Harvey Cushing

1869-1939

Maladie rara

NIH < 200.000 persoane in US

Orphanet 1/2000

Incidenta anuala 0,7-2,4/1milion

Prevalenta >
2-5% DZ, obezitate, osteoporoza
5-20% incidentaloame

ACTH dependente
Hipofizar (boala Cushing)
Ectopic (ACTH, CRH)
Iatrogen (tratament cu ACTH)
ACTH independente
Adenom de suprarenala
Carcinom de suprarenala
Hiperplazie macronodulara
bilaterala ACTH independent
(AIMAH)
Afectare nodulara primara
pigmentata asociata cu sd.Carney
Sd.McCune Albright
Iatrogen (tt cu glucocorticoizi)

prevalenta

Ponderea
adult/ copil %

1,2 1,7 /
milion . an

68 / 35
14 - 15

0,6/mil.an
0,2/mil.an

9-10 / 51
8 / 14

Lindhholn J et al, JCEM, 2001, 86(1)


CRH

DXM inhiba ACTH la

concentratii foarte mari

ACTH

Cortizol
Ritm circadian pierdut

70 % din total
F/B = 3 8 / 1

1.

HIPOFIZA

20 40 ani

Microadenom
bazofil

sau cromofob, neincapsulat, situat in zona anterioara

cu granulatii in care imunohistochimic se identifica
ACTH, LPH, endorfine

microadenom
80 90 % au < 10 mm
50 % < 5 mm (chiar 2 mm)

Macroadenom
Hiperplazia celulelor corticotrope
Hiperplazie nodulara provenind din zona intermediara a
hipofizei
Gangliocitom secretant de CRH + hiperplazie corticotropa

CORTICOSUPRARENALA
Hiperplazia zonei fasciculate si reticulate cu
conservarea zonei glomerulate

In adenoamele secretante de ACTH suprarenalele

ajung de la 8-10 g la 12 24 g

Hiperplazia nodulara bilaterala

macronoduli situati in SR general hiperplazica

nodulii pot evolua catre autonomizare prin probabile
modificari ale ACTH-R

DXM NU inhiba ACTH nici

la concentratii foarte mari

CRH
ACTH

ACTH

Aldosteron

Cortizol
Ritm circadian pierdut

15 % din total
B/F=3/1

40 60 ani

Carcinomul pulmonar cu celule

mici 50 %
Carcinom pancreatic insular
Carcinoid

pulmonar, intestinal, timic,

pancreatic, ovarian

Carcinom medular tiroidian

Feocromocitom
Secretia ectopica de CRH din
unele carcinoide poate mima
tabloul unei boli Cushing

nivelul POMC, big

ACTH extrem de crescut
DXM nu inhiba ACTH /
cortizol
secretie importanta de

aldosteron
androgeni
metaboliti intermediari din
steroidogeneza

CRH

DXM NU inhiba secretia de

cortizol nici la concentratii
foarte mari

ACTH

Aldosteron
Cortizol
Ritm circadian pierdut

Forma

Caracteristici

Adenom
CSR

Carcinom
CSR

10 % din hipercortizolisme
tumori monoclonale (posibil de mutatii ale
receptorului cuplat cu proteina G)
tumora incapsulata de 1-6 cm in care predomina
celulele fasciculatei

< 10 % din cazuri

virsta medie de detectare 38 ani
tumora initial incapsulata
- poate cintari de la 100 g la citeva kilograme
- invadeaza structurile vecine
- determina metastaze
tumorile < 5 cm au prognostic mai bun

Forma

Caracteristici

Hiperplazie
micronodulara
bilaterala

COMPLEX
CARNEY

< 1 % din cazuri

in 50 % din cazuri debuteaza inainte de 30 de ani
50 % forma familiala autosmomal dominanta cu
atingeri cutanate: pete pigmentare lentiginoase, nevi
albastri - fata, git, trunchi
mixoame cutanate, mamare, atriale
hipersecretii endocrine Cushing, acromegalie,
atingeri goandice
mutatie inactivatrice a PRKAR1A (subunitate
regulatorie a PKA)
< 1 % din cazuri,
Patogenie
noduli autonomi dezvoltati pe hiperplazie anterioara

Hiperplazie
macronodulara
bilaterala

Food-dependent
Hiperreactivitate
la cortizol
Anticorpi anti
Rc ACTH ?

