Sindromul adreno-

genital
Definitie
tulburari genetic determinate ale steroidogenezei
suprarenale care afecteaza sexualizarea pre si/sau
postnatala
Defect autosomal recesiv al enzimelor implicate in sinteza
steroizilor suprarenalieni
cu expresie clinica varialbila
antrenind deficit relativ sau grav de cortizol
urmat de cresterea nivelului de ACTH si hiperplazie suprarenala
clasice - aparente la nastere
non-clasice - cu debut tardiv in copilarie si la pubertate
criptice - decelabile prin teste dinamice specifice

Forme
Fiziopatologie
Nivele scazute ale cortizolului (si ale altor
steroizi)
Cresterea ACTH (pierderea feedback negativ)
Excesul de ACTH stimuleaza secretia de steroizi
adrenali
situati proximal fata de deficitul enzimatic
tinind de caile de sinteza neafectate (in general sexoizi)
Efectele depind de
hormonii care sunt in exces sau nu se secreta
gradul de deficit (total, partial, criptic)
momentul instalarii deficitului
Etapele sexualizarii
Sex genetic
Sex gonadic
Sex OGI l. II-III
Sex OGE l. III-IV
Sex neurohormonal l. V-VI
Sex comprotamental l. VII-IX
XX XY
ovar
testicul
Proeminarea mamelonului
Mugure mamar. Reliefarea si
cresterea diametrului areolei
Cresterea in continuare a
mugurelui mamar.
Pigmentarea areolei
Proiectarea inainte a areolei si a
mamelonului ce formeaza un al
doilea relief, in sticla de ceas
Stadiu adult. Areola se
confunda cu conturul general
al sinului
Stadiile pubertare
Fire rare, lungi, fine, putin
pigmentate, la nivelul labiilor mari
Fire mai dese / groase / ondulate /
pigmentate, deasupra simfizei
pubiene
Par de tip adult, fara extensie catre
radacina coapsei
Par de tip adult, dispozitie in triunghi
Stadiile pubertare
Acelasi aspect ca in
copilarie
Absenta
moderata scrotumului
si a testiculilor (4-6 ml)
Plicaturarea
tegumentelor scrotale
Citeva fire rare, fine,
lungi, putin pigmentate,
drepte, la radacina
penisului
Testiculi > (6-12 ml) Fire mai dense/groase/
ondulate, deasupra
simfizei pubiene
Testiculi > (12-16 ml)
Pielea scrotului
plicaturata
Aspect asemanator
pilozitatii adulte, dar
extensie triunghiulara
Volum si configuratie de
tip adult (testiculi > 16 ml)
Aspect adult cu
dispozitie rombica
testiculi pilozitate pubiana
Stadiile pubertare
Virsta de aparitie a semnelor
pubertare
Semne Virsta de aparitie
pubertare - 2 DS media + 2 DS
Fete
B2
P2
Menarha
B5

8,5
9
10,8
11,5

10,9
11,2
12,7
14

13,3
13,4
14,6
16,5
Baieti
G2
P2
G5

9,5
9,9
11,5

11,5
12
14

13,5
14,1
16,5
Stadiile Prader
Prader I Prader II Prader III Prader IV Prader V
Clitoris Hipertrofie Hipertrofie Hipertrofie
mai
importanta
Micropenis Penis
Labia Fuziune
minora
Fuziune Fuziune Aspect de
scrot (dar
gol)
Deschiderea
uretrei
In acelasi
orificiu
La baza
clitorisului
Pe partea
ventrala
sau chiar in
centrul
penisului
normala
normal
Sd. Adreno-
genital
aspect clinic
Netter
Frecventa
Deficit 21-OH
Forma clasica 1:12,000 - 1:15,000 nn
75% au pierdere de sare
Deficit 21-OH non-classica mai frecvent. 1/2500
cea mai frecventa afecitiune autosomal recessiva
In New York 1 in 100
Evrei Ashkenazi 1/3 purtatori, 1/27 afectati
Deficit 11-hidroxilaza (11-OHD)
a doua ca frecventa: 5-8% cazuri
1/100,000 nn in populatia generala
Mai origine Africa de nord
Evrei marocani estimata la 1/5,000 nn. S-a demonstrat
ca e mai putin dar ramane mai frecv ca in alte populatii
Celelalte forme
Rare, incidenta in populatia generala necunoscuta
Cholesterol
20-22

