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Qumica Heterocclica
Apuntes
MC Edgardo Hernndez Chavero
18/01/2013
Sumario de temas selectos para apoyar la asignatura, relativos a las estructuras de compuestos
heterocclicos tpicos donde se especifica la relacin estructura- actividad si como sus
propiedades, reacciones y sntesis orgnica
CONTENIDO
Unidad
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. 18
Pgina 2
UNIDAD 1
Enolatos y Carbaniones
En ste captulo discutiremos la reactividad de aldehdos y cetonas en la
posicin alfa (), es decir el carbono contiguo al grupo funcional. El carcter polar del
grupo carbonilo tiene un efecto acidificante sobre los hidrgenos y permite la
formacin de alcoholes -insaturados (enoles) y sus aniones correspondientes (iones
enolatos).
Los pKa de aldehdos y cetonas van de 19 a 21, valores considerablemente
inferiores a los pKa del eteno (44) o etino (25), aunque mayores que los de los alcoholes
(15-19) Cul es la razn de la relativa acidez de los aldehdos y cetonas? Existen dos
razones fundamentales: una es el efecto inductivo atrayente de electrones del carbono
carbonlico, polarizado positivamente y otra de mayor importancia, es que los iones
enolatos formados se hallan estabilizados por resonancia.
A continuacin veremos las reacciones del carbono , fruto de la enolizacin
como tambin los mtodos sintticos y reacciones de sistemas -insaturados de
cetonas y aldehdos.
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TAUTOMERA CETO-ENOL.
Los compuestos carbonlicos que tienen tomos de hidrgenos en sus carbonos
alfa se interconvierten en forma rpida con sus correspondientes enoles (eno + ol,
alcohol insaturado). Esta rpida interconversin entre dos especies qumicamente
distintas es una clase especial de isomera conocida como tautomera. A los ismeros
individuales se les llama tautmeros.
Ciclohexanona
99.999 9%
Acetona
0.000 1%
0.000 001%
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PREPARACIN DE ENOLATOS:
Cuando cetonas y aldehdos se tratan con bases fuertes, stas provocan la
desprotonacin del carbono ; debido al carcter cido de estos hidrgenos. Los pKa de
aldehdos y cetonas van de 19 a 21, valores considerablemente inferiores a los pKa de
alquenos y alquinos, aunque mayores a los de los alcoholes. Los aniones formados por
desprotonacin, los iones enolato, se hallan estabilizados por resonancia.
Ejemplos
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En medio cido
En medio Bsico
5.- Halogenacin
(va enolato)
(va enol)
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Ejemplos
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10.- Isomerizacin
insaturados.
de
aldahdos
Ejemplos
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18.-Anelacin de Robinson.
53%
27%
47%
38%
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ALQUILACIN VA ENAMINAS.
Las enaminas son ricas en electrones debido a la presencia del sustituyente
nitrgeno. La resonancia entre el par de electrones solitario de dicho nitrgeno y el
doble enlace posibilita el que ste pueda ser atacado por electrfilos. En efecto, las
enaminas en presencia de haloalcanos se alquilan en el carbono dando sales de iminio.
El tratamiento acuoso de stas las hidroliza por un mecanismo inverso al formulado
para su formacin. El resultado final es una cetona alquilada y la amina secundaria
original.
Ejemplos:
Enamina de ciclohexanona
2-Butilcicloxexanona (44%)
2,2-Dimetilbutanal (70%)
2-Metilpentanona
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TRAVS
DE
Propanona
Bromopropanona
2-Metilciclohexanona
2-Cloro-2-metilciclohexanona
Pgina 12
3-Metil-2-butanona
Metilpropanoico
Bromformo
1,1,1-Tribromo-3-Metil-2-butanona
cido 2-
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ser de diferentes tipos, entre las que estn las intramoleculares que conducen a la
formacin de anillos.
Mecanismo de la deshidratacin:
2-Metilpropanal
trimetilpentanal
3-Hidroxi-2,2,4-
PREPARACIN Y QUMICA DE LOS ALDEHDOS Y CETONAS INSATURADOS.Los aldehdos y cetonas -insaturados contienen dos grupos funcionales. Al
igual que otros compuestos difuncionales, su qumica puede ser simplemente una
composicin de las reactividades de los dos tipos de doble enlace o bien, puede
involucrar a la funcin enona de forma global. En este apartado revisaremos los
mtodos de preparacin de dichas molculas.
Los aldehdos y cetonas -insaturados pueden prepararse por reacciones ya
conocidas por el estudiante que han sido comentadas con anterioridad en este captulo,
conjuntamente con otras ya estudiadas, como por ejemplo las eliminaciones. ste es el
caso de la halogenacin en el carbono y posterior eliminacin en medio bsico.
Ciclopentanona
2-Ciclopentenona (73%)
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Iluro estabilizado
Heptanal
2-Nonanal (81%)
3-Butenal
2-Butenal
3-Ciclohexanona
2-Ciclohexanona
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El
hidrgeno
empleado
con
Paladio/Carbono, produce solamente la
hidrogenacin del enlace carbonocarbono, de manera casi cuantitativa
(95%)
3-Penten-2-ona
3,4-
Dibromo-2-pentanona
MC Edgardo Hernndez Chavero/ Q. Heterociclica
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Unidad 2
Adicin conjugada
Las adiciones 1,4 son realizadas tanto en medio cido como medio bsico.
Ejemplos:
(a) Adicin de cianuro de hidrgeno.
Mecanismo de adicin:
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Adicin de Aminas:
Adicin de Alcoholes:
Mecanismo de adicin:
(c) Los reactivos organometlicos dan adiciones del tipo 1,2 1,4.
Los reactivos organometlicos pueden adicionarse a la funcin carbonilo
-insaturada de forma 1,2 1,4. Los reactivos organolticos, por ejemplo, reaccionan
preferentemente mediante ataque nucleoflico sobre el carbono carbonlico. En cambio
las adiciones 1,4 suelen ocurrir con reactivos del tipo R2CuLi, mediante un mecanismo
bastante complejo para discutir en este captulo.
Adicin 1,2:
Adicin 1,4:
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Los productos obtenidos por la reaccin de Michael en ciertos casos pueden dar
lugar a una posterior condensacin aldlica intramolecular, con la formacin de un
anillo. La secuencia sinttica, que comprende una adicin de Michael seguida por una
condensacin aldlica intramolecular, se llama tambin anelacin de Robinson[2]. La
anelacin de Robinson ha sido empleada extensamente en la sntesis de anillos.
Ejemplos de Anelacin de Robinson:
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SISTEMAS CONJUGADOS
SISTEMAS ALLICOS:
Cuando se trata el 2-buten-1-ol con bromuro de hidrgeno a 0 C se produce una
mezcla de 1-bromo-2-buteno y 3-bromo-1-buteno. Una mezcla semejante se obtiene al
tratar 3-buten-2-ol con HBr en las mismas condiciones:
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catin alilo
hbrido
Tambin se conocen los radicales alilo y los aniones alilo, siendo stos tambin
estables por resonancia:
Radical alilo
hbrido
Anin alilo
hbrido
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FIGURA
23.2.Orbitales
moleculares
del
2-propenilo (obsrvese que el
tamao de los distintos lbulos no el mismo).
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productos. Las reacciones que evolucionan va cationes allicos parecen dar con
frecuencia como resultado productos reordenados. Dichas reacciones reciben el
nombre de reordenamiento allicos. Adems de formar carbocationes relativamente
fcil, los haluros y alcoholes allicos tambin experimentan la sustitucin mediante el
mecanismo SN2 ms rpidamente que los sistemas anlogos saturados.
CONTROL CINTICO Y CONTROL TERMODINMICO:
Para la discusin del control cintico o termodinmico, analicemos la hidrlisis
del 1-cloro-2-buteno como la del 3-cloro-1-buteno, dado que dan la misma mezcla de
alcoholes. La razn es la presencia del mismo catin alilo intermedio.
Resulta curioso que el producto mayoritario de esta hidrlisis sea el 3-buten-2ol, a pesar de que se forme un alqueno terminal, y por ende menos favorecido
termodinmicamente. Debe existir un efecto cintico, es decir, el ismero menos estable
debe formarse ms rpidamente, la pregunta es Por qu?. La diferencia reside en la
distribucin electrnica en el catin allico intermedio. Esta molcula es asimtrica, por
lo que deberamos esperar una distribucin desigual de carga entre los carbonos C1 y C3.
Dicho de otra forma el producto mayoritario procede de un carbocatin secundario
allico mucho ms estable.
Que el producto de la hidrlisis est controlado cinticamente puede demostrarse
por equilibracin de los productos. Calentando la mezcla de butenoles se obtiene la
proporcin termodinmica, con predominio del 2-buten-1-ol. En condiciones de baja
temperatura y tiempos cortos de reaccin se dice que son de control cintico y las altas
temperaturas y tiempos largos de reaccin se dice que son condiciones de control
termodinmico. La situacin puede ilustrarse en un diagrama de energa potencial,
Figura 23.4. El alcohol cintico se forma primero pero su formacin es reversible lo que
permite que al final se forme lentamente el producto termodinmico.
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FIGURA 23.4.- Control cintico frente al control termodinmico para el catin allico
RADICAL ALLICO:
Los radicales allicos tambin estn estabilizados por resonancia, de una forma
similar a como lo estn los cationes allicos, por lo que en molculas asimtricas se ver
favorecida la formacin de la forma resonante ms estable de acuerdo a la estabilidad de
los radicales libres, es decir 3ario> 2ario>1ario.
Una de las reacciones importantes de los radicales allicos, es justamente la
bromacin allica, mediante el uso del reactivo N-bromosuccinimida. La reaccin se
lleva normalmente a cabo en tetracloruro de carbono en el que tanto el reactivo
Nbromosuccinimida como la succinimida producto de la reaccin son insolubles. La
reaccin tiene lugar en parte sobre la superficie de la N-bromosuccinimida, aunque el
reactivo realmente activo parece ser el bromo formado en disolucin diluida a partir de
la reaccin de trazas de cido y humedad con la bromoimida.
Ejemplo:
MC Edgardo Hernndez Chavero/ Q. Heterociclica
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DIENOS CONJUGADOS:
Los dienos conjugados son significativamente ms estables de lo que cabra
esperar para un compuesto con los dobles enlaces completamente independientes. Esta
relativamente pequea pero significativa diferencia se atribuye a dos factores. Primero,
las longitudes de los dobles enlaces son normales esencialmente, pero el enlace sencillo
que los separa es ms corto que la distancia de 1.54 asociada a los enlaces sencillos
carbono-carbono, vase por ejemplo el 1,3-butadieno.
FIGURA 23.5.
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En condiciones suaves a baja temperatura (0 C), el HBr se agrega al 1,3butadieno bajo control cintico, para formar una mezcla 71:29 de productos con
predominacin del aducto 1,2. Puesto que estas condiciones suaves no permite que los
productos alcancen el equilibrio, predomina el producto que se forma primero
(proveniente del carbocatin allico secundario, formado en primer lugar). Sin embargo,
en condiciones ms vigorosas a altas temperaturas (40 C), la reaccin ocurre
reversiblemente bajo control termodinmico para formar una mezcla 15:85 de
productos, en la que predomina el aducto 1,4, ms estable (alqueno disustituido). La
mayor temperatura proporciona ms energa para que las molculas de producto
asciendan la barrera de alta energa que conduce al carbocatin allico primario, menos
estable, y por tanto resulta una mezcla de productos de equilibrio. Figura 23.7.
FIGURA 23.7.-
1,3-Butadieno + 3-Buten-2-ona
(96%)
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Dieno
Dienfilo
trans,trans-2,4-Hexadieno
cis,trans-2,4-Hexadieno
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Cicloadiciones endo:
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DIENOS
NOMBRE
DIENFILOS
NOMBRE
1,3-butadieno
Tetracianoeteno
2,3-Dimetil-1,3-Butadieno
cis-1,2-Dicianoeteno
trans-trans-2,4-Hexadieno
cis-2-Butendiato de dimetilo
1,3-Ciclopentadieno
trans-2-Butendiato de dimetilo
1,3-ciclohexadieno
Anhdrido 2-Butendioico
5-metilen-1,3ciclopentadieno
Butindiato de dimetilo
1,2-Dimetilenciclohexano
Propenal
Unidad 3
SISTEMAS HETEROCICLOS
Un compuesto heterocclico es una sustancia que contiene un anillo formado por
ms de un tipo de tomo. Existen compuestos monocclicos, bicclicos y mayores, todos
ellos con gran inters para los qumicos y bioqumicos.
Pirrol
Furano
Tiofeno
Imidazol
Oxazol
Tiazol
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Pirazol
3-Pirrolina
Pirrolidina
Piridina
Pirimidina
Purina
Cocana,
estimulante,
anestsico
local;
se
encuentra en las hojas de la
coca.
Nicotina,
se
encuentra en las
hojas secas del
tabaco entre el 2%
y el 8%.
Penicilina G,
antibitico
Oxaciclobutano
Azaciclopentano
Oxaciclohexano
Tiociclohexano
3-metiloxaciclohexano
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Los compuestos cclicos en los cuales el anillo est conformado de tomos de un solo elemento
se llaman compuestos isocclicos. Si el anillo consiste solo de tomos de carbono (C),
entonces estamos hablando de compuestos carbocclicos, por ejemplo:
N
N
N
N
NMe2
anillo
como
contiene
de un
Ciclopenta-1,3-dieno isocclico y
Carbocclico
H
B
diferentes en el
son
conocidos
NH
por si solo es
no
N estamos hablando
H ejemplo:
BH anillo
Borazina
OMe
oxazole
heterotomos: O y N
H
N
3,4-H-1,4-tiazina
heterotomos: S y N
En principio, todos los elementos excepto los metales alcalinos pueden ser tomos de un anillo.
A lo largo de los tipos de tomos de un anillo, el nmero total es importante, ya que, determina
el tamao del anillo. El anillo ms pequeo es de tres miembros. Los anillos heterocclicos ms
importantes son los de 5 y 6 miembros. No hay lmite superior. Existen heterociclos de 7, 8, 9 y
con ms miembros an.
Aunque se han sintetizado heterociclos inorgnicos, este libro se limita solo a compuestos
orgnicos. Entre los compuestos orgnicos, el heterotomo ms comn es el tomo de N. Los
siguientes en importancia son el O y el S. Los heterociclos con Se-, Te-, P-, As-, Sb-, Bi-, Si-,
Ge-, Sn-, Pb- B- son menos comunes.