CSR prezinta receptori pentru GIP (Gastric Inhibitory

Peptide) care se secreta in timpul ingestiei de alimente
Sd.Cushing in prezenta unor valori normale ale
cortizolului

Metabolism proteic
Metabolism glucidic
Metabolism lipidic

Catabolism, antianabolism
Hiperglicemiant cresterea rezistentei la insulina
Lipoliza in zona membrelor (receptori de insulina redusi)
Redistributia grasimilor in zona facio-tronculara (receptori de
insulina)

Efecte generale
Tegumente

Obezitatea facio-troculara
Subtiere,atrofia epidermului aparitia striurilor purpurice
(vergeturi)
Topirea maselor musculare ( mai putin evidenta cind exista
hiperandrogenie)
Fragilitate vasculara ( pierderea cementului intercelular)
Osteoporoza
Cataracta precoce si glaucom
Euforie initiala urmata de depresie si tendinte suicidare
Inhibitia cresterii prin inhibitia GH, IGF-1 si catabolism proteic

Muschi
Vase
Os
Ochi
SNC
Crestere (copil)

MINERALOCORTICOIZI

Hipertensiune
Hipokaliemie

ANDROGENI

arteriala

in tumorile CSR
si cele secretante de ACTH ectopic

Acnee,

seboree, alopecie difuza si /sau

frontala, hirsutism
Actiune antigonadotropa

amenoree, infertilitate
disfunctie erectila

Efecte

anabolice care pot contracara

catabolismul cortizolic
Efectele sunt mai pregnante in
tumorile CSR
tumorile secretante de ACTH

hiperpigmentatie

10

poliurie/polidipsie

14
16
18

cefalee
litiaza renala
edeme

22

insuficienta cardiaca

36
40
40

echimoze
simptome psihice
acnee

52

striuri purpurice
dureri lombare

58

astenie musculara

58
72
76

HTA
tulburari menstruale

82
84

hirsutism
pletora faciala

94

obezitate
0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Facies rotund, pletora

Piele fina, ca foita de tigara,

scaderea grosimii pliului
cutanat

Echimoze spontane

Obezitate centrala

Striuri violacei, > 1cm grosime

Extremitati subtiri,
scaderea fortei proximale
Instalarea simptomelor este
insidioasa
- rolul fotografiilor vechi

Daca nu ne gindim la sd.Cushing, rareori il gasim

WF Young

Obezitate centrala
Atrofie musculara

Amiotrofia extremitailor

Semnul taburetului

confirmarea hipercortizolismului
eliminarea hipercortizolismului de alt natur
stabilirea etiologiei (diagnosticul diferenial al
etiologiei sindromului Cushing)
localizarea leziunii

HEMATOLOGIE

Policitemie
Neutrofilie, eozinopenie

IONOGRAMA

Normala in boala Cushing

Hipokaliemia
tumori ectopice secretante de ACTH si tumori CRS
Hipercalciurie - 40 % din cazuri

Metabolism
glucidic

Hiperglicemie a jeun - 10-15 % cazuri (OGTT

patologic)
Glicozurie
insulinei (rezisten la insulin)

EKG

Modificari determinate de
HTA, ischemie, hipokaliemie

Radiologie

Rgf. toracica : cardiomegalie, tumora pulmonara

Tasari vertebrale, fracturi costale (osteoporoza)
Litiaza renala

Frenaj overnight cu
dexametazon
1 mg dexametazon
(DXM) la ora 23
cortizol la ora 8
dimineaa
Interpretare

normal, cortizolul
plasmatic scade
< 1,8 g/dL
< 50 nmol/l

Cortizol plasmatic nocturn

Miezul noptii nadir la

subiectii normali

Absent la pacientii cu
sd.Cushing

Distinge pacientii cu Cushing

de pseudocushing
Cortizol salivar nocturn

Index al cortizolului liber

circulant

Avantaje

Posibilia efectuarea in
ambulator, poate fi pastrat 3
saptamini la 4oC
Nu necesita teste farmacologice
(variatii interindividuale)

Cortizolul liber urinar (FLU)

Urina/24 h
NB

10-15% pac cu sd.Cushing

pot avea CLU normal
Interferene

carbamazepina, digoxin

Frenaj overnight cu
dexametazon
1 mg dexametazon (DXM) la
ora 23
cortizol la ora 8 dimineaa
Interpretare
normal, cortizolul
plasmatic scade

< 1,8 g/dL (< 50 nmol/l)

Suspiciune clinica de Cushing

Test

de depistare

CLU 24 h
Cortizol salivar nocturn
DXM over-night
Cortizol diurn seric (2 pct)

