión calcio. La señal asociada al fosfatidilinositol incluye a receptores de la serotonina, y
por ello, afectaría a su actividad como neurotransmisor y neuromodulador.

Cuando los EPA reemplazan al AAr en los tejidos pueden ocurrir los siguientes
antagonismos (Mayser P et al 1998):
1.- Competencia por el acceso a las oxigenasas
2.- Disminución de la producción de hidroperóxidos
3.- Inactivación de las oxigenasas
4.- Regulación de la síntesis de eicosanoides, disminuyendo su producción a partir de
AAr.

Al dar Omega3 mejoran las enfermedades que cursan con trombosis o arritmias
(posiblemente por la modulación que inducen estos ácidos grasos en los canales de
iones sodio, potasio y calcio (Kang JX and Leaf A, 1996), tienen un efecto
anticonvulsivante (Yehuda S et al 1994), asimismo mejoran la depresión resistente al
tratamiento (Maes M et al 1999) y el trastorno bipolar, aunque se han dado casos de
hipomanía inducida por la ingesta de Omega3 (Stoll AL, 2001).

3.3.C.- Tratamiento de la ESQ con Omega3

En ESQ, se ha dado EPA en dosis de 2 g/d con buenos resultados (Peet M et al 2001),
otros investigadores encuentran modificados tanto EPA como DHA y proponen una
dosis de EPA/DHA (180/120 mg) dos veces al día, asociado a vitamina E y C (400 UI y
500 mg respectivamente) (Arvindakshan M et al 2003). El papel de DHA podría
explicarse, también, debido al incremento de fosfatidilserina que induce, la cual
sabemos que juega un importante papel en la regulación de las señales celulares y en la
proliferación celular. En los pacientes que toman clozapina, debido al incremento de la
expresión de ApoD en la membrana celular, 2 g de EPA diarios podrían actuar
sinérgicamente, favoreciendo el efecto del EPA (Peet M and Horrobin DF, 2002)

Actualmente, gracias a los progresos en resonancia magnética nuclear, sabemos que


sutiles cambios en el grado de instauración de los fosfolípidos establecen diferencias en
el transporte y paso de transmisores a través de las biomembranas. (Salem NJr et al
2001), y recordemos que los poliinsaturados de la dieta están envueltos en la regulación
de la expresión génica del esterol regulador que liga la proteína-1 (SREBP-1 (sterol
33

regulatory element-binding protein-1)) que juega un papel crucial en la regulación de la


síntesis de lípidos, su oxidación y termogénesis (Price PT et al 2000).

Djemli-Shipkolye demostró, en ratas, que la dieta puede modular la actividad Na, K-


ATPasa en función de la relación Omega6/Omega3 en la membrana celular. Asimismo,
observaron una situación similar en la actividad Mg-ATPasa en hematíes, sugiriendo
una regulación dietética por la enzima, lo que podría aplicarse al SNC (Djemli-
Shipkolye A et al 2003).

Richardson publicó un estudio realizado en membranas de hema tíes en sujetos con


trastorno esquizotípico de personalidad, pero sin psicosis, encontrando valores elevados
de Omega 3 y Omega 6, lo que considerando la demostrada disminución de estos ácidos
grasos en pacientes con ESQ parece indicar un efecto protector frente a la psicosis y
reforzaría el tratamiento de la ESQ con estos ácidos grasos (Richardson AJ et al 2003).

Finalmente, de los últimos estudios parece deducirse que hay pacientes con valores
extremadamente bajos de AGPI en la membrana de los hematíes, frente a otros con tan
sólo una reducción moderada. Podría ser que el grupo de pacientes con niveles muy
bajos respondieran menos al tratamiento con EPA manifestando alteraciones
metabólicas más serias (Peet M et al 2001). Frente a estos estudios, hay que aclarar que
existen experimentos contrastados en los que no se aprecian mejoras al dar Omega3
(Fenton WS et al 2001), de modo que desafortunadamente, el consenso no está
establecido de momento.

Los requerimientos diarios de omega3 son de 350-400 mg/d (0,4% de las Kcal totales),
en este sentido, no se trata tan sólo de incrementar la dieta de pescado en los enfermos,
ya que estamos hablando de forzar rutas metabólicas, de hecho, las cantidades de EPA y
DHA terapéuticas solo se pueden conseguir mediante la suplementación de 2 g/día de
DHA (Horrobin D, 2003) (en el ser humano está limitado el paso de ALA a EPA, por lo
que tomar ALA solo produce un pequeño incremento de EPA y ninguno de DHA).

Es conveniente asociar vit E a los omega3 para evitar el posible efecto inmunosupresor
sobre la función de las células T (Wu D et al 1999; Thies F et al 2000).

Para conseguir alcanzar las dosis que se han empleado con éxito en los distintos trabajos
de investigación evaluados, hay que ingerir cápsulas de aceite de pescado rico en ácidos
eicosapentanoico y docosahexanoico, ya que la simple ingesta de pescados no llega a
los valores necesarios para modificar la expresión génica.
Las preparaciones comerciales de ácidos grasos omega3 provienen de distintos
pescados, arenques, salmón, sardinas, atún, caballa, jurel. Una marca comercial en
nuestro país es Vigor EPA con un contenido en EPA del 18% y de DHA del 12%

Aunque hay alguna prevención sobre la posibilidad de que un tratamiento con Omega-3
pudiera alterar la hemostasia, no hay datos que lo justifiquen. La FDA realizó un
estudio exhaustivo del tema para dar su aprobación a la comercialización de aceite de
lacha (menhaden oil) (Brevoortia tyrannus). En dicho informe, se concluye que por
debajo de 4 g/día de Omega-3 (EPA + DHA), no hay alteraciones clínicas de la
coagulación (FDA: Rules and regulations, 1997).
34

4.- VITAMINAS Y MINERALES

El ácido fólico también mejora algunos cuadros de ESQ. El mecanismo por el cual el
folato puede actuar puede basarse en mantener un pool adecuado de metionina a partir
de la síntesis de S-adenosilmetionina. El ácido fólico también está unido al
mantenimiento de adecuadas concentraciones en cerebro de tetrahidrobiopterina, un
cofactor de la síntesis de serotonina y catecolaminas (Fernstrom JD 2000).

De todas formas, lo que si se conoce es la estrecha relación que hay entre los folatos,
homocisteína y desórdenes neurodegenerativos (Mattson MP et al 2003), de hecho, un
defecto en la actividad de la metilenotetrahidrofolato reductasa por deficiencia de
metilenotetrahidrofolato (lo que supone una reducción en la remetilación de
homocisteína a metionina), está demostrada en algunos enfermos con ESQ (Regland B
et al 1994).

En estos casos, bastaría con observar el nivel de folato y homocisteína en plasma, de


modo que si hay deficiencia de folato podría administrarse en forma de ácido folínico,
que entra más rápidamente en cerebro. La dosis a emplear sería de 4-10 mg/día.

No obstante, es importante tener en cuenta que los estudios en los que se encuentran
mejorías clínicas con el uso de vitaminas o minerales están muy cuestionados (Kleijnen
J and Knipschild P 1991).

5. OTROS NUTRIENTES:

5.A.- COLINA

Es un componente clave del fosfolípido lecitina, además de hallarse presente en algunos


compuestos de la esfingomielina; asimismo, constituye una fuente de grupos metilo
lábiles para la síntesis de otros productos metilados y, finalmente, es el precursor de la
acetilcolina.

Se encuentra ampliamente distribuida en nuestra alimentación; las carnes y los cereales


contienen aproximadamente 100 mg de colina/100g. La yema de huevo y las vísceras
contienen concentraciones considerablemente superiores de colina (alrededor de 1.700
mg/100 g.). Se considera que la dieta media americana contiene entre 400 y 900 mg de
colina/dia. El organismo la fabrica a partir de la metionina.

En pacientes esquizofrénicos se encuentran niveles elevados de colina en el núcleo


caudado, y parece que no son secundarios al tratamiento con antipsicóticos (Bustillo JR
et al 2002).

Hay estudios en los que se ha encontrado una cierta eficacia de la colina en reducir la
manía en enfermos de trastorno bipolar (Stoll AL et al 1995). Se ha usado en el
tratamiento de la discinesia tardía, aunque con éxito incierto (Gelenberg AJ et al 1990)

La concentración de colina neuronal puede ser alterada por la alimentación o ingiriendo


suplementos de colina, ya que la ingesta de 50 mg/kg en cápsulas de bitartrato de colina,
incrementan la relación colina/creatina en cerebro medido por resonancia magnética
35

(Stoll AL et al 1995). La lecitina (fosfatidilcolina) es una forma muy extendida de tomar


suplementos de colina, pero no parece suficiente la cantidad de colina que aportan estos
suplementos, por lo que hay que llegar a dosis de al menos 1.500 mg de citicolina
(somazina)

5.B.- INOSITOL

El inositol es un isómero de la glucosa y un constituyente habitual en la dieta del ser


humano.

La unión del ácido fosfatídico con el inositol nos da un lípido funcional que es el
fosfatidil inositol, es uno de los importantes lípidos de membrana, y se encuentra dentro
del grupo de los llamados fosfátidos precisamente por tener como estructura básica el
ácido fosfatídico. La hidrólisis de los fosofolípidos de la membrana celular por la
fosfolipasa C, da lugar al inositol 1,4,5-trifosfato (IP3).

