Tanto en la esquizofrenia como en la alteracin de la con-
ducta orientada a objetivos se han demostrado dficit en la atencin y la memoria de trabajo (1, 2). Los pacientes tienen dificultades para mantener la atencin en las conversaciones, seguir planificaciones, concentrarse en el trabajo y las activi- dades cotidianas y alcanzar sus objetivos personales y profe- sionales. Estos dficit podran ser el reflejo de problemas en su capacidad para concentrarse en el objeto de atencin o de su vulnerabilidad a los efectos perturbadores de distracciones irrelevantes, o de ambos elementos. Estos dominios pueden simularse aplicando el paradigma de rareza, compuesto por pruebas que exigen al individuo que responda a aconteci- mientos infrecuentes especificados previamente (dianas) a la vez que se interfiere este proceso con factores de distraccin nuevos que atraen su atencin. Los estudios de potenciales provocados endgenos han identificado sistemas cerebrales independientes para la activacin ante dianas relacionada con tareas (procesamiento descendente) y para la inhibicin de respuestas a acontecimientos de distraccin irrelevantes (pro- cesamiento descendente). Los estudios de potenciales provo- cados endgenos en la esquizofrenia han descrito respuestas P300 atenuadas tanto ante dianas auditivas y visuales (P3b) como ante factores de distraccin nuevos (P3a) (3, 4). En la modalidad auditiva, estas anomalas se han vinculados con una deficiencia de la funcin de la circunvolucin temporal superior (5). Mediante resonancia magntica funcional (RMf ) se consigue una delineacin ms precisa de la distribucin es- pacial de la activacin que mediante potenciales provocados endgenos. En personas sanas, los estudios mediante RMf con provo- cacin endgena han detectado cambios en las seales de- pendientes del nivel de oxgeno sanguneo (BOLD) ante dia- nas visuales, comparadas con otros estmulos , en una red que incluy el tlamo y la corteza frontal, limbicotemporal y pa- rietooccipital (6, 7). Empleando un paradigma visual de rareza, caracterizamos dos sistemas distribuidos de respuesta a dia- nas y a factores de distraccin nuevos. La deteccin de dianas se asoci a la activacin de las regiones temporal superior, frontal y parietooccipital y a una respuesta localizada lmbica, talmica y de los ncleos basales. Los factores de distraccin activaron regiones posteriores, entre ellas, las cortezas tem- porooccipital y temporal medial (8). La bibliografa de la RMf sobre el procesamiento de los es- tmulos visuales en la esquizofrenia es escasa. Barch et al. (9) demostraron la existencia de una activacin normal de las re- giones visuales, motoras, somatosensoriales y motoras suple- mentarias ante un tablero que despeda destellos que reque- ran una respuesta motora. Sin embargo, en situaciones ms Artculo Investigacin de los circuitos de atencin visual en la esquizofrenia mediante resonancia magntica funcional bajo un paradigma de rareza Objetivo: Los pacientes con esquizofrenia tienen problemas para dirigir la atencin. El manteni- miento de la atencin requiere que los recursos cerebrales se centren en un objetivo seleccionado (tarea descendente) haciendo caso omiso de las distracciones irrelevantes (interferencia ascen- dente). No est claro si los pacientes no tienen su- ficiente capacidad para concentrarse o sufren una interferencia excesiva de las distracciones. El pa- radigma de rareza incorpora dianas infrecuentes y factores de distraccin en el tren de estmulos, y los dficit de la esquizofrenia se han relacionado con reducciones de las respuestas a ambos ele- mentos. La actividad cerebral que subyace a la atencin anmala puede examinarse mediante resonancia magntica funcional con provocacin endgena. Mtodo: Se present una tarea visual de rareza a 22 pacientes con esquizofrenia y a 28 individuos de comparacin. Se generaron mapas de proba- bilidad estadstica que reflejaban los cambios dependientes de los niveles de oxigenacin san- gunea para dianas infrecuentes y factores de distraccin nuevos frente a estmulos estndar fre- cuentes. La activacin se relacion con la ejecu- cin y con los sntomas. Resultados: La activacin especfica frente a las dianas y los factores de distraccin se asoci con una ejecucin ms rpida. Para las dianas, los pa- cientes presentaron una reduccin de la activa- cin en las circunvoluciones temporal superior y frontal, la circunvolucin cingular, el tlamo y los ncleos basales, y un aumento de la activacin en la nsula derecha, la circunvolucin frontal media, la circunvolucin cingular posterior y el lbulo pa- rietal inferior izquierdo. Para los factores de dis- traccin, los pacientes presentaron menor activa- cin en las regiones occipitales y el lbulo parietal inferior izquierdo, pero la activacin fue mayor en las circunvoluciones