Normal
SC improbabil

Rezultat de
granita

Reevaluare daca suspiciunea

e puternica
CLU lunar

Cert
anormal

Continuat cu testele
pt etiologie

Cortizol ritm circadian

Ciclul cortizolului

de preferat, n condiii de spitalizare

cortizol nocturn (celelalte valori par a fi inutile)

pacientii cu Cushing au

cortizolul matinal
in limitele sau usor peste limita superioara a normalului

cortizol nocturn (la miezul noptii) peste valoarea prag

Cortizol test de supresie cu DXM

Testul la dexametazon cu doz mic (low-dose)
la pacienii cu rspuns echivoc
2 mg x 2: 0,5 mg DXM la 6 ore timp de 2 zile

Cortizol urinar (?24h) sau plasmatic (ora 9 la 48 ore de la prima

doza) sub val prag

Cortisol < 1,8 g/dl (50 nmol/l

DXM low-dose (sens, spec 70%)

DXM-CRF (Yvanovschi, 1993)

DXM 2 x 2 de la prinz ziua I pina la 6 am ziua 3

CRH ziua 3 ora 8 (1g/kgc, maxim 100 g)
Cortizol > 1,4 g/dl (>5,9 pmol/l)
Cea mai mare acuratete cortizol > 27 pg/l (>5,9

pmol/l)

Nu va grabiti! Scopul e de a trata consecintele

hipercortizolismului, nu de a corecta datele
de laborator

Atentie!

Normal

Recoltat pe EDTA pe gheata

IRMA sau chemo-luminescenta
10-45 pg/ml

rezultate

origine adrenala
< 10 pg/ml

hipofizar
15-200 pg/ml

ectopic
50 - >200 pg/ml

Testul la hipoglicemie
administrare de insulin - 0,1-0,15 UI/kgc
stimulare hipotalamic, eliberarea rezervelor de ACTH
Folosit si pentru GH
Rezultate

normal determin creterea cortizolului cu 10 g/dL

sindrom Cushing - negativ
hipercortizolism funcional pozitiv

CRH +/- ADH

CRH
iv 1/kgc sau 100 g CRH sintetic

ACTHcu 35-50% peste val bazala

cortizol cu 14-20% peste val bazala

Desmopresina
Raspuns al cel. corticotrope prin Rc V3

N absenta raspunsului
Cushing - ACTH la 85% pacienti

Afectiunea

Elemente comune

Elemente distinctive

Obezitatea

Aspectul clinic apropiat, HTA

17 KS uneori
DXM 1 mg negativ uneori

Striuri frecvent absente

CLU normal
DXM 2 mg pozitiv

Hiperestrogenis
m
CO

Cotizol total circulant uneori

CLU normal
DXM 2 mg pozitiv

Pseudo-Cushing
etanolic

Obezitate abdominala, facies

vultuos, miopatie
cortizol plasmatic
abolirea ritmului nictemeral
17 OH-CS
DXM 1 si 2 mg.ON negativ

DXM 2x2 mg pozitiv

DXM 8 mg pozitiv
Normalizare prin sevraj

Depresie

Cortizol plasmatic abolirea

ritmului nictemeral,
17 OH-CS
DXM 1 si 2 mg negativ

DXM 2x2 mg pozitiv

DXM 8 mg pozitiv
Normalizare prin
vindecarea depresiei

Valori bazale

Inhibitie

Stimular
e

Czol

ACTH

17 OHCS

ACTH

CRH

Boala Cushing

++

ACTH ectopic

Adenom CSR

Carcinom CSR

DXM

DXM

2mgx2

8mgx2

Boala Cushing
Studii neuroradiologice

Radiografia selar
minim interes
Tomografia computerizat
macroadenoamele (imagine
hipodens)

dimensiunile tumorii
extensia supraselar sau lateral
prezena unei empty sella pariale

Boala Cushing - Studii neuro-radiologice

Rezonana magnetic (nuclear)
aceleai informaii privind macroadenoamele ca i CT
substana de contrast (gadolinium) permite o mai bun
vizualizare a microadenoamelor
Totui, nici cu aceast tehnic nu pot fi vizualizate
tumori mai mici de 5 mm

cca 50% din microadenoame au diametrul ntre 5-10 mm

40% ntre 2-5 mm
iar 10% n jur de 1 mm

Smallridge R et al, Mayo Clin Proc, 2000:75, 521

valoarea ACTH

SPI drept

SPI stng

Gradient
(> 2)