Streb (citado por Snyder HS, 2002), explicó que la salida de calcio intracelular inducida
por agonistas, se podría explicar por la formación de IP3 a partir de los fosfolípidos de
la membrana, lo que le confería una importancia similar al AMPc como segundo
mensajero. Posteriormente se ha encontrado una alta densidad de IP3 en lugares como el
cerebelo, y se han ido identificando múltiples polifosfatos de inositol, siendo los más
recientes el IP7 e IP8, que contienen fosfatos de alto contenido energético similares al
ATP.

Los polifosfatos de inositol actúan, pues, como segundo mensajero, y son usados por
algunos receptores noradrenérgicos y serotoninérgicos, entre otros (Berridge MJ et al
1998).

Su disminución está documentada en la depresión (Levine J et al 1997).

El tratamiento con litio provoca cambios en la concentración de mio-inositol en lóbulo


frontal derecho (Moore GJ et al 1999), aunque no está relacionado con la respuesta
terapéutica y no se conoce su significado. Por otro lado, aunque parece ser útil en el
tratamiento de enfermedades mentales relacionadas con la recaptación de la serotonina
(depresión, ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo), su administración en ESQ,
autismo o Alzheimer no ha tenido respuesta positiva hasta el momento (Levine J et al
1997). Sin embargo, hay estudios que sugieren que la homeostasis del calcio y los
inosítidos está alterada en las plaquetas de los enfermos con ESQ (Ripova D et al 1999).
Otros estudios indican que las alteraciones del nivel de fosfato de inositol y alteraciones
en la homeostasis del calcio, están implicados en la patogénesis de la ESQ (Strunecka A
y Ripova D, 1999).

Valproato, litio y carbamacepina suprimen la señal de inositol en la membrana neuronal,


lo que resulta, ciertamente, intrigante (Harwood AJ, 2003).

Pues bien, en ESQ hay una hiperactividad del fosfatidil inositol con incremento
documentado de inositol 1-P, lo que se interpreta como un aumento de la actividad
enzimática ante bajos niveles iniciales de inositol (Skosnik PD et al 2003). Esto conecta
con la teoría de la membrana debido a la alteración en el turnover del AAr. De hecho,
36

al dar Omega3, disminuye la señal de fostatidil inositol (los Omega3 parecen crear un
ambiente físico en la membrana neuronal que la hace más resistente a la acción de las
fosfolipasas (Stoll AL et al 1999).

La dosis que se emplea en el tratamiento con inositol está entre 12 y 18 g/día (muy por
encima de lo que aparece en los fármacos que lo contienen). Se administra en tres dosis
al día comenzando la primera semana por 2 g dos veces al día, que van subiendo a 2,5 g
dos veces (5 g/día), luego 3 g tres veces (9 g/día) y finalmente 4 g tres veces (12 g/día).

6.- ANTIOXIDANTES

6.A.- Definición de radical libre y especie reactiva de oxígeno (ERO)

Un radical libre es cualquier molécula o átomo que tiene en su última capa uno o más
electrones desapareados (es decir un número impar). El campo magnético creado por su
rotación (spin), no se compensa por la rotación en sentido inverso de un electrón
apareado. Por ello, los radicales libres son especies más reactivas que las
correspondientes no-radicales.

Las especies reactivas del oxígeno (ERO) son entidades químicas reactivas que sirven
como señales moleculares cuando están a baja concentración, sin embargo, cuando las
ERO se producen en exceso muestran efectos perjudiciales. Las ERO difieren unas de
otras en las fuentes de las que proceden, los efectos que producen y su reactividad
química. Se clasifican en dos categorías (Beckman JS et al 1993):
- radicales libres
- especies no-radicales
ESPECIES REACTIVAS DE OXÍGENO (ERO)
RADICALES LIBRES ESPECIES NO-RADICALES
O2•- Radical anión superóxido H2O 2 Peróxido de hidrógeno
OH· Radical hidroxilo HClO Äcido hipocloroso
ROO· Radical Peróxido lipídico (peroxilo) ONOO- Peroxinitrito
RO· Radical Alcoxilo 1
O 2 (1∆ g) Oxígeno singlete
RS· Radical Tiilo O3 Ozono
NO· Radical óxido nítrico O2 Oxígeno molecular
NO2• Radical dióxido de nitrógeno
ONOO·- Radical Peroxinitrito
CCl 3• Radical triclorometilo

Las especies reactivas de oxígeno y radicales libres no son términos sinónimos; a


diferencia de los radicales libres de oxígeno, las ERO representan un amplio espectro de
especies incluyendo derivados del oxígeno no radicales capaces de iniciar y propagar el
daño oxidativo tisular.

Los reactantes de oxígeno se producen como consecuencia inevitable de la vida


aeróbica. La forma de generación o la producción de especies reactivas de oxígeno o
radicales libres por los sistemas biológicos es muy diversa y amplia, ya que el
organismo está continuamente generándolos. El control de sus niveles es esencial para
mantener los efectos beneficiosos, como la conversión del piruvato en acetil-S-CoA, la
conversión del ácido glutámico en protombina y factores de coagulación VII y IX, la
fagocitosis, la activación de las peroxidasas y de NADH oxidasas, entre otros, y
prevenir los efectos perjudiciales, como la aterosclerosis, la autoinmunidad, la
37

inflamación crónica, la isquemia-reoxigenación, la artritis reumatoide, el cáncer y el


envejecimiento.

6.B.- Clasificación de los antioxidantes

6.B.a.- Antioxidantes Enzimáticos

Las principales enzimas antioxidantes celulares son : superóxido dismutasa (SOD),


catalasa (CAT) y glutation peroxidasa (GPx).

6.B.a.i.- Superóxido dismutasa

Es una metaloenzima. Su principal función es catalizar la dismutación del radical


superóxido para formar peróxido de hidrógeno y agua
2 O2•_ + 2 H+ -> H2 O2 + O 2

6.B.a.ii.- Glutation peroxidasa

La Glutation peroxidasa (GPx) cataliza la reducción del peróxido de hidrógeno o los


hidroperóxidos orgánicos hasta agua y alcohol, respectivamente, usando el glutation
reducido (GSH) como donante de electrones.
2 GSH + H2O2 --> GSSG + 2 H2O
2 GSH + ROOH --> GSSG + ROH

La Glutation peroxidasa es una enzima selenio-dependiente, reduce un amplio rango de


hidroperóxidos, desde el peróxido de hidrógeno hasta complejos hidroperóxidos
orgánicos. Esta característica hace de la Glutation peroxidasa un importante protector
celular frente a las ERO, producidos en el daño de los lípidos de membranas, así como
en proteínas y ácidos nucleicos.

6.B.a.iii.- Catalasa

Es una enzima que destruye el peróxido de hidrógeno, transformándolo en agua y


oxígeno molecular. Para mantener su actividad catalítica requiere hierro (Fe3+), que se
encuentra en su sitio activo.

La reacción se realiza en dos etapas:

a) Catalasa (Fe3+) + H2O2 -> Catalasa (Fe5+) H2O2

b) Catalasa (Fe 5+) H2O2 + H2O2 --> Catalasa (Fe3+) + H2O + O 2

Se encuentra principalmente en los hematíes y los peroxisomas hepáticos. Bajo


condiciones hiperóxicas, con formación excesiva de peróxido de hidrógeno, puede
asumir un papel antioxidante más importante del que posee en condiciones normóxicas.

6.B.a.iv.- Otras enzimas que participan en el sistema de defensa antioxidante

La citocromo c oxidasa es la enzima terminal en la cadena respiratoria mitocondrial,


catalizando la transferencia de electrones del citocromo a3 al oxígeno molecular. La
38

importancia de esta enzima radica en que previene el escape de O2•_ y H2 O2 fuera de


la cadena respiratoria al unirse estas ERO al enzima.

6.B.b.- Antioxidantes no Enzimáticos

6.B.b.i.- Glutation

Es la mayor fuente no proteica de grupos tiol en las células. Elimina los peróxidos
lipídicos tóxicos formados por la acción de los radicales libres sobre lípidos insaturados
de la membrana celular y el peróxido de hidrógeno que se genera durante el proceso de
explosión respiratoria por los neutrófilos y macrófagos catalizando la siguiente
reacción:

H2O2 + 2GSH -> 2 H 2O + GSSG

El glutatión peroxidasa, que contiene selenio, tiene en el músculo su mayor almacén,


aunque también hay una isoenzima específica del tubo digestivo. La concentración de
glutatión intracelular disminuye a medida que aumenta la edad celular, y en este caso
tiende a hallarse oxidado en una mayor proporción que en condiciones de edad celular
más temprana.