parietooccipital, frontal me- dial derecha y frontal inferior izquierda. La acti- vacin anmala se relacion con los sntomas po- sitivos y negativos. Conclusiones: En la esquizofrenia, la activacin anmala en respuesta a las exigencias de atencin refleja tanto una insuficiente incorporacin de los sistemas cerebrales necesarios para la deteccin de dianas como la dedicacin de excesivos recur- sos al procesamiento de factores de distraccin irrelevantes. Los pacientes con esquizofrenia pa- recen no ser capaces de centrarse en las dianas ni de pasar por alto los factores de distraccin. Am J Psychiatry (Ed Esp) 2007; 10:345-352 Am J Psychiatry 2007; 164:442-449 Raquel E. Gur, M.D., Ph.D. Bruce I. Turetsky, M.D. James Loughead, Ph.D. Wendy Snyder, B.S. Christian Kohler, M.D. Mark Elliott, Ph.D. Ramapriyan Pratiwadi, B.S.E. J. Daniel Ragland, Ph.D. Warren B. Bilker, Ph.D. Steven J. Siegel, M.D., Ph.D. Stephen J. Kanes, M.D., Ph.D. Steven E. Arnold, M.D. Ruben C. Gur, Ph.D. complejas la activacin fue anmala. Ante estmulos visuales y auditivos simultneos, los pacientes presentaron una acti- vacin parietal, talmica y prefrontal reducida, lo que indicaba la participacin de la va del procesamiento visual dorsal (10). Se investig la respuesta inhibidora P300 ante la falta de res- puesta en una tarea que exiga una respuesta ante un estmulo frecuente y una inhibicin de esta ante un estmulo infre- cuente (11). Los pacientes presentaron una reduccin de la ac- tivacin en las regiones involucradas en la regulacin de la inhibicin. Aunque estos estudios sugieren una respuesta sen- soriomotora normal ante la estimulacin visual y dficit en el procesamiento visual complejo, no sabemos de ningn estu- dio de RMf que haya examinado directamente la integridad del sistema neural implicado en la deteccin visual de dianas, ni el efecto de factores de distraccin nuevos en la esquizo- frenia. Aplicamos el paradigma visual de rareza mediante RMf con provocacin endgena para examinar las respuestas hemodi- nmicas regionales ante dianas y factores de distraccin nue- vos. Planteamos la hiptesis de que, en la esquizofrenia, las anomalas de la actividad cerebral responsables de la reduc- cin de la respuesta de los potenciales provocados endgenos P3b y P3a se traduciran en activaciones hemodinmicas an- malas para las dianas y para los factores de distraccin, res- pectivamente. La reduccin de la amplitud de los potenciales provocados endgenos podra ser consecuencia de una ate- nuacin de la activacin en regiones que generan subcompo- nentes P300. Una posibilidad alternativa sera que se produ- jeran cambios en regiones que, de hecho, no generan P300, pero que ejercen una funcin de modulacin que puede bien facilitar la sincrona neuronal de los autnticos generadores, bien interferir en ella. Por lo tanto, en los pacientes, examina- mos regiones en las que la activacin estaba anormalmente reducida o aumentada. Finalmente, las anomalas de la acti- vacin se relacionaron con los resultados y los sntomas del paciente. Mtodo Participantes El grupo de estudio incluy a 22 pacientes con esquizofrenia (13 va- rones) y a 28 individuos sanos de comparacin (16 varones), todos ellos voluntarios diestros consecutivos en el Schizophrenia Research Cen- ter. Para equilibrar sociodemogrficamente a los pacientes (edad: pa- cientes, media = 30,5 aos [DE = 9,1, intervalo = 18-48], individuos de comparacin, media = 31,6 aos [DE = 8,5, intervalo = 20-48], z de Wil- coxon = 0,615, p = 0,54, y educacin de los padres: pacientes, media = 13,2 aos [DE = 2,5, intervalo = 7-18], individuos de comparacin, me- dia = 14,7 [DE = 3,1, intervalo = 9,20], z de Wilcoxon = 1,577, p = 0,12), los individuos de comparacin se seleccionaron entre 36 participan- tes sobre los que ya exista una publicacin (8) . Como esperbamos, los pacientes alcanzaron menores niveles educativos (media = 12,8 aos, DE = 2,3, intervalo = 9-18) que los individuos de comparacin (media = 15,5, DE = 2,7, intervalo = 10-20), z de Wilcoxon = 3,349, p = 0.0008. Tras una descripcin completa del estudio, se obtuvo el con- sentimiento informado por escrito de todos los participantes. Los participantes fueron sometidos a procedimientos de evaluacin estandarizados, que incluyeron exmenes mdicos, neurolgicos, psi- quitricos, neurocognitivos y pruebas de laboratorio. El examen psi- quitrico de los pacientes comprendi una evaluacin clnica; una en- trevista estructurada (12); los antecedentes obtenidos de la familia, los profesionales sanitarios y los registros mdicos, y las puntuaciones de las escalas de medida de sntomas administradas por investigadores adiestrados hasta alcanzar un criterio de fiabilidad segn la correla- cin intraclase = 0,90. Los pacientes tenan un diagnstico de esqui- zofrenia establecido mediante un consenso basado en toda la