MC Edgardo Hernndez Chavero/ Q. Heterociclica
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Ciclohexano
x= O oxano
x= NH piridina
X= S
x= O 1,4x= NH dipiridina
x= S 1,4-
En sta categora, no hay enlaces mltiples entre los tomos del anillo. Los compuestos
reaccionan en gran medida como sus anlogos alifticos, por ejemplo: oxano (tetrahidropirano)
y dioxano se comportan como dialquilteres, el tiano y 1,4-ditiano como dialquilsulfuros, y la
piperidina y piperatina como aminas alifticas secundarias.
Ciclohexeno
X
x= O 3,4-dihidro-2H-pirano
x= S
x= NH
X
x= O 3,4-dihidro-1,4-dioxina
x= S
x= NH
x= O+
x= S+
x= NH 2,3,4,5-tetrahidripiridina
Si los enlaces mltiples estn entre dos tomos de carbono del anillo, por ejemplo, en 3,4dihidro-2H-pirano, los compuestos reaccionan esencialmente como alquenos o alquinos. El
heterotomo tambin puede tener un doble enlace. En el caso de x= O+, los compuestos se
comportan como sales de oxonio, en el caso donde x= S+, como sales de sulfonio, y en el caso
de que x=N, como iminas (azometinos).
Sistemas con el mayor nmero posible de dobles enlaces (heteroanulenos), por ejemplo:
X
X
[6] anuleno
Benceno
X= N piridina
x= O+ sal de pirilium
x= S+ sal de tinium
X
MC Edgardo Hernndez Chavero/ Q. Heterociclica
x=N pirimidina
X_
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x=O furano
x=S tiofeno
x= NH pirrol
x= O+
x= S+
x= N azocina
[8] anuleno
ciclooctatetrano
X_
X= N 1,3-diazocina
x= O oxepina
x= S tiepina
x= NH azepina
En ambos casos, los heterociclos resultantes son iso--electrnicos con sus anulenos
correspondientes, por ejemplo, el nmero de electrones en el anillo es el mismo. Esto es
porque en las sales de pirilium y tinium, como tambin en la piridina, pirimidina, azocina y 1,3diazocina, cada heterotomo dona un par de electrones de no enlace no contribuye.
Sin embargo, con el furano, tiofeno, pirrol, oxepina, tiepina y azepina, un par de electrones de
heterotomo es incorporado dentro del sistema conjugado (deslocalizacin de electrones).
Donde el nitrgeno es el heterotomo, sta diferencia puede expresarse por la designacin
pyridine-like N-atom pyrrole-like N-atom.
Sistemas heteroaromticos
Esto incluye a los heteroanulenos, los cuales se ajustan con la regla de Hckel, es decir los
cuales possen (4N +2) electrones deslocalizados sobre el anillo. El grupo ms importante de
estos compuestos se deriva del [6] anuleno (benceno). Estos son conocidos como
heteroarenos, por ejemplo el furano. Tiofeno, pirrol, piridina, y el in pirilium y tinium.
Por lo que se refiere a la estabilidad y reactividad, se pueden comparar con sus compuestos
bencenoides correspondientes.
Los sistemas antiaromticos, es decir, sistemas que contiene 4n electrones deslocalizados, por
ejemplo oxepina, azepina, tiepina, azocina, y 1,3-diazocina, as como sus anulenos
correspondientes, son, por el contrario, mucho menos estables y muy reactivos.
La clasificacin de heterociclos como heterocicloalcanos, heterocicloalquenos,
heterocicloanulenos y heteroaromticos permiten una estimacin de su estabilidad y reactividad.
En algunos casos, esto tambin puede ser aplicado a heterociclos inorgnicos. Por ejemplo, la
porazina, un lquido incoloro, con punto de ebullicin de 550C, se clasifica como un sistema
heteroaromtico.
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NOMBRE TRIVIAL
NOMBRE
SISTEMTICO
xido de etileno
Oxirano
cido pyromucic
Furano-2-cido carboxlico
cido micotnico
Piridina-3-cido carboxlico
Cumarina
2H-chromen-2-ona
O
O
OH
O
OH
N
NOMENCLATURA HANTESACH-WIDMAN .
Tipo de heterotomo
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El tipo de heterotomo est indicado por el prefijo de acuerdo a la tabla 1. La secuencia en esta
tabla tambin indica el orden de preferencia de los prefijos (principio de prioridad decreciente).
Elemento
Prefijo
Elemento
Prefijo
O
S
Se
Te
N
P
As
oxo
tio
seleno
teluro
azo
fosfo
arsa
Sb
Bi
Si
Ge
Sn
Pb
B
stibo
bismo
silo
germa
stao
plumbo
boro
El tamao del anillo est indicado por el sufijo de acuerdo a la tabla 2. Algunas de estas slabas
se derivan de nmeros en latn, llamados ir de tri, et de tetra, ep de hepta, oc de octa, on de nona
y ec de deca.
Insaturado
irenea
ete
ole
ine
ine
inine
epme
ocine
onine
ecine
Saturado
iranob
etanob
olanob
ano
inano
inano
epano
ocano
onano
ecano
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Sistemas monocclicos
H
N
H
N
N
Azirina
azete
pirrol
H
N
Piridina
Azepine
Azocine
Ntese que los nombres triviales estn permitidos para algunos sistemas, por ejemplo pirrol,
piridina. Los nombres triviales permitidos se pueden encontrer en el ltimo Libro azul de la
IUPAC en las pginas 166 a 172; si un nombre trivial se permite entonces se puede utilizar.
Los anillos parcial o completamente saturados se indican mediante los sufijos acordados en la
tabla 2. Si no se especifica la terminacin se pueden utilizar los prefijos dihidro-, tetrahidro-,
etc.
H
N
H
N
2, 3-dihidropirrol
pirrolidina
H
N
H
N
1,4-dihidropiridina
piperidina
(hexahidropiridina)
Los prefijos di; tri; tetra; etc, son utilizadas para dos o ms heterotomos del mismo tipo.
Cuando se quiere indicar las posiciones relativas de los heterotomos, el principio de la ms
baja numeracin posible se aplica, es decir, la numeracin del sistema debe llevarse a cabo de
tal manera que los heterotomos dan el menor conjunto posible de locants.
H
N
N
N
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En tal secuencia numrica, los nmeros anteriores prevalecen, por ejemplo 1,2,5 es menor que
1,3,4.
Para heterotomos de diferentes tipos, los prefijos son utilizados en el orden en el cual aparecen
en la tabla 1, por ejemplo tiazol, no azatiol; ditiazina, no azaditina. El primer heterotomo en la
tabla 1 est localizado en la posicin 1 en el anillo. Los heterotomos restantes restantes son
asignados al
menor nmero posible de S locants:
Tiazole
isotiazole
1,4,2-ditiazina
Sin embargo en el primer ejemplo el nombre sustemtico es 1,3-tiazole, los locants son
generalmente omitidos porque, excepto para el isotiazol (1,2-tiazol), no existen otros ismeros
estructurales. Reglas similares se aplican al oxazol (1,3-oxazol) e isoxazol (1,2-oxazol).
Tales compuestos estn definidos por los prefijos bi-, tert-, cuater-, etc, de acuerdo con el
nmero de sistemas, y los enlaces se indica la siguiente:
S
N
S
2,2`-bipiridina
2,2`:4`,3-tertiofeno
Los sistemas en los cuales al menos 2 tomos vecinos son comunes en 2 ms anillos son
conocidos como sistemas fusionados. Para varios heterociclos benzo-fusionados, se permiten
los nombres triviales, por ejemplo:
N
N
H Indol
quinolina
isoquinolina
furano
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El mayor nmero de anillos como sea posible posicionada en una fila horizontal.
El nmero mximo de anillos est en el cuadrante superior derecho.
El sistema orientado es despus numerado en direccin a las agujas del reloj comenzando con el
tomo, el cual no est comprometido en el anillo fusionado y el cual est ms a la izquierda.
-
En el anillo superior
En el anillo ms a la derecha en la fila superior
Los tomos de carbono (C), los cuales pertenecen a ms de un anillo son omitidos. Sin embargo
los heterotomos en tales posiciones son incluidos. Si hay varias orientaciones posibles en aquel
sistema de coordenadas, los heterotomos soportan la ms baja localizacin, es vlido:
Si el componente base no tiene nombre trivial, el sistema entero se enumera como se explic
anteriormente y las posiciones resultantes de los heterotomos se colocan antes del prefijo
benzo:
S
1,2,4-benzoditrazina
3,1-benzoxazepina
Primero se establece el componente base. Con este fin, se aplican los criterios en el orden que se
indican a continuacin, uno por uno, para llegar a una decisin. El componente base es:
-
Pgina 41
N
N
N
N
Hidrgeno indicado
N
N
H
MC Edgardo Hernndez Chavero/ Q. Heterociclica
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Pirrol
2H-pirrol
(no 5H-pirrol)
3,4-dihidro-2H-pirrol
(no 4-5-dihidro-3H-pirrol
pirolina)
H
P
Fosfina-2-(1H)-ona
pirazina-2-(3H)-ona
NOMENCLATURA DE REEMPLAZO
Sistemas monocclicos
El tipo de heterotomo esta indicado por el prefijo de acuerdo en la tala 1. Todos los prefijos
terminan con la letra a, la nomenclatura de remplazo se conoce tambin como nomenclatura a.
La posicin y el prefijo para cada heterotomo estn escritos en frente del nombre del
correspondiente hidrocarbono. Esto se deriva del sistema heterocclico por el reemplazo de cada
S
heterotomo por CH2, CH C:
SiH 2
SiH 2
N
H
Ciclopentadiieno
Silaciclopenta-2,4-dieno
ciclohexano
1-tio-4-azo-2-siliciclohexano
La secuencia y la numeracin de los heterotomos siguen las reglas dadas en la tabla 2.1. Los
dos componentes escogidos como ejemplos pueden tambin ser nombrados por el sistema
Hantesach-Widmach: silol, 1,4, 2-tiazasilano.
Otra vez, la posicin y los prefijos son puestos en frente del nombre del hidrocarbonado
correspondiente, pero la numeracin del hidrocarbonado se mantiene:
N
Pgina 43
3, 9-diazofenantieno
fenantieno
7-oxabiciclo[2.2.1] heptano
pirazol
N
N
H
H
N
N
NH
NH
O
1,3-diazocina
N
N
NH
MC Edgardo Hernndez Chavero/ Q. Heterociclica
O
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Un anlisis del sistema revela dos anillos de benceno, uno de pirazol, 1,3-diazocina, y el ltimo
anillo llega a ser el componente base de acuerdo al cuarto criterio. Los corchetes (1, 3) indican
que la posicin de dos heterotomos no es la base para la numeracin del sistema.
a)
N
N
H
N NH
N
N
H
NH
N
H
Imidazole
quinoxalina
b)
N
H
Pgina 45
Me
Me
P
O
PH2
O
2-etoxi-2,2-dimetil-1,2,3,5-dioxafosfolina
Los nombres de unos grupos sustituyentes de heterociclos univalentes se pueden encontrar en la
lista de nombres triviales
La ms importante fuente de informacin en sistemas heterocclicos e isocclicos es el
Handbook de sistemas de anillos del Chemical Abstrac Service (CAS) publicado por la
American Chemical Society en la edicin 1988 est organizada comos e muestra:
Banda 1: Ring System file I: RF 1-RF 27595,
Banda 2: Ring System File II: RF 27596-RF 52845,
Banda 3: Ring System File III: RF 52846-RF 72861,
Banda 4: Ring Formula Index, Ring name index
Desde 1991, se han publicado suplementos acumulativos
El Ring System File es un catlogo de datos y frmulas estructurales. Este enlista los sistemas
de numeracin consecutiva RF-1RF 72861 en la ba
Unidad 4
Sistemas heterocclicos -excedentes, de cinco
eslabones
sustitucin electroflica aromtica de los
1-hetero-2,4-ciclopentadienos
PRODUCTO PRINCIPAL
Pgina 46
NITRACIN
ACILACIN DE
FRIEDEL-CRAFTS
SUSTITUCIN ELECTROFLICA
CICLOPENTADIENOS.
AROMTICA
DE
LOS
1-HETERO-2,4-
En donde X = O, N, S
La sustitucin electrofilica de estos anillos aromticos suele ocurrir
preferentemente en el carbono-2, la posicin siguiente al heterotomo, debido a que es
la ms rica en electrones (ms nuclefila) del anillo. En otras palabras, ntese que el
ataque electroflico en C2 forma un intermedio catinico que es ms estable (con ms
formas resonantes) que el ataque en C3, que forma un catin con slo dos formas
resonantes. Normalmente se encuentra que orden de reactividad es furano > pirrol >
tiofeno >> benceno.
Ejemplos:
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2-NITROPIRROL (83%)
2-CLOROFURANO (65%)
2-ETANOIL-5-METILTIOFENO
(70%)
PREPARACIN DE HETEROCICLOS
REACCIN
EJEMPLO
1.- SNTESIS DE AZACICLOPROPANOS
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4.SNTESIS
HETEROCICLOBUTANOS VA
UNA SN2 INTRAMOLECULAR.
DE
5.SNTESIS
HETEROCICLOPENTANOS VA
UNA SN2 INTRAMOLECULAR
DE
6.SNTESIS
DE
HETEROCICLOPENTANOS POR
HIDROGENACIN CATALITICA
8.- SNTESIS
PIRIDINAS
DE
HANTZSCH
DE
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11.SNTESIS
DE
NAPIERALSKI DE
ISOQUINOLINAS
BISCHLER-
Unidad 5
Sistemas heterocclicos pentagonales con dos
heterotomos
AZOLES
En qumica, son compuestos heterocclicos aromticos en el que alguno de los tomos
de carbn ha sido cambiado por nitrgeno o algn otro elemento. Son ciclos de 5
miembros con dos dobles enlaces.
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Usos y aplicaciones
La mayor parte de los azoles se emplean como antifungicos, ya que pueden inhibir la
produccin de ergosterol (un componente importante de la membrana plasmtica
fngica), tambin se emplean como antiartrtico, colorante, antiinflamatorio,
antibacteriano, para tratar ulcera pptica y enfermedades auto inmunes
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1,3 AZOLES
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obligando a la carga a residir sobre el oxigeno. Durante este proceso se rompe el enlace
entre O-H
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Reaccin con nucleofilos y bases: la base abstrae el protn mas cido, que es el que se
encuentra directamente unido al nitrgeno, formando un intermediario de reaccin
donde el nitrgeno presenta un exceso de electrones, facilitando asi el ataque por parte
del metilo.
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la presencia del cloro (buen grupo saliente) en la posicin 2 favorece a que el azufre
pueda entrar desplazando al cloro. El ejemplo del oxazol sigue el mismo mecanismo.
