630 Med Clin (Barc).

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81.598
El sndrome antifosfolipdico puede asociarse a diversas manifestacio-
nes neurolgicas. El sntoma ms frecuente es la cefalea. Tambin se
ha asociado a disfuncin cognitiva, probablemente de origen isqumi-
co. Se ha encontrado una alta prevalencia de anticuerpos antifosfoli-
pdicos en los pacientes con epilepsia y tambin en la mielitis trans-
versa. La manifestacin trombtica ms frecuente es la enfermedad
cerebrovascular. Tambin pueden producirse trombosis venosas, pero
son menos frecuentes. La existencia de un accidente isqumico cere-
bral en una persona joven obliga a descartar la existencia de un sn-
drome antifosfolipdico. En ocasiones pueden existir manifestaciones
neurolgicas que semejan una esclerosis mltiple, por lo que en el
estudio de los pacientes con esclerosis mltiple atpica se recomien-
da la determinacin de anticuerpos antifosfolipdicos. Otras manifes-
taciones que se han asociado con los anticuerpos antifosfolipdicos
son la corea, la neuropata ptica, la hipertensin intracraneal idiop-
tica, la sordera neurosensorial, el sndrome de Guillain-Barr y los
trastornos psicticos.
Palabras clave: Anticuerpos antifosfolipdicos. Sndrome
antifosfolipdico. Esclerosis mltiple. Accidente cerebrovascular.
Cefalea. Mielitis transversa.
Neurological manifestations of the antiphospholipid
syndrome
Antiphospholipid syndrome can be associated with several neurologi-
cal manifestations. The most common symptom is headache. It has
also been associated with cognitive dysfunction, probably due to is-
chemia. A high prevalence of antiphospholipid antibodies has been
found in patients with epilepsy and in transverse myelitis. The most
common thrombotic manifestation is stroke. Venous thrombosis can
also be found, yet it is less frequent. A stroke in a young person obli-
ges to rule out the antiphospholipid syndrome. The neurological mani-
festations can mimic multiple sclerosis. Thus, determination of antip-
hospholipid antibodies is recommended in the study of patients with
atypical manifestations of multiple sclerosis. Other manifestations as-
sociated with antiphospholipid antibodies include chorea, neurosen-
sorial deafness, Guillain-Barr syndrome, and psychotic disorders.
Key words: Antiphospholipid antibodies. Antiphospholipid syndrome.
Multiple sclerosis. Stroke. Headache. Transverse myelitis.
La afeccin del sistema nervioso central es frecuente en los
pacientes con sndrome antifosfolipdico (SAF) y puede dar
lugar a distintas manifestaciones neurolgicas
1
. El SAF se
caracteriza por trombosis recurrentes, abortos de repeticin,
afectacin neurolgica y la presencia de anticuerpos anti-
fosfolipdicos (AAF) circulantes
2
. Por el momento, nica-
mente la isquemia cerebral debida a embolia de las arterias
o venas se considera criterio clasificatorio de SAF
3-5
.
Aunque la afectacin del sistema nervioso central tendra
un origen isqumico, muchas de las manifestaciones neuro-
lgicas no se explican nicamente por la hipercoagulabili-
dad. En este trabajo hemos querido revisar las distintas ma-
nifestaciones neurolgicas que se han asociado al SAF.
Cefalea
La cefalea es el sntoma ms frecuente en los pacientes con
SAF, tanto primario como asociado a lupus eritematoso sist-
mico (LES), y es ms frecuente en mujeres
6,7
. En lo que se
refiere al tipo de cefalea, puede ser muy variable: desde la
migraa clsica a la cefalea tensional que puede llegar a ser
invalidante
4
. La asociacin del SAF con la migraa clsica es
controvertida
8,9
. Parece existir una asociacin entre fenme-
nos migraosos y el SAF, pero an no se ha demostrado una
asociacin con la migraa clsica
10
. Sin embargo, puede ser
difcil distinguir entre sntomas de ataque isqumico transito-
rio y aura migraosa, ya que estas cefaleas pueden preceder
o acompaar a fenmenos isqumicos cerebrales
11
. Tampo-
co se ha demostrado la asociacin con la cefalea en racimos,
otro tipo de cefalea vascular
12
. A partir de los diversos estu-
dios realizados hasta el momento se puede deducir que los
AAF sobre todo anticardiolipina estn asociados a cefalea
crnica en pacientes con LES, pero no especialmente con un
tipo particular de cefalea ni con la migraa clsica
10,13
. La de-
terminacin de AAF puede ser til en pacientes con migraa
atpica o cefalea crnica, especialmente en casos rebeldes al
tratamiento habitual
14
. Respecto al manejo de estos casos,
Cuadrado et al
15
iniciaron un tratamiento emprico con hepa-
rina en un subgrupo de pacientes con cefalea crnica rebel-
de al tratamiento habitual, en los que se produjo mejora sin-
tomtica. Aunque sern necesarios ms estudios al respecto,
es posible que en los pacientes con cefalea crnica idioptica
intratable asociada a AAF el tratamiento recomendado en un
futuro prximo consista en la antiagregacin o incluso la anti-
coagulacin a dosis bajas
16
.
