La pregabalina para el tratamiento del trastorno de

ansiedad generalizada
La pregabalina es eficaz tanto en el tratamiento agudo como en la prevencin de
recadas en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada. Tambin, es eficaz
como terapia adyuvante cuando el tratamiento antidepresivo no es totalmente
eficaz.

Dres. Baldwin D, Ajel K, Rafiq R y colaboradores
SIIC
Neuropsychiatric Disease and Treatment 9:883-892, 2013

Introduccin

El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) es una enfermedad que se
caracteriza por preocupaciones constantes y excesivas. Los pacientes tienen
sntomas fsicos y psicolgicos de ansiedad, como dificultad para concentrarse,
irritabilidad, tensin muscular, trastornos del sueo e inquietud. Tambin, es
comn la presencia de cefaleas y algias generalizadas. Los pacientes con TAG se
suelen preocupar por la salud, la familia, las relaciones, el trabajo, el dinero, como
las personas no ansiosas, pero tambin tienen mltiples preocupaciones sobre
cuestiones menores. El TAG es frecuente en la sociedad con una prevalencia del
1.7% a 3.4% en Europa. Adems, es habitual en la prctica clnica y es uno de los
trastornos de ansiedad ms frecuentes en los adultos mayores. El TAG es comn
en las consultas de atencin primaria y est relacionado con un mayor uso de los
servicios de salud. La comorbilidad con depresin y otros trastornos de ansiedad
es muy alta. El TAG y la depresin provocan grados similares de discapacidad y
los pacientes con ambos trastornos tienen mayor discapacidad y un curso
prolongado y grave. El TAG puede empeorar el curso de la enfermedad
cardiovascular. Adems, est asociado con experiencias traumticas durante la
infancia y comparte un origen gentico en comn con la depresin y con los
rasgos de neuroticismo.
Tratamientos actuales para el TAG

Los estudios aleatorizados y controlados han demostrado que los inhibidores
selectivos de la recaptacin de serotonina y los inhibidores de la recaptacin de
serotonina y norepinefrina son eficaces para tratar el TAG. Tambin, la
imipramina, la trazodona y la agomelatina demostraron eficacia para este
trastorno. Otros frmacos recomendados son algunas benzodiazepinas, la
buspirona y algunos antipsicticos, como la quetiapina y la trifluoperazina. Los
beta bloqueantes se utilizan en los consultorios de atencin primaria para tratar
los sntomas fsicos de la ansiedad, pero son poco eficaces en el tratamiento del
TAG.

En Europa y en los EE.UU., la pregabalina est aprobada para el tratamiento del
dolor neuroptico y como terapia adyuvante para las crisis epilpticas parciales
con generalizacin o sin sta. En los EE.UU., tambin est aprobada para el
tratamiento de la fibromialgia, mientras que, en Europa, est aprobada para el
TAG, tanto para el tratamiento a corto como a largo plazo.

Esta revisin efectu una actualizacin en el perfil farmacolgico y el mecanismo
de accin de la pregabalina, su potencial de abuso y la eficacia y la tolerabilidad
en los pacientes con TAG. Existen estudios controlados y aleatorizados que
demostraron que la pregabalina es eficaz tanto en el tratamiento agudo como en
la prevencin de recadas en el TAG. Tambin, es eficaz como terapia adyuvante
cuando el tratamiento antidepresivo no es eficaz.
Los efectos ansiolticos de la pregabalina

La pregabalina demostr eficacia en pacientes con TAG y con ansiedad social. Al
igual que otras sustancias ansiolticas, la administracin de pregabalina demostr
disminuir la activacin de la nsula anterior izquierda y la amgdala izquierda en
voluntarios sanos luego de estmulos visuales cargados emocionalmente. La
pregabalina es una molcula con una estructura similar al neurotransmisor cido
gama aminobutrico (GABA). Su mecanismo de accin no est relacionado con el
GABA, sino que sus efectos ansiolticos estn asociados con su afinidad por la
subunidad alfa2delta de los canales calcio dependiente del voltaje en las neuronas
presinpticas sobreexcitadas y, de esta manera, reduce la liberacin de los
neurotransmisores excitatorios como el glutamato.

Los estudios realizados con pregabalina demostraron que es eficaz tanto en el
tratamiento agudo como en la prevencin de recadas. En pacientes que no
responden a los tratamientos para el TAG con antidepresivos, los estudios
encontraron que la pregabalina es til como frmaco coadyuvante en comparacin
con los antidepresivos solos. La ventaja de la pregabalina sobre los antidepresivos
es su rpido efecto de accin, ya que disminuye la ansiedad en horas en
comparacin con las semanas necesarias para el comienzo de accin de los
antidepresivos.