infor- macin disponible, y no tenan antecedentes de otros trastornos o acontecimientos que afectaran a la funcin cerebral. La edad media de inicio de los sntomas psicticos en el contexto del deterioro fun- cional fue = 22,5 aos (DE = 6,4, intervalo = 16-37), con una duracin media de la enfermedad = 12,4 aos (DE = 7,5) y una duracin media de las hospitalizaciones = 2,5 (DE = 3,6, intervalo = 0-15). En el mo- mento de realizar el estudio estos pacientes ambulatorios estables te- nan sntomas leves. Las puntuaciones globales medias de la Escala de Evaluacin de Sntomas Negativos (SANS) (13) fueron de 1,4 (DE = 0,9, intervalo = 0-3,4) y las puntuaciones medias de la Escala de Evaluacin de Sntomas Positivos (SAPS) (14) fueron de 1,2 (DE = 0,8, intervalo = 0,0-3,0). Con excepcin de un paciente no medicado, todos reciban una dosis estable de antipsicticos (4, de primera generacin; 15, de segunda generacin, y 2, antipsicticos combinados). La dosis diaria media, en equivalentes de clorpromazina, fue de 295 (DE = 50, intervalo = 50-600) mg/da. Los individuos de comparacin fueron objeto de los mismos procedimientos de evaluacin (15). Ellos no tenan antecedentes de enfermedad psiquitrica mayor en fami- liares de primer grado. Procedimientos de obtencin de imgenes: tareas Se presentaron tres tipos de estmulo: estndar, dianas, y nuevos (fi- gura 1). El estmulo frecuente estndar fue una configuracin circular de imgenes de tipo Gabor de color rojo brillante de pequeo tamao, proyectados contra un fondo texturizado de color gris con imgenes de tipo Gabor de color gris suave distribuidos aleatoriamente. El est- mulo diana infrecuente, un crculo verde, slo se diferenciaba en el co- lor. Los estmulos nuevos fueron imgenes fractales generadas por un programa comercial (ArtMatic v1.2.1, U&I Software, 1999; http:// www.uisoftware.com). En total se presentaron 200 estmulos: el 15 % dianas, el 15 % nuevos y el 70 % estndar, emparejados segn su lu- minosidad. Se proyectaron a continuacin de 10 estmulos de relleno (ocho estndar, dos diana) presentados antes de la obtencin de una imagen de RMf utilizable. Cada estmulo se present durante 1 se- gundo, con un intervalo entre estmulos de 1 segundo, durante el cual se mostr un fondo de ruido visual de color gris homogneo. Se regis- traron las respuestas y las latencias. La prueba dur 420 segundos. Los participantes se situaron en el escner en decbito supino. Se les proporcionaron tapones auditivos para amortiguar el ruido, y se asegur la inmovilidad de la cabeza con un dispositivo de gomaes- puma montado en la bobina ceflica. Los estmulos se retroproyecta- ron en una pantalla reflejada en un espejo montado dentro de la bo- bina de la cabeza utilizando un monitor de cristal lquido controlado por ordenador. Se us la plataforma PowerLaboraty (16) instalada en un ordenador porttil para sincronizar la administracin de la prueba con la obtencin de las imgenes en el escner. Despus de la asigna- cin aleatoria de la mano de respuesta, cada participante recibi ins- trucciones de presionar un botn en un teclado de respuesta (FORP, Current Design, Philadelphia) ante la aparicin de dianas infrecuen- tes. No se pidi ninguna respuesta para los estmulos nuevos o estn- dar. Obtencin de imgenes Los datos se obtuvieron en un escner 4-T General Electric Signa (Milwaukee) empleando una cuadratura de la bobina de la cabeza. Las imgenes estructurales consistieron en un localizador sagital ponde- rado en T 1 , seguido por la obtencin ponderada en T 1 de imgenes de todo el cerebro en el plano axial (campo de visin 24 cm, una matriz de 256 256, con un tamao de vxel de 0,9375 0,9375 4 mm). Se emple esta secuencia para la normalizacin espacial con respecto a un atlas estndar (17) y para el revestimiento anatmico de los datos funcionales. La obtencin de las imgenes funcionales se realiz axial- mente empleando una secuencia eco-planar de gradiente de eco mul- ticorte, un campo de visin de 24 cm (frecuencia) 15 cm (fase) y una matriz de adquisicin de 64 40 (22 cortes, 4 mm de grosor, una dis- ATENCIN VISUAL EN LA ESQUIZOFRENIA 346 Am J Psychiatry (Ed Esp) 10:6, Junio 2007 46 tancia de 0 corte, TR = 2.000 mseg, TE = 21 msec). Los cortes se obtu- vieron desde el cerebelo posterior hasta el lbulo frontal. Por abajo, esto se correspondi de manera precisa con la cara inferior de los l- bulos temporales, y por arriba, con el rea motora manual en la cor- teza motora primaria. Est secuencia proporcion una resolucin no- minal de vxels de 3,75 3,75 4 mm. Anlisis de las imgenes Los datos de la RMf se procesaron y analizaron con la versin 5.1 de FEAT (fMRI Expert Analysis Tool) (www.fmrib.ox.ac.uk/fsl). Las im- genes fueron corregidas por corte-tiempo y por desplazamiento con respecto a la imagen mediana con interpolacin trilineal con grados de