5
-
pregnenolone
17
OH
17-OH
pregnenolone
17
DH
Dehydro-
epiandrostero
ne
17
HSD

Androstendiol

3HSD 3HSD 3HSD 3HSD


Progesterone
17
OH
17-OH
progesterone
17
DH

Androstendione
17
HSD

Testosterone
21OH 21OH arom arom

Deoxy-
corticosterone

Deoxycortisol

Estrone
17
HSD

Estriol
11OH 11OH

Corticosterone Cortisol cortizon
18OH

18OH
corticosterone

18oxid

Aldosterone
11HSD
Tip I
Deficit
partial
Tip II
Deficit total
Aspectul OGE la
nastere
Copilarie si
adolescenta
Adult
Pseudo-
hermafroditism
feminin
Intersexualitate
tipuri
Prader I IV


Tipul II
pierdere de sare
Pseudo-pubertate
precoce heterosexuala
Adrenarha
Absenta dezvoltarii
mamare
Dezvoltarea musculaturii
dupa fenotip masculin

Virilizare somatica
PCOS
Talie finala redusa
DEFECTUL DE 21 OH FORMA CLASICA
ASPECT CLINIC SEX FEMININ
Aspectul OGE la
nastere
Copilarie si adolescenta Adult
Macrogenitosomie






Tipul II
pierdere de sare
Pseudo-pubertate
precoce izosexuala
Adrenarha
Dezvoltarea musculaturii
dupa fenotip masculin
Absenta dezvoltarii
testiculare
Virilizare somatica
Infertilitate
Talie finala redusa
DEFECTUL DE 21 OH FORMA CLASICA
ASPECT CLINIC SEX MASCULIN
Cholesterol
20-22

5
-
pregnenolone
17
OH
17-OH
pregnenolone
17
DH
Dehydro-
epiandrostero
ne
17
HSD

Androstendiol

3HSD 3HSD 3HSD 3HSD


Progesterone
17
OH
17-OH
progesterone
17
DH

Androstendione
17
HSD

Testosterone
21OH 21OH arom arom

Deoxy-
corticosterone

Deoxycortisol

Estrone
17
HSD

Estriol
11OH 11OH

Corticosterone Cortisol cortizon
18OH

18OH
corticosterone

18oxid

Aldosterone
11HSD
Tip III
Deficit de 11-OH
DEFECTUL DE 11 OH
ASPECT CLINIC SEX FEMININ
OGE la nastere Copilarie si adolescenta Adult
Pseudo-
hermafroditism
feminin
Intersexualitate
tipuri
Prader I IV


-Pseudo-pubertate
precoce heterosexuala
adrenarha precoce
absenta dezvoltarii mamare
dezvoltarea musculaturii
dupa fenotip masculin, talie
redusa
-HTA cu hipokaliemie

Forma non-clasica
-Adrenarha precoce,
amenoree primara, hirsutism,
PCOS
Virilizare somatica
PCOS
Talie finala redusa
HTA cu
hipokaliemie




PCOS
HTA
DEFECTUL DE 11 OH
ASPECT CLINIC SEX MASCULIN
OGE la
nastere
Copilarie si adolescenta Adult
Macro-
genitosomie






Forma non-
clasica
-Pseudo-pubertate precoce
izosexuala
adrenarha precoce
Dezvoltarea musculaturii dupa
fenotip masculin
Absenta dezvoltarii testiculare
-HTA cu hipokaliemie

- Adrenarha precoce, talie redusa
Virilizare somatica
Infertilitate
Talie finala redusa
HTA cu
hipokaliemie