6.B.b.ii.- Vitamina E

La vitamina E es el principal antioxidante que actúa frente a las reacciones en cadena en


la membrana celular. El término genérico vitamina E se refiere a varios isómeros
estructurales de tocoferoles y tocotrienoles, siendo el ? -tocoferol el mas conocido y el
que posee mayor actividad antioxidante. Debido a su alta liposolubilidad la vitamina E
se asocia con los lípidos de membranas, como en mitocondrias, retículo sarcoplásmico y
en plasma. En la mayoría de las condiciones dietéticas, la concentración de vitamina E
en los tejidos, es relativamente baja. Por ejemplo el cociente de vitamina E / lípidos en
membranas puede variar de 1 : 1000 en eritrocitos a 1 : 3000 en otros tejidos y órganos
(Packer L and Valacchi G 2002), sin embargo los niveles de vitamina E en tejidos y
órganos aumentan con la suplementación dietética.

Como antioxidante, la vitamina E es particularmente importante por su capacidad de


transformar los radicales superóxido, hidroxilo y lipoperóxidos en formas poco
reactivas. También es capaz de romper las reacciones en cadena de lipoperoxidación
que se producen como consecuencia del ataque de los radicales libres a las membranas.

Aunque la vitamina E es un eficaz capturador de radicales libres, la reacción de la


vitamina E con estos radicales produce una disminución funcional de la vitamina E y la
formación de radicales-vitamina E. El estrés oxidativo produce una disminución
significativa de los niveles tisulares de vitamina E (Packer L and Valacchi G 2002), sin
embargo el radical-vitamina E puede ser reciclado hasta su estado nativo con la
cooperación de otros antioxidantes. Por lo tanto algunos investigadores postulan que la
capacidad de la vitamina E para actuar como un antioxidante está relacionada
sinérgicamente con otros antioxidantes que sean capaces de reciclar la vitamina E
durante períodos de estrés oxidativo.
39

6.B.b.iii.- Vitamina C

En contraste con la vitamina E, la vitamina C es hidrofílica y actúa mejor en medio


acuoso que la vitamina E. Como el pKa del ácido ascórbico es 4.25, la forma
predominante a pH fisiológico es el anión ascorbato. El ascorbato está muy distribuido
por los tejidos en mamíferos, pero está presente en mayores cantidades en las glándulas
adrenal y pituitaria.

La vitamina C tiene un doble papel como antioxidante. Por un lado, la vitamina C puede
capturar directamente radicales superóxido, hidroxilo y lipoperóxidos; y por otro lado la
vitamina C juega un importante papel reciclando la vitamina E, no obstante en el
proceso de reciclado de la vitamina E se consume la forma nativa de la vitamina C, lo
que resulta en la formación del radical semiascorbilo, el cual se puede reducir hasta la
vitamina C nativa mediante la acción de la NADPH-semiascorbiloreductasa o de los
grupos tiol, tanto del glutation como del ácido dihidrolipoico.

El aumento de los niveles de vitamina C puede proteger frente al daño de los radicales
libres, sin embargo a altas concentraciones (~1 mM) la vitamina C actúa como
prooxidante en presencia de metales de transición como Fe2+ o Cu2+. La acción pro-
oxidante del ascorbato se basa en su capacidad de reducir el Fe3+ hasta Fe 2+. Esto resulta
importante porque se sabe que el Fe2+ es un potente inductor de radicales libres.

6.B.b.iv.- Ácido alfa-lipoico

El ácido α - lipoico es un tiol endógeno que actúa como cofactor del complejo α -
dehidrogenasa y participa en la reacciones de transferencia de S-O. Normalmente el
ácido α - lipoico está presente en pequeñas cantidades ( 5 – 25 nmol/g) en tejidos
animales, y se encuentra generalmente unido a un complejo enzimático siendo así
inactivo como antioxidante , sin embargo el ácido α - lipoico exógeno libre ( sin unir a
ningún complejo enzimático) puede ser efectivo como antioxidante y participa en la
recuperación de la vitamina C.

El ácido α - lipoico puede ser consumido a través de la dieta y no muestra efectos


tóxicos conocidos. Tras la ingesta dietética, el ácido α - lipoico se reduce a ácido
dihidrolipoico (DHLA), que es un potente antioxidante frente a todas las especies
oxiradicales. Además el DHLA también resulta muy eficaz en la recuperación de la
vitamina C durante períodos de estrés oxidativo y puede ser un eficaz sustituto del GSH
(Packer L and Valacchi G, 2002).

6.B.b.v.- Carotenoides

Los carotenoides son antioxidantes liposolubles localizados principalmente en las


membranas celulares. Las propiedades antioxidantes de los carotenoides se derivan de
su estructura de largas cadenas con dobles enlaces conjugados, lo que permite capturar
la mayoría de ERO, incluidos los radicales superóxido y peroxilo. Los carotenoides
tienen una efectiva actividad antioxidante biológica como evidencia su capacidad para
40

reducir el índice de peroxidación lipídica inducida por sistemas generadores de


radicales.

Como la vitamina C, el β -caroteno puede actuar como antioxidante y como pro-


oxidante. A una presión parcial de oxígeno fisiológica (< 100 mm Hg) el β -caroteno
muestra una actividad capturadora de radicales, sin embargo la exposición a presiones
parciales hiperóxicas (> 150 mm Hg) hace que el β -caroteno actúe como prooxidante
con una concomitante baja actividad antioxidante.

6.B.b.vi.- Ubiquinonas

La forma predominante de ubiquinona en el ser humano es el coenzima Q. Tiene un


papel fundamental en la cadena transportadora de electrones, de hecho, su localización
celular es en un 40-50% dentro de la mitocondria.

Las ubiquinonas reaccionan con los radicales de oxígeno previniendo la


lipoperoxidación en membranas y en otras estructuras lipídicas celulares. La mayor
fuente de ubiquinona 10 en la dieta es el aceite de soja, carnes, pescados, nueces germen
de trigo, espinacas, alubias...

6.B.b.vii.- Oligoelementos : Se, Zn, Cu.

El Selenio (Se) es un elemento esencial para los humanos. Se presenta en dos formas
diferentes: selenometionina y selenocisteína, la forma más importante para la actividad
biológica del selenio, ya que es la que aparece en el centro activo de las selenoproteínas.

La función del Se como antioxidante no sólo se debe a su papel en la glutation


peroxidasa y otras selenoproteínas, sino también a la interacción con determinados
nutrientes, como la vitamina E. La glutation peroxidasa reduce el peróxido de hidrógeno
, disminuyendo así la generación de radicales libres, mientras que la vitamina E está
implicada en la eliminación de los productos derivado del ataque de los radicales libres
a los lípidos. Se ha visto que las necesidades de Se se reducen cuando la ingesta de
vitamina E está aumentada, y viceversa. Además, el Se tiene un papel directo en el
reciclaje del tocoferol, ya que el radical tocoferoxilo también puede ser reducido a
tocoferol por el glutation en una reacción catalizada por una selenoenzima.

La deficiencia de Se produce una mayor susceptibilidad a las lesiones oxidativas, un


incremento en la concentración de glutation plasmático y un aumento en la actividad de
la glutation S-transferasa.

Las fuentes naturales de selenio son: trigo germinado, cereales, cebollas, levadura,
carnes. La cantidad de selenio en los alimentos depende de la riqueza del suelo en
selenio.

El cinc participa en varias funciones del sistema de defensa antioxidante, pero no hay un
mecanismo común a todas ellas. Su intervención en la prevención de la peroxidación
lipídica podría ser a través de la enzima Cu-Zn- SOD, donde el metal tienen un papel
estructural. También podría deberse a su interacción con la metalotioneína, proteína que
41

actúa como atrapador de radicales hidroxilo. Además el Zn estabiliza las membranas,


por lo que una deficiencia de Zn puede ocasionar daños oxidativos a éstas. Los iones de
cinc pueden unirse a los grupos sulfhidrilo de las proteínas, protegiéndolas contra la
oxidación.

El cobre interviene en la defensa antioxidante a través de su papel en cuatro enzimas: la


Cu-Zn-SOD intracelular, en la que el cobre tiene un papel catalítico, la SOD
extracelular; la metalotioneína que une Cu, que puede tener actividad como atrapador de
radicales libres; y la ceruloplasmina, que puede eliminar diferentes radicales de oxígeno
protegiendo los AGPI de las membranas del daño oxidativo.

La deficiencia de cobre se ha asociado con una reducción de la actividad de la Cu-Zn-


SOD y de la ceruloplasmina y un incremento del daño oxidativo en los lípidos y de los
niveles de colesterol de baja densidad, por lo que podría incrementar el riesgo de
aterosclerosis y cáncer. Sin embargo un exceso de cobre también puede ser perjudicial
por el aumento en la producción de radicales de oxígeno a través de la reacción de
Fenton.

6.B.b.viii.- Otras sustancias con actividad antioxidante

El manganeso forma parte de la SOD mitocondrial, por lo que también es fundamental


para eliminar los radicales libres que se producen en la mitocondria.

La taurina puede actuar como basurero de radicales libres y oxidantes, inhibir la


peroxidación lipídica y la activación de neutrófilos . este aminoácido es muy abundante
en los neutrófilos y su función como antioxidante la realiza a través de su reacción con
el ácido hipocloroso. También puede formar complejos con cinc, protegiendo los tejidos
de las lesiones oxidativas producidas por las ERO.