Demencia y disfuncin cognitiva
La disfuncin cognitiva en pacientes con SAF puede tener
un espectro muy amplio: por un lado la demencia multiin-
farto
17
y, por el otro, dficit cognitivos aislados (casi siempre
prdidas espordicas de memoria) en pacientes por otra
parte asintomticos
4
. Los AAF pueden causar tanto isque-
mia focal como lesiones cerebrales difusas y dar lugar a de-
mencia que clnicamente no se diferencia de la demencia
de Alzheimer. La presencia de dficit cognitivos aislados in-
dica una fase preclnica de afectacin neurolgica
18
.
Los pacientes con LES y AAF presentan peores resultados
en velocidad psicomotriz, memoria verbal y concentracin
19-21
.
Estos hallazgos indicaran que los pacientes se pueden be-
neficiar del tratamiento a largo plazo con aspirina a dosis
bajas o incluso anticoagulacin
4,16
. Los casos anecdticos
de mejora tras la anticoagulacin apoyan la teora de que la
trombosis/isquemia es la causa principal de estos dficit.
Epilepsia
Los AAF se han asociado a crisis convulsivas en pacientes
con LES como expresin clnica de episodios isqumicos
22
.
Sin embargo, tambin se han encontrado en pacientes con
crisis epilpticas sin relacin con episodios trombticos
22,23
.
Herranz et al
24
confirmaron la alta prevalencia de AAF en pa-
REVISIN
Manifestaciones neurolgicas en el sndrome
antifosfolipdico
Luisa Surez lvarez
a
, Graham R.V. Hughes
b
y Munther A. Khamashta
b
a
Hospital Universitario La Fe. Valencia. Espaa.
b
Lupus Research Unit. Rayne Institute. St. Thomas Hospital. Londres. Reino Unido.
Correspondencia: Dr. M.A. Khamashta.
Lupus Research Unit. Rayne Institute. St. Thomas Hospital.
London SE1 7EH UK.
Correo electrnico: munther.khamashta@kcl.ac.uk
Recibido el 14-7-2004; aceptado para su publicacin el 15-10-2004.
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cientes con LES y epilepsia en comparacin con los pacientes
con LES sin epilepsia. Ttulos entre moderados y altos de in-
munoglobulina G anticardiolipina se han implicado especial-
mente en la aparicin de crisis. Por otra parte, la prevalencia
de AAF tambin es mayor en pacientes con epilepsia sin aso-
ciacin con trastorno autoinmunitario conocido
25
ni medica-
cin antiepilptica especfica
26
. Estos datos apuntan a que la
determinacin de AAF puede ser de utilidad en pacientes con
epilepsia, especialmente en casos rebeldes al tratamiento.
Enfermedad cerebrovascular
La isquemia cerebral es la manifestacin trombtica arterial
ms frecuente en el SAF y la segunda manifestacin clnica
ms frecuente del SAF primario tras la trombosis venosa
profunda
27,28
. La enfermedad cerebrovascular en el SAF se
produce a edades ms tempranas que en la poblacin ge-
neral, por lo que la aparicin de un accidente cerebrovascu-
lar durante la infancia y la adolescencia obliga a descartar la
existencia de AAF
29,30
. As pues, los AAF actuaran como un
factor independiente de riesgo cerebrovascular, aunque con
frecuencia los pacientes con isquemia cerebral y AAF tie-
nen otros factores de riesgo asociados
31,32
.