SINTESIS DE 1,3 AZOLES
Se rompen los enlaces formados entre N-C4 y C5-N, las partes positivas de la molcula
se compensan con un carbonilo y un halgeno, las negativas con un protn. El nitrgeno
ataca al halgeno del halocarbonilo expulsndolo, y moviendo el doble enlace al
segundo nitrgeno, el cual ataca al carbono carboxlico, desplazando la carga
electrnica al oxigeno, el cual se protona para estabilizar dicha carga y finalmente es
expulsado como agua para formar un doble enlace.
Los otros ejemplos siguen un mecanismo similar.
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Unidad 6
Sistemas de anillos fusionados que incluyen a los
anillos de pirrol, furano y tiofenos.
INDOL.
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En este tipo de reaccion lo que se lleva a cabo es una sustitucion eletrofilica (H+),como
primer punto debemos de checar antes que nada la reactividad de los heteroatomos
que tenemos como parte de nuestra reaccion.
El indol esta formado por un benceno y un pirrol, donde sabemos que el pirrol es mas
reactivo frente al benceno , siendo un anillo excedente (cargas negativas
deslocalizadas), por lo tanto la reaccion se llevara a cabo en el pirrol de este
compuesto,para saber en que carbono del pirrol se llevara a cabo la reaccion sabemos
que al deslocalizar las cargas en el pirrol estas seran negativas (-), mas sin embargo en
MC Edgardo Hernndez Chavero/ Q. Heterociclica
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el heteroatomo de este compuesto la carga presente sera positiva (+), por lo tanto la
reaccion ocurrira en los carbonos del pirrol , en el carbono 2 y 3, prefentemente en el
carbono 3 por su estabilidad eletronica, ya que en el heteroatomo al tener misma carga
que el (H+) como parte de la reaccion estas se repelen.
En este tipo de reaccion del indol se lleva cabo una sustitucion electrofilica.
En la nitracion el reactivo utilizado HNO3, no puede utilizarse solo , sino que se
necesita activar por medio del acido sulfurico mas fuerte que el.
La sustitucin electrfila comienza cuando el Acido sulfurico, por ser un reactivo muy
fuerte, protona al acido ntrico dando H2NO3+ que puede perder agua para formar
NO2+ ( ion nitronio). El acido sulfurico capturando el agua formada. Entonces se lleva
a cabo el ataque electrofilico sobre el ion nitronio (NO2+).
En esta reaccion tenemos como reactivos dos bencenos y un pirrol ( indol) , por lo tanto
tomamos como base los puntos clave de la reaccion de protonacion, donde el pirrol
siendo un anillo excedente con cargas negativas deslocalizadas en sus carbonos la
reaccion se llevara a cabo de manera mas rapida frente al benceno, el cual al ponerse en
contacto con el reactivo HNO3 /Ac2O( acido nitrico/anihidrido acetico) a -70 C,se
lleva a cabo el ataque electrofilico sobre el ion nitronio formado, teniendo como
producto final una nitracion en el carbono 3 del pirrol en un porcentaje del 50%.
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SULFONACION.
HALOGENACION.
La molecula de Br2 es debilmente electrofila , sin embargo los halogenos pueden
activarse mediante acidos de Lewis , para dar haluros mas potentes.
Lo que ocurre no es la adicion de dos atomos de bromo al carbono 3 del pirrol, sino la
sustitucion de un hidrogeno por un bromo.
Sabiendo que el pirrol que forma parte de la molecula del indol es mas reactivo que el
benceno, decimo entonces que en este anillo en donde ocurirra la reaccion de
sustitucion electrofilica (carbono 3), llevandose a cabo como primer paso la activacion
del bromo por la piridina para que la reaccion pirrol-bromo transcurra rapidamente, y
como paso final el ataque electrofilo sobre el pirrol por el bromo activado en una
proporcion de 64%.
ACILACION.
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FORMILACION DE VILSMEIER.
La reaccin con formamidas sustituidas y oxicloruro de fsforo, llamada reaccin de
Vilsmeier o Vilsmeier-Haack, es el mtodo ms comn para formilar anillos
aromticos; se aplica a compuestos ms activados que el benceno.
El pirrol por ser un compuesto mas activado que el benceno es aqui en donde se lleva a
cabo este tipo de reacciones.
Como primer paso la especie reactiva lleva a cabo una reaccion de sustitucion
electrofilica en el carbono 3 del pirrol, ya que este anillo por tener cargas negativas
deslocalizadas en sus atomo, reacciona con el tricloruro de fosforilo en presencia de 2,5Dimetilfurano a temperatura de 5 C, despues ocurre una deshidratacion con el
hidrogeno unido al carbono 3 del pirrol, formandose un doble enlace, siguiente a esto
en presencia de una base, se lleva a cabo una transposicion sigmatropica (2,4)y por
ultimo eliminacion del nucleofilo, para obtener nuestro producto final en un 97%, con
un acido carboxilico como sustituyente.
REACCION CON ENONAS.
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Para que se lleve a cabo la formacion del ion iminio, se hace reaccionar un
formaldehido con un ion hidronio, dandonos como producto un alcohol primario, el cual
este a su vez haciendolo reaccionar con trimetilamina,se formara un cation, al cual
despues de una deshidratacion, tendremos como producto final el ion iminio que
necesitamos para la reaccion de Mannich.
Sabiendo nosotros que las cargas deslocalizadas del pirrol( mas reactivo que el benceno)
son negativas, es aqui en este anillo en donde se llevara a cabo el ataque por parte del
ion iminio formado, ya que este compuesto se comporta como electrofilo por el cation
formado durante su formacion, llevandose de esta manera la reaccion en si en el
carbono 3 del pirrol , quedandonos el hidrogeno del heteroatomo con carga positiva el
cual al convertir el hidrogeno presente el carbono 3 en agua podremos deshidratar para
hacer el intercambio del doble enlace y obtener asi el heteroatomo con sus cargas
correspondientes , obteniendo nuestro producto en un proporcion del 95%.
OXIDACION.
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Como primer paso se lleva a cabo una desconeccion (3,4) en el anillo del pirrol,
teniendo como equivalentes sinteticos un carbonilo (doble enlace), donde se genero la
carga (+) y un hidrogeno en la carga (-) ,que al hacerlo reaccionar con el aldehido este
entrara en contacto con el nitrogeno del pirrol ya que este por tener carga negativo,
reacciona mas facilmente con el carbonilo de este compuesto comportandose como un
eletrofilo (E+) por tener este carga positiva, llevando a cabo la reaccion, atrayendose en
si los atomos por las cargas opuestas que tienen.
REACCIONES CON BASES.
DESPROTONACION.
La desprotonacion del indol se lleva a cabo en el nitrogeno que forma parte del anillo
del pirrol.
Al entrar en contacto una base en este caso NaOH en presencia de 2,5 Dimetilfurano
(DMF), con el nitrogeno del pirrol (por se este anillo el mas reactivo), que conforma en
si el indol, esta desprotona el anillo, abstrayendo un ion hidrogeno para formar agua,
llevandose a cabo despues una deshidratacion, dejando al nitrogeno deficiente de
eletrones con carga negativa (-) y al sodio de la base en forma de ion , con carga
positiva (+).
Lo mismo sucede si hacemos reaccionar el pirrol del indol con MeMgI, el nitrogeno del
pirrol quedara defiente de eletrones con carga negativa para formarse de esta manera el
MeH y el ioduro de magnesio quedara simplemente como ioduro de magnesio por la
desprotonacion.
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En este tipo de reaccion al ser el pirrol mas reactivo que el benceno, es aqui en este
anillo teniendo como sustituyente un metil es en donde se lleva a cabo la reaccion,
primeramente con la base (KOH), pero en esta reaccion ocurrira en el hidrogeno mas
acido perteneciente al (NH), el cual al iniciarse la reaccionar con esta base, esta abstrae
el hidrogeno para posteriormente formar agua, quedando el nitrogeno deficiente de
electrones con carga negativa (N-), que se comportara como un nucleofilo, y el K de la
base nos queda como un ion, para posteriormente ocurrir una deshidratacion.
Como paso siguiente a esta reaccion, llevamos a cabo una reaccion de sustitucion
nucleofilica frente el nitrogeno deficiente de electrones, el cual al hacerlo reaccionar
ahora con el segundo reactivo (EtI), recuperara sus eletrones ya que se unira a el etil de
este reactivo, para posteriormente unirse el potasio que teniamos como ion al iodo
para formar el ioduro de potasio, tomando en cuenta que la reaccion la llevamos a cabo
en presencia de 18 corona -6, benceno, t.a., dandonos como producto final en una
proporcion de 82%.
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-78 C,sabemos que el Iodo siendo un buen grupo saliente por tener basicidad
moderada , este se unira al litio presente en la molecula, saliendo en forma de Ioduro de
litio, deslocalizandose el doble enlace que tenia antes el anillo,para que de esta manera
el etil entre en el carbono 3 al pirrol y formar el enlace, llevandose a cabo una lo que
conocemos como reaccion de sustitucion eletrofilica.
SINTESIS DE FISCHER.
Teniendo el indol como reactivo, como primero paso llevamos a cabo dos
desconecciones (1,2 y 3,4) en el pirrol de este compuesto, haciendolo reaccionar con
una amina primaria formaremos en si la fenilhidracina, una vez teniendo este compuesto
lo hacemos reaccionar con una acetona, en donde el grupo carbonilo (carga
parcialmente positiva) de esta se unira a la amina sustituyente del compuesto ( carga
parcialmente negativa), formando un doble enlace y agua , para despues deshidratar,
llevandose a cabo algo parecido a lo que conocemos como CONDENSACION
ALDOLICA, teniendo ahora la fenilhidrazona.
Una vez formada la fenilhidrazona, la hacemos reaccionar con cloruro de zinc, para
llevarse a cabo al mismo tiempo una transposicion sigmatropica y formar una amina
mas estable, seguimos la reaccion haciendo un proceso electronico, en donde se llevara
a cabo una deslocalizacion de los electrones que forman el anillo, para darnos dos
aminas sedundarias con dobles enlaces, para despues deslocalizar los electrones para
cerrar el ciclo, formando una amina primaria, hacemos una protonacion (H+), para
formar (NH3) ,y de esta manera pueda salir, obteniendo nuestro producto final ( indol
con dos metiles como sustituyentes) en una proporcion de un 75%.
MC Edgardo Hernndez Chavero/ Q. Heterociclica
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SINTESIS DE BISCHLER.
Como primer paso llevamos a cabo dos desconecciones en el anillo del pirrol (1,2 y
3,4), para obtener como equivalentes sinteticos una fenilamina y una cetona.
Si hacemos reaccionar el fenilamina con la acetona, formaremos una amina
terciaria,teniendo esta amina terciaria la hacemos reaccionar con una base, para que esta
abstraiga un proton de hidrogeno de esta amina y formar agua, la cual posteriormente
de deshidratara, dejando al nitrogeno deficente de electrones, el cual al entrar en
contacto con una acetona teniendo como radical el Bromo,al salir este ya que es en buen
grupo saliente el nitrogeno recupera sus electrones.
Como paso siguiente a esta reaccion el carbonilo reacciona con con el benceno, dejando
al oxigeno del carbonil con un par de electrones de mas como (o-), para posteriormente
formar agua y asi cerrar el ciclo, al oxigeno con carga negativa del carbonilo lo
podemos poner en contacto con agua para formar un alcochol,nuevamente se protona
para formar agua y poder deshidratar y formar un doble enlace en el anillo del pirrol con
los electrones excedentes al llevarse a cabo la deshidratacion. Tratando este compuesto
finalmente con una base para abstraer el sistituyente del nitrogeno presente en el anillo
del pirrol en un 64%, terminado asi esta reaccion.
SINTESIS DE REISSERT.
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SINTESIS DE LEIMGRUBER-BATCHO.
Unidad 7
Sistemas heterocclicos -deficientes. I
SUSTITUCIN ELECTROFLICA AROMTICA EN LA PIRIDINA:
La piridina experimenta la sustitucin electrfilica muy lentamente. Reacciona
forma muy similar a un anillo bencnico desactivado. Adems, la sustitucin esperada
para la sustitucin electrfila sobre el anillo de la piridina. La halogenacin y la
sulfonacin pueden efectuarse en condiciones drsticas, pero la nitracin tiene muy bajo
rendimiento, y las reacciones de Friedel-Crafts son fallidas; por lo que regular se forma
el producto en la posicin 3.
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3-Nitropiridina (22%)
Acido-3-piridinasulfnico (71%)
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Sustitucin nucleoflica en
posicin 2
(La tercera estructura es muy
estable, construye bastante a la
estabilidad del hbrido de
resonancia).
Sustitucin nucleoflica en
posicin 3
Sustitucin nucleoflica en
posicin 4
(La segunda estructura es muy
estable, idems a la posicin 2).
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Ejemplo:
Como cualquiera otra amina terciaria, puede convertirse a la piridina en su Nxido, mediante cido peroxibenzoico o perxido de hidrgeno. En contraposicin a la
piridina misma, su xido sufre la nitracin principalmente en la posicin 4. Lo cul se
puede explicar por las estructuras resonantes del N-xido.
Ejemplos:
(90%)
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Unidad 8
Sistemas heterocclicos -deficientes. II
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Unidad 9
Heterocclicos -deficientes. III
QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS.
Muchas de las reaccciones son analogas a las de las piridinas, sin embargo la
sustituicion electrofilica es mucho mas facil, ocurriendo ,principalemente en los
carbonos 5 y 8,las posiciones activadas para el ataque nucleofilico son la 4 y 2 en la
quinoleina y la 1 en la isoquinoleina.
Son ms reactivas que la Py en la SEAr.
Si las reacciones se dan en soluciones fuertemente cidas, la sustitucin tiene
lugar en las posiciones 5 y 8 del anillo bencnico.
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SULFONACION.
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HALOGENACION.
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De esta misma manera se lleva a cabo con la quinoleina, en la cual primero se hace el
bloqueo con acido clorhidrico (HCl), para posteriormente hacerla reaccionar con la
molecula de bromo activada, pero en este caso predominando la reaccion en el carbono
3 de la molecula en un 45%.
REACCIONES CON OXIDANTES.
MC Edgardo Hernndez Chavero/ Q. Heterociclica
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EN EL ANILLO.
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De la misma forma se lleva a cabo con una isoquinolina, obteniendo como producto
final un etil como sustituyente en el carbono 1 a esta molecula.
AMINACION.
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HIDROXILACION.