La melatonina es otro basurero de radicales libres y un antioxidante que dona electrones


para eliminar el radical hidroxilo y otros radicales. Su poder antioxidante es de 6 a 10
veces superior al de la vitamina E. Se ha visto que esta molécula protege a las células,
tejidos y órganos contra el daño oxidativo, sobre todo evita la oxidación del ADN,
lípidos de membrana y proteínas citosólicas. Parece que también tiene algún efecto
sobre las enzimas antioxidantes SOD, glutation peroxidasa, glutation reductasa y óxido
nítrico sintasa. Se han realizado algunos estudios en los que se suplementaba melatonina
para proteger contra el estrés oxidativo, y se ha visto que puede ser beneficiosos, sobre
todo teniendo en cuenta su baja toxicidad.

Los aminoácidos azufrados metionina y cisteína también pueden participar,


secundariamente, en la defensa antioxidante, pues permiten la síntesis de novo de
glutation, por lo que reducen la necesidad de reciclaje y la reducción del glutation
oxidado. La actividad de la glutation peroxidasa puede estar disminuída por una
limitación tisular de cisteína, ya que se reduce la síntesis de glutation. La N-
acetilcisteína interviene en el sistema de defensa antioxidante no sólo como precursor
del glutation, sino que también puede actuar directamente como scavenger para
determinadas ERO, como el peróxido de hidrógeno y el radical hidroxilo, y como
antioxidante, al proteger los grupos sulfhidrilo de las proteínas.
42

La bilirrubina y el urato son buenos capturadores de radicales de oxígeno y el urato


puede captar iones de hierro, evitando que se dé la reacción de Fenton.

Algunas proteínas plasmáticas pueden actuar como antioxidantes, como ceruloplasmina,


albúmina y transferrina, que pueden secuestrar iones de hierro y de cobre, impidiendo
su participación en la generación del radical hidroxilo mediante la reacción de Fenton.

La oxidación de los flavonoides puede proteger a los nutrientes del daño oxidativo,
tanto en los alimentos como en el intestino y posiblemente también en los tejidos y en el
plasma, ya que reducen la cantidad de OH·, O 2• - y radicales peroxilo.

Finalmente, algunas enzimas como la hemo oxigenasa-1 (HO-1), que protegen las
células contra el estrés oxidativo, pueden ser ayudadas en su acción por algunos
antioxidantes naturales como el carnosol (del romero) (Martin D et al 2003).

6.C.- Defensa orgánica frente a la oxidación.

Los niveles de los reactantes de oxígeno se mantienen gracias a tres líneas de defensa
(Das DK et al 1995).

La denominada primera línea la constituyen el GSSH, tocoferol, caroteno, ascorbato y


las enzimas antioxidantes: SOD, CAT y GPx. La segunda línea está formada por las
enzimas lipolíticas y proteolíticas. La tercera línea serán los genes inducibles por el
estrés oxidativo.

Existen cada vez más pruebas de que esta protección básica es insuficiente tanto en
situaciones que se consideran fisiológicas (el envejecimiento, por ejemplo), como en
patologías crónicas y en casos de incremento agudo de radicales de oxígeno. Los
procesos patológicos son siempre el resultado de un desequilibrio, entre prooxidantes y
antioxidantes que induce modificaciones oxidativas de proteínas, ADN y lípidos (Dröge
W 2002).

La mayor parte de los componentes celulares pueden ser dañados por los radicales
libres, pero las proteínas, los ácidos grasos insaturados, los ácidos nucleicos y los
hidratos de carbono resultan ser los blancos fundamentales de las reacciones de estas
especies. Cuando los radicales libres de oxigeno reaccionan con esas moléculas las
estructuras de las mismas se altera y, como consecuencia de ello, también el correcto
funcionamiento de las células.

Generalmente, el producto final de una reacción en la que intervenga un radical libre, es


el comienzo de otra, con lo que el daño oxidativo se mantiene. Los radicales libres son
tanto más peligrosos cuanto mayor son su agresividad química, concentración,
persistencia y la duración de su acción (Ballester M 1996)

La reacción de un radical libre con un no-radical desencadenará una reacción en cadena


para generar un nuevo radical. La mayoría de las moléculas biológicas en los seres
vivos son no-radicales y estables, la reacción en cadena de radicales puede ocurrir por
exposición contínua a radiaciones o al humo de tabaco, por ejemplo.
43

Las ERO pueden inducir daños en diferentes tejidos al producir la peroxidación lipídica
de las membranas. Los leucocitos polimorfonucleares posibilitan la formación de
sustancias derivadas del ácido araquidónico que se involucran en el desarrollo de la
lesión inflamatoria en el tejido dañado. El ácido araquidónico se libera de los
fosfolípidos de membrana catalizado por la fosfolipasa A2 de cuyo aumento de actividad
ya hemos hablado en relación con la ESQ y la teoría de la membrana (Fig. 15).

6.D.- Especies reactivas de oxígeno y Esquizofrenia.

Las neuronas son especialmente vulnerables al ataque de los radicales libres. En este
momento se sabe que éstos contribuyen directa o indirectamente a la pérdida neuronal
en la isquemia y en la hemorragia cerebral, y se sospecha, con mucho fundamento, que
pueden estar implicados etiopatológicamente en la degeneración neuronal de una gran
variedad de trastornos neuropsiquiátricos y neurodegenerativos, como la ESQ.

Altas concentraciones de dopamina pueden generar ERO (Halliwell B, 1992) y generan


toxicidad neuronal al inhibir receptores de dopamina y glutamato (Hoyt KR et al 1997)

La aparición de muchos brotes en la adolescencia puede estar asociada a los cambios en


la corteza prefrontal debidos a la apoptosis mediada por glutamato a receptores AMPA
en fases agudas y a receptores NMDA en fases tardías con aumento intracelular de
calcio (Lipton SA and Kater SB 1989) y activación de proteasas intracelulares
(excitotoxicidad) y fenómenos de estrés oxidativo. Una hiperactividad de los AA
excitatorios (ácido glutámico y aspártico) está ya relacionada con patologías como
epilepsia, lesiones cerebrales isquémicas y degeneraciones neurológicas.

Esta asociación (apoptosis mediada por glutamato -> excitotoxicidad -> proceso
psicótico agudo) no es tan absurda. Tomemos el ejemplo del ácido caínico, que destruye
las neuronas glutaminérgicas por una entrada de Na + excesiva y por la enorme exigencia
fisiológica que induce en las neuronas (lo que produce una depleción irreversible de la
neurona postsináptica). Es decir, el esfuerzo fisiológico generado por el ácido caínico,
aún siendo específico sobre los receptores caínicos del propio ácido glutámico, tiene
una consecuencia fatal al quemar todas las posibilidades funcionales a la neurona que
accede (Gómez-Jarabo G 2004).

Sabemos que el oxido nítrico (NO) es útil para la neurotransmisión, y también sabemos
que la producción de anión superóxido es activada por la microglía pero hay que tener
en cuenta que cuando las altas demandas de oxígeno por el cerebro se ven aumentadas o
hay alteraciones en la cadena transportadora de electrones, estos compuestos pueden
incrementarse de manera incontrolable. El cerebro tiene unos sistemas de lucha contra
los radicales libres muy eficientes, entre los que la superóxido dismutasa y glutatión
reducido mitocondrial parecen ser los más importantes.

Srivastava estudió las variaciones en NO, MDA, SOD, GPx y vió que había una
disminución significativa en la síntesis de NO y un aumento de MDA en leucocitos
polimorfonucleares de pacientes de ESQ, mientras que los enzimas antioxidantes no
estaban alteradas, lo que sugiere que la disminución de la síntesis de NO por los
leucocitos podría generar estrés oxidativo en estos pacientes (Srivastava N et al en
2001)
44

Parece que en la ESQ hay mayor producción de ERO y, por otra parte, existen
evidencias cada vez mayores de una disminución de la defensa antioxidante en estos
pacientes. En estudios realizados en ESQ se han observado disminuciones de
antioxidantes plasmáticos como albúmina, bilirrubina y ácido úrico y aumentos de
malondialdehido (producto de la peroxidación lipídica) (Sirota P et al 2003). Por cierto,
también hay fuertes evidencias de que los ácidos grasos omega3 podrían aumentar la
actividad de la superóxido dismutasa mejorando también esta posible causa de la ESQ
(Akyol O et al 2002) (Sarsilmaz M et al 2003).

Evans estudió los marcadores de estrés oxidativo en pacientes psicóticos antes y a los
seis meses de iniciar el tratamiento con antipsicóticos, midiendo simultáneamente
índices de estrés oxidativo enzimático (superóxido dismutasa, glutation peroxidasa y
CAT) e índices de peroxidación lipídica, y los correlacionó con la clínica. Los
resultados indicaron que se relacionaban los índices enzimáticos con los de
peroxidación lipídica y clínica psicótica, mejorando todos los índices y la clínica junto
con el tratamiento (Evans DR et al 2003). Estos autores concluían con la recomendación
de incluir antioxidantes y EPA junto al tratamiento convencional con antipsicóticos.