Los pacientes pueden presentar episodios de sntomas recor-
tados en el tiempo como amaurosis fugaz, parestesias, vrti-
go, debilidad, entre otros, como expresin de accidentes is-
qumicos transitorios. stos son muchas veces recurrentes y
en ocasiones preceden a un infarto cerebral, con dficit neu-
rolgico similar a los anteriores pero esta vez permanente
33
.
El territorio cerebral afectado con mayor frecuencia es el de la
arteria cerebral media
34
, pero puede verse afectado cualquier
territorio vascular
35
. En los pacientes con SAF aumenta el
riesgo de recurrencia del accidente cerebrovascular, tanto en
fases tempranas tras el primero como en fases tardas
27
. Ttu-
los altos de anticardiolipina o la presencia de anticoagulante
lpico se asocian a trombosis recurrente en pacientes con
SAF primario
36,37
y secundario
38
. Las trombosis crnicas mul-
tifocales pueden conducir a demencia multiinfarto, como se-
albamos anteriormente.
Las hiptesis formuladas sobre el origen de la isquemia pos-
tulan que se producira una activacin de las clulas endo-
teliales por los AAF
39,40
, lo que dara lugar a una aterogne-
sis acelerada
18
, y su efecto se vera multiplicado por la
existencia de otros factores de riesgo cardiovascular
31
.
Los mbolos cardacos tambin pueden ser causa de isque-
mia cerebral en pacientes con AAF. Los pacientes con SAF
presentan con frecuencia anomalas valvulares, con ecocar-
diografa anormal en un tercio de ellos
41
.
En definitiva, el SAF debe entrar dentro del diagnstico dife-
rencial de las causas de enfermedad cerebrovascular. Aun-
que no es necesario evaluar la presencia de AAF en todos los
casos, s deberan realizarse controles en todos los pacientes
jvenes, con antecedentes de manifestaciones clnicas de
SAF y en los pacientes con LES. La presencia de AAF debe
confirmarse al menos 3 meses despus del episodio tromb-
tico, debido a las modificaciones en los factores de coagula-
cin que ocurren tras el acontecimiento trombtico.
En cuanto al tratamiento de estos pacientes, no hay que ol-
vidar el control del resto de factores de riesgo cardiovascu-
lar, as como que en estos casos est claramente indicada
la antiagregacin o la anticoagulacin. Tanto la aspirina a
dosis bajas como la warfarina han demostrado ser eficaces
en este tipo de procesos
42-44
. La presencia de AAF como
factor de riesgo para la recurrencia de accidentes cerebro-
vasculares y la respuesta a la warfarina en comparacin a la
aspirina se evaluaron en el estudio APASS. En dicho estudio
se realiz un seguimiento de 2 aos en pacientes con
accidente cerebrovascular tratados con aspirina o con anti-
coagulantes orales, a los que se les realizaron determinacio-
nes de anticoagulante lpico y anticuerpos anticardiolipina.
Se concluy que la presencia de AAF no constituye un factor
de riesgo para la recurrencia de episodios isqumicos cere-
brales. Tampoco se observaron diferencias en cuanto a re-
currencia entre el tratamiento con warfarina o con aspirina.
En cambio, un pequeo grupo de pacientes con positividad
tanto para anticuerpos anticardiolipina como para anticoagu-
lante lpico present mayor nmero de trombosis
45
. Sin em-
bargo, los pacientes del estudio APASS presentan una edad
media ms elevada que en la mayora de estudios sobre el
SAF, y la razn normalizada internacional en los pacientes
anticoagulados era baja, por lo que la anticoagulacin oral
de baja intensidad puede ser insuficiente en ellos
46
.
Trombosis venosa cerebral
La trombosis venosa cerebral es una entidad poco comn
cuya frecuencia se ve aumentada tambin en otros tipos de
trombofilia, como la mutacin del factor V de Leiden
47
. Ocurre
con mayor frecuencia en mujeres jvenes y asociado al emba-
razo, puerperio o uso de anticonceptivos hormonales. La trom-
bosis venosa cerebral suele ser ms extensa y de territorio
ms profundo que en los casos sin SAF
48
. Clnicamente desta-
ca una mayor tasa de migraas tras la trombosis. En la reso-
nancia magntica suele apreciarse infarto cerebral de mayor
superficie que en los pacientes sin SAF. Por lo tanto, ante la
presencia de estas pistas en los casos de trombosis venosa
cerebral debemos sospechar la existencia de AAF asociados.