libertad (18), sometidas a filtrado de paso alto (60 segundos), alisa- das espacialmente (8 mm fMRI Expert Analysis Tool, isotrpica) y es- caladas con normalizacin de la intensidad basada en medias. Se exa- minaron los parmetros de desplazamiento translacional resultantes para garantizar que no haba un desplazamiento excesivo (es decir, > 8 mm en cualquier plano). Se utiliz una herramienta de sustraccin cerebral para suprimir las reas no cerebrales (19). La imagen funcio- nal mediana se corregistr con respecto al volumen estructural pon- derado en T 1 y luego se transform al espacio anatmico estndar (plantilla T 1 de Montreal Neurological Institute) con la interpolacin trilineal (18, 20), y posteriormente se aplicaron los parmetros de transformacin a las imgenes estadsticas. Anlisis estadstico Se realizaron anlisis estadsticos de series temporales a nivel indi- vidual empleando FILM (modelo lineal mejorado de FMRIB) con co- rreccin de la autocorrelacin local (21). Los acontecimientos de la condicin se modelaron con una funcin de respuesta hemodinmica cannica y su derivada temporal. Despus del preprocesamiento, se complet el anlisis estadstico del cerebro completo de cada indivi- duo en el espacio del propio individuo, y los mapas de contraste re- sultantes fueron normalizados espacialmente siguiendo el procedi- miento que ya se ha detallado. Los anlisis de efectos aleatorios a nivel de grupo se realizaron con el Software Library de FMRIB. Los anlisis dentro de los grupos se llevaron a cabo comparando cerebros com- pletos mediante pruebas de la t para una muestra. Para los anlisis en- tre grupos se emplearon mscaras de inclusin para limitar los con- trastes a vxels con respuestas por encima del umbral para cada grupo. Los umbrales de significacin se basaron en la extensin espacial, y empleamos un umbral de altura mnima de z 2,33 y una agrupacin de p 0,05 A continuacin se localizaron las agrupaciones identifica- das en regiones anatmicas con la base de datos de Talairach Daemon (20). Como los participantes realizaron pocos errores, se utiliz el tiempo de respuesta (en milisegundos) como medida de la ejecucin. Se apli- caron estos parmetros en un anlisis de correlacin a nivel de vxels para examinar la asociacin entre la activacin (porcentaje de cambio de la seal) y las diferencias individuales en la gravedad clnica. Para restringir el error de tipo I se limit la evaluacin a las puntuaciones resumen de SANS y SAPS. Adems, slo examinamos las correlaciones que superaban p < 0,0001 y se extendan al menos a 10 vxels adya- centes. Resultados Ejecucin La prueba result fcil para los pacientes (nmero de acier- tos: media = 29,2, DE = 2,3, de 30) y los individuos de compa- racin (media = 29,0, DE = 2,8) (t = 0,26, gl = 48, p = 0,80). Los tiempos de respuesta tambin fueron similares (pacientes: media = 540,2 mseg, DE = 126,8; individuos de comparacin: media = 497,7 mseg, DE = 62,4) (t = 1,38, gl = 48, p = 0,18), con una varianza mayor en los pacientes (F = 4,13, gl = 21, 27, p = 0,001). Estmulo diana En los pacientes y en los individuos de comparacin se activ una red similar para las dianas (figura 2, arriba; tabla 1 del suplemento de resultados, disponible en http://ajp.psy- chiatryonline.org): circunvolucin temporal superior bilateral y regiones parietal, temporal medial, insular, cingular y fron- tal limitada. En los individuos de comparacin, tambin se produjo activacin en el tlamo, los ncleos basales y regio- nes occipitales. Los pacientes presentaron una activacin ms restringida (11 regiones activadas frente a 23 en los individuos de comparacin), limitada en mayor medida al hemisferio de- recho (8 de 11), con respecto a con los individuos de compa- racin (12 de 23) (tabla 1 del suplemento de resultados). Aun- que la activacin se localiz en las mismas regiones corticales, los pacientes presentaron una menor activacin bilateral en la circunvolucin temporal superior; en las regiones de los n- cleos basales, frontal superior izquierda, tlamo e nsula, y la circunvolucin cingular anterior y posterior derecha (figura 3, arriba; tabla 1 del suplemento de resultados, columna dere- cha, arriba). Los pacientes presentaron una activacin anor- malmente aumentada en la nsula derecha, la circunvolucin frontal media y la circunvolucin cingular posterior (rea 31 de Brodmann) y el lbulo parietal inferior izquierdo (rea 40 de Brodmann). Estmulo nuevo Ambos grupos activaron una red que inclua reas de aso- ciacin visual y parietal, con una activacin ms restringida en la corteza frontal inferior derecha (figura 2, abajo; tabla 1 47 Am J Psychiatry (Ed Esp) 10:6, Junio 2007 347 GUR, TURETSKY, LOUGHEAD ET AL. FIGURA 1. Estmulos presentados (diana, estndar y fondo) a los pacientes con esquizofrenia y a los individuos de comparacin y ejemplo de un