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Al tener como molecula principal la isoquinolina con dos haluros como sustituyentes en
el carbono 1, 3 de su anillo, al hacerlo reaccionar con un nucleofilo (MeONa/MeOH a
reflujo), haremos mas que nada la sustitucion de un nucleofilo por otro nucleofilo,
llevando a cabo el desplazamiento del haluro en forma de cloruro de sodio, para obtener
nuestro producto final, teniendo como sustituyente el Ome en el carbono 1 al anillo.
Si tenemos la isoquinolina con un haluro en el carbono 3 como sustituyente , y
reacciona esta con los mismo reactivos que las reacciones anteriores sucedera lo mismo
, pero la sustitucion nucleofilica sera en esta carbono 3 , para que de esta manera poder
desplazar el haluro llevando a cabo la reaccion en si en un 87%.
Si sabemos que tanto la quinolina como la isoquinolina pueden llevar a cabo reacciones
de sustitucion electrofilica y nucleofilica, entonces decimos que la base fuerte (BuLi) se
comportara como un electrofilo pudiendo llevar a cabo el ataque electrofilico en el par
de electrones libres en el nitrogeno de la quinolina para de esta manera bloquearlo,
utilizando etoxido y una temperatura de -70 C, si sabmos que el litio tiene carga
parcialmente positiva, siendo un metal podra atacar en el carbono 5, llevando a cabo una
reaccion de sustitucion electrofilica y llevar en si la reaccion , si este misma molecula
reacciona con una amina terciaria, se llevara a cabo un ataque electrofilico en el carbono
MC Edgardo Hernndez Chavero/ Q. Heterociclica
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5 de la quinolina y una vez quedando el oxigeno de esta amina con un par de electrones
libres ( carga negativa), reaccionara con el litio presente en el molecula , por ser este
parcialmente positivo.
Si deslocalizamos los electrones de esta reaccion podemos formar de nuevo nuestro
carbonil presente en la amina y al mismo tiempo salir el litio unido a la amina, para
obtener nuestra quinolina C-metalada.
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SINTESIS DE QUINOLINAS.
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SINTESIS DE COMBES.
Primero hacemos dos desconecciones (1,2 y 3,4), obteniedo nuestros syntones , para de
esta manera representar nuestros quivalentes sinteticos, los cuales seran parte de esta
sintesis.
Si le aplicamos calor a estos equivalentes sinteticos, lo que sucedera es que la amina que
forma parte de uno de los equivalentes sinteticos reaccionara con el oxigeno del otro
equivalentes por el par de electrones libres que tiene, formando de esta manera en si el
enlace, para posteriormete llevar a cabo una deshidratacion.
Hallandose en equilibrio tautomerico al poner este compuesto en contacto con acido
sulfrurico a una temperatura de 95 C, lo que sucedera es que el par de electrones del
nitrogeno comenzara a deslocalizarse hasta formar la carga negativa en el carbono 4
(actuando como un nucleofilo), para que reaccione con la carga parcialmente positiva
MC Edgardo Hernndez Chavero/ Q. Heterociclica
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del carbonilo que tiene adyacente, y esta a tu vez desplace su par de electrones ,
formando un alcohol, para de esta manera obtener el anillo.
El atomo de hidrogeno que tenemos por la deslocalizacion de los electrones que
llevamos a cabo,sera abstraido por una base para de esta manera que este par de
electrones se deslocalice y forme un doble enlace y tener nuevamente en nitrogeno su
par de electrones.
Protonamos el alcohol que se form para que se forme agua para posteriormente
deshidratarla y al mismo tiempo deslocalizar el par de electrones del nitrogeno para que
el agua formada salga, y finalmente desprotonar para obtener la sintesis completa de mi
quinolina.
SINTESIS DE CONRAD-LIMPACH-KNORR.
Primero hacemos dos desconecciones (1,2 y 3,4), para obtener de esta manera nuestros
equivalentes sinteticos los cuales son con los que llevaremos a cabo nuestra sintesis,
sabiendo que en cada carga positica se generara un carbonilo y en cada carga negativa
agregaremos hidrogeno.
Una vez teniendo nuestros equivalentes si los hacemos reaccionar con rt este reactivo
permitira que el par de electrones libres de la amina primaria reacciona con el oxigeno
del carbonilo del otro equivalente sintetico, para de esta manera generar asi el enlace y
posteriormente deshidratar, generando despues una carga negativa en el carbono 3
perteneciente al anillo del benceno, por deslocalizacion de electrones , pudiendo actuar
este como nucleofilo y reaccionar con la carga parcialmente positiva del carbonil
adyacente a el para de esta manera formar un alcohol con el anillo formado a una
temperatura de 250 C.Estando esto en equilibrio tautomerico con la formacion de un
carbonilO en el carbono en que se formo el alcohol.
Si hacemos reaccionar estos mismo equivalentes sinteticos a una temperatura de 140
C, lo que ocurrira es que la amina con su par de electrones libres se unira al oxigeno del
carbonilo generando asi el enlace ,pero en este caso no se formara un doble enlace como
en el caso anterior sino otro carbonilo en el carbono en donde se llevo a cabo el enlace,
para despues aplicarle una temperatura de 250 C, y obtener como compuesto
intermedio la formacion del alcohol,(llevandose a cabo de la misma manera que en el
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SINTESIS DE ISOQUINOLINAS.
POMERANZ-FRITSCH
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Primero hago reaccionar mis reactivo con una base por ejemplo NaOH,generando esta
una carbanion en el reactivo , para despues este carbanion reaccionar con los electrones
libres de la amina primaria y formarse asi el enlace y si esta misma molecula la hacemos
reaccionar con POCl3 en reflujo, lo que hara este reactivo es que se genere el ciclo, para
despues protonar el alcohol y formar agua para deshidratarla posteriormente, obteniendo
de esta manera la sintesis en si.
PICTET-SPENGLER.
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Unidad 10
Propiedades y sntesis de compuestos
heterocclicos selectos
I Pirrolidona
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La reaccin toma lugar primero en una solucin de acido. La fotolisis del ion Ncloroamonio produce un radical ion de amonio. El cual, por abstraccin de un tomo de
H del grupo metilo, es convertido a radical acilo, Este ltimo inicia una reaccin en
cadena al abstraer el tomo de cloro formando un nuevo ion N-cloroamonio. Despus de
la adicin de una base, ocurre la ciclodeshidroalogenacion por va de la correspondiente
- cloroacilamina, involucrando una sustitucin nucleofilica intramolecular.
La pirrolidona es un lquido incoloro, soluble en agua de un olor penetrante parecido al
de las aminas, con un punto de ebullicin de 89 C. Esta despide gases en el aire debido
a la formacin de sal con dixido de carbono.
La pirrolidin-2-ona, frecuente mente llamada pirrolidona, es la lactama del acido 4amino butrico. Es preparada a partir de butano-4-lactona y amonio a 250oC. Esta es
incolora, soluble en agua con un punto de fusin de 25 C y un punto de ebullicin de
250 C (descomposicin). La pirrolidona es vinilada por acetileno. La Poly( Nviniloirrolidona) ha probado su utilidad como sustituto de plasma en la transfusin de
sangre.
La 1-metilpirrolidin-2-ona es un lquido incoloro soluble en agua, con un punto de
ebullicin de 206 C, sintetizada a partir de butano-4-lactona y metil amina. Es usada
como solvente, por ejemplo para la extraccin industrial de acetileno a partir de mezclas
de gases.
Prolina (acido pirrolidin-2-carboxilico), es uno de los 20 aminocidos esenciales.
La (S)-(-) Prolina 1, cristales incoloros con un punto de fusin de 220 C []20 D-80
(agua), se encuentra abundantemente en la colgena. Es producida a partir de la
hidrlisis del acido catalizado de gelatina.
Piracetam 3 es usado mdicamente como anticonvulsivo y antiepilptico. Levetiracetam
4 es un anlogo quiral de segunda generacin de 3 proveyendo una til alternativa
como terapia complementaria a los anticonvulsivos convencionales, ejemplo
benzodiazepanes.
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II PIRIDINA
La piridina es el heterociclo ms simple del tipo del azino. Es derivada del benceno por
el reemplazo de un grupo del CH por un atomo de N. El ion del pyridino es
isoelectrnico con benceno. Las posiciones se indican como 2 de la a, del -, de la y o
numerada, 3, 4. El radical univalente se conoce como piridil. metilpiridinas se conoce
como las picolinas, los dimetilpiridinas como lutidines y trimetilpiridina 2.4.6 como
collidine.
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La piridina tiene los datos ULTRAVIOLETA y del RMN siguientes (cf. tambin ion del
piridino, p 223):
Estos datos confirman la piridina para ser 67c-heteroarenos deslocalizan con una
corriente diamagntica del anillo. Debido al efecto anisotrpico del nitrgeno, las
posiciones individuales del anillo tienen densidades de diferenciacin del Ti-electrn.
Los cambios qumicos de los protones de la piridina tan bien como de los C-tomos del
anillo demuestran la Oc-posicin para ser deshidratado. La y-posicin sufre menos
deshielding concerniente a la -posicin, que tiene valores ms cercanos al benceno . La
piridina se puede describir mesomerically por las estructuras cannicas de las cuales la
densidad 7i-electron es la ms baja en los 2, 4 y 6 C-tomos, y el ms alto en el Ntomo:
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Los cidos de LEWIS tales como AlC^, SbCls, SOS, etc., forman N-aducciones
estables del tipo I. La aduccin SO3 sirve como reactivo suave de la sulfonacion . Los
cidos de BRNSTED forman las sales 2 con piridina. Algunas sales del piridino se
utilizan como reactivo sintticos; por ejemplo, el cloruro de cromo 9 del piridino y el
MC Edgardo Hernndez Chavero/ Q. Heterociclica
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dicromato 10 del piridino son oxidante (prim, alcohol - aldehido, sec. alcohol - la
cetona), y el perbromide 11 del piridino acta como agente que broma.
Los haluros de alquilo, los tosylates alklicos o los sulfatos dialquilos causan Nquaternization de la piridina para dar a las sales 3 de Nalkylpyridinium, mientras que los
haloarenes activados, e.g. l-chloro-2,4-dinitrobenzene, forma TV-arilpiridino las sales 4.
N-Alquilantes tambin implican la adicin cido-inducida de MICHAEL de piridina al
acrlico derivados cidos (e.g. dar 5, A = NC, CO2R) en presencia de HX, as como
sintticamente reaccin til de KlNG-ORTOLEVA entre metilo o los compuestos
reactivos del metileno y piridina en presencia de I2, e.g.:
Con piridina, los cloruros cidos y los anhdridos cidos rinden a sales n-aclicas 6 del
piridino que son muy reactivas y sensibles a la hidrlisis, desemejante de las sales
cuaternarios 2-5; estn implicados en la acilacin de alcoholes y de aminas en piridina
como solvente (variante de EINHORN de la reaccin de SCHOTTEN-BAUMANN).
Sin embargo, el dimetilaminopiridina 4 12 (reactivo de STEGLICH) y 4 la piridina (del
pyrrolidin-l-yl) 13 es mejores catalizadores de la acilacin por un factor de 104 . Las
reacciones con los cloruros sulfonil en piridina proceden va las sales 14 de Nsulfonilpiridina.
Los cidos perxidos reaccionan con piridina para dar el TV-xido 7 de la piridina por
una transferencia electroflica del oxgeno . Otras funciones se pueden tambin
electrofilicamente transferir al nitrgeno de la piridina, e.g. NC por el bromuro de
ciangeno o NH2 por el potasio hidroxilaminas-O-sulfonato/KI a 8.
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Los grupos aminados activan y dirigen de una manera anloga a la funcin del OH. Sin
embargo, nuclear la substitucin es precedida generalmente por la TV-substitucin que
lleva a un cambio (cido-catalizado) de BAMBERGER-HUGHESINGOLD. La
nitracin de la aminopiridina 4 que da 4 amino-3-nitropiridina va el Nnitroamina 17
ilustra este punto:
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La formacin lista de 21 indica obstculo estrico hacia el ataque del N-tomo de los
grupos abultados del tertbutil; por consiguiente, solamente la substitucin nuclear a la
base alquilo-activada ocurre. La halogenacin de la piridina ocurre con clorina o bromo
elemental en la temperatura alta. 3.5 los dihalopiridinas de 3-Halo- y se forman en CA
300C como resultado de un proceso marchito inico:
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Las reacciones de SNAr en los iones 7V-alquilpiridina que poseen dejando a grupos en
los C-tomos del anillo proceden mucho ms rpidamente que en piridina. Esto se
aplica especialmente a la posicin 2 (e.g. cloro-A^metilpiridino sales + NaOEt en HOEt
en 20C: la reaccin relativa clasifica 2-C1 1011, 4-C1 106, 3-C1 105; tarifa = 1
para 4 - chloropiridina).