Mielitis transversa
La mielitis transversa es un proceso de la mdula espinal,
que se ve afectada por una inflamacin idioptica. La fisio-
patologa es incierta y se han postulado tanto la isquemia
como el dao directo por autoanticuerpos.
Los pacientes con LES y mielitis transversa presentan una mayor
prevalencia de AAF
38,49
. Tambin se ha demostrado asociacin
con otros autoanticuerpos como los anti-Ro (SSA)
50
. Estos hallaz-
gos tienen implicaciones clnicas, porque su presencia puede
predecir recurrencias tras un primer episodio de mielitis transver-
sa. Adems, sta puede ser en estos pacientes la seal que
anuncie una conectivopata de expresin incompleta, por lo que
habra que vigilar en ellos la aparicin de sntomas de enferme-
dad autoinmunitaria
51
. Por ltimo, hay que tener en cuenta que
este subgrupo de pacientes puede mejorar con tratamiento in-
munodepresor
50
, el cual tambin puede ayudar a prevenir recu-
rrencias
49,50
. Con el tratamiento inmunodepresor se produce una
mejor respuesta y mayor recuperacin funcional que con el trata-
miento nico con glucocorticoides. Adems debe considerarse el
tratamiento con aspirina o anticoagulantes
51
.
Esclerosis mltiple
En ocasiones los sntomas producidos por el SAF pueden
semejarse a los de la esclerosis mltiple (EM), de manera
que ni la exploracin neurolgica ni los anlisis bsicos de
laboratorio pueden diferenciarlas
52
. En la resonancia mag-
ntica, los pacientes con SAF presentan lesiones sobre todo
en el putamen, y aquellos con EM presentan lesiones ms
extendidas por toda la sustancia blanca. Sin embargo, la re-
sonancia magntica no es til para diferenciar ambos pro-
cesos
53
. El SAF puede presentarse clnicamente como una
EM con sntomas atpicos y mejora tras el inicio de trata-
miento anticoagulante, sobre todo cuando es primario
52
.
As pues, la existencia de sntomas neurolgicos asociados a la
existencia de AAF debera formar parte del diagnstico diferen-
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cial de los pacientes con sospecha de EM, especialmente en
aquellos con hallazgos atpicos como la ausencia de bandas
oligoclonales en el lquido cefalorraqudeo y sntomas como ce-
falea persistente, trastornos cognitivos y fatiga crnica
54
.
Aunque el diagnstico diferencial entre EM y manifestacio-
nes neurolgicas de SAF puede ser difcil, la existencia de
sntomas tpicos de SAF (trombosis previas, abortos) nos
har llegar al diagnstico
1
. Estos pacientes se beneficiarn
del tratamiento con agentes antiplaquetarios o incluso anti-
coagulantes orales.
Corea
La existencia de corea se ha descrito tanto en el SAF prima-
rio
7,55
como en el secundario
56,57
. En algunos casos la corea
se vio desencadenada por el embarazo y parto o por la toma
de anticonceptivos hormonales. Tras suspender el tratamien-
to, la respuesta fue favorable. Muchos pacientes respondie-
ron al tratamiento con haloperidol, mientras que otros se han
tratado con glucocorticoides, antiagregantes, y/o anticoagu-
lantes, tambin con buena respuesta
57
. Los pacientes con
SAF diagnosticado en la adolescencia presentaron ms epi-
sodios de corea
7
.
En cuanto a la patogenia, el papel de los AAF en algunos
casos puede ser el de causante de enfermedad cerebrovas-
cular y en otros el de participante de un mecanismo pura-
mente inmunolgico
8
, lo que explicara la respuesta a los
distintos tipos de tratamiento.
Neuropata ptica
Mientras que la neuropata ptica es una entidad relativa-
mente frecuente en pacientes con LES, es rara en el SAF.
En los pacientes con LES y SAF hay una mayor tendencia a
la afectacin bilateral, y es la primera causa de ceguera en
estos pacientes. La manifestacin neurolgica asociada con
mayor frecuencia es la mielitis transversa
58
.