HTA
Cholesterol
20-22

5
-
pregnenolone
17
OH
17-OH
pregnenolone
17
DH
Dehydro-
epiandrostero
ne
17
HSD

Androstendiol

3HSD 3HSD 3HSD 3HSD


Progesterone
17
OH
17-OH
progesterone
17
DH

Androstendione
17
HSD

Testosterone
21OH 21OH arom arom

Deoxy-
corticosterone

Deoxycortisol

Estrone
17
HSD

Estriol
11OH 11OH

Corticosterone Cortisol cortizon
18OH

18OH
corticosterone

18oxid

Aldosterone
11HSD
Tip IV
Deficit de 3-OHSD
DEFECTUL DE 3 OH DEHIDROGENAZA
ASPECT CLINIC SEX FEMININ
Aspectul OGE la
nastere
Copilarie si adolescenta Adult
Forma clasica
Pseudo-
hermafroditism
feminin
Intersexualitate tipuri
Prader I II
Pierdere de sare

Forma non clasica
Normal feminin

Pseudo-pubertate precoce
heterosexuala:
Adrenarha
Absenta dezvoltarii mamare



Virilizare pubertara discreta

Amenoree
primara
Hirsutism
moderat



Hirsutism
moderat
DEFECTUL DE 3 OH DEHIDROGENAZA
ASPECT CLINIC SEX MASCULIN
Aspectul OGE la
nastere
Copilarie si
adolescenta
Adult
Forma clasica
Pseudo-hermafroditism
masculin
Prader I II
Pierdere de sare

Forma non clasica
Fenotip normal masculin

Virilizare modesta
incompatibila cu
fenotipul masculin
normal


normal
Amenoree
primara
Hirsutism
moderat



normal
Cholesterol
20-22

5
-
pregnenolone
17
OH
17-OH
pregnenolone
17
DH
Dehydro-
epiandrostero
ne
17
HSD

Androstendiol

3HSD 3HSD 3HSD 3HSD


Progesterone
17
OH
17-OH
progesterone
17
DH

Androstendione
17
HSD

Testosterone
21OH 21OH arom arom

Deoxy-
corticosterone

Deoxycortisol

Estrone
17
HSD

Estriol
11OH 11OH

Corticosterone Cortisol cortizon
18OH

18OH
corticosterone

18oxid

Aldosterone
11HSD
Tip V
Deficit de 17-OH
Cholesterol
20-22

5
-
pregnenolone
17
OH
17-OH
pregnenolone
17
DH
Dehydro-
epiandrostero
ne
17
HSD

Androstendiol

3HSD 3HSD 3HSD 3HSD


Progesterone
17
OH
17-OH
progesterone
17
DH

Androstendione
17
HSD

Testosterone
21OH 21OH arom arom

Deoxy-
corticosterone

Deoxycortisol

Estrone
17
HSD

Estriol
11OH 11OH

Corticosterone Cortisol cortizon
18OH

18OH
corticosterone

18oxid

Aldosterone
11HSD
Tip VI
Deficit de SCC
La nastere La pubertate Lab Tratament
F M F M
Tip I
(21OH
partial)
Forma
non-
clasic
/criptic
1/ 5-
20.000
crs 6

1/1000
pseudo-
hermafro
ditism
feminin
Macro-
genitosomie
PPP
hetero-
sexuala
PPP
iso-
sexuala
17OHP
DHA
Cortisol

Cortizol
Corectie
chirurgicala
Tip II
(21OH
total)
1/10000 +
pierdere
de sare
+ pierdere
de sare
Cortizol
Astonin
Corectie
chirurgicala
Tip III
(11OH)
1/
100.000
crs 8
pseudo-
hermafro
ditism
feminin
Hipertrofie
clitoridiana
PPP
hetero-
sexuala
+ HTA
PPP
iso-
sexuala
+ HTA
17OHP
DHA
Cortisol,
ald
DOC
Cortizol
Chirurgie
HTA tt
HIPERPLAZIA CONGENITALA A CSR DIAGNOSTIC
La nastere La pubertate Lab Tratament
F M F M
Tip
IV
3
OH-
DH
1/ 100.000
Crs 1
pseduo-
herm-
afroditism
feminin
pierdere
de sare
Male pseduo-
hermafroditism
salt wasting
Virilizare
pubertara
moderata +
amenoree
Virilizare
pubertara
moderata
(insuficen
t pt
barbat)
17OHP

DHA
Cortisol

cortizol
chirurgie
(baieti)
E-P la
pubertate
Tip
V
17-
OH
Rar (120
caz
In 1999)
Crs 10
normal pseduo-
hermafroditism
masculin cu
virilizare
moderata
Amenoree
primara +
HTA
Aspect de
tip
feminin
sau
virilizare
moderata
17OHP