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Debe ser observado que las litiopiridinas alternativamente y son preparados con
frecuencia por reacciones de intercambio del halgeno-metal de halogenopiridinas con
organolitios, e.g.:
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Los iones 45 de Piridino con los sustitutos del TV-aceptador tambin agregan el o y Nnucleofilos va el C-2 para dar 46. Esto es seguida por la abertura del anillo,
probablemente en un proceso electrociclo, en N/C-2 dando por resultado la formacin 1
de los azatrienos 47
Los aniones de compuestos CH-cidos agregan a los iones del piridino principalmente
en C-4. Los sustitutos ya presentes en la piridina pueden traer secuencias alrededor de
interesantes de la reaccin. Esto es ejemplificada por la formacin del derivado 53 del
nafhidrina 2.7 de la sal cuaternario de la amida 52 del cido nicotnico y del ster
malnico:
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Esto es ilustrada por el comportamiento del 1 ion 69, que desprotona por las bases
dbiles, e.g. Na2CO3/H2O del fenacilpiridino, para dar el fenacil estable 70 del
pyridinium. El C-tomo puede ser alquilado suavemente y acilado, y los compuestos
resultantes del piridino son transformados en las cetonas o las -dicetonas por el retiro
reductor de la mitad de la piridina (KRHNKE 1941). En su comportamiento qumico,
el ylide 70 demuestra formalmente analoga al ster acetoactico porque 69 se hidroliza
en un medio fuertemente bsico (NaOH/HiO) para dar el 1 ion y benzoato del
metilpiridino:
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Introduccin de una funcin en la cadena lateral con POC13 o con el cloruro del
toluensulfonico ocurre generalmente con alta selectividad del producto, tal como la
formacin 2 del clorometilpiridina 95 a partir del 2 - picoline-1-oxido :
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El hecho de que 102, y no la piridina isomrica 103 del DEWAR, est formado se
puede atribuir a las interacciones del sustituto en el anillo del ciclobutano [de las 2.2.0]
biciclos. Esto desestabiliza el sistema 103 (cuatro sustitutos grandes) del aza 2
comparado al 1 sistema 102 (tres sustitutos grandes) del aza. La estabilidad notable de
102/104 (solamente la calefaccin extendida reconstituye la piridina 101) se atribuye al
obstculo estrico reducido de los sustitutos abultados cuando est comparada a una
estructura planar. el contraste con 101, fotodescomposicin de la piridina altamente
substituida 105 lleva a la formacin de ambas piridinas posibles 106 y 107 del DEWAR
con el exceso del ismero del aza 2:
La fotodescomposicin de las sales del piridino en agua o metanol lleva a los derivados
del hexeno del azabiciclo 6 [3.1.0] (e.g. 108 a partir de 1 cloruro del metilpiridino). La
formacin de estos productos puede ser debido a los azoniobencilalenos (e.g. 109) como
precursores:
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El piridino isoelectrnico 7V-ylides, e.g. 110, se comporta de una manera anloga a los
TV-xidos. La fotodescomposicin en un solvente inerte lleva al diazepina112 como el
nico producto, probablemente con la formacin intermedia de un diaziridina 111,
seguida por la hendidura electrociclica N/C-1. La fotodescomposicin en benceno rinde,
MC Edgardo Hernndez Chavero/ Q. Heterociclica
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adems del diazepine 112, el azepina 113 debido a una hendidura competitiva de N-N y
interaccin del solvente con el nitrene resultante (por el cicloadicin de a [2+1] y la
abertura electrociclico del diazanorcaradieno):
Oxidacin
El anillo de la piridina es notable estable hacia la oxidacin. Por lo tanto, la piridina
sirve como solvente para las reacciones de la oxidacin, e.g. en la oxidacin de
COLLINS con CrO3. KMnO4 acuoso, preferiblemente en un medio bsico, oxida la
piridina al CO2; los cidos perxidos causan la TV-oxidacin a piridina-1-oxide (vase
p 285). Alquilpiridinas se puede oxidar para dar a piridina los cidos carboxlicos por un
nmero de mtodos. Por ejemplo, el cido nicotnico 114 es producido comercialmente
por la oxidacin de 5 etil-2-metilpiridinas 115 con HNO3, seguida por la
descarboxilacin termal selectiva del cido dicarboxlico 116 . La oxidacin selectiva de
la cadena lateral es tambin posible, segn las indicaciones de los ejemplos 117 y 118:
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Las reacciones con los hidruros complejos del metal no proceden uniformemente.
LiAlH4 con la piridina rinde solamente 119 complejos, que contiene dos 1.2 dos 1.4 del
dihidropiridina unidades - y:
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Los iones de N-Alquilpiridina son reducidos suavemente por NaBH4. La formacin del
producto se puede controlar por el pH del medio de la reaccin y de la naturaleza de los
sustitutos. As, 1 cloruro 122 del metilpiridina es convertido en 1 - metil-1,2dihidropiridina 123 por NaBH4 en H2O en el > del pH; 7, pero en pH 2-5 se transforma
en 1 metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina 124:
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amidas N-Alquilo-substituidas del cido nicotnico usadas como los modelos del NAD
se reducen selectivamente en los 1.4 - posiciones por Na2S2U4, e.g. 130 a 131.
Inicialmente, la reaccin con el ditionilo para dar el sulfonante base-estable ocurre:
Finalmente, los derivados de la piridina se pueden reducir por los metales. La piperidina
se obtiene de la piridina con sodio en los alcoholes (reaccin de Ladenburg); las
piperidinas, as como las tetrahidropiridinas, se obtienen a partir de 4 alquilpiridinas. los
iones 7V-Alquilpiridina son convertidos en 7V-alquilpiridinass por los metales tales
como Zn o Sn en un medio cido, o por la reduccin electroqumica (122 - 125). La
reduccin de la piridina con el Na en un medio protico se interpreta como siendo
anloga al ABEDUL la reaccin de los arenos, es decir un de dos etapas, transferencia
del solo-electrn que implicaba el anin radical 132 sigui por una adicin 1.2 - o 1.4
de hidrgeno:
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Interesante, la reduccin con el nquel de RANEY en medio aprtico lleva a 2,2' bipiridil 134 [61]. Este 2,2' - el modo de dimerizacin se puede racionalizar por la TVquelacin de la especie dimerica a la superficie del Ni. Los iones de Piridino pueden
reduciarce o dimerizarse. As 1 cloruro del methylpyridinium rinde el dimero 136 con
Na/Hg o por la reduccin catdica va los 135 radicales. El dimero 136 se puede oxidar
al dication 137 del bipiridino conocido como el paraquat del herbicida.
La actividad herbicida se encuentra en otras sales del bipiridino, e.g. en el diquat 138.
Dication de este tipo experimenta transferencia reversible y de la pH-independiente del
solo-electrn al radical resonancia-estabilizado forma cationes (e.g. 140). Estos cationes
radicales son transformados por un potencial ms negativo, en otro paso depende de pH
del solo-electrn, en una especie quinonina (e.g. 141). Esto ltimo se pueden oxidar de
nuevo a dicationes (e.g. 139):
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El buey = oxid la forma, rojo = forma reducida de un sistema redox del dos-electrn
reversible, Sem = el intermedio del solo-electrn (derivado de semiquinone)
Los sistemas redox reversibles de este tipo se saben para muchas estructuras
heterocclicas y se han investigado extensivamente.
El anlisis retrosintetico de la piridina (vase la fig.) se puede realizar de varias
maneras.
1.4 el dihidropiridina 148 (tan bien como 3.4 el dihidropiridina 147 que es
retrosinteticamente equivalente) se puede ligar al proceso retrosintetica A. Como
enamine doble, podra ser derivado del enaminone 149 (va h), que
alternadamente debe ser accesible (va i) del 1, de los 5 - el sistema 150 del
dicarbonil y del NH3 por el ciclocondensacion. Los sistemas 149 y 150 son
retroanalytically ligado, no slo por la deshidrogenacin de 145 y 146
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(4) los alquilpiridinas numerosos son formados en la fase de gas por la interaccin de
los compuestos de carbonilo con amonaco. El mecanismo de estas reacciones es con
frecuencia complejo y aclarado no totalmente. Sin embargo, algunas de las reacciones
estn de inters preparatorio debido a su selectividad y produccin del producto. Por
ejemplo, 2.6 dietil-3-metilpiridina 163 se forman en la produccin del 90% de la cetona
y de NH3 dietlicos .
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La formacin de los 1.4 dihidropiridinas 165 ocurre al lado de dos rutas. En el primer,
los NH3 y el compuesto del -dicarbonil combinan para dar un -enaminone 168,
mientras que el compuesto del aldehido y del dicarbonil obre recprocamente para
producir una a, cetona -no saturada 167 como resultado de una condensacin de
KNOEVENAGEL; 167 y 168 ahora experimentan una adicin de MICHAEL para dar 5
aminopent-4-enones 169, seguidos cerca ciclocondensacion. Alternativamente, las dos
molculas del compuesto del -dicarbonil pueden obrar recprocamente con el aldehido
por la condensacin de KNOEVENAGEL seguida por la adicin de MICHAEL al
dicarbonil 1.5 sistema 170, que experimenta el ciclocondensacion con el NH3. En las
modificaciones de la sntesis de HANTZSCH [65], los -enaminones substituyen una
molcula del compuesto del dicarbonilo, y los enoles experimentan el
ciclocondensacion con los -enaminonas o el dicarbonil 1.5 compuestos con el NH3.
As, por ejemplo, como alternativa a la sntesis clsica (2 mol el acetoacetate, el
benzaldehdo y el NH3), el l, 4-dihidropiridina-3,5-dicarboxilico 171 se obtiene del
acetoacetato, del benzaldehdo y del -aminoprotonado (1: 1: 1), as como del
acetoacetato y el aminoprotonado (1 del benzylidene: 1).
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Con los alquinos terminales, una mezcla de 2.3.6 - y 2.4.6 piridinas trisustituido se
obtienen, con los productos simtricos 175 predominando. Asimismo, a, co-dienos se
puede utilizar en este cicloadicion; por ejemplo, octal, 7-diyne 176 produce 5.6.7.8 el
tetrahidroxiquinolina 177 con los nitrilos:
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(2) [los 4+2] cycloaddition estn de utilidad cada vez mayor para la sntesis de la
piridina . El nitrgeno de la piridina se introduce cualquiera va el componente del dieno
[1 - o 2 azadienes, oxazoles (cf. p 131)] o va el dienophile (imina o nitrilo activado).
Por ejemplo, los cc, 7V-phenylaldimines -no saturado reaccionan como azadienes 1
con el cido maleico que produce las tetrahidropiridinas 182.
Los iminas con los substitutents del aceptador, por ejemplo el N-tosylimine del ster
glioxlico 187, agregan 1.3 - dienos (e.g. 2.3 - al dimethylbuta- 1.3 - dieno) a las
tetrahidropiridinas del producto (e.g. 188). La eliminacin del cido sulfinic, la
saponificacin y la deshidrogenacin llevan a los cidos de pyridine-2-carboxylic (e.g.
189):
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Varias piridinas de la forma de los diazepines por la contraccin del anillo. Por ejemplo,
la termlisis de 1 4 methyl-l//-l ethoxycarbonyl-, 2-diazepine 202 lleva a 4
methylpyridyl-2-carbamate 204 experimentando la isomerizacin de la valencia al
diazanorcaradiene 203 seguido por hendidura de N-N con la aromatizacin. En cambio,
el ethoxide del sodio abre el anillo siete-membrado de 202 que llevan a (Z, Z) - el
cyanodiene 205, que recyclizes para dar 2 amino-3-methylpyridine 206 con la fisin de
la funcionalidad del uretano:
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Otros derivados de la piridina con actividad biolgica son el paraquat y el diquat de los
herbicidas
Las piridinas son ampliamente utilizadas como bloques huecos y como intermedios para
realizar sintticamente transformaciones tiles.
fisin del anillo de los iones del pyridinium con los sustitutos del aceptador, e.g. sales
7V-2,4-dinitrophenylpyridiniuni 221 (vase p 280) plomos, en el tratamiento con las
aminas secundarias, a las cianinas 222 del pentamethine (KNIG' sales de s).
Condensan con cyclopentadienide del sodio para rendir los aminofulvenes vinylogous
223, que en azulene del producto de la ciclizacin la sntesis del azuleno segn
ZIEGLER y HAFNER:
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2-Acyloxypyridinium los iones 230 son formados como intermedios a partir del 228 por
una reaccin de SNAr con carboxilaato. En estos iones, el grupo del acyloxy es activado
y tranferible a los nucleophiles convenientes (en el ejemplo demostrado arriba a los
alcoholes con la formacin del ster, o a las aminas primarias y secundarias con la
formacin de la amida). La potencialidad del l-methyl-2-pyridone 229 como grupo que
se va es esencial en esta adicin 231.
(4) el disulfuro 232 de bis-2-pyridyl es obtenido por la oxidacin del thione
correspondiente 234 con I2 en un medio bsico. Conjuntamente con
triphenylphosphane, activa los cidos carboxlicos en la formacin de amidas y de
steres. En esta reaccin, los cidos carboxlicos se convierten en los steres 233 de
pyridine-2-thiol como intermedios:
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Las sales requeridas del pyridinium se pueden obtener por la reaccin del ReyORTOLEVA (vase p 273), como es demostrado por la sntesis de benzothiazole-2carbaldehyde 237. En la reaccin de KRHNKE, la piridina del heterocycle asegura la
conversin apuntada CH3 - CH=O de grupos metlicos en los arenos o los heteroarenes
.
(6) las sales 238 de l-Alkyl-2,4,6-triphenylpyridinium transfieren el N-sustituto R-CH2
sobre una gama de halgeno, de o, de s, de n y de C-nucleophiles en una reaccin termal
[79]. Esta reaccin del dealkylation ocurre e.g. con los yoduros y los bromuros en 200300C, con los cloruros y los fluoruros en 80-120C, y suministra los haloalkanes
correspondientes RCH2X. Con 238, los carboxylates rinden los steres RCH2OCOR'.
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La sal 239 del pyridinium rinde los alcoholes RCH2OH y la piridina 240 con los ohydroxymethylbenzoates, porque los o-hydroxymethylbenzoates inicialmente formados
experimentan el transesterificacin con la separacin del ftlido [80]. Puesto que el
pyridinium sala 238 y 239 son derivados por la interaccin de aminas primarias con las
sales del pyrylium (vase p 230), hacen posible la transformacin de aminas primarias
en haluros o alcoholes alklicos primarios correspondientes (RCH2NH2 - RCH2X o
RCH2OH).
III QUINOLINA
La tipologa de la piridina permite tres productos del benceno, a saber, la quinolizinium
ion 1 (benzo [a] piridium ion ), la quinolena 2 (benzo [b] piridina) y isoquinolina 3
(benzo [c] piridina):
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QUINOLINA
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La reaccin de ZIEGLER con compuestos de organolitio conduce exclusivamente a 2lkyl--o 2-arylquinolines. Por ejemplo, 20 es producido " con-borolitio. Despus de la
hidrlisis, adducts primario (p.ej. 16) cede estable 1,2-dihydroquinolines (p.ej. 17) que
puede ser deshidrogenado por compuestos de nitro. Es obvio que el control de la adicin
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SNAr las reacciones de quinolina, como para piridina, ocurra muy fcilmente en la
presencia de grupos que se marchan, p.ej. el halgeno, sobre aquellos C-tomos de
toque que son " un " o y-al nitrgeno (posiciones de toque 2 o 4).