En relacin a cunto se debe esperar para observar si el paciente va a responder
o no al tratamiento, los estudios sugieren que, a las 2 semanas, si el paciente no
mejor con pregabalina, ya es probable que no lo haga en comparacin con las 4
semanas que se debe esperar con los antidepresivos.
Efectos de la pregabalina en los sntomas depresivos, somticos y del
sueo

La comorbilidad entre depresin y TAG es frecuente. La pregabalina en dosis de
150 mg a 600 mg fue eficaz en aliviar la sintomatologa depresiva. La pregabalina
tambin fue eficaz en disminuir la gravedad de los sntomas cardiovasculares,
respiratorios, musculares y gastrointestinales de los pacientes con TAG. Muchos
pacientes con TAG tienen trastornos del sueo e insomnio; en dosis entre 300 mg
y 600 mg por da, el tratamiento con pregabalina estuvo relacionado con una
reduccin significativa de los problemas del sueo. La pregabalina fue superior
tanto al placebo como a la venlafaxina de liberacin prolongada para disminuir los
trastornos del sueo.
Tolerabilidad, seguridad y potencial de abuso de la pregabalina

El tratamiento con pregabalina es bien tolerado en dosis entre 150 mg a 600 mg.
La mayora de los efectos adversos fueron leves a moderados en gravedad,
aunque el mareo y la somnolencia fueron descriptos como graves en el 2% de los
pacientes. La mayora de los efectos adversos aparece en la primera semana y
luego tienden a remitir dentro de las 3 primeras semanas de tratamiento. El
potencial de aumentar de peso es una preocupacin en los pacientes en los
tratamientos a largo plazo con antidepresivos y agentes ansiolticos. En una
revisin se observ que el aumento de peso sucedi en el 4% de los pacientes en
tratamiento con pregabalina en comparacin con el 1.4% de los individuos que
recibieron placebo. Los sntomas de euforia se observaron en algunos pacientes
en los ensayos clnicos con pregabalina, con lo cual se debe evaluar su potencial
de abuso.
Conclusin

El TAG es un trastorno frecuente, discapacitante y que tiende a la cronicidad. La
pregabalina es eficaz para su tratamiento agudo y para prevenir las recadas, y es
tan til como algunas benzodiazepinas y la venlafaxina. Es eficaz para disminuir
los sntomas fsicos y psicolgicos de la ansiedad, mejorar el sueo y reducir los
sntomas depresivos. En los consultorios de atencin primaria es til para tratar
los sntomas somticos de la ansiedad.

Como con todos los psicofrmacos, se recomienda el control de su uso por el
potencial de abuso que puede provocar en los sujetos en tratamiento.
Trastorno de ansiedad generalizada: utilidad de
Pregabalina
La pregabalina result ms eficaz que el placebo para el tratamiento de los
sntomas psquicos y somticos.

Rickels K, Pollack M, Pande A y colaboradores
*Resumen objetivo elaborado por el SIIC
Archives of General Psychiatry 62(9):1022-1030, Sep 2005. Pregabalin for
Treatment of Generalized Anxiety Disorder: A 4-Week, Multicenter, Double-
Blind, Placebo-Controlled Trial of Pregabalin and Alprazolam

NDICE
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Uso de la Pregabalina para el Tratamiento del Trastorno de Ansiedad
Generalizada. Un Estudio de 4 Semanas, Multicntrico, Doble Ciego,
Controlado con Placebo Acerca del Pregabalin y del Alprazolam.
Introduccin y objetivos

El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) es una de las enfermedades
psiquitricas ms frecuentes, con una prevalencia muy elevada en el mbito
de la atencin primaria, lo que refleja el grado de utilizacin de servicios de
salud asociado con este trastorno. El cuadro se caracteriza principalmente
por la presencia de sntomas psquicos de ansiedad, tensin y
preocupacin. Adems, pueden observarse sntomas autonmicos,
musculoesquelticos, gastrointestinales y respiratorios. Los pacientes
refieren principalmente sntomas somticos e insomnio. La enfermedad, de
carcter crnico, en general comienza alrededor de los 20 aos y dura ms
de una dcada. Su cronicidad se asocia con niveles significativos de
discapacidad funcional y deterioro de la calidad de vida, comparables con lo
observado en los pacientes con trastorno depresivo mayor.

La pregabalina es un anlogo estructural del cido g-aminobutrico, eficaz
para el tratamiento de diversas entidades, entre las cuales se incluira el
TAG. Su absorcin es rpida, tiene una cintica lineal y no se une a
protenas. Se elimina principalmente por el rin y no inhibe a las enzimas
del complejo enzimtico citocromo P450. Este frmaco constituye una nueva
clase de ansioltico para el tratamiento del TAG, con un mecanismo de
accin diferente al del resto de las drogas. Se une a la subunidad a2-d de los
canales de calcio activados por voltaje y acta como un inhibidor
presinptico de la liberacin de varios neurotransmisores excitatorios. Esta
unin produce efectos ansioltico, analgsico y anticonvulsivante.

El objetivo del presente estudio multicntrico, efectuado a doble ciego y
controlado con placebo, fue evaluar la hiptesis de que la pregabalina es
rpidamente efectiva para el tratamiento de los sntomas de ansiedad de los
pacientes con TAG. Se emple alprazolam como comparador activo, dado
que es el ansioltico prescrito con mayor frecuencia en pacientes con TAG
en los EE.UU.


Pacientes y mtodos

Se compar la eficacia y tolerabilidad de 300, 400 o 600 mg/da de
pregabalina con las de 1.5 mg/da de alprazolam para el tratamiento de los
pacientes con TAG. La duracin del tratamiento fue de 4 semanas, seguidas
por un perodo de interrupcin de 1 semana, durante la cual los pacientes no
recibieron ninguna droga y fueron evaluados para la deteccin de sntomas
de discontinuacin. Las dosis de pregabalina y alprazolam fueron
aumentadas de manera progresiva.

Los participantes tenan 18 aos como mnimo y reunan los criterios de
TAG incluidos en la Cuarta Edicin del Manual Diagnstico y Estadstico de
los Trastornos Mentales (DSM-IV). El diagnstico se efectu mediante la
Mini-International Neuropsychiatric Interview. Adems, los puntajes iniciales
de la Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) y la Covi Anxiety Scale deban
ser iguales o mayores de 20 y 9, respectivamente. La deteccin sistemtica
consisti en la evaluacin de los antecedentes psiquitricos y del estado
actual, y en la aplicacin de las escalas mencionadas y de la Raskin
Depression Scale. Se efectu una evaluacin mdica completa,
electrocardiograma y exmenes de laboratorio.

La determinacin principal de la eficacia fue el cambio promedio en el
puntaje total de la HAM-A. En segundo lugar, se tuvieron en cuenta los
resultados de la Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D), de la Clinical
Global Impression Improvement Scale (CGI-I) y de la Endicott Work
Productivity Scale (EWPS). Esta ltima escala se emple para evaluar la
calidad de vida. La seguridad y tolerabilidad del tratamiento se determinaron
por los efectos adversos observados o referidos espontneamente por los
pacientes. Adems, se registr el uso de medicacin concomitante y la
adhesin al tratamiento. La Physician Withdrawal Checklist (PWC) se utiliz
para evaluar los sntomas de abstinencia a las benzodiazepinas.

Resultados

La distribucin aleatoria incluy a 454 pacientes. No se observaron
diferencias de importancia entre los grupos en las caractersticas
demogrficas y clnicas. Al finalizar el estudio, una cantidad
significativamente mayor de pacientes haban sido tratados con 300 mg/da
de pregabalina en comparacin con los que recibieron alprazolam, placebo o
600 mg de pregabalina. No se observaron diferencias significativas entre los
pacientes que continuaron el estudio y los que lo abandonaron.

De acuerdo con el puntaje de la HAM-A y las determinaciones secundarias
efectuadas, las 3 dosis de pregabalina y el alprazolam tuvieron eficacia
significativamente superior al placebo. Una cantidad significativamente
superior de pacientes tratados con 300 y 600 mg/da de pregabalina
respondi al tratamiento en comparacin con los pacientes que recibieron
placebo. Segn los resultados de la CGI-I, los pacientes tratados con
alprazolam presentaron un ndice de respuesta significativamente superior
respecto de aquellos que recibieron placebo. En cuanto a los pacientes
tratados con 450 mg/da de pregabalina, se observ una diferencia
significativa en comparacin con los que recibieron placebo. Los resultados
de la CGI-I y de la HAM-A sealaron que una cantidad significativamente
superior de pacientes tratados con 300 mg de pregabalina respondi al
tratamiento en comparacin con los que recibieron alprazolam.

Tanto la pregabalina como el alprazolam tuvieron eficacia significativamente
superior en comparacin con el placebo desde la primera semana de
tratamiento. Asimismo, las dosis de 300 mg y 600 mg de pregabalina
resultaron significativamente superiores desde la primera semana respecto
del alprazolam. No se hallaron datos a favor de la aparicin de depresin
relacionada con la administracin de los frmacos. Todos los tratamientos
se asociaron con reduccin estadsticamente significativa del puntaje de la
HAM-D en comparacin con el placebo. En cuanto a los resultados de la
EWPS, slo la administracin de 600 mg de pregabalina se asoci con
mejora significativa de la productividad laboral en comparacin con el
placebo. No obstante, la administracin de 450 mg alcanz un nivel de
tendencia estadstica.

En general, la administracin de 300, 450 o 600 mg/da de pregabalina fue
bien tolerada, con un porcentaje de abandono del tratamiento por efectos
adversos del 3%, 8% y 15%, respectivamente; este porcentaje fue del 14% en
el grupo de alprazolam y del 10% en el de placebo. Los efectos adversos
ms frecuentes fueron somnolencia, mareos y xerostoma, de carcter leve a
moderado. El aumento ponderal medio para los pacientes tratados con 300,
450 o 600 mg/da de pregabalina, alprazolam o placebo fue de 1.1, 1.4, 1.9,
0.9 y 0.1 kg, respectivamente. La diferencia para todos los grupos tratados
con frmacos en comparacin con los que recibieron placebo fue
estadsticamente significativa. No se observaron efectos adversos
relacionados con el tratamiento en los resultados de la evaluacin
electrocardiogrfica, clnica o de laboratorio.

Con respecto a la PWC, durante la primera visita el puntaje medio fue similar
entre todos los grupos. Se observ lo mismo en la segunda visita de
seguimiento, con excepcin de los pacientes tratados con 600 mg/da de
pregabalina, quienes presentaron un puntaje ms elevado. De acuerdo con
el anlisis post hoc del puntaje de la HAM-A, slo 3 pacientes presentaron
ansiedad de rebote.

Discusin

Los resultados del presente estudio sealan que la pregabalina tiene una
efectividad comparable a la del alprazolam en el tratamiento de los pacientes
con TAG. El efecto ansioltico de la pregabalina fue rpido, dado que se
observ en la primera semana de tratamiento. Adems, la droga se asoci
con mejora significativa en el puntaje de sntomas fsicos y somticos de la
HAM-A. Estas caractersticas distinguen a la pregabalina del alprazolam.
Este ltimo agente no fue eficaz en la reduccin de los sntomas somticos
en la primera semana de tratamiento. Hasta el momento, no se conoce otro
agente ansioltico con una eficacia equivalente o con un inicio de accin
ms temprano en comparacin con una benzodiazepina de potencia elevada.
Cabe destacar que la dosis de alprazolam empleada en el presente estudio
fue similar a la dosis promedio utilizada en el mbito de la atencin primaria.
En consecuencia, la administracin de una dosis diaria superior no sera
clnicamente aceptable.

Debido a que no se une a las protenas ni inhibe a las enzimas del citocromo
P450, la pregabalina tiene un perfil de interaccin con otras drogas
favorable. La interrupcin del tratamiento por efectos adversos aument a
medida que se increment la dosis de pregabalina. No obstante, la dosis
ms baja result eficaz, sin que se observaran beneficios adicionales con su
aumento. En cuanto a los efectos adversos, la mayora fueron leves a
moderados y de tolerancia rpida. La pregabalina en dosis de 300 mg se
asoci con aumento ponderal similar al observado con alprazolam. A
diferencia de lo hallado ante la discontinuacin abrupta del tratamiento con
dosis elevadas de benzodiazepinas, la interrupcin del tratamiento con
pregabalina no se asoci con ansiedad de rebote. De acuerdo con los
resultados, la mayora de los pacientes prefieren recibir la dosis de 300
mg/da de pregabalina, que tiene eficacia similar a la de dosis superiores.

En conclusin, la administracin de 300 a 600 mg/da de pregabalina tiene
efecto ansioltico. No obstante, la dosis de 300 mg/da es la ms eficaz y
mejor tolerada.

Institucion : University of Pennsylvania, Filadelfia, EE.UU.; University of
Pennsylvania, Filadelfia, EE.UU.; Pfizer Global Research and Development,
Ann Arbor, EE.UU.
Keywords: Pregabalin, generalized anxiety disorder, psychic symptoms,
somatic symptoms
Palabras Claves : Pregabalin, trastorno de ansiedad generalizada, sntomas
psquicos, sntomas somticos
Autoevaluacin
Intr. Autoevaluacion: El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) es una de
las enfermedades psiquitricas ms frecuentes y tiene una prevalencia muy
elevada en el mbito de la atencin primaria, lo cual refleja el grado de
utilizacin de servicios de salud asociado con este trastorno.
Autoevaluacion: Seale la opcin correcta con respecto al tratamiento con
pregabalin de los pacientes con trastorno de ansiedad generalizada:
Resp. 1: Unicamente la administracin de ms de 600 mg/da tiene un efecto
ansioltico.
Resp. 2: La dosis de 300 mg/da es la ms eficaz y mejor tolerada.
Resp. 3: La dosis de 450 mg/da es la ms eficaz y mejor tolerada.
Resp. 4: La administracin de 300 a 600 mg/da de pregabalin no tiene un
efecto ansioltico significativo.
Resp. 5: Ninguna opcin es correcta.
Resp. Correcta: 2
Fundamentos: La administracin de 300 a 600 mg/da de pregabalin tiene un
efecto ansioltico. No obstante, la dosis de 300 mg/da es la ms eficaz y
mejor tolerada.