estmulo nuevo Diana Estndar Nuevo Fondo del suplemento de resultados, abajo). El contraste entre los pa- cientes y los individuos de comparacin (figura 3, abajo; tabla 1 del suplemento de resultados, abajo, ltimas columnas) re- vel pocas regiones de actividad reducida en los pacientes pero varias reas de actividad anormalmente aumentada. Se observ una reduccin de la activacin bilateral en la cua, la circunvolucin occipital inferior izquierda y el lbulo parietal inferior. Se detect un aumento de la activacin en las regio- nes occipital medial izquierda (rea 18 de Brodmann), fusi- forme, precua y frontal inferior (rea 10 de Brodmann) y en las regiones angular derecha (rea 39 de Brodmann), occipital superior, parietal superior (rea 7 de Brodmann) y frontal me- dial (rea 10 de Brodmann). Asociacin con la ejecucin Para las dianas slo las correlaciones negativas entre el tiempo de reaccin y el cambio de seal a nivel de vxel su- peraron el umbral, reflejando un tiempo de reaccin ms corto con un aumento de la activacin. En los individuos de com- paracin, estas correlaciones alcanzaron su mximo en el t- lamo, la circunvolucin cingular, las regiones frontal medial y parietal inferior y la precua. En los pacientes, las correlacio- nes estuvieron atenuadas pero tuvieron una topografa simi- lar. La nica correlacin que super el umbral se localiz en el rea frontal medial derecha (tabla 2A del suplemento de re- sultados). Aunque no se pidi ejecucin alguna para los est- mulos nuevos, las anomalas en su procesamiento podran afectar a la respuesta a las dianas. De hecho, tanto en los pa- cientes como en los individuos de comparacin, las correla- ciones entre la activacin a los estmulos nuevos y el tiempo de reaccin ante las dianas fueron bsicamente negativas. En los individuos de comparacin alcanzaron un mximo en la circunvolucin temporal superior bilateral y en el putamen, el tlamo y la precua izquierdos. En los pacientes, las correla- ciones negativas alcanzaron su mximo en las circunvolucio- nes cingular anterior izquierda y occipital superior, pero tam- bin se observaron correlaciones positivas que alcanzaron su mximo en la circunvolucin temporal superior izquierda. Asociacin con las medidas clnicas La asociacin entre la activacin y las puntuaciones resu- men de SANS y SAPS a nivel de vxels revelaron correlaciones tanto para los contrastes de dianas como para los de estmu- los nuevos. Para las dianas, con la SANS se observaron corre- laciones negativas, reflejo de sntomas de menor gravedad asociados con una activacin mayor, en las circunvoluciones temporal media y temporal superior derechas. Se constataron correlaciones positivas de la activacin frontal con las dianas, con la activacin mxima en las regiones frontal superior iz- quierda y frontoorbital medial derecha (tabla 2B del suple- mento de resultados). Se observaron correlaciones negativas con la SAPS en la regin frontal superior izquierda y la circun- volucin cingular derecha, mientras que las correlaciones po- sitivas slo se produjeron en la regin frontoorbital medial iz- ATENCIN VISUAL EN LA ESQUIZOFRENIA 348 Am J Psychiatry (Ed Esp) 10:6, Junio 2007 48 FIGURA 2. Regiones activadas frente a estmulos diana y nuevos en pacientes con esquizofrenia e individuos de comparacin, con reas de sola- pamiento a a Se muestran las coordenadas de nivel z. Las imgenes siguen la convencin radiolgica (hemisferio izquierdo a la izquierda del lector). Diana Nuevo Individuos de comparacin (n = 28) Pacientes con esquizofrenia (n = 22) Solapamiento 14 6 26 46 D I quierda. Para los estmulos nuevos, se produjeron correlacio- nes negativas con la SANS en la circunvolucin temporal su- perior y la nsula, mientras que las correlaciones positivas fue- ron mximas en la regin frontal superior izquierda. Las correlaciones entre la activacin para los estmulos nuevos y la SAPS fueron negativas para el caudado izquierdo, el puta- men y la precua. Fueron positivas para la regin frontal me- dia y la cua. Comentario Los pacientes con esquizofrenia y los participantes sanos presentaron una activacin cerebral regional robusta asociada temporalmente con la presentacin de las dianas. En concor- dancia con los estudios de RMf de atencin espacial (22, 23), ambos grupos incorporaron regiones temporales, parietales, cingulares y frontales. A pesar de tener una ejecucin equipa- rable, los pacientes slo activaron algunas de las regiones ac- tivadas por los individuos de comparacin. Tuvieron una ac- tivacin reducida en la circunvolucin temporal superior bilateral, el tlamo y los ganglios basales y regiones frontales superiores. Estas regiones son importantes en la integracin de las entradas sensoriales y la seleccin de respuesta (24) y se han relacionado con la esquizofrenia (5, 11). Dado que la ta- rea se facilit