periferie

Dreapta
/stnga

Centru
/periferire

Microadenom
drept

stng

pn
la

pn la

pn
la

central
Tumor
ectopic

Radiografia toracic

Tomografia computerizat (toracic sau

abdominal)

poate fi util n cazul unei tumori pulmonare

este obligatorie atunci cnd se suspicioneaz o

secreie ectopic

Cateterizare periferic

cateterizarea selectiv a venelor tributare localizrii

suspicionate
vena timic pentru timom

Ultrasonografia
adenoame

mase rotunde sau ovalare cu

echogenitate sczut
diferenierea ntre tumorile
benigne i cele maligne nu
poate fi fcut echografic

hiperplazie

glandele sunt mai mari dar

pstreaz caracterele
echografice tipice
diferenierea dintre
hiperplazia omogen i cea
nodular dificil

Tomografia
computerizat
poate detecta marea
majoritate a
adenoamelor

cu diametru mai
mare de 1,5 cm

Rezonana magnetic
nuclear
nu ofer, cel puin
pn n prezent,
informaii
suplimentare

rare, 0.61.67 /mil/an

F/B 2.53:1

Barbati
mai virstinici
prognostic mai prost

Femei
mai frecvent sd.endocrin

Non-functionale egal distribuite intre sexe

2 varfuri

I decada de viata
75% copii < 5 ani
functionale - virilizare

Decada 4-5

captare
bilateral

leziune
hiperplazie

unilateral

adenom

absent

carcinom

asimetric

hiperplazie
macronodular

Scintigrma cu
131I-colesterol.
Adenom SR cu
inhibitia captarii in
suprarenala
contralaterala

MEDULAR
Feocromocitom
Ganglioneurom
Gnaglioneuroblastom
Neuroblastom
Carcinom
Chist
Pseudochist
METASTAZE
Sin, rinichi, plamin,
ovar, melanom,
limfom, leucemie

Mielolipom
Lipom
Limfon
Hemangiom
Angiomiolipom
CORTICAL
Adenom
Hiperplazie nodulara
Carcinom

HEMATOM
Hemoragii

Infectii
Granulomatoza
PSEUDOADRENAL
Stomac, pancreas,
rinchi, ficat,
ganglioni, leziuni
vascular, artefact

date cl. sugestive

CLU
DXM overnight/2 x 2
neg.

b/sd.Cushing

poz:

functional

DXM 8 mg

Overnight / 8 x 2

Poz: b. Cushing

Neg: sd. Cushing

ACTH

imagistica, cat. SPI

scazut

valori f. mari

Tumora CSR

ACTH ectopic

Ideal

Adenomectomie
transfenoidala

Hemihipofizectomie
succese 80 85 %

Hipofizectomie totala
DI tranzitor
Insuf. hipofizara

Alternative
Iradiere hipofizara

Suprarenalectomie
totala bilaterala

Radioterapie
Cu inalt voltaj 60 Co
Cu particule grele
Stereotactica
60 Co Gamma knife

Sindrom Nelson
Max. 10 %

Indicatii:
Contraindicatii pt chir.
Dupa suprarenalectomie bilaterala
pentru evitarea sd.Nelson

ACTH ectopic

Sd. Nelson

Leziune suprarenala

Secretie ectopica

Rezectie tumorii
responsabile

inhibitia secretiei de
steroizi
suprarenalectomie

Adenom

Carcinom

Hiperplazie
nodulara

Interventie
laparoscopica
conventionala
Necesita
tratament de
substitutie
pentru ca SR
controlaterala
este supresata

Interventie
Inhibitori ai
steridogenezei
Prognostic
favorabil<5cm

ACTH-dep
ACTH
independenta
Suprarenalectomie

Tratament medicamentos

Inhibitori ai
steroidogenezei

Neuromodulatori

Antagonisti ai
receptorilor de
steroizi

Ciproheptadina

RU 486
(Mifepriston)

Metirapon

(inhibitor de
serotonina)

Aminoglutetimid

Acid valproic

Ketoconazol

(inhibitor de GABA)

Etomidat

Bromcriptina

Trislostan

Octreotid

op DDD
(Mitotan)

Rata de remisiune: 70-80%

Criteriu
FLU normal
Cortizol mediu/zi 5,4-10 /zi

Index de remisiune

Valori foarte scazute ale cortizolului

dupa operatie la 5-14 zile dupa operatie si minim 24 h

de la ultima doza de cortizol

< 1.8 g/dl (50 nmol/l)

(remisiune 40-65%)
Test CRH

Raspuns precoce ar fi un indice de tumora reziduala