Hipertensin intracraneal idioptica
La hipertensin intracraneal idioptica, tambin conocida
como seudotumor cerebri, es el trmino que se utiliza para
designar a un aumento de la presin intracraneal no debido
a lesiones ocupantes de espacio, obstrucciones del fluido
cerebroespinal o anomalas estructurales focales, en pacien-
tes que permanecen en alerta y orientados. El trmino idio-
ptico requiere la exclusin de trombosis del seno venoso.
Se asocia con frecuencia a anticuerpos anticardiolipina y
puede ser el primer sntoma de SAF
59
. La hipertensin intra-
craneal puede estar producida por mecanismos diferentes de
la trombosis; la patogenia no est clara an. En la mayora de
los casos es imposible distinguir clnica y radiolgicamente a
los pacientes con y sin AAF. Es por ello que su determinacin
puede ser de utilidad en los pacientes con este sndrome
60
.
Psicosis y trastornos del comportamiento
Aunque la depresin y la psicosis se han asociado con los AAF
con y sin LES
61,62
, se ha postulado que los sntomas depresivos
pueden ser reactivos a padecer una enfermedad crnica. Por
otro lado, los anticuerpos pueden ser un efecto secundario del
tratamiento neurolptico en los pacientes psiquitricos.
Sin embargo, se ha demostrado que existe una mayor inci-
dencia, respecto a la poblacin general, de anticoagulante l-
pico y anticuerpos anticardiolipina en pacientes psicticos an-
tes del tratamiento, por lo que puede haber una asociacin
primaria de los AAF con psicosis
62
. Por otra parte, en el segui-
miento de pacientes con LES se observ que las manifestacio-
nes neuropsiquitricas se asocian con la presencia de AAF
63
.
Sordera neurosensorial
Varios autores han descrito la asociacin de AAF con la sor-
dera neurosensorial
64,65
. En los casos de sordera neurosen-
sorial aparecen ttulos bajos-moderados de anticuerpos anti-
cardiolipina, por lo que la sordera neurosensorial podra ser
una manifestacin de SAF
65,66
.
Sndrome de Guillain-Barr
El sndrome de Guillain-Barr es un trastorno neurolgico
transitorio caracterizado por inflamacin y desmielinizacin
de los nervios perifricos. Este sndrome fue asociado al
AAF en la descripcin original de Hughes
67
del SAF. Aun-
que su patogenia no est clara, cada vez hay ms eviden-
cias que apuntan hacia una etiologa autoinmunitaria.
Conclusiones
Los AAF se estn asociando con un nmero cada vez mayor
de sndromes neurolgicos y, aunque sern necesarios ms
estudios al respecto, parece que el tratamiento antiagregan-
te y en ocasiones anticoagulante resulta de utilidad para
mejorar los sntomas en estos casos.
Por ello hay que prestar especial atencin a los casos en los
que los sndromes neurolgicos descritos presenten mani-
festaciones atpicas, y a los que asocien clnica de enferme-
dades sistmicas del tejido conectivo. Es recomendable en
estos casos la determinacin de AAF y el seguimiento del
paciente ante la posibilidad de que se trate de la primera
manifestacin de un SAF.
En pacientes jvenes que presentan un accidente cerebro-
vascular o trombosis del seno venoso est indicada la deter-
minacin de AAF. No debemos olvidar que, en caso de ser
positivo, cumplirn criterios de SAF, por lo que estar indi-
cada la antiagregacin o la anticoagulacin (dependiendo
de cada caso en concreto) con el fin de evitar nuevos episo-
dios trombticos.
Resulta tambin de inters el estudio del SAF en pacientes
con EM, ya que los sntomas producidos por el SAF pueden
remedar una EM de presentacin atpica; por esta razn el
SAF forma parte del diagnstico diferencial de la EM.
La determinacin de AAF puede resultar de utilidad en pa-
cientes con enfermedades neurolgicas como cefalea o epi-
lepsia, cuando son crnicas o rebeldes al tratamiento. Es
especialmente importante en pacientes diagnosticados de
LES. En estos pacientes, sntomas como cefalea crnica,
dficit cognitivos o clnica de ataque isqumico transitorio
deben alarmarnos y hacer descartar un SAF, ya que pue-
den suponer una fase temprana de afectacin neurolgica
por isquemia cerebral.
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