para equiparar el nivel de ejecucin de los pa- cientes y los individuos de comparacin, probablemente los diferentes patrones de activacin reflejan la utilizacin de es- trategias alternativas. La incapacidad de activar los circuitos cerebrales utilizados por los individuos sanos sera esperable si esos circuitos fueran disfuncionales. Esta incapacidad para la activacin podra provocar dficit de ejecucin en las tareas que exigieran ms atencin. En unas pocas regiones, concretamente el lbulo parietal inferior izquierdo, la nsula derecha y la circunvolucin fron- tal medial, los pacientes presentaron un aumento de la acti- vacin para las dianas frente a los individuos de comparacin. Los pacientes tambin activaron una regin cingular posterior derecha que los individuos de comparacin no activaron. Tanto los estudios de RMf (25, 26) como los de lesin focal (27) han vinculado el lbulo parietal inferior con la respuesta auditiva diana P300. Se ha informado de un aumento de la activacin del lbulo parietal inferior izquierdo y la circun- volucin frontal medial derecha en la esquizofrenia para la memoria de trabajo (28), dato que sugiere un sobreesfuerzo. La activacin de la nsula derecha se ha relacionado con la asuncin de riesgos durante las decisiones (29), mientras que la activacin de la circunvolucin cingular posterior se ha vinculado a la supresin de pensamientos y al control cogni- tivo (30). Los resultados sugieren que en la esquizofrenia el procesa- miento de la atencin est afectado por el aumento de las exi- gencias de la memoria de trabajo para completar incluso las tareas ms sencillas, combinado con una mayor asuncin de riesgos en las decisiones y la mayor necesidad de suprimir los pensamientos competidores. En concordancia con los infor- 49 Am J Psychiatry (Ed Esp) 10:6, Junio 2007 349 GUR, TURETSKY, LOUGHEAD ET AL. FIGURA 3. Imgenes de contraste de pacientes con esquizofrenia e individuos de comparacin frente a estmulos diana y nuevos a a La mayor activacin en los pacientes est representada por la escala azul, mientras que la mayor activacin en los individuos de comparacin est representada por la escala roja. Las imgenes siguen la convencin radiolgica (hemisferio izquierdo a la izquierda del lector). Diana Nuevo D I D I 0 6 12 44 22 2 26 20 Circunvolucin temporal superior Circunvolucin frontal inferior Circunvolucin occipital superior Circunvolucin frontal medial Lbulo parietal inferior Circunvolucin frontal superior Individuos de comparacin (n = 28) z = 3,78 z = 2,38 z > 1,64 z > 1,64 z = 2,80 z = 3,22 z > 1,64 z > 1,64 Pacientes con esquizofrenia (n = 22) Circunvolucin frontal medial Putamen Fusiforme Cua Putamen nsula Tlamo mes publicados sobre los circuitos neurales involucrados en la respuesta a los estmulos visuales nuevos (6, 7, 31), un sis- tema cerebral situado ms posteriormente respondi a su pre- sentacin. La activacin de las regiones occipitotemporales fue pronunciada, y en las regiones anteriores se observ acti- vacin slo en la circunvolucin frontal inferior derecha. Al contrario que las dianas, ante las cuales los pacientes activa- ron menos regiones y de manera menos robusta, frente a los estmulos nuevos los pacientes activaron casi todas las regio- nes activadas por los individuos de comparacin y algunas otras reas ms. Adems, la mayora de las diferencias entre grupos indica- ron una mayor activacin en los pacientes. En los pacientes, las regiones de activacin disminuida incluyeron la corteza vi- sual y el lbulo parietal inferior izquierdo, que se sobreactiva- ron ante las dianas. La activacin bilateral disminuida en la cua sugiere una menor movilizacin de las reas de activa- cin visual, mientras que la activacin disminuida en el lbulo parietal inferior sugiere una menor asignacin de recursos de atencin. En los pacientes se observ un aumento de la acti- vidad en las regiones occipitoparietales ante factores de dis- traccin nuevos, reflejo de un aumento de la activacin en la regin situada ms superiormente. La mayor activacin occi- pital en las regiones dorsales y en la circunvolucin fusiforme izquierda podra reflejar esfuerzos en el procesamiento visual de la disposicin espacial (32). Notablemente, los pacientes activaron dos regiones frontales, la circunvolucin frontal me- dia derecha y el lbulo parietal inferior izquierdo, no activa- das en los individuos de comparacin. Probablemente esto re- fleja un aumento de los esfuerzos de los pacientes por inhibir las respuestas ante los factores de distraccin en comparacin con los individuos normales, que haban inhibido la respuesta a dichos factores en etapas anteriores del procesamiento en el sistema visual posterior (11). Varias regiones se activaron tanto frente a las dianas como a los factores de distraccin: las circunvoluciones temporal su- perior