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La reactividad de cadena
CH3 grupos que conect a la mitad hetero de quinolina poseen la CH-acidez segn la
secuencia 4-CH3> 2-CH3 " 3-CH3. As 2-y 4-methylquinoline, anlogamente a piridina
(mirar p 281), sufren la base o el cido cataliz C-C reacciones de condensacin que se
forman como la condensacin aldol (p.ej.28), CLAISEN condensacin (p.ej. 27 y 30) o
reacciones MANNICH (p.ej. 29):
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Los mismos principios de reaccin se aplican a la formacin de tintes de cianina con los
grupos de final de heterociclico que juegan una parte importante como sintetizador en
colores la fotografa. Pinacianol 37, hecho por una condensacin basecatalysed de ster
orthoformic con dos topos l-ethyl-2-methylquinolinium iodide 36 va el anhidrobase 38,
es un ejemplo de quinolina como un heterociclo terminal
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Oxidacin
La Oxidacin de Heterociclos afecta ambos toques(anillos) del sistema quinolina. El
permanganato alcalino causa la hendidura oxidativa del toque(anillo) de benceno en
quinolina y quinolina 2-substituido para dar el cido pyridine-2,3-dicarboxylic 39 (la R
= la H: quinolinico cido). Al contrario el permanganato cido oxida el toque(anillo) de
piridina con la formacin de cido 7V-acylanthranilic 40:
Reduccin
La quinolina es reducida en la alta temperatura y la presin por el nquel RANEY como
el catalizador para dar el sistema decahidro 44 (cis-trans la mezcla). En la presin
atmosfrica, slo la mitad de la piridina es afectada cediendo 43 1,2,3,4tetrahydroquinoline. La hidrogenacin selectiva del toque(anillo) de benceno el dar a
5,6,7,8-tetrahydroquinoline 42 ocurre en CF3CO2H con PtO2 como catalizador.
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IV Morfolina
2,3 di sustituido morfolinas 2 se preparan a partir de TV- bencil protegidas 2aminoetanoles y oxirane en la presencia de un 70% F^SC^ seguido de catalizador
desbencilacion:
MC Edgardo Hernndez Chavero/ Q. Heterociclica
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2-Oxomorflina deriva de 3 son hechos por una cilocondensacin de esteres aamicocarboxilo con oxirane o de TV- sustituido 2- aminoetanol con eteres ctbromocarboxilo.
BENZOTIAZOLES
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1H-NMR
(CDCL3)
(ppm)
H2: 9.23
H-4: 8.23
H-5: 7.55
H-6: 7.55
H-7:8.12
13
C-NRM (DMSO-d6)
(ppm)
C-2: 155.2
C-3a: 153.2
C-4: 123.1
c7-a: 133.7
C-5:125.9
C-6: 125.2
C-7: 122.1
Por analoga para la sntesis de benzoxazoles, los benzotiazoles son obtenidos por
ciclocondensaciones de o-aminotiofenol o sus sales con acidos carboxilicos sus
derivados o con aldehdos.
Esta reaccin precede por manera de que o-(acilamino) tiofenol como intermediario.
La N-aryltioamida puede ser ciclada oxidativamente para dar benzotiazoles.
El benzotiazol (pka=12) es una base mas debil que el tiazol (pka=2.25). Butilitio
metalato en la posicin 2 y los haloalcanos producen una sal cuaternaria 3alquilbenzotiazolio, la sustitucin electroflica ocurre solo en los anillos del benceno.
Por ejemplo, la nitracin, con cido ntrico a temperatura ambiente cede una mezcla de
4,5, 6 y 7 nitrobenzotiazoles.
Todas las reacciones con los reactivos nucleoflicos para el tiazol tambin pueden
reaccionar con benzotiazoles. Solo son observadas diferencias leves. Por ejemplo, el 2clorobenzotiazol reacciona alrededor de 400 veces mas rpido con el metxido de sodio
o con el tiofenolato de sodio que el 2-clorotiazol para dar los productos de sustitucin
correspondiente, 2-clorotiazole, para dar los productos de sustitucin correspondientes,
2-metoxi y 2(fenilsufanil) benzotiazol.
El 2-alquilbenzotiazol, como el 2-alquiltiazol son CH-acidos. Son desprotonados nbutilitio en THF a -78C. El litio compone reacciones con aldehido o cetonas dando
alcoholes.
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El herbicida Benazolina (2) sirve como un ejemplo del benzotiazol sinttico derivado
con actividad biolgica.
El color de la polimetina que se deriva de los benzotiazoles es empleado para la
espectral sensibilizacin de emulsiones fotogrficas.
La 2-Sulfanilbenzotiazol (3) (2 mercaptobenzotiazol) es producido industrialmente
desde el 1-cloro-2nitrobenceno, sulfato de sodio y bisulfato de carbono. En esta sntesis,
la sustitucin nucleoflica del tomo de cloro es seguida por una reduccin del grupo
nitro y finalmente por una ciclocondensacin.
El benzotiazol acta como un carbonilo equivalente. Por analoga, el 2litiometilbenzotiazol puede ser considerado un enolato sinttico equivalente por la
siguiente razn: el producto producido por cuaternizacin, reduccin e hidrlisis
despus de la divisin del anillo puede ser obtenida a partir de una reaccin aldlica.
La 3-etilbenzotiazolio de bromuro es un buen catalizador para la elongacin de la
cadena de aldoles con formaldehdo para la cetona superior inmediata.
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VI Benzoxasol
La numeracin 1,3- es omitida, pues no hay lugar para condensacin del anillo. Como
en el caso de benzo[b]furano, la seal para el protn C-2 aparece en la regin de los
protones benzenoides en el espectro 1H-NMR, con un pequeo cambio cuesta abajo.
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VII Pirazol
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En la mayora de las reacciones de los pirazoles, una analoga con los imidazoles
resulta aparente, y las comparaciones son posibles.
Reacciones cido-base
Los pirazoles son bases mucho ms dbiles que los imidazoles, pero pueden ser
precipitados como picratos . El cido conjugado de pirazol tiene un valor de pKa de
2.52. La diferencia se debe al hecho de que la carga positiva en el ion pirazolio es
menos delocalizada que la del ion imidazolio.
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Metalacion
Pirazoles sustituidos en la posicin 1- son metalados con n-butilitio en la posicin 5-.
Los pirazoles sustituidos en la posicin 5- pueden ser sintetizadas si el sustityete en 1es un grupo protector removible, por ejemplo, dimetilsulfamoyl :
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Los 4-halopirazoles correspondientes son producidos por la accin del cido actico
clorado o bromado. El cido ntrico proporciona 4-nitropirazoles y, dependiendo se los
sustituyentes en el anillo pirazol, la reaccin toma lugar ya sea con pirazol como tal o
con el ion pirazolium. La sulfonacin envuelve el ion pirazolium. Por esta razn, el
calentamiento con oleo es necesario, lo que conduce a cido pirazole-4-sulfnico.
Pirazoles con sustituyentes en la posicin 1- producen pirazol-4-carbaldehido en la
formilacin Vilsmeier-Haack y son responsables de la acilacin Friedel-Crafts.
Aminopirazoles 4- y 5- pueden ser diasotizados (diazotized).
Fotoisomerismo
Al ser expuestos a la luz, los pirazoles se reorganizan en imidazoles y sufren apertura
del anillo para formar 3-aminopropenenitrilos, por ejemplo, 1-methylprazol 1:
Hay muchas sntesis de pirazoles [131]. Dos de ellas son especialmente versatiles y
ampliamente aplicables.
Hidracina y alquil- o arilhidracines sufren ciclocondensacin con complejos 1,3dicarbonilo para dar pirazoles 4.
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Diazometano reacciona con acetileno en una cicloadicin [3+2] concertada para dar
3H-pirazol, el cual rpidamente se isomeriza a pirazol. La cicloadicin 1,3-dipolar de
diazoalcanos a alquenos produce dihidropirazoles.
Pirazol, incoloro, mp 70 C, bp 188 C, soluble en agua. Pirazol existe en estado solido
y en solucin concentrada como un dmelo con dos enlaces intermoleculares de
hidrgeno:
Por esta razn, el punto de fusin y de ebullicin del pirazol son ms altos que
aquellos para el pirrol y la piridina, pero menores que aquellos para el imidazol.
Productos naturales que contengan anillos pirazol son raros. Pare ser que la evolucin
de los organismos ha producido pocas enzimas que causen la formacin de un enlace NN. De todas formas, muchos pirazoles producidos sintticamente son biolgicamente
MC Edgardo Hernndez Chavero/ Q. Heterociclica
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activos. Algunos son usados como frmacos, por ejemplo como analgsicos, anti
inflamatorios y antipirticos. Betazol es bioisosterico con la histamina y bloquea de
manera selectiva el receptor H2. El celecoxib es un potente inhibidor COX-2 y exhibe
efectos analgsicos y antiartrticos. El pirozolpririmidin zaleplon pertenece a una nueva
generacin de hipnticos que no estn basados estructuralmente en el sistema de las
benzodiacepinas.
Otros pirazoles biolgicamente activos son el herbicida difenzoquat y el insecticida
dimetilan:
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en el espectro IR gracias a la simetra de D3h con cuatro bandas principales en 1555 (E1),
1410 (E1), 735 (A2) y 675 cm-1 (E1).
1,3,5 triazina es inerte hacia electrfilos. Sin embargo, el ataque nucleofilico se
produce con facilidad y abre el anillo, pero en el caso de alquil- y alil- 1,3,5, triasina
solo bajo condiciones forzadas. El tpico ejemplo es la reaccin de 1,3,5 triazina con
aminos primarios causando la fisin heterocclica pura del anillo forma de unidades 1,
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(1). 2,4,6 trisustituido 1,3,5-triazina 3 se obtiene del acido (HCl, acido de Lewis) o una
base catalizada ciclotetramerizacion de nitrilos.
Un estado de transicin cclico es postulado por el proceso acido catalizado. Se cree que
la reaccin procede de una serie de adiciones nucleoflicas arilcinida y arilcinantes y
componentes del ciano de electrones atractores sustituyentes (por ejemplo, ROOC, Cl),
son las ms adecuadas para la ciclotrimerizacion. Alquilamidas triazina solo a alta
temperatura y a presin moderada en los rendimientos.
(2) 1,3,5 triazina son del tipo 3, tambin se puede acceder por un acido catalizado de
esteres imidicos con eliminacin del alcohol (ver (1)). La unin de las tres molculas de
ester imidico funciona probablemente como activador de nitrilos por mecanismo de
adicin- eliminacin adems la participacin de iones como intermediarios. La ciclacin
de nitrilos en presencia de NH3, catalizada por iones de latano (III), con la formacin
inicial de amidas, tambin es efectiva.
(3) 1,3,5 triazina 5 con tres diferentes 2,4,6 sustituyentes estn convenientemente
preparados por ciclo condensacin con amidas. Acilamida resulta de 4 acetales amida.
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Las reacciones a-c pueden interpretarse como procedimientos de una primera adicin de
oxigeno a nuclefilo. Clorotriazina seguida por la prdida de halogenuros de alquilo con
o-alquilacion. Esta secuencia conduce al producto a la formacin de diclorotriazina-2
(1)-1 10. La repeticin de esta secuencia involucra todos los tomos de cloro
disponibles, finalmente produce acido cianurico.
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o-alquil derivados del acido cianurico estn formado por trimerizacion de cianatos de la
adicin de alcoholes con cianuro clorhdrico. Los derivados del N-alquil de isocianuro
acido son producidos por trimerizacion de isocianatos. Tris-o-alilo cianurato, se produce
comercialmente a partir de cloruro cianurico de alilo y el alcohol es un co-monomero
para la produccin de polmeros.
IX Cromenos
4 #-cromenos se caracteriza por los siguientes ^-RMN de datos: 5 = 6,44 (2-H), 4,63
(3-H) y 3,36 (4-H) (CDC13). 4 / /-Cromenos a absorber 280 nm en el espectro UV.
Ellos puede distinguirse de 2 / /-cromenos, cuya fenil conjugado con doble enlace
absorbe a ms largo longitud de onda (320 nm).
4//-Cromenos se preparan por reaccin de o-aciloxybenzeno bromuros 1 con dos
equivalentes de un fosfonio iluro:
4H-Cromen-4-ona
El primer paso se traduce en la alquilacin del iluro a dar la sal de fosfonio 3, que se
desprotona en otra forma de iluro 4; intramolecular WITTIG reaccin conduce a la 2,3MC Edgardo Hernndez Chavero/ Q. Heterociclica
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Di sustituido 4 / /-cromeno 2.
Importante derivados de 4 / /-cromeno son cromenos 5 (4 / /-l-benzopirano-4-uno),
flavon 6 (2-fenil - 4 / /-l-benzopirano-4-uno) y cetona 7
6. 4//-Cromen-4-ona
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Anillo de divisin, primaria y secundaria aminas tambin dar lugar a enaminonas 3, que
en el tratamiento de cido vuelve al sistema cromeno:
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El anillo reversible - apertura de la cromeno sistema que d o - hidroxifenil-l, 3 dicetonas 2 (vase supra) tambin pueden ocurrir por catlisis cida. En caso de nueva
OH funcin est presente en la posicin 5, que tambin tiene en la parte recyclizacion.
Cromenos y sobre todo flavonas con un simtricamente sustituido anillo bencnico,
someterse isomerizacin de esta ruta durante el tratamiento con cidos fuertes
(Wesseley - Moser reorganizacin), por ejemplo, 7 -> 8:
La sntesis de cromenos flavonas y por lo general, comienzan a partir de ohidroxiacetofenonas. (1) El mtodo ms frecuentemente utilizado es con el cidocatalizado de la ciclacin o-hidroxiacil -1,3 -- dicetonas 9, que se obtienen a partir de ohidroxiacetofenonas, especialmente en sus O-silyl protegidas forma, por una
Condensacin de Claisen:
Una ruta alternativa al -dicetonas 9 es la base de isomerizacin catalizada oaciloxicetofenonas 11 (Baker - Venkataraman reorganizacin), que son fcilmente
obtenidos por O-acilacion de o-hidroxiacetofenonas:
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Una serie de tintes se derivan de la estructura cetona (cetona tintes), como fluorescena
26, 27 y eosina pironina G 28:
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alcoxitetrahidroxiparans son formados por una adicion de alcohol para un 3,4 dihidro,5 Los compuestos de Hidroxicarbono son frecuentemente en equilibrio con 2hidroxitetrapryans.
X 2H CROMENO
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espiro 2h Cromeno del tipo 11 son fotocromicos: Sobre irradiacin, anillo 2HPiran es
abierto reversible envolviendo un anillo-cadena isomerizacion de valencia(o
balanceada). Esto guia la formacin de coloridos zwitterionic merocynines 12 que
recicla espontneamente.
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XI DIAZEPINAS
El 1,2-, 1,3 - y 1,4- diazepinas 1-3 son compuestos de la misma familia.
1,2- DIAZEPINAS
Las 1,2-diazepinas ocurren en varias formas tautomricas, ej. 1h-,3h- y 4h-1,2
diazepina 1, 7 y 8. Sin embargo, 5h-1,2-diazepina 9 existe solamente con valencia
tautomera 3,4-diazabiciclo-[4.1.0] hepta-2,4-dieno 10.
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Los productos iniciales de la fotorreaccin son diaziridinas 13 que ceden los productos
14 en una reaccin trmica. Las diaziridinas pueden re-convertirse trmicamente a
piridina n-iluro 12.