DHA
Cortisol

DOC,
ald
cortizol
chirurgie
(baieti)
E-P la
pubertate
HTA tt
Tip
VI
20-
22
F rara
Crs 15
Normal +
pierdere de
sare
pseduo-
hermafroditism
masculin
aspect
feminin+
pierdere de
sare
Amenoree
primara
Fenotip
feminin
cu
amenore
e primara
Nu se
detectea
za
steroizi
ARP
cortizol
Aldosteron
E-P la
pubertate
HIPERPLAZIA CONGENITALA A CSR DIAGNOSTIC
Cholesterol
20-22

5
-
pregnenolone
17
OH
17-OH
pregnenolone
17
DH
Dehydro-
epiandrostero
ne
17
HSD

Androstendiol

3HSD 3HSD 3HSD 3HSD


Progesterone
17
OH
17-OH
progesterone
17
DH

Androstendione
17
HSD

Testosterone
21OH 21OH arom arom

Deoxy-
corticosterone

Deoxycortisol

Estrone
17
HSD

Estriol
11OH 11OH

Corticosterone Cortisol cortizon
18OH

18OH
corticosterone

18oxid

Aldosterone
11HSD
Diagnostic biologic
Cheia de bolta
17OH
progesteron

HIPERPLAZIA CONGENITALA A CSR 21 OH DIAGNOSTIC LA NASTERE
Detectarea prenatal a feilor
afectai homozigoi
la 10 sptmni de gestaie,
nainte de a se realiza
virilizarea organelor genitale
externe,
analiza molecular a
genotipului (ADN), pe celule
obinute prin biopsia de
trofoblast.
In functie de sexul fatului
sex feminin, homozigot pentru
deficitul de 21-hidroxilaz
se administreaz mamei
dexametazon care traverseaz
placenta, inhib ACTH-ul i
excesul de androgeni
suprarenali.
sex masculin
nu este necesar tratamentul
prenatal.
Obiectivele tratamentului
glucocorticoizi
substituia deficitului
inhibarea ACTH pentru reducerea excesului de androgeni
suprarenali;
mineralocorticoizi
substituia deficitului n formele cu pierdere de sare;
antiandrogeni

profilaxia complicaiilor persistenei unei secreii
inadecvate de androgeni,
avansul varstei osoase;
profilaxia complicaiilor emoionale
legate de asumarea identitii de gen i de rol sexual legate de
intersexualitate.
Tratament
chirurgie
Fete in 5 ani
Adrenalectomie cazuri selectionate cu tt md ineficient
Crestere talie prevazuta SD <-2.25
Asociere de HC si fludocortizon cu futamida, testolactona
Scade rata de crestere, velocitate, inchidere cartilaje de crestere
Substitutie fiziologica de cortizon
Exces cortisol aspect Cushing
Scazut iyperandrogenism
Nu GC in NCCAH !
Nici macar in stress doar daca saspuns subnormal la stimulare ACTH
Terapie genica
Temporar refacerea steroidogenezei la soricei cu deficit 21OH.
Teoretic vindecare CAH (aplicare pe propriile celule stem)
Limite practice,
riscuri asociatecu vectorii virali
necesare nivele crescute de activitate enzimatica in cortexul SR,
disponibilitate
Nu o varianta realista pentru urmatoarele decade
Speiser P et al, J Clin Endocrinol Metab, 2010
Complicatii CAH incorect tratat
fuziunea precoce a cartilajelor de cretere cu compromiterea
taliei finale;
pseudo-pubertate precoce
heterosexual la fete
acnee, hirsutism, clitoromegalie, amenoree primar, ovare polichistice i
infertilitate;
izosexuala la biei;
avans important de vrst osoas cu declanarea pubertii
precoce adevrate
care impune ulterior tratament specific cu analogi agoniti de GnRH
(triptorelin: 3,75 mg la 28 de zile);
dezvoltarea de mase testiculare de esut suprarenal ectopic,
care trebuie detectate sistematic prin ultrasonografie;
supradozarea de glucocorticoizi, utilizarea de dexametazon i
nu de cortizol n copilrie determin compromiterea taliei
finale.