Zhang encontró niveles altos de antioxidantes en plasma y vió que se relacionaban, de


forma estadísticamente significativa, con los síntomas positivos en pacientes psicóticos
(Zhang XY et al 2003). Posteriormente, Ranjekar comprobó niveles bajos de SOD, GPx
y CAT en plasma en ESQ, manteniéndose normal el análisis de sustancias reactivas al
ácido tiobarbitúrico (TBARS), aunque los EPA y DHA estaban disminuídos (conexión
con las alteraciones de fosfolípidos) (Ranjekar PK et al 2003). Otros autores han
encontrado pentano en la respiración de pacientes de ESQ, lo que sugiere una
peroxidación lipídica, e incluso abre la puerta a una posible determinación mediante
análisis de gases respiratorios de este gas en estos pacientes en función del nivel de
afectación (Van Gossum A and Decuyper J, 1989)

Otros estudios han demostrado que la disminución en antioxidantes en plasma en


pacientes con ESQ es independiente del tratamiento farmacológico, y se debe a factores
ligados a la propia enfermedad, no a efectos secundarios de la medicación (Reddy R et
al 2003). Hay investigaciones en las que se relacionan los síntomas negativos con la
producción de ión superóxido, concluyendo los autores que, o bien el anión superóxido
participa en la patogénesis de la ESQ o un exceso de radicales libres contribuye al
deterioro en la fase de enfermedad (Sirota P et al 2003). Incluso hay estudios en los que
se relacionan efectos secundarios graves del tratamiento con antipsicóticos como la
discinesia tardía a la producción de ERO (Lohr JB et al 1990). Por cierto, que la ingesta
de antipsicóticos como la clozapina está directamente relacionada con la disminución de
antioxidantes en plasma como el selenio.

Por otro lado, después del nacimiento se genera una multitud de sinapsis que alcanzan
su máximo a los 6 años de vida, para eliminarse un tercio a un medio de ellas durante la
pubescencia y la adolescencia, junto con sufrir una reconstrucción muchas de ellas. La
formación y eliminación de sinapsis y dendritas continúa toda la vida, pero con menos
intensidad. Este proceso de desmantelamiento de sinapsis y dendritas puede estar
controlado por la eliminación de los factores de crecimiento, o por el proceso
destructivo que ocurre naturalmente, llamado a veces, excitotoxicidad.
45

En el proceso de excitoxicidad interviene la neurotransmisión excitatoria


glutaminérgica. El ácido glutámico se usa predominantemente en la elaboración de
proteinas, pero también funciona como un neurotransmisor. La neurona glutaminérgica
obtiene el glutamato de la glutamina por la acción de la enzima glutaminasa. Esta
glutamina es transportada de las células gliales vecinas que la sintetizan con el ácido
glutámico que extraen de su alrededor. El glutamato se almacena en las vesículas
neuronales para ser usado durante la neurotransmisión. El glutamato es eliminado de la
placa sináptica mediante bombas de transporte que lo llevan de vuelta a la neurona
presináptica y a las células gliales.

Hay varios tipos de receptores glutámicos, el NMDA es el que parece intervenir en el


proceso de excitotoxicidad. Una situación patológica, pone en marcha un proceso
excitatorio desbocado que inunda la neurona de iones calcio, que a su vez activan las
enzimas intracelulares con la acumulación de radicales libres. Estos radicales estan
hiperoxigenados y reaccionan fácilmente con las substancias vecinas alterando su
función y llevando a la célula a su destrucción. Recordemos la relación con la acción de
la quinurenina y cerramos el círculo.

Por cierto, que en patologías como la enfermedad de Alzheimer se está estudiando la


acción de los antioxidantes, ya que están disminuidos en el deterioro cognitivo leve
(DCL) y en la enfermedad de Alzhaimer (EA) en forma similar. Por lo tanto una dieta
que contenga abundantes antioxidantes o la suplementación con estos agentes podría
detener la evolución del DCL hacia la EA (Rinaldi P et al 2003).

Los fármacos pueden ser, asimismo, una fuente importante de radicales libres, en
particular aquéllos con elevada liposolubilidad, lo que condiciona que se metabolicen
ampliamente por medio de reacciones oxidativas, las cuales, generan metabolitos
intermedios altamente reactivos. Su me tabolización puede reducir las defensas
antioxidantes del paciente y aumentar su vulnerabilidad para experimentar reacciones
adversas al tratamiento (¿discinesia tardía?) (Martínez C et al 2004).

6.E.- Ingesta de antioxidantes.

Los antioxidantes naturales como la vitamina E, carotenoides o flavonoides no son


relevantes a nivel cerebral, aunque el incremento que provocan los ERO en la
permeabilidad de la BHE podría protegerse con lazaroides (son 21-aminoesteroides no
glucocorticoides,) como el mesilato de tirilazada (U-74006F), lo que está actualmente
en estudio en relación con el fenómeno de isquemia-reperfusión tras el infarto cerebral
(Kavanagh RJ and Kam PCA, 2001). En pleno episodio epiléptico, las ratas protegidas
con antioxidantes (vit E y selenio), tenían alterada la permeabilidad de la BHE (Oztas B
et al 2001)

Dentro del grupo de los lazaroides, se han sintetizado más de 600 moléculas distintas,
destacando entre ellas el mesilato de tirilazana por su mayor eficacia en los estudios in
vitro y en modelos experimentales. En los ensayos in vitro, se observó que esta
sustancia podía capturar el radical superóxido e inhibir su formación por las células
fagocíticas, también poseía un importante efecto estabilizador de las membranas
celulares (el mesilato de tirilazana se sumergía en la parte hidrófoba de la membrana y
al disminuir su fluidez, evitaba la difusión hacia puntos alejados de los radicales
46

lípidicos), disminuía la liberación de AAr y sus cascadas metabólicas y reducía de


forma significativa los fenómenos de proteólisis (McCall JM et al 1987), el problema es
que atraviesa mal la BHE.

Otros antioxidantes que se investigan son el Ginkgo Biloba (Chandrasekaran K et al


2003) (Davies JA et al 2003) (Eckert A et al 2002). Respecto al Ginkgo, parece que el
EGb 761 (otra forma de conocer el estracto de Ginkgo Biloba) posee múltiples
compuestos que actuarían en forma sinergística en diversos procesos que involucran la
homeostasis de la inflamación y del estrés oxidativo, confiriendo protección a la
membrana y la modulación de la neurotransmisión (Hofferberth B, 1989).

En cuanto al Ginkgo hay otra serie de factores de unión entre diversas teorías. Mesa-
Castillo S publicó en 2004 un estudio de 12 años en pacientes ESQ en el que encontró
alteraciones morfológicas en las plaquetas con respecto a las de personas sin
antecedentes de enfermedades psiquiátricas. En dicho trabajo, argumentaba que las
alteraciones en la morfología de las plaquetas pudieran ser el origen de alteraciones
funcionales que actuaran sobre el sistema nervioso central. Hipotetizaba con la
existencia de anticuerpos antiplaquetarios, factores virales (infección por herpes virus
hominis), e incluso lo relacionaba con una alteración en la liberación de las plaquetas
del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), el cual está en niveles muy bajos
en estos pacientes.

Pues bien, sabemos que en la reacción inflamatoria (teoría de la inflamación), que puede
ser desencadenada por un virus (teoría vírica), se genera el factor de activación
plaquetario (PAF) (en cuya biosíntesis interviene la PLA2) (teoría de la membrana) que
da lugar a la producción de ERO (teoría de la oxidación) que pueden provocar
alteraciones morfofuncionales (Díez N et al 2001) (observadas en las plaquetas por
Mesa-Castillo) y acabar afectando vía BDNF a la supervivencia, crecimiento y
mantenimiento del cerebro y de los nervios periféricos.

En este sentido, es muy útil conocer que el ginkgolido BN 52021 es un potente


antagonista del PAF (Braquet P and Hosford D 1991) (creo que ésto justificaría
sobradamente un ensayo terapéutico con Ginkgo Biloba en estos pacientes).

Por otro lado, en pacientes con ESQ, la calcificación de la glándula pineal y los bajos
niveles de melatonina endógena se han asociado al tratamiento con antipsicóticos (Rao
M et al 1990). En este sentido, la melatonina ya ha demostrado ejercer un efecto
antioxidante sobre las neuronas dopaminérgicas implicadas en la discinesia tardía
(Shamir E et al 2001), reduciendo su intensidad empleada en dosis de 10 mg/día sin
efectos secundarios aparentes.

Nuestro equipo trabaja en este momento con unos componentes del romero, el carnosol
y el ácido carnósico, que tienen efectos sobre la producción de factor de crecimiento
neuronal en estudios realizados en cultivos celulares.
47

7.- SÍNDROME METABÓLICO EN PACIENTES CON ESQ. artículo

El llamado Síndrome Metabólico es un conjunto de factores de riesgo que pueden


conducir a cardiopatía isquémica, diabetes y enfermedades por sobrepeso. El Tercer
Informe del Adult Treatment Panel III (ATP III) 157 ha formulado una nueva definición
del síndrome metabólico, que consiste en cumplir al menos tres de las siguientes
alteraciones: obesidad abdominal (circunferencia de la cintura más de 102 cm en
varones y más de 88 cm en mujeres); hipertrigliceridemia: triglicéridos séricos =150
mg/dl (1,69 mmol/l); concentración baja de cHDL: por debajo de 40 mg/dl (1,04
mmol/l) en varones y menor de 50 mg/dl (1,29 mmol/l) en mujeres; presión arterial
elevada (130/85 mmHg); o glucosa sérica en ayunas elevada (110 mg/dl). Estos
trastornos pueden ser fácilmente medidos en la práctica clínica. Suele asociarse a
sedentarismo y tabaquismo (Fig. 16).

