FEOCROMOCITOMUL

embriologie
originea in celulele primitive ale crestei neurale
simpatogonia
6 saptamni - un grup migreaza de-a lungul venei
centrale medulara suprarenala.
simpatogonia feocromoblast feocromocit
12 saptamni - apar granulele de stocare
feocromocite in alte parti ale SNS formnd
paraganglioame (latero-aortic)
organul lui Zukerkandl ( anterior arterei mezenterice)
plexuri simpatice abdominale
EGF
Dezvoltarea embriologica a celulelor adrenergice
si tumorile derivate din ele
Simpatogonia
(simpatogonoame)
Neuroblast
(neuroblastoame)
Feocromoblast
(feocromoblastoame)
Celule ggl. simpatice
(ganglioneurom)
Feocromocite
(feocromocitom)
NGF EGF
Celule primitive
ale crestei
neurale
Anatomie MSR
situare
in mijlocul corticosuprarenalei (fara demarcatie clara)
greutate
cca 1 g (10% din totalul suprarenalelor)
inervatie
fibrele paraganglionare ale SNS - mediatie colinergica
vascularizatie
arteriala
adrenala superioara (ram al arterei frenice inferioare)
mijlocie (direct din aorta)
inferioara (din artera renala)
sistem vascular port cu dubla capilarizare
venoasa
MSR dreapta - vena cava
MSR stnga - vena renala
Structura microscopica
feocromocite (celule cromafine)
Celule mari (ovoide, columnare) asezate in
cuiburi, alveole sau cordoane cu
aparat Golgi bine dezvoltat
granule care contin catecolamine
coloratie bruna cu acid cromic - oxidarea norepinefrinei (NE)
si a epinefrinei (E) in melanina
veziculele ce contin NE sunt mai intunecate ca cele cu E
tirozin-OH
Dopa-
decarboxilaza
Dopamin
-OH
PNMT
C C
C H
H H
HO
OH
NH
2
O
Tirozina
C C
C H
H H
HO
OH
NH
2
O
HO
Dopa
C C
H H
H H
HO NH
2
HO
Dopamina
C C
H OH
H H
HO NH
2
HO
Norepinephrina
C C
H OH
H H
HO NH
2
HO
OH
Epinephrina
Sinteza catecolaminelor
Receptor Agonisti Antagonisti Efecte asupra
adenilat
ciclