1

PROCESO LADME
La farmacocintica estudia los procesos y factores que determinaran la cantidad
de frmaco existente en el sitio en que debe ejercer su efecto biolgico en cada
momento, a partir de la aplicacin del frmaco sobre el organismo vivo. A los
procesos responsables de que se alcancen ciertas concentraciones tanto en
fluidos como en tejidos son conocidos como ciclo LADME:
Liberacin
Absorcin
Distribucin
Metabolizacin
Excrecin
Los procesos del ciclo LADME sern estudiados desde dos puntos de vista:
a.-Cualitativo: caractersticas de absorcin, administracin, distribucin,
metabolizacin y excrecin.
b.- Cuantitativo: velocidad a la que se producen los mecanismos de absorcin,
administracin, distribucin, metabolizacin y excrecin.
1.- EL CICLO LADME:
1.1.-Liberacin.-Al consumir un frmaco en forma de cpsula o de comprimido
(va oral) lo primero que tiene que hacer es disgregarse, hacerse soluble para
poder ser absorbido. Esta fase no nos interesa por ahora.
1.2.-Absorcin.-Es el paso del frmaco desde el sitio de administracin hasta el
compartimento plasmtico, atravesando una serie de membranas. Una vez en el
plasma, la mayora de los frmacos tienen afinidad por las protenas plasmticas,
2

generalmente por la albmina. Dependiendo del frmaco se unir a ella una
determinada fraccin, por lo que en el plasma encontraremos una fraccin de
frmaco libre y otra de frmaco ligado a protenas plasmticas, las cuales estarn
en equilibrio.
1.3.-Distribucin.-Es la salida del frmaco del compartimento plasmtico hacia
los tejidos. La fraccin ligada a albmina no atravesar el endotelio (el peso y
tamao molecular de la albmina es demasiado grande), por lo que slo pasar a
los tejidos el frmaco libre. Este paso hacia los tejidos hace que disminuya la
fraccin libre, aumentado la proporcin de ligada. Para mantener el equilibrio entre
ambas fracciones se produce la separacin de cierta cantidad de frmaco ligado a
protenas plasmticas quedando como frmaco libre.
1.4.-Metabolizacin.-Algunos tejidos metabolizan productos endgenos y tambin
frmacos. El principal es el heptico, por eso se le denomina tambin rgano
biotransformador. A los hepatocitos accede el frmaco libre y por la accin
enzimtica se obtiene un producto menos activo y ms fcil de eliminar llamado
metabolito que sale a plasma. As se puede encontrar en este momento en
plasma: frmaco libre, ligado a protenas plasmticas, y metabolizado.
1.5.-Excrecin.-Es la eliminacin de frmaco libre y metabolitos de ste. El
principal rgano excretor es el rin. (Otros ejemplos de vas excretoras son la
biliar, la pulmonar, o la lctea). El ciclo LADME es un proceso dinmico por lo que
la concentracin plasmtica de frmaco no es constante.
Por ejemplo: Si administramos una cpsula por va oral tiene que liberarse para
poder ser absorbida. Conforme se va absorbiendo va aumentando la
concentracin del frmaco en plasma. Una parte ser distribuida, lo que reduce la
3

concentracin plasmtica, y a medida que avance el ciclo una parte ser
metabolizada, saliendo su metabolito a plasma. Por ltimo ser eliminado, lo que
reduce la concentracin plasmtica. Habr un momento en el que coexistan
absorcin, distribucin, metabolizacin e incluso excrecin.
2.-Curvas de niveles plasmticos: Estas curvas representan los cambios que va
sufriendo la concentracin del frmaco en plasma a lo largo del tiempo desde que
se administra hasta que se elimina al exterior totalmente. Esta evolucin depende
del ciclo LADME (liberacin, absorcin, distribucin, metabolizacin y excrecin).
Tras administrar el frmaco al paciente vamos haciendo mediciones de
concentracin plasmtica, a travs de extracciones de sangre y con aparatos para
la medicin de concentracin cada cierto periodo de tiempo.
Con los datos obtenidos, conociendo el tiempo y la concentracin, realizamos la
curva de niveles plasmticos terica. Si el frmaco se administra va intravenosa
(parenteral) no necesita absorcin, entrando directamente al compartimento
plasmtico, por lo que la concentracin plasmtica ser mxima en t0 (momento
de administracin). Tendremos como resultado la siguiente grfica:

Fig.N1.- Curvas de niveles plasmticos (Concentracin Vs. Tiempo)
4

Si el frmaco se administra va oral (absorcin enteral), al principio la
concentracin del frmaco en plasma es cero. Segn pasa el tiempo la
concentracin se va incrementando (absorcin) hasta el techo mximo a partir del
cual disminuye (excrecin) hasta desaparecer. La grfica que obtenemos es la
siguiente:

Fig.N2.- Curvas de niveles plasmticos (Concentracin Vs. Tiempo)
a.- Concentracin mxima (Cmx): Como su propio nombre indica es la
concentracin mxima que alcanza el frmaco a nivel plasmtico.
b.- Tiempo mximo (Tmx): Tiempo que tarda el frmaco en alcanzar la
concentracin mxima. En el caso de administracin intravenosa es 0.
c.- Concentracin mnima eficaz (CME): La concentracin mnima necesaria que
tiene que alcanzar el frmaco en plasma para que comience a ejercer sus efectos
teraputicos. Por debajo de esta concentracin el frmaco no ejercer ningn
efecto farmacolgico.
5

d.- Concentracin mnima txica (CMT): Concentracin a partir de la cual se
inicia un efecto txico del frmaco. El cociente entre el valor de la CMT y el de la
CME se conoce como ndice teraputico.
Cuanto mayor sea este ndice ms seguro es el frmaco. Si el ndice teraputico
es pequeo habr que tener cuidado al variar la dosis, haciendo controles cada
cierto tiempo para controlar los posibles efectos txicos.
Ejemplos de frmacos con ndice teraputico pequeo son: anti esquizofrnicos,
antiepilpticos, cardiotnicos (como por ejemplo la digoxina, un digitlico para el
tratamiento de la insuficiencia cardiaca), anticoagulantes (acenocumarol, conocido
comercialmente como Sintrom), etc.


Fig.N3.-Concentracion Vs. Tiempo

6

e.- Perodo de latencia: tiempo que trascurre desde que se administra el frmaco
hasta que comienza a ejercer su efecto teraputico.


Fig.N4: Periodo de Latencia (Concentracin Vs. Tiempo)









7

DISTRIBUCIN

1.-LA DISTRIBUCIN DEL FRMACO DEPENDE DE DIFERENTES
FACTORES.-La mejor o peor distribucin de un frmaco depende de sus
caractersticas fisicoqumicas (grado de liposolubilidad o tamao molecular por
ejemplo) y de la irrigacin del rgano diana.
El frmaco unido a protena no se puede distribuir ms all del rbol vascular. El
frmaco libre hidrosoluble puede llegar a los intersticios pasando entre las clulas
endoteliales de los capilares, pero no pueden atravesar posteriormente la
membrana plasmtica, as que se resignan a quedar en el espacio intersticial. Los
frmacos liposolubles pueden atravesar las clulas endoteliales de los capilares y
la membrana plasmtica llegando al citosol. De esta manera, podremos describir
varios patrones de distribucin de frmacos:
1. Los frmacos que se unen mucho a protenas plasmticas. Tienden a
permanecer mucho tiempo en el compartimiento endotelio vascular.
2. Los frmacos liposolubles, que se distribuyen muy fcilmente por todos los
tejidos.
3. Los de distribucin no homognea.
4. Frmacos con afinidad por protenas tisulares especficas. ste es el patrn de
distribucin caracterstico de muchos frmacos cardacos como los digitlicos.
Como ya se dijo, la irrigacin tisular influye en la distribucin del frmaco. En los
tejidos con mayor irrigacin los frmacos llegan ms fcilmente. Entre los rganos
con esta caracterstica destacan el hgado (1350 ml/min), el rin (1100 ml/min) o
8

el pulmn (5000 ml/min), por el contrario, la piel o la grasa se caracterizan por su
menor irrigacin.
2.-VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIN.-Es el volumen de lquido corporal
en el que queda disuelto el frmaco y es caracterstico de cada frmaco. Refleja la
mayor o menor distribucin del frmaco, muy til en la prctica Clnica, ya que
segn el efecto teraputico buscado deber tener mayor o menor volumen
aparente de distribucin.
Es aparente porque medimos nicamente el frmaco disuelto y no tenemos en
cuenta aquel que se pueda encontrar unido a protenas del plasma y de los
tejidos. Si asumimos tericamente que el organismo est formado por un solo
compartimiento, al administrar una dosis determinada de un frmaco (Q),
conociendo la concentracin plasmtica de dicho frmaco (Cp) podremos calcular
el volumen en el que se encuentra distribuido en ese momento (V). Esto sera el
volumen aparente de distribucin para ese tiempo en concreto.

Sin embargo, inmediatamente despus de administrar el frmaco, en t = 0, la
cantidad de frmaco (Q) sera la dosis administrada (D), sin prdidas por salidas
del frmaco del plasma, sin uniones a protenas de ningn tipo.
Sera absolutamente la dosis. Sin embargo en t = 0 no podemos saber la
concentracin plasmtica del frmaco (C0) porque an no se ha distribuido. Si
conociramos C0 de un frmaco obtendramos un volumen de distribucin NO
aparente. Para calcularlo hay que ir extrayendo sangre del paciente e ir midiendo
la concentracin del frmaco (independientemente de la va por la cual haya sido)
9

en distintos tiempos, y extrapolar los valores a una curva Cpt. Con los datos
obtenidos podramos obtener una grfica como la que sigue:

Fig.N5.-Concentracion plasmtica Vs. Tiempo
Como se ha comentado, esto no permite conocer la C0, que es el valor que nos
falta. La manera de calcular la esto es convertir esta curva en una recta y
obtenerlo por extrapolacin. De esta forma conseguiremos un valor terico (puesto
que en realidad el frmaco no se ha distribuido) para la C0. Para convertir la curva
en una recta de regresin calculamos logCp y as tendremos esta grfica:
Fig.N6.-Log.CP Vs Tiempo
3.-VOLUMEN DE DISTRIBUCIN.-Con este nuevo dato s que podemos conocer
cunto es el volumen de lquido corporal en el que el frmaco se va a disolver,
10

evitando las prdidas por salida del frmaco del torrente sanguneo y aquellas
producidas por la unin a protenas.
Dicho valor se obtiene mediante la sustitucin de los valores Q por D (la dosis), y
Cp por C0:

Ahora bien, como todos debemos saber ya a estas alturas, el organismo humano
est formado por los compartimentos citados en el punto anterior. Es aqu donde
podemos ver la importancia del Vd de cada frmaco: El frmaco podr alcanzar un
compartimento siempre y cuando haya conseguido distribuirse completamente por
el compartimento anterior.

Segn esto y de forma mucho ms grfica podemos ver los siguientes modelos de
distribucin de frmacos:
Un frmaco de Vd = 4 l, quiere decir que slo ha alcanzado el compartimento
plasmtico. Este tipo de frmacos sern de alto peso molecular y se denominan
frmacos tipo expansores plasmticos.
11


Un frmaco con un Vd = 11 l no ha alcanzado el interior celular, pero s el
compartimento extracelular. Podemos deducir que se trata de un frmaco
hidrosoluble.

Un frmaco con un Vd = 40 l, alcanzar todos los compartimentos incluido el
interior de la clula, ser un frmaco liposoluble.

Hay frmacos con especial afinidad por protenas de determinados tejidos, como
los cardiotnicos. Este tipo de frmacos quedan mucho tiempo unidos a estas
protenas por las que tienen alta afinidad.
Cuando calculemos el volumen aparente de distribucin de estos frmacos
obtendremos valores como Vd = 400 l. Estos valores tan altos para Vd, se deben a
que la concentracin plasmtica del frmaco, o sea, Co es muy baja. Al disminuir
mucho el denominador en la ecuacin Vd = D / C0, el valor de Vd aumenta.
12

Resumiendo, con Vd podemos conocer:
Cmo se va a distribuir el frmaco.
Dnde va a llegar.
A qu velocidad.
4.-ACCESO DE FRMACOS A TEJIDOS ESPECIALES.- Hay dos rganos que
hay que considerar a la hora de la distribucin de los frmacos a travs
de ellos. Son el sistema nervioso central y la placenta.
4.1.-S.N.C.-Aqu se encuentra la barrera hematoenceflica, formada por clulas
del endotelio capilar muy prximas entre s y sin fenestraciones, una membrana
basal y prolongaciones de clulas de la gla (astrocitos) alrededor de la membrana
basal. Todo esto impide que un frmaco no liposoluble pueda distribuirse por el
SNC. Solo los frmacos lipoflicos y aquellos que cuenten con un transportador
especfico podrn atravesar la barrera hematoenceflica.
4.2.-PLACENTA.-La mal llamada barrera placentaria se comporta como cualquier
capilar normal. Las sustancias viajan desde los capilares maternos hasta los
embrionarios atravesando una membrana basal. Los frmacos atraviesan bien la
placenta. Se resea aqu para que tengamos conciencia de que los frmacos
administrados a la madre pueden afectar al feto/embrin, y como muestra de ello
se pueden relatar algunos ejemplos:
La talidomida es un frmaco administrado con anterioridad en las mujeres para
evitar las nuseas durante el embarazo. Su uso se prohibi despus de que
aparecieran varios casos de malformaciones en nios, como la agenesia de
13