El síndrome metabólico disminuye la cantidad y calidad de vida y, en los pacientes con


ESQ tratados con antipsicóticos, se asocia a otros efectos secundarios (parkinsonismo)
dando lugar a una imagen peculiar de paciente obeso, rígido, fumador y sedentario que
es muy estigmatizante.

En un metaanálisis efectuado por Allison DB et al en 1999, comparando el índice de


masa corporal (BMI) de sujetos normales de una población de casi 100.000 personas
con ESQ, se llega a la conclusión de que los pacientes de ESQ son tanto o más obesos
que la población general, sugiriendo que el aumento de peso inducido por antipsicóticos
es un factor importante para un grupo significativo de sujetos.

El problema de la obesidad en los pacientes de ESQ es tan serio, que citando a Fontaine
con la misma crudeza que él lo expone, si con el uso de clozapina podemos prevenir
492 muertes por suicidio por 100.000 ESQ, comparémoslas con las 416 muertes
directamente relacionadas con el aumento de peso inducido por el uso de antipsicóticos
(datos basados en el Framingham Heart Study y citados por Fontaine KR et al 2001).
Se trata de una estimación muy dura, pero quizás nos ayude a situar el problema en su
contexto real y dramático. Hay que añadir que este aumento de peso es mayor en
pacientes jóvenes no obesos y se produce en las primeras semanas de tratamiento
(Wetterling T and Mussigbrodt HE 1999), lo que lo hace realmente preocupante.

Aunque en algún caso hay estudios que relacionan el aumento de peso con una mayor
respuesta terapéutica a antipsicóticos atípicos como la clozapina y olanzapina (no con la
risperidona) (Czobor P et al 2002), la mayoría de los estudios indican que este aumento
de peso es independiente del sexo, gravedad, comedicación y pronóstico (Hummer M et
al 1995). Casi todos los antipsicóticos atípicos inducen en mayor o menor medida este
aumento de peso, con la excepción de ziprasidona (Taylor DM and McAskill R 2000).

En un metaanálisis realizado por Allison DB et al en 1999 (fig. 17), encontraron que tras
una media de 10 semanas tratados con antipsicóticos, los pacientes que tomaban
placebo disminuían una media de 0,74 kg con respecto a los tratados con antipsicóticos
convencionales y, dentro de éstos, la media de aumento de peso era de 4,45 kg para la
clozapina; 4,15 kg para la olanzapina; 2,92 kg para sertindol; 2,10 kg para risperidona y
0,04 kg para ziprasidona. Para McIntyre RS et al (2003), entre los pacientes que
aumentaban un 7% el peso, un 55,6% se producía en los que tomaban Quetiapina, un
24,1% en los que tomaban Olanzapina y un 23,7% Risperidona, mientras que aquéllos
48

en los que el aumento era mayor del 7% no había diferencias entre la Quetiapina y la
Risperidona.

En el estudio EIRE realizado en España en 636 pacientes, se observó un aumento de


peso tras el tratamiento con antipsicóticos superior a un 7%, correspondiendo el mayor
porcentaje a la olanzapina (45,7%) seguida de la risperidona (30,6%) y haloperidol
(22,4%) (Bobes J et al 2003).

Este aumento de peso documentado en muchos de los enfermos con ESQ, añade un
factor de riesgo más a los debidos a fármacos, tabaco, aislamiento etc, tan habituales en
este colectivo de pacientes. De hecho, está documentado el agravamiento de diabetes en
adultos (MOD) en dos pacientes que tomaban clozapina y olanzapina, respectivamente,
por lo que se recomienda seguir de cerca la glucemia en los enfermos de ESQ que
toman antipsicóticos atípicos (Beliard S et al 2003) (Stip E et al 2003).

No es de extrañar que esté documentada una menor vida media en los pacientes de ESQ
(Bralet MC et al 2000)(Hannerz H et al 2001)(Joukamaa M et al 2001), por un lado
por el agravamiento de patologías subyacentes, por otro lado por los antipsicóticos y sus
riesgos cardíacos (Davidson M et al 2002),( Enger C et al 2004), por la polifarmacia
(Montout C et al 2002), por la incidencia de tabaquismo y hábitos de vida poco
saludables (Brown S et al 2000) y, finalmente por sí misma, tal como subrayan Rosh A
et al 2003. Este último aspecto es conveniente resaltarlo, ya que hay estudios en los que
se comprueba que en pacientes ESQ sin tratamiento antipsicótico existe una mayor
resistencia a la insulina y más altos niveles plasmáticos de glucosa, insulina y cortisol
que en la población normal (Ryan MC et al 2003)

A éllo habría que añadir que en algunos estudios se relaciona la obesidad con la falta de
cumplimiento en la medicación de los pacientes (Kurzthaler I et al 2001)(Weiden PJ et
al 2004), aspecto de gran importancia clínica.

Finalmente, si tiene relevancia la implicación de estrés oxidativo en los pacientes con


ESQ, uno de los medios para luchar contra la producción de ERO (que es la restricción
calórica) estaría eliminada por el aumento de la ingestión calórica.

7.A.- ¿Pero por qué engordan los pacientes con ESQ?

Pues quizás sea por un conjunto de factores como:

7.A.a.- Deseo imperioso de comida

Ya fue referido por Paykel ES et al en 1973, quien llamó carbohydrate craving a ese
deseo imperioso de tomar dulces cuando se comenzaba el tratamiento con amotriptilina.
Tras diversos estudios, se ha determinado que los medicamentos que inducen un
aumento de peso interfieren, de alguna manera, en el feedback que regula la ingesta y el
apetito de manera similar al efecto que se produce en algunas patologías psiquiátricas
como la bulimia. Quizás los niveles de leptina sean importantes en este sentido

La leptina es una hormona proteica producida por los adipocitos (también por la
placenta y sistema digestivo). Su gen (ob en ratones y LEP en humanos) y su expresión
49

(la leptina) fueron identificados por primera vez hace seis años por un equipo de
investigadores de la Universidad de Harvard, dirigidos por Jeffrey Friedman. Fue
clonado y secuenciado en 1994 y tiene la característica de expresarse solamente en el
tejido adiposo (Friedman JM and Halaas JL, 1998).

En el ratón ob/ob las mutaciones de este gen producen obesidad, hiperfagia,


hiperglicemia, insulino resistencia, hipotermia e infertilidad. En el ser humano está
comprobada su relación con la obesidad, e incluso se han descrito manifestaciones
similares en pacientes en los que hay evidencia de un déficit congénito de leptina
secundario a una deleción en el gen codificador. La leptina parece llevar la información
de la masa grasa del organismo hacia el hipotálamo donde regularía negativamente al
neuropéptido Y( NPY), contribuyendo a la regulación de la ingesta de nutrientes y peso
corporal (Friedman JM., 1997).

Es posible que existan otros neuropéptidos implicados en el control de la ingesta, entre


ellos el (GLP-I) un péptido similar al glucagón, el melanocortin-4 (receptor de la
hormona estimulante de los melanocitos (MSH) y la urocortina emparentada con la
hormona liberadora de corticotrofina (CRF). En el ser humano la leptina está presente
en la sangre periférica en forma libre y unida a proteínas. Datos recientes sugieren que
posee un ritmo de secreción pulsátil, siguiendo un ritmo circadiano (Prolo P et al 1998).

El receptor de la leptina fue identificado en 1995 utilizando leptina marcada,


evidenciando su existencia a nivel de los plexos coroideos, núcleo arcuato, hipotálamo y
eminencia media (Banks WA et al 1996).

El receptor de la leptina posee una estructura similar al de la interleuquina 6, está


compuesto de una zona externa receptora de 816 aminoácidos , de un dominio
transmembrana corto de 34 aminoácidos y de un dominio citoplasmático largo efector,
responsable de la activación de las señales intracelulares, en general a través de proteína
G. Posteriormente se han identificado receptores en otras zonas cerebrales y además una
distribución amplia en otros tejidos periféricos del organismo. La leptina atraviesa la
BHE mediante un sistema de transporte saturable e independiente de la insulina (Banks
WA et al 1996) (Fig. 18).

La expresión de la leptina en el tejido adiposo se incrementa tras la ingesta de alimentos


y disminuye durante el ayuno y en la diabetes mellitus. Solo unos pocos pacientes
obesos han sido identificados con mutaciones del gen de la leptina o su receptor, sin
embargo, la mayoría de los casos de obesidad en el ser humano están relacionados con
los niveles de leptina (lo que puede significar un estado de resistencia a la leptina)
(Prolo P et al 1998). La capacidad de transporte de la leptina en obesos es baja, lo que
proporcionaría esa resistencia a la leptina (Caro JF et al 1996).

Los mecanismos por los cuales el SNC regula el metabolismo de la glucosa en repuesta
a la leptina no se conocen aún. La infusión de leptina incrementa la actividad simpática
en tejido adiposo marrón, riñón y glándulas adrenales, pero no se sabe por qué
mecanismo se afecta el sistema nervioso simpático (Friedman JM and Halaas JL,
1998).