3.- En la reaccin con hidrazina o metilhidrazina las sales de pyrylium o de thiinium
producen 4h- o 1h-diazepina por la va de una secuencia de apertura y cierre de anillos
ejemplo:
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1,4-DIAZEPINAS
2,3-dihidro-1,4-diazepinas 4 estn formados por etilendiamina y -diketones por un
acido catalizado por una ciclo condensacin
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1,5-benzodiazepina 5 son menos bsicos (pka) que sus anlogos alifticos 4 debido a la
participacin aromtica de los n- tomos de amidina. Con cidos forman monocationes
intensamente coloreados 18 . Cuando ambos n-tomos son protonados por un acido
fuerte, se forman iones incoloros de bisiminio 9
El producto de los grupos de la fraccin de las caninas en los cationes estn unidas por
un sistema . Este sistema en el que la deslocalizacin de cargas es algo superior a la de
17, se conoce como una ciclocianina.
dibenzo-1,5-diazepinas resultaron ser elementos tiles para los agentes anti psicticos
interactuando con los receptores neuronales; ej. clozapina 20 que es eficaz para el
tratamiento de la esquizofrenia:
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XII Aziridina.
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A la Aziridina tambin se le conoce como etilenimina. Las longitudes de los enlaces y los
ngulos son esencialmente las mismas que en el oxirano. El par de electrones no enlazados del
tomo de Nitrgeno y el enlace N-H estn situados perpendicularmente al plano del anillo
aziridnico (vase Fig. 3.3).
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El valor del pka del in aziridinio es 7.98. Es as la Aziridina una base ms dbil que la
dimetilamina (pKa = 10.87), pero ms fuerte que la anilina (pKa = 4.62). El anillo aziridnico es
desestabilizado por la formacin de sales, y la apertura del anillo por nuclefilos se ve
favorecido. A si mismo la Aziridina reacciona con cidos explosivamente hasta dar productos
polmeros.
Tales reacciones pueden tambin ser interpretadas como alquilaciones de los nuclefilos. Esto
explica la accin antitumoral de la aziridina y de bis(2-cloroetil)amina
Los Componentes celulares nucleoflicos, por ejemplo, los grupos amino de las bases de
guanina en el ADN, son alquiladas por el ione aziridinio como resultado de la apertura
nucleoflica del anillo. En el caso de bis (2-cloroetil) amina, la reaccin se puede repetir en una
base de guanina de la cadena de ADN de la doble hlice. Esto se traduce en entrecruzamiento
de las dos hebras de ADN y, por consiguiente los bloques de replicacin.
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Desaminacin de alquenos
Las Aziridinas con el tomo de N insustituido esta estereoespecficamente desaminada por el
cloruro de nitrosilo a travs del compuesto N-nitroso correspondiente:
De Sulfato de steres, obtenidos de amino alcoholes y cido sulfrico al ser tratados con lcalis
para formar tambin aziridinas (Wenker 1935). En ambos casos, la amina se libera de las sales
de amonio por la base.
El grupo saliente Cl o Oso
tomo.
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La termlisis del etil acidofrmico, produce etoxicarbonilnitroso, que por una cicloadicin [2
+1] reacciona con alquenos para formar aziridinas. El mecanismo esta influido por la azida R1
sustituyente.
Aziridina, incoloro, soluble en agua, lquido venenoso (BP 57 C) de olor a amoniaco es
relativamente estable trmicamente.
Algunos productos naturales que contienen un anillo aziridnico, por ejemplo, Mitomicinas (3:
mitomicina C). Este es el responsable para la actividad de citostticos y antitumoral de estos
antibiticos. Muchas aziridinas sintticas han sido seleccionadas por su actividad antitumoral.
Algunos han llegado a la clnica, especialmente en los agentes antileucmicos, por ejemplo, 4 y
5.
Aziridinas con simetra C2 se han utilizado con xito como auxiliares quirales para
alquilaciones y en reacciones aldlicas.
XIII 1,2,3-Triazol
MC Edgardo Hernndez Chavero/ Q. Heterociclica
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Este heterociclo de cinco miembros contiene un pirrol y dos piridinas similares y tomos de N
en las posiciones 1,2,3. Era conocido como v-triazol (es decir, v vecinal). Dado que todos los
tomos del anillo son de hibridacin sp2, con sus seis electrones disponibles en deslocalizacin;
r-MOs. Por lo tanto 1,2,3 triazol es aromtico. Su energa de ionizacion, medida por
espectroscopia de fotoelectrones, asciende a 10.06 eV, que es mayor que el del imidazol (8.78
eV) y phyrazol (9.15 eV), es decir, el HOMO de 1,2,3 triazol es menor (150). El momento
dipolo en el benceno es 1.82 D y es similar a la del pyrazol.
1,2,3 triazol 1 y el 1-metil-1,2,3 triazol 2 tienen los datos de uv y RMN siguientes:
Los espectros de UV son similares a las de pyrazol y pirrol. El valor de de los protones y
tomos de C en las posiciones 4 y 5 del 1 son idnticas en cada caso, por que existe el
compuesto como una 2H-tautomero en la solucin (vase p 201) y se establece el equilibrio con
tanta rapidez que a temperatura ambiente, solo una seal aparece en el RMN. Sin embargo, si,
como en 2, tautomeria esta bloqueado por un sustityete en posicin 1, entonces los valores son
diferentes en el 2-metil-1,2,3 triazol, son otra vez identicos (1H: =7.77, 13 C: =132.2: en
DMSO).
la densidad de los electrones calculada por mtodos diversos MO vuelven a mostrar los
valores ms altos para los heterotomos. Sin embargo, la R de la deficiencia de tomos de C no
es tan pronunciada como en el caso de los Oxadiazoles. La situacin es ms acorde con la que
se encuentra en la molcula de pirazol.
Reacciones tipicas de los 1,2,3 triazoles.
-
Reacciones acido-base.
Los 1,2,3-triazoles son bases dbiles. El 1,2,3-triazol, con pKa = 1,17, es menos bsico que
pirazol. Los Triazoles no sustituido por los atomos N-NH son cidas. La acidez del 1,2,3triazol con un valor de pKa de 9,3 es mayor que la de pirazol y es similar a la de HCN. Esto
se debe principalmente a la continua deslocalizacin de la carga negativa en la base
conjugada:
La sal de
plata de
1,2,3triazol es insoluble en agua.
Tautomera anular
Insustituidos 1,2,3-triazol tiene tres formas tautomricas, slo dos de los cuales son idnticos.
Esto est en contraste con el imidazol y pirazol.
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Diazometano reacciona con el 1,2,3-triazol para dar el 2-metil-1 ,2,3-triazol, mientras que
chlorotrimethylsilane reacciona para dar el 2-trimetilsilil-1 ,2,3-triazol. Acetilacin y tosylation
de 1,2,3-triazol con el cido correspondientes haluros de plomo por lo general a las mezclas de
de 1 - y 2-acetil-compuestos o tosilo. Entre las reacciones de sustitucin electroflica en el
carbono, como sucede con halogenacin pirrol e imidazol,
es el ms rpido. El bromo reacciona con 1,2,3-triazol para dar 4,5-dibromo-1 ,2,3-triazol con
un NHacidity de pKa = 5,37. Esto es mayor que la de 1,2,3-triazol. La alta reactividad del 1,2,3triazol hacia halogenacin es aparentemente debido a la pirrol-como el N-tomo, ya que el 2metil-1 ,2,3-triazol reacciona mucho ms lentamente. El 2-fenil-1 ,2,3-triazol sufre nitracin por
primera vez en el anillo de benceno y luego en el anillo del 1,2,3-triazol:
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Reordenamiento Dimroth
Con nuclefilos, 1,2,3-triazoles, como pirazoles, no reaccionan en absoluto o slo reaccionan
lentamente con ringopening. Cuando 1,2,3-triazoles se calientan en disolventes adecuados, la
fisin del anillo se produce con frecuencia y dan intermedios
que reciclan para producir un ismero estructural del material de partida. Isomerizaciones de
este tipo, que Tambin se han observado con otros heterociclos que poseen varios tomos de N,
que se conoce como transposiciones Dimroth. La reorganizacin del 5-amino-L-fenil-l ,2,3triazol 3 para dar, en ebullicin piridina, 5 -fenilamino-l ,2,3-triazol 6, es un ejemplo:
La apertura del anillo se produce por la ruptura del enlace N-N en 3 a los 4 diazoimine. Esta
reorganiza a otro diazoimine 5, que se cicla al producto 6. Reordenamientos Dimroth Muchos
son reversibles. En el ejemplo elegido, la reorganizacin se produce en la direccin indicada (3 > 6), porque la acidez del NH en el producto es mayor que la del material de partida y la
formacin de la sal se produce con el disolvente de base. Dediazonisacion 1,2,3-triazoles son
objeto de
anillo de corte
por pirlisis o
fotlisis
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En contraste con un 1,3-cicloadicin dipolar, se produce una reaccin de varios pasos que
asegura el 100% regioselectividad.
(3) La oxidacin de la bishydrazones de 1,2-dicarbonlicos compuestos rendimientos 1-amino-1
,2,3-triazoles 12:
MC Edgardo Hernndez Chavero/ Q. Heterociclica
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Sin
emba
rgo,
1,2bisphenylhydrazones (osazonas) sobre la calefaccin o en el rendimiento de la oxidacin de 2fenil-1, 2,3 triazoles 13 (osotriazoles):
1,2,3triazol
formas
incoloro,
de sabor dulce, cristales higroscpicos, MP 24 C, BP 209 C, que son solubles en agua.
Productos naturales derivados de 1,2,3-triazol no se conocen. La estructura de 1,2,3-triazol
figura en el
una serie de productos farmacuticos (vase p. 473). Se utiliza, por ejemplo, para modificar las
propiedades farmacocinticas de la clnica empleadas cefatrizin antibitico betalactmico 14:
La sntesis de 2-aril-l ,2,3-triazoles, por ejemplo 15, que estn en uso como blanqueadores
pticos, es el tema de numerosas patentes [1 40]:
XIV 1,2-diazetilinas
MC Edgardo Hernndez Chavero/ Q. Heterociclica
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Una vez ms, la preparacin del compuesto principal no se ha logrado sintetizar. Sin embargo,
son conocidos numerosas 1,2-diazetilinas
La sntesis estndar es una ciclo adicin [2 +2] de alquenos ricos en electrones como los teres
o las enaminas a compuestos azo, por ejemplo:
Algunas l ,2-diazetidin-3-onas son tan reactivos, que se produce apertura en el anillo con aire
hmedo.
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Aperturas especiales del Anillo son las [2 +2] cicloreversiones (oxetan-2-onas, 1,2-dioxetanos,
l,2-dioxetan-3-onas, 1,2-diazetilinas, l,2-diazetilin-3-onas) y en los que hay isomerizaciones
valencia (1,2-dithiete, 1,2-dihidro-1,2-diazeto).
Oxetan-2-onas, azetilin-2-nonas y los l ,2-diazetilin-3-onas son ms reactivos que los de cinco
y seis miembros homlogos. Son atacados por nuclefilos en el tomo de carbono del grupo
carbonilo. La apertura de anillo, se produce para dar cidos carboxlicos -sustituidos o
derivados de cidos carboxlicos.
Un principio de sntesis importante es la sustitucin nucleoflica intramolecular de un grupo
saliente -sustituidos
- Por un tomo de O (oxetanes, oxetan-2-onas, 1,2-dioxetanos, 1,2-dioxetan-2-onas)
- Por un tomo de S (thietanes)
- Por un tomo de N (azetilinas, azetilin-2-onas)
La velocidad de reaccin es mayor que la de los heterociclos de tres miembros debido a la
menor tensin del anillo de los productos. Al mismo tiempo, el aumento de la entropa es
menor, debido a que dos grados de la libertad de rotacin interna se pierden en el camino hacia
el complejo activado.
Las [2 +2] cicloadiciones son de gran importancia para los propsitos de sntesis
- Compuestos de carbonilo + alquenos -> Oxetanos
- Aldehdo + cetonas -> oxetan-2-onas
- Imina + cetonas -> azetilin-2-onas
- Isocianatos + alquenos -> azetilin-2-onas
- Oxgeno + alquenos -> 1,2-dioxetonas
- Alquenos + compuestos azoicos - 1,2-diazetilinas
- Cetona + compuestos azoicos - l ,2-diazetilin-3-onas
La importancia de los heterociclos de cuatro miembros para la sntesis orgnica es limitada.
XV 4H-piran-4-ona.
La estructura de las 4H-piran-4-onas se identific por espectroscopia de microondas (vase
Fig. 6,7) los parmetros de la conexin de una conjugacin cruzada, estn localizados como en
el sistema de las cicloenonas.
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Las 4H-Piran-4-onas forman sales con cidos fuertes y se someten a O-alquilacin (vase p.
260).
La sustitucin Electrofilica se produce en las diferentes posiciones del anillo, sobre todo en la
presencia de la activacin de los grupos. De las 4H-piran-4-onas tienen su ataque nuclefilico
en los C-2 o C-4. Con lcali acuoso, las 1,3 ,5-triketonas se forman mediante la adicin de
MC Edgardo Hernndez Chavero/ Q. Heterociclica
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Estn hechas por acilacin de 1,3-dicetonas con steres de cidos carboxlicos por medio de
KNH2 a travs de dienos
9. Su ciclacin para dar a las 4H-piran-4-onas es producida por los cidos fuertes:
Los enolatos de litio de 4-metoxibut-3-en-2-los 10, cuando fueron tratados con cloruro de cido,
el rendimiento del sistema conjugado enol 1,1 por C-acilacin. Como triketonas enmascarado
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Aparte de cido celidnico 12, que se produce en las races de celendina (Chelidonium majus).
Otras 4H-piran-4-onas otros derivados de importancia. Como el Maltol 1,6 se produce en la
corteza de los rboles de alerce y se forma por la destilacin seca del almidn y la celulosa. El
cido Meconico 1,7 se produce en el opio. El cido kjico 1,8 es producido por muchos
microorganismos y fue aislado por primera vez de Aspergillus oryzae, un microorganismo
utilizado en Japn en la produccin de sake.
XVI Oxirano
Los Oxiranos tambin son conocidos como epxidos. Espectros de microondas, as como
estudios de difraccin de electrones muestran que el anillo de oxirano est cerca de ser un
tringulo equiltero (ver fig. 3.1a).