derecha, occipital media derecha, frontal inferior iz- quierda y lingual. Es probable que estas reas medien la inte- gracin visuoespacial y las exigencias de atencin frente a ambos estmulos. Cmo el lbulo parietal inferior se activa tanto frente a las dianas como a los factores de distraccin, en los pacientes la reduccin de la activacin frente a las distrac- ciones, en el contexto de un aumento de la respuesta a las dia- nas del lbulo parietal inferior, podra reflejar una limitacin de los recursos que sirven a las necesidades en conflicto de la regulacin de las exigencias descendentes y la interferencia ascendente. Si se tienen en cuenta el patrn de activacin anormal y el fracaso de la activacin en la esquizofrenia, los dficit de atencin parece que se originan tanto a partir de una incorporacin insuficiente de las regiones necesarias para la conducta orientada a objetivos como de un sobreprocesa- miento de acontecimientos irrelevantes. Las correlaciones entre la activacin regional y el tiempo de respuesta proporcionan una validacin adicional a la nocin de que la activacin medida por la seal BOLD refleja la in- tervencin de un sistema neural que facilita el procesamiento de la atencin. En los individuos de comparacin, las princi- pales regiones activadas por el procesamiento de las dianas, es decir, la circunvolucin temporal superior bilateral, el l- bulo parietal inferior izquierdo, el tlamo, la circunvolucin cingular y la regin frontal media derecha, tambin muestran una facilitacin de la respuesta con un aumento de la activi- dad. Estas correlaciones indican que la activacin de esta red talamocortical facilita la respuesta ante las dianas en contex- tos de atencin. La atenuacin de estas correlaciones en los pacientes, a pesar de mostrar una ejecucin similar, sugiere la participacin de otros factores, que podran incluir los efectos de los medicamentos. Las correlaciones entre la respuesta hemodinmica ante los factores de distraccin y la eficiencia del procesamiento de las dianas sugiere la existencia de un vnculo. En los individuos de comparacin, la activacin ante los factores de distraccin, que pronosticaba un tiempo de respuesta ms breve ante las dia- nas, se produjo en regiones que tambin fueron activadas por las dianas. La nica excepcin fue la precua, que fue activada por los estmulos nuevos y pronosticaba una respuesta ms r- pida ante las dianas. Esto indica la existencia de una red que distingue entre los acontecimientos principales que exigen una respuesta y los factores de distraccin, y respalda la participa- cin de la precua en el procesamiento de los estmulos vi- suales nuevos de relevancia descendente (33). En los pacien- tes, la activacin de la circunvolucin cingular anterior y de la regin occipital superior ante los factores de distraccin ace- ler la respuesta ante la diana, mientras que la activacin de la circunvolucin temporal superior izquierda enlenteci las res- puestas. Esto respalda la implicacin de la circunvolucin tem- poral superior izquierda en la esquizofrenia (5). Las correlaciones entre las medidas de activacin y la gra- vedad de los sntomas tambin revelaron una especificidad re- gional. La mayor activacin de las regiones temporales dere- chas se asoci con sntomas negativos ms leves, mientras que la mayor activacin frontal bilateral se asoci con una mayor gravedad de los sntomas. Las correlaciones para las regiones temporales son compa- tibles con las diferencias de la activacin entre grupos. Como los pacientes tienen una activacin temporal disminuida, la normalizacin de la activacin pronostic sntomas de menor gravedad. Para las regiones frontales, la activacin se asoci con sntomas ms negativos, aunque los pacientes presentaron una sobreactivacin de la regin frontal media derecha y una infraactivacin de la regin frontal superior izquierda. Esto su- giere que los sntomas negativos se asocian con una mayor ne- cesidad de incorporar regiones frontales para la deteccin de dianas. Para los factores de distraccin, las correlaciones de la SANS con la activacin temporal tambin fueron negativas, y con la activacin frontal fueron positivas. Para la SAPS, la acti- vacin de las regiones frontales ante las dianas y los factores de distraccin se asoci con menos sntomas, al igual que la acti- vacin de la circunvolucin cingular anterior ante las dianas y de los ncleos basales y la precua ante los factores de dis- traccin. As pues, la activacin frontal presagia perfiles de sn- tomas positivos menos graves y un aumento de los sntomas negativos. Quizs la incorporacin de regiones frontales en la deteccin de dianas indique dificultades de ejecucin asocia- das con los sntomas negativos, mientras que la incorporacin de regiones frontales en respuesta a factores de distraccin tal vez ponga de manifiesto un procesamiento