La insulina, los glucocorticoides y los estrógenos son reguladores positivos de la


síntesis de leptina, mientras que las catecolaminas a través de sus receptores beta
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adrenérgicos, los andrógenos y los ácidos grasos de cadena larga inhiben su síntesis.

Por otro lado, cerrando nuevamente el círculo, ahora sabemos que hay relación entre el
tipo de dieta y la concentración plasmática de la leptina. En un estudio realizado por
investigadores de la Clínica Mayo de Rochester (Estados Unidos) se analizó la relación
entre el consumo de pescado y los niveles plasmáticos de leptina en dos tribus vecinas
de Tanzania. Una de éllas, con 279 miembros consumen pescado cada día, mientras que
en la otra (con 379 miembros) apenas toman pescado. Ambos grupos consumen
aproximadamente la misma cantidad diaria de calorías, pero un cuarto de las calorías
totales del grupo que vive cerca del lago procede del pescado, en tanto que la otra tribu
consume la mayor parte de calorías a partir de frutas y verduras. Pues bien, el grupo de
consumidores de pescado tenían una leptina de 2,5 ng/mL, mientras que en la otra, la
concentración de leptina era de 12 ng/mL. A partir de estos datos, los autores sugieren
que “una dieta rica en pescado puede cambiar la relación entre la leptina y la grasa
corporal, y ayudar al cuerpo a ser más sensible al mensaje de esta hormona” (Winnicki
M et al 2002).

No hay mucha información sobre los niveles de leptina en ESQ, pero la que hay parece
confirmar que los niveles de leptina son bajos en estos pacientes (Kraus T et al 2001)
pero aumentan con la mayoría de los antipsicóticos atípicos como clozapina y
olanzapina, mientras que no lo hace tanto con la quetiapina y prácticamente no varía
con la risperidona (Atmaca M et al 2003).

Hasta el momento no existe evidencia de que la leptina induzca obesidad en pacientes


tratados con antipsicóticos. En la mayoría de los casos de ESQ obesos, los niveles
elevados en suero de leptina parecen ser la consecuencia, más que la causa, de la
obesidad, lo que no significa que esta elevación sea inocua, ya que se afectan la presión
arterial y los metabolismos de CH y lípidos (Baptista T and Beaulieu S., 2002). No
obstante, lo que está documentado es que en ESQ tratados con olanzapina, existe un
aumento de leptina en plasma y un aumento de peso (por cierto que en algunos estudios
este aumento de peso se detiene al dar nizatidina (Atmaca M et al 2003). En pacientes
que toman clozapina, la leptina no aumenta significativamente y, sin embargo, el
aumento de peso es el más representativo (Kivircik BB et al 2003).

Por otro lado, mantener el peso puede no ser suficiente. En este sentido son muy
interesantes los experimentos en que se relaciona la restricción calórica con un aumento
de la “vida útil” en el cerebro (tiempo durante el cual el cerebro mantiene sus funciones
estables dando lugar a una vida productiva y creativa), encontrándose en los cerebros de
las ratas, sometidas a dietas restrictivas, un aumento en la expresión de Hsp y otros
chaperones moleculares (Weindruch R and Sohal RS 1997). De hecho, hay estudios
epidemiológicos que sugieren que dietas restrictivas disminuyen el riesgo de
enfermedades neurodegenerativas (Mayeux R et al 1999). Del mismo modo, dietas
restrictivas se sabe que aumentan los niveles de Hsp-70 y GRP-78 en neuronas
corticales, estriatales y del hipocampo en ratas mantenidas durante meses a dietas
hipocalóricas (Yu ZF and Mattson MP 1999).

Hay que deducir, por tanto, que no se puede considerar como un efecto secundario
puramente estético el aumento de peso que se sigue al tratamiento con algunos
antipsicóticos. Es más, habría que plantearse seriamente una dieta restrictiva en calorías
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pero muy rica en vitaminas y minerales, especialmente ácido nicotínico, ácido fólico,
vitamina C y E, cinc, selenio y polifenoles (antioxidantes de frutas y hortalizas).

7.A.b.- Bajo nivel de actividad física.

El paciente que debuta con una crisis psicótica, tras el paso por el Hospital (donde vive
un estado de inactividad física total) queda, en mayor o menor medida, con una abulia y
fobia social que le limita la relación grupal y el interés personal por la práctica de una
actividad física (Lambert TJ et al 2003). Los estudios en ESQ demuestran esta
situación, así Gothelf D describió un grupo de jóvenes varones con ESQ tratados con
olzanzapina que aumentaron su peso y tenían una mayor ingesta de comida y menor
práctica deportiva que la realizada antes de iniciarse el tratamiento (Gothelf D et al
2002).

Sharpe realizó una revisión en las bases de datos Medline, Cinahl y PsychINFO,
buscando relación entre tratamiento con antipsicóticos, obesidad y estilo de vida. Su
conclusión es que los médicos deberían vigilar los efectos secundarios de incremento de
peso en los pacientes tratados con fármacos como clozapina, olanzapina, quetiapina y
otros, buscando cambios de hábitos e introduciendo la actividad física en las
asociaciones y grupos de ayuda de estos enfermos (Sharpe JK et al 2003).

7.A.c.- Acción directa de los antipsicóticos a nivel cerebral

Otros argumentos también ganan peso, y son los referentes a la acción de los
antipsicóticos atípicos a nivel de los receptores H1 de histamina y de la relación
receptores 5-HT2C de serotonina y D2 de dopamina (Wetterling T et al 2001) o de la
hiperprolactinemia que a veces está inducida por los antipsicóticos (Baptista T et al
2001). Incluso se ha encontrado un factor genético asociado al aumento de peso por el
consumo de antipsicóticos en relación a los receptores 5-HT2C de la serotonina
(Reynolds GP et al 2002).

Como ya vimos al hablar de la serotonina, este neurotransmisor inhibe el nucleo


hipotalamico ventro medial del hambre y produce anorexia, de hecho, la disminución
del 5 HIAA es un marcador de rasgo en anorexia-bulimia y alcoholismo. Una
disminución de serotonina provocaría un aumento del apetito (Sandyc R 1992)(
Wurtman JJ 1993).

Al menos en ratas se ha comprobado que tras darles olanzapina cambia la conducta


alimenticia, aumentado el número de calorías ingeridas sin modificar el tipo de dieta, lo
que parece implicar una alteración en la sensación de saciedad (Thornton-Jones Z et al
2002).

En definitiva, lo que parece suceder es que los pacientes que comienzan a tomar
antipsicóticos tienen más apetito debido a interacciones con receptores H1 de histamina,
5-HT2 de sertonina y D2 de dopamina, así como al aumento de prolactina (en algunos
casos). Aumenta el depósito de grasa subcutánea e intraabdominal y se produce una
alteración en la respuesta a la leptina, lo que unido a una resistencia a la insulina,
conduce al síndrome metabólico (Zhang ZJ et al 2004).
52

7.B.- ¿Qué hacer para mejorar esta situación?

Lo más recomendado es mantener hábitos de vida saludables, evitar el tabaquismo, el


aislamiento, el consumo de drogas y el sedentarismo (Sharpe JK et al 2003). Realizarse
controles de sangre periódicos para observar glucemia, colesterol y triglicéridos, un
electrocardiograma una vez al año y consumir una dieta rica en antioxidantes.

En este sentido, los programas de control de peso que se realizan de forma habitual en
otras patologías, han demostrado ser efectivos en pacientes con ESQ, lográndose una
reducción de peso y, por tanto, de uno de los factores de riesgo del síndrome
metabólico. Además, en estos estudios se ha observado que la disminución de peso no
va acompañada de modificaciones en los síntomas psiquiátricos específicos (Ball MP et
al 2001).

Sigue, por tanto, siendo válida la conclusión que expresaba Kalucy RS en 1980 en el
sentido de prevenir el aumento de peso en los pacientes que iniciaban el tratamiento con
antipsicóticos con medidas de higiene dietética, control de los hábitos alimentarios,
inicio de un programa de actividad física etc.

La realidad en nuestro país está muy lejos de estos criterios así, en una revisión de
pacientes con ESQ que habían sido estudiados en atención primaria se observaban
niveles de atención peores que los de la valoración del Plan de Salud de Cataluña 1993-
1995. Se observaba, por ejemplo, que el nivel de registro era del 64,5% para
colesterolemia, 72,1% glucemia, 66,5% hábito tabáquico, 57,8% presión arterial y 9,6%
para el consumo de alcohol. La vacunación antitetánica era la actividad preventiva con
menor grado de cumplimiento (24,3%) (Fernandez R et al 2001)...

Entre los distintos hábitos saludables que se deben introducir en la vida del paciente,
destaca la actividad física. Vamos a comentar algo sobre su importancia en los pacientes
con enfermedades mentales, ya que hay aspectos desconocidos, hasta hace poco, que
tienen gran importancia en el campo del mantenimiento de la salud mental.

8. ACTIVIDAD FÍSICA Y CEREBRO

El ser humano ha pasado miles de años de su evolución ganándose el pan con el sudor
de su frente (de forma literal), y en unos pocos años hemos desarrollado máquinas para
hacer el trabajo físico. Como resultado, hemos creado un factor de riesgo para muchas
enfermedades, el sedentarismo.