La tensin de entalpa que se encontr fue de 114 kj mol 1 . La ionizacin potencial es de 10.5
eV; el electrn que se extrae se deriva de un par de electrones no enlazantes del tomo de O. El
momento dipolar es del 1,88 D con el extremo negativo del dipolo en el tomo de O. El espectro
de UV de oxirano gaseoso tiene max 171nm(1g 3.34) . Los cambios qumicos en el
espectro de RMN son H 2.54, C 37.7 . Con un aumento en el componente del orbital s
de los enlaces CH pertinentes, el 13 C-H aumenta la constante de acoplamiento. El valor de 176
Hz para oxirano es mucho mayor que para los grupos CH 2 alifticos. Para explicar este hecho,
uno puede imaginarse que la vinculacin de los enlaces del C-O es formada por la interaccin
del HOMO de una molcula del etano con un AO vacante de un tomo de O, y tambin con la
interaccin del LUMO de la molcula del etano con un AO ocupado del tomo de O (ver fig.
3.1b). Consecuentemente, los enlaces del C-H tienen ms carcter s que los tomos de C
normales de hibridacin sp3.
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El nquel (II) NiBr 2 complejo (PPli 3 ) 2 aldehdos de las producciones regio-selectivas [1].
Rompimiento del anillo por ncleofilos:
Ncleofilos: el amoniaco o las aminas causan el rompimiento del anillo del oxirano dando como
resultado alcoholes amino.
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Los halgenos reaccionan con los oxiranos en presencia de trifenil fosfato o con iones de litio en
presencia de acido actico para dar -halo alcoholes (halohidrinas) [2]:
Desoxigenacin de olefinas.
Un nmero de reactivos desoxigenantes oxranos para dar olefinas. Por ejemplo, un transoxirano da rendimientos de (Z)-olefina en el tratamiento con trifenil fosfato a 200 C.
Para la sntesis de oxranos cuatro reacciones han demostrado ser tiles. La sntesis de oxrano
se describe bajo (1), (3) y (4) que se basan en el mismo principio: un tomo de oxigeno
c.aninico sustituto para grupo saliente situado en un tomo de carbono .
(1) Ciclohidrohalogenacin de -halo alcoholes
MC Edgardo Hernndez Chavero/ Q. Heterociclica
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Bases desprotonadas de halo alcoholes para dar la correspondiente base conjugada. Esto es
seguido por desplazamiento intramolecular del tomo de halgeno como la etapa determinante
de velocidad.
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Oxrano (oxido de etileno), incoloro, soluble en agua, gas extremadamente txico de bp 10.5
C, es realizado a escala industrial por oxidacin directa de aire de etileno en presencia de un
.catalizador de plata. Oxrano es importante como intermediario en la industria petroqumica. La
produccin anual de todo el mundo se estima en siete millones de toneladas.
Metiloxrano (xido de propileno) es incolora, el agua-lquido miscible, 35 bp C. Es
producido comercialmente de propeno y terc-Butil hidroperxido en presencia de molibdeno
acetilacetonato
[8].
(Clorometil) oxrano (epiclorhidrina) se prepara a partir de cloruro de alilo como sigue:
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Epiclorhidrina es la materia prima para las resinas epoxi. Cuando se utilizan en exceso, por
ejemplo, con bis-2,2-(4-hidroxifenil)propano, el llamado bisfenol A, en presencia de hidrxido
de sodio, que reacciona a dar polmeros lineales con grupos finales oxrano.
As, el proceso de propagacin en dos pasos se repite continuamente: la apertura del anillo
oxrano por la interaccin de fenol y el cierre del anillo de oxrano por deshidrogenacin.
Cuando se mezcla con dicido anhdrido, aminas o dioles, sobreviene una interaccin con el
grupo final oxrano de las macromoleculas, resultando reticulacin (endurecimiento). Las
resinas epoxi encuentran su utilizacin como revestimientos de superficies, materiales
laminados y adhesivos.
(Hidroximetil) oxrano (glicidol) se produce industrialmente por la oxidacin del alcohol
allico con la de perxido de hidrgeno en presencia de tungsteno sdico. Sirve como un
material de partida til en diversas sntesis [9].
xido de benceno (7-oxabiciclo [4.1.0] hepta-2 ,4-dieno) fue obtenido en una mezcla en
equilibrio con la valencia de ismero oxipina (vase p. 459) (VOGEL 1967):
El dixido de benceno y el trixido de benceno tambin se conocen [10]. xidos de Arene son
intermediarios cruciales en la accin cancergena de la benzo{}pireno y otros ARENES
policondensados [11]. Oxiranos se encuentran relativamente raros en la naturaleza. Un ejemplo
de un oxirano en un producto natural es, sin embargo, la hormona juvenil de la polilla.
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Adems, es necesario prestar atencin al papel desempeado por el epxido de escualeno como
un iniciador de esteroides en la biosntesis de los eucariotas. Los antibiticos con anillos
oxirano, por ejemplo, oleandomycine, tambin han sido aislados.
En primer lugar un grupo hidroxilo est protegido por la reaccin con el cloruro de benzhidrilo
(2). Esto es seguido por un Epoxidacin de Sharpless en la presencia de (R, R)-(+)- DET para
dar 3. Este reacciona con tiofenol e hidrxido de sodio para dar 4, en la que los tomos de C-4,
5 y 6 de la L-hexosas ya estn en marcha. La Epoxidacin de Sharpless lleva a la serie D con
(S,S)-(-)-DET. En el curso de los pasos 3 -> 4, dos aperturas y un cierre de los ciclos de oxrano
se observan:
La presencia del grupo tioter CH2SPh en 4 es esencial para vincular los otros dos tomos de C
por PUMMERER un reordenamiento y una reaccin de Wittig.
XVII Piridonas
2-piridona 1 [piridin-2 (lH)-ona] y 4-piridona 2 [piridin-4 (lH)-ona] son tautomricas con el
correspondiente 2 - y 4-hidroxipiridinas, respectivamente.
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Investigacin de las Estructuras de la Piridonas indica que la forma ceto predomina en la fase
slida, y la forma hidroxi en estado gaseoso. La forma ceto tambin se ve favorecida en la
mayora de disolventes por de solvatacin, excepto en el ter de petrleo en alta dilucin.
3-hidroxipiridina est en equilibrio con una estructura 3-betana oxidopiridinium 3 en funcin
de la de disolvente (ver [81] en relacin con la piridona equilibrio hidroxipiridina).
2 - y 4-piridona muestran la siguiente 1H y 13C de datos de RMN. Confirman que el 2 - y 4piridona debe considerarse como -deslocalizados sistemas con carcter aromtico
2- piridona
4-piridona
1H-NMR (CDCI3)
(ppm)
H-3: 6.60
H-5: 6.60
H-4: 7.30
H-6: 7.23
H-2/H-6: 7.98
H-3/H-5: 6.63
13C-NMR (DMSO-d6)
(ppm)
C-2: 162.3
C-3: 119.8
C-5: 104.8
C-4: 140.8
C-6: 135.2
C-2/C-6: 139.8
C-4: 175.7
C-3/C-5: 115.9
2 - y 4-piridona son cidos dbiles (pKa 11). Desprotonacin en un medio bsico produce
aniones ambident que puede ser atacado por electrfilos de O, N y C. Por ejemplo, el anin 5,
derivado del 2-piridona, sufre acilacin de cloruros de cidos generalmente en el oxgeno con
ster la formacin de 4, mientras que carboxilacin por el CO2 se produce en C-5 con la
formacin de los cidos carboxlicos 6.
La posicin de la alquilacin de 5 depende del disolvente, por el contra-y sobre la demanda
territorial del agente alquilante: un medio no polar, los iones de Ag y un requisito espacial gran0 a favor de alquilacin, mientras que los iones de Na o K y un requisito de espacio pequeo
promover N-alquilacin, como lo demuestra los siguientes ejemplos [82]:
R=CH3
5: 95
R = C2H5
31: 69
R = CH (CH3)2 67: 33
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Desde el 2-chloropyridines son fcilmente deshalogenados por la reduccin, por ejemplo, por
H2/RANEY-Ni, lo anterior una secuencia de reacciones ofrece una conversin de
preparativamente til de Piridonas en piridinas.
2-Piridonas puede actuar como componentes dieno en [4 +2] cicloadiciones. La reaccin DielsAlder con alquenos alquinos activado o llevar a los derivados de 2-biciclo [2.2.2] octa-5 ,7-dien3-ona 12 de la adicin de acetilenodicarboxilato l, 4,6-trimetil-2-piridona 11, como se muestra a
continuacin [84]:
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Del mismo modo, - cetonas aldehdos, malonaldehdo, cetonas acetileno y -acil cetona -S, Sacetales pueden ser
empleadas para la sntesis GUARESCHI [86].
Cicloadicin de isocianatos aril y cetena trimetilsilil genera 4-trimetilsililoxi-l, 3-oxazin-6-onas
29 en situ, que reaccionan con enaminas cicloalquinona para dar 3,4-cicloalqueno - 2pyridonas30 [87]:
MC Edgardo Hernndez Chavero/ Q. Heterociclica
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Otro tipo de bicclicos 2-Piridonas 31 resultados de la SnCl4 promovido ciclocondensacion de enamino nitrilos con malonatos [88]:
Por ltimo, 4-Piridonas tambin son obtenidos a partir de 2-azadienes de tipo 37 y 1,1carbonildiimidazol en la
presencia de eterato BF3 en un [5 +1] heterociclizacion [89]:
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XVIII Tetrahidrofurano
Las longitudes en enlace del C-O y del C-C en el tetrahidrofurano (oxolano) son
142.8 y 153.5 P.M., respectivamente. Estos valores estn cercanos a las
longitudes en el enlace correspondientes a los dialquileter. El anillo esta libre de
tensin, pero no plano. Hay 10 giros y 10 conformaciones que se convierten
rpidamente con una rotacin (energa de activacin 0.7 kL/mol). Esto da lugar
a que una molcula tenga una movilidad conformacional casi libre.
Tres tomos del anillo son coplanares en la conformacin cis y cuatro en al conformacin trans.
Los cambios qumicos de los tomos de H y C del tetrahidrofurano en los espectros del Rmn
son lso siguientes:
1
13
H-RMN (CCI4)
C-RMN (D2O)
(ppm)
(ppm)
H-2/H-5: 3,61
C-2/C-5: 68,60
H-3/H-4: 1,79
C-3/C-4: 26.20
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Estos valores son tpicos para los dialquileter y son diferentes a los del furano.
Por analoga con los oxetanos, los anillos de tetrahidrofurano son abiertos por nucleofilos. Por
ejemplo:
4-clorobutanol se obtiene por el calentamiento de el tetrahidrofurano con acido clorhdrico.
Los alquilos de litio, por ejemplo wbutil-litiol tambin presentan efectos de abertura de anillo.
Primero se forma el 2-litotetrahidrofurano que a temperatura ambiente se descompone a en una
forma (3 + 2) eteno y enolato litio de acetaldehdo.
Esta reaccin difiere de una ciclacin sencilla debido a la introduccin del grupo yodometil
adems de la formacin de un anillo. La reaccin procede de manera diasteroselectivamente
produciendo un trans-2,5-tetrahidrofurano disustituido.
El tetrahidrofurano, abreviado a menudo como THF, es un liquido incoloro, soluble en agua, de
olor agradable, punto de ebullicin de 64.5 o. Pero la inhalacin de sus vapores produce
envenenamiento. Cuando se encuentra en el aire, el tetrahidrofurano es convertido a un
hidroxiperxido por la autoxidacin.
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Esto se puede demostrar fcilmente por la liberacin del yodo en la adicin de yoduro de
potasio. El hidroperxido transforma a los perxidos del explosivo. El tetrahidrofurano se
utiliza como solvente, especialmente para las reacciones de Grignard, y a bajas temperaturas
para la preparacin de los compuestos del organolitio.
Muchos productos naturales se derivan del tetrahidrofurano. Son de gran importancia biolgica
los carbohidratos (pentosas, y en un menor grado las hexosas y algunos otros glcidos)m que
contienen un anillo del tetrahidrofurano y que por lo tanto se conocen como furanosos. El
Muscarine 5, uno de los ingredientes activos en el Agar de mosca (muscari de la amanita),
contiene una estructura trisustituida del tetrahidrofurano.
Algunas sntesis controladas estereoselectivamente se han propuesto para el muscarine. Una de
ellas se produce con la cetona metlica del vinilo y cicloadiciones sustituidadas
estereoselectivamente, el ter diclorobenclico insaturado con yodo:
Los antibiticos del politer contiene anillos del tetrahidrofurano (11), tres anillos del
tetrahidrofurano estn conectados linealmente. La molcula contiene 17 centros asimtricos.
MC Edgardo Hernndez Chavero/ Q. Heterociclica
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La sntesis estereoselectiva para el monensin se ha elaborado con el nonactin (12), los anillos se
interconectan en cierta orientacin va las agrupaciones del ester. Nonactin por lo tanto se
clasifica como antibitico del macrlido. Lo politeres del tipo 11/12 son capaces de facilitar el
transporte de iones a travs de las membranas biolgicas, por lo tanto se les conoce como
ionophores.
Los compuestos orgnicos tienen informacin esencial sobre la reactividad codificada en sus
frmulas estructurales, la cual puede ser determinada de las mismas. El furano, el benzofurano,
el isobenzofurano, el dibenzofurano y el tetrahidrofurano son bueno ejemplos de esto.
BIBLIOGRAFA
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11. Escriba los reactivos o productos que hacen falta en la siguiente secuencia
de reacciones.
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PIRIDINA
1. Con el apoyo de un dibujo que represente las interacciones de los orbitales p
para la formacin de los enlaces . Indique la razn por la que el par de
electrones libres del nitrgeno no estn deslocalizados.
2. D el nombre comn de las siguientes alquilpiridinas.
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QUINOLINA E ISOQUINOLINA
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5.
7.
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8.
10.
3.
La sistesis de Paal-Knorr es la reaccin de compuestos dicarbonlicos 1,4
enolizable en presencia de un agente deshidratante (H2SO4, P2O5, ZnCl2), o
bien con amoniaco o una amina primaria, o con un sulfuro inorgnico.
5.
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6.
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5.
Segn el mecanismo anterior en el NH3
6.
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2.
a) La que tiene el halogeno en el carbono menos sustituido.
b) La que tiene el mejor grupo saliente ( I )
3.
5.
7.
8.
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10.
3.
La sistesis de Paal-Knorr es la reaccin de compuestos dicarbonlicos 1,4
enolizable en presencia de un agente deshidratante (H2SO4, P2O5, ZnCl2), o
bien con amoniaco o una amina primaria, o con un sulfuro inorgnico.
5.
6.
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5.
Segn el mecanismo anterior en el NH3
6.
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