excesivo de infor- macin irrelevante, que media sntomas positivos. Aunque se requieren medidas electrofisiolgicas y de RMf paralelas para examinar directamente esas relaciones, nues- tros resultados sugieren sustratos metablicos potenciales para la respuestas visual P300 y sus anomalas en la esquizo- frenia. Probablemente, las respuestas visuales P3a y P3b tie- nen generadores diferenciados pero parcialmente solapados, y el lbulo parietal inferior, la circunvolucin temporal supe- rior y las reas visuales de asociacin proporcionan un sistema ATENCIN VISUAL EN LA ESQUIZOFRENIA 350 Am J Psychiatry (Ed Esp) 10:6, Junio 2007 50 que responde a la desviacin de los estmulos con indepen- dencia de que stos sean dianas o factores de distraccin nue- vos. En los estudios electrofisiolgicos de la respuesta P300 au- ditiva y visual se han involucrado estas regiones. Del mismo modo, las regiones que se activan especficamente con las dia- nas y los estmulos nuevos se han relacionado con la genera- cin de P3b y P3a, respectivamente (26-28). Sin embargo, en la esquizofrenia, las respuestas P3a y P3b reducidas podran estar causadas por mecanismos diferentes. La respuesta P3b disminuida parece ser el resultado del fracaso de la incorpo- racin de regiones que la generan debido a una respuesta me- nos robusta ante la diana. En cambio, en la esquizofrenia, la reduccin de la magnitud de P3a podra tener relacin con la sobreactivacin de regiones que no intervienen en las perso- nas sanas, que atenan su propagacin. Cabe destacar que el lbulo parietal inferior izquierdo, supuestamente relacionado en la generacin de P3a y de P3b, estaba sobreactivado para las dianas en los pacientes, pero infractivado para los factores de distraccin. El presente estudio tiene varias limitaciones. Los pacientes eran estables, estaban levemente sintomticos y reciban me- dicacin. Nuestros resultados positivos alientan una evalua- cin ms sistemtica de tales factores, incluyendo estudios en animales para aclarar los efectos de los medicamentos sobre la respuesta ante las dianas y los estmulos nuevos. Nosotros empleamos una modalidad visual, ms susceptible de ser estudiada mediante RMf. La mayora de los estudios electrofi- siolgicos han examinado la modalidad auditiva, que en la es- quizofrenia podra tener anomalas ms amplias. La posibili- dad de generalizacin de nuestros resultados a otras dianas visuales y estmulos nuevos tambin debe investigarse con ma- yor profundidad. Por ejemplo, para asegurar que los estmulos nuevos fueran captadores de la atencin, utilizamos estmu- los complejos. Aunque equiparamos las dianas y los estmulos nuevos basndonos en su tamao y luminosidad, esta dimen- sin requiere una examinacin ms profunda manipulando la complejidad relativa de las dianas y los factores de distraccin. Por ejemplo, pueden usarse factores de distraccin familiares que tengan la misma complejidad que las dianas. A pesar de estas limitaciones, los resultados demuestran efectos robustos de la deteccin de dianas y el procesamiento de estmulos nuevos en pacientes e individuos de compara- cin, pero con varias diferencias dignas de atencin. Nuestro estudio simula una situacin en la que se pide a un individuo que preste atencin a un acontecimiento infrecuente concreto mientras se lo distrae de manera intermitente con aconteci- mientos captadores de la atencin pero irrelevantes. Obser- vamos que ante las dianas los pacientes presentaban una dis- minucin de la activacin en regiones clave, mientras que ante factores de distraccin nuevos sobreactivaban varias regiones. En general, la activacin apropiada de las redes que regulan el procesamiento de dianas y estmulos nuevos se asoci con una ejecucin ms rpida y, con los pacientes, con sntomas de me- nor gravedad. Estos resultados alientan la realizacin de un mayor esfuerzo para examinar el procesamiento atencional y preatencional en la esquizofrenia mediante RMf con provo- cacin endgena. Recibido el 14 de febrero de 2006; revisiones recibidas el 19 de abril y el 19 de ju- nio de 2006; aceptado el 20 de junio de 2006. Procedente de Departments of Psy- chiatry, Radiology, and Biostatistics, University of Pennsylvania School of Medicine. Financiado mediante las subvenciones MH-64045 y M01-RR-0040 del NIMH. Todos los autores declaran la ausencia de conflictos de inters. Bibliografa 1. Braff DL: Information processing and attention dysfunctions in schizophrenia. Schizophr Bull 1993; 19:233259 2. Lee J, Park S: Working memory impairments in schizophrenia: a meta-analysis. J Abnorm Psychol 2005; 114:599611 3. Mathalon DH, Ford JM, Pfefferbaum A: Trait and state aspects of P300 amplitude reduction in schizophrenia: a retrospective longitudinal study. Biol Psychiatry 2000; 47:434449 4. 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