Hasta ahora se conocían las modificaciones que supone la actividad física en cuanto a
funciones metabólicas (aumento de la respiración, frecuencia cardíaca, equilibrio ácido-
base etc.), así como en cuanto a propiocepción y a creación de engramas motores
(estereotipos guardados a nivel cerebeloso). Ahora sabemos que hay cambios en el
cerebro que afectan a las características funcionales de las propias neuronas.

Para entender los mecanismos por los que la actividad física influye en el desarrollo y
mantenimiento adecuado del cerebro hay que hablar de las llamadas neurotrofinas, que
son una familia de citocinas esenciales en el crecimiento y supervivencia de las
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neuronas colinérgicas dopaminérgicas y noradrenérgicas del SNC y de neuronas


simpáticas y sensoriales del SNP.

Entre estas tenemos el factor de crecimiento nervioso (FCN), un péptido de 118


aminoácidos que sintetizan las células diana de las neuronas sensoriales ganglionares,
de las neuronas simpáticas ganglionares del sistema nervioso periférico y de las
neuronas magnocelulares colinérgicas del cerebro basal anterior. Este factor tiene su
requerimiento máximo en un período definido del desarrollo del sistema nervioso y
estimula funciones tan importantes como son la división celular de precursores, su
diferenciación y la supervivencia de las neuronas diferenciadas.

Otras neutrotrofinas son el factor neurotrófico derivado del cerebro (FNDC) y las
neurotrofinas 3, 4 5 y 6. El FNDC es de capital importancia en el control de la
supervivencia, crecimiento y diferenciación de determinadas poblaciones neuronales.
En el cerebro, el ARNm del FNDC se expresa en casi todas las regiones, encontrándose
los niveles más altos en hipocampo y corteza cerebral (Serrano-Sánchez T y Díaz I
1998).

Actualmente se desarrollan técnicas para tratar con estas citocinas algunas de las
enfermedades neurodegenerativas más graves, como la enfermedad de Alzheimer,
Parkinson y ELA y otras. En ESQ parece que son de importancia, ya que su
concentración está alterada en zonas en las que hay pérdida neuronal en estos enfermos.

En enfermos depresivos crónicos, parece que la carencia de neurotrofinas desencadena


procesos de apoptosis (muerte celular programada) y despoblamiento neuronal, hallazgo
relacionado con cambios observados en estudios de resonancia magnética, que revelan
una disminución significativa en el volumen del hipocampo, amígdala y corteza
prefrontal medial

En ESQ parece que el uso de antipsicóticos incrementa la concentración de


neurotrofinas (Angelucci F et al 2004), al igual que la Estimulación Magnética
Transcraneal (EMT) (Pascual-Leone A et al 2002).

¿Y esto que tiene que ver con la actividad física?.

Pues tras unas investigaciones realizadas por Neeper SA et al en 1996, en las que
demostró que ratones que podían realizar actividad física en las jaulas tenían mayor
concentración en determinadas zonas del cerebro de factores neurotróficos, se llegó a
relacionar el incremento de estos factores neurotróficos con los beneficios, ya sabidos,
de la actividad física a nivel cerebral.

El ejercicio físico incrementa los niveles de FNDC y otros factores de crecimiento,


estimula la neurogénesis, mejora funciones cognitivas y la neuroplasticidad (Cotman
CW and Berchtold NC, 2002) (Gomez-Pinilla F et al 2002). También aumenta la
producción del factor de crecimiento semejante a la insulina (IGF-1), que tiene un
efecto neuroprotector conocido, de hecho, parece que su disminución está relacionada
con determinadas enfermedades neurodegenerativas (Trejo JL et al 2003).

Y, si queremos rizar el rizo, ahora sabemos que el déficit de ácidos grasos de la serie
omega3, disminuye el contenido de FCN en hipocampo de ratas (Ikemoto A et al 2000),
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lo que relaciona varios elementos que son auténticos factores de riesgo en la ESQ, como
son, alteraciones en la ingesta de ácidos grasos, con déficit de la serie Omega3, falta de
actividad física, tensión emocional y estrés mantenido, que podrían considerarse
auténticos factores de vulnerabilidad.

En la actualidad se estudian otros mecanismos por los cuales la actividad física sería un
factor de protección y tratamiento en muchas enfermedades. Quizás una de las más
estudiadas sea la tolerancia cruzada que se produce en los modelos animales cuando se
les somete a calor generado por esfuerzo físico y producen Hsp (heat shock protein),
proteínas de choque térmico (unos chaperones moleculares, es decir, proteínas cuya
misión es facilitar el correcto acoplamiento de los polipéptidos de modo que se
restablezcan las funciones desestabilizadas por agentes estresantes como el calor).

Las proteínas de choque térmico o de estrés son componentes de un sistema necesario


para el mantenimiento de la homeostasia proteica en todas las células, cuya capacidad
se incrementa en respuesta a situaciones que la ponen en peligro, tales como
hipertermia, esfuerzo físico, estrés mecánico, iónico, oxidativo etc. Los niveles
intracelulares incrementados de HSPs confieren a las células tolerancia al estrés y
pueden actuar como reguladores negativos de la síntesis de citocinas pro-inflamatorias,
protegiendo de daños o de muerte a células próximas al lugar de inflamación.

Una de las proteínas de choque térmico, la Hsp-70, junto a las proteínas reguladoras de
la glucosa (GRP-78 y GRP-94) pueden interactuar con proteínas apoptóticas incluyendo
caspasas, modificando su función (Ravagnan L et al 2001). De hecho, cultivos celulares
y estudios “in vivo” han mostrado que Hsp-70 y GRP-78 pueden proteger a las
neuronas contra la lesión y la muerte en modelos experimentales de desórdenes
neurodegenerativos (Lowenstein DH et al 1991).

Pues bien, sesenta minutos diarios de ejercicio aerobio realizado al 65-70% del
VO2max durante 10 a 12 semanas, aumenta las Hsp70 un 500% (un nivel de esfuerzo
mucho mayor de la actividad física aconsejada habitualmente).

Recientemente se han realizado estudios aumentando o disminuyendo la actividad


eléctrica de células nerviosas embrionarias de la médula espinal (alterando la corriente a
través de las membranas de las neuronas con fármacos o mediante manipulación
genética). Pues bien, los aumentos en la actividad aumentaban los niveles de
neurotransmisores que inhiben la actividad de las células nerviosas a través de las
sinapsis y disminuían los niveles de neurotransmisores que estimulan a las células
nerviosas. Reduciendo la actividad eléctrica se daba el efecto opuesto.

Estos resultados parecen sugerir que, mientras que los genes controlan la formación de
las estructuras que produce la actividad eléctrica en las neuronas, la actividad en sí
puede determinar qué neurotransmisores se producen, lo que da muestras de la
plasticidad del sistema nervioso.

El ejercicio físico y el aprendizaje son potentes estímulos para desarrollar esta


plasticidad y dar lugar a una adaptación al “orden” social roto en estos pacientes.

No quiero acabar sin hacerme eco de una teoría muy interesante y revolucionaria, se
trata de la teoría del caos aplicada al enfermo mental (Kyriazis M 2003).
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Una predicción de la teoría del caos es que con el aislamiento hay una pérdida de la
complejidad fisiológica de moléculas a células, y de tejidos a órganos. Digamos que se
produce una simplificación de la dinámica fisiológica, lo que comporta ventajas a corto
plazo (disminuye la ansiedad), pero que complica la respuesta adaptativa a largo plazo
(parece que a la naturaleza le va mejor el caos que la monotonía).

Me gustaría enlazar este nuevo concepto con uno mucho más antiguo, la hormesis

La hormesis, es un fenómeno de relación entre la dosis de algo y su respuesta. Se


caracteriza por el hecho de que la estimulación a bajas dosis provoca inhibición con
altas dosis.

Ha sido frecuentemente observada en estudios adecuadamente diseñados, y es


ampliamente generalizable como independiente de los agentes fisicoquímicos, el
modelo biológico y el objetivo de evaluación (Calabrese EJ 2002).

Se la relacionó, en un principio, con la extraña adaptación que sufrían los pacientes


expuestos a dosis tóxicas de radiación cuando se trataba de exposiciones muy cortas o a
dosis no significativas. El hecho es que presentaban una especie de protección frente a
nuevas exposiciones (que resultaban letales para los no expuestos).

Posteriormente se ha considerado una respuesta adaptativa, y se ha pensado que la


cuestión beneficio/perjuicio no debería formar parte de su definición, la cual debería
estar reservada a la evaluación en el contexto biológico y ecológico de los fenómenos
que alteran la homeostasis.

Lo cierto es que el ser humano necesita el desorden para ordenar las cosas. En este
sentido, la propuesta de esta aplicación de la teoría del caos sería aprovechar los
cambios en los estímulos exteriores que produce la actividad física, sobre todo la
compleja (que requiere más coordinación y complejidad de movimientos).

El ejercicio físico unido a otras normas de calidad de vida, se les ha negado siempre a
estos enfermos, a los cuales se ha confinado en lugares cerrados y aislados en los cuales
la enfermedad se cierra en un círculo vicioso crónico y desesperanzador.