miembros superiores. Es decir, es un frmaco con efectos teratognicos capaz de
atravesar la barrera placentaria.
Otros frmacos como las Benzodiacepinas o los opiceos llegan al feto y pueden
hacer que le nio nazca con depresin del centro respiratorio.
Los hijos de gestantes drogadictas a opiceos pueden nacer con sndrome de
abstinencia a opiceos (S.A.O.).Dentro de los frmacos que toma la madre y que
pasan al hijo tenemos tambin unos cuantos que le llegan durante la lactancia,
podemos resaltar el ejemplo de las Tetra-ciclinas, que tienen mucha apetencia por
el tejido seo, y en madres lactantes con este tipo de tratamiento, los nios nacen
con un problema esttico: tienen los dientes amarillos por absorber las
tetraciclinas, que se depositan en sus dientes.
5.-FACTORES QUE AFECTAN LA DISTRIBUCIN:
a.-Va de administracin
b.-Flujo sanguneo
c.-rea de superficie (tamao y espesor)
d.-Caractersticas Fisicoqumicas del Frmaco
Forma Farmacutica
Peso molecular
Liposolubilidad
Tamao molecular
Solubilidad
e.-Grado de ionizacin
pH del medio
14

Concentracin del frmaco
Motilidad

6.-DISTRIBUCIN DE ACUERDO AL GRADO DE IRRIGACIN:
6.1.- rganos altamente irrigados:
Corazn
Rin
Hgado
Cerebro
6.2.-rganos medianamente irrigados:
Msculo
Pulmn
6.3.-rganos pobremente irrigados:
Hueso
Grasas
Dentina
7.-FIJACIN A PROTENAS PLASMTICAS (FPP).-La mayora de los frmacos
se unen a protenas plasmticas para circular en el organismo. La unin de los
frmacos a protenas depende esencialmente de la afinidad que tengan los
frmacos, Esta unin es reversible, encontrndose siempre un determinado
porcentaje libre.
7.1.-Tipos de Protenas Plasmticas: Las Protenas plasmticas que participan
en la unin a medicamentos son:
15

a.-La albmina
b.- La 1-glucoproteina cida
c.- Las lipoprotenas
Entre los factores que puede variar la unin del frmaco a protenas encontramos
a:
a.-La hipoproteinemia y ms en concreto a la hipoalbuminemia o las interacciones
con otros frmacos o con sustancias endgenas que compitan por unirse a la
misma protena.
b.-Algunas enfermedades sobre todo de origen heptico o renal, pueden afectar a
las protenas y por lo tanto ocasionar variaciones en la unin de los frmacos .
8.-CINTICA DE DISTRIBUCIN.-De manera terica se establecen tres modelos
generales de distribucin de frmacos:
8.1.- La distribucin de un frmaco se considera monocompartimental Cuando se
distribuye rpida y uniformemente por todo el organismo.
8.2.-En el modelo de distribucin bicompartimental los frmacos administrados por
va intravenosa difunden con rapidez al compartimiento central y con ms lentitud
al compartimiento perifrico.
8.3.-Los frmacos con distribucin tricompartimental se fijan fuertemente a
determinados tejidos en los que se acumulan y de los que se liberan con lentitud.




16

ESQUEMA N 1: Ruta de entrada o los medios por los cuales los frmacos
son introducidos al organismo para producir sus efectos



17

BIBLIOGRAFA
1.-Alexander A.,Puero M.FARMACOLOGIA BASICA.Principios generales:
Absorcin y Distribucin de los Farmacos.Capitulo 1.1996

2.- Domenech J.,Martnez J.,Pa M.BIOFARMACIA Y
FARMACOCINETICA.Volumen II: Biofarmacia.Madrid.1998.

3.- Serrano A., Carrasco A., Garca R., Lorenzo R., Novella J., Snchez L.
FARMACOLOGIA GENERAL. Licenciatura de Medicina .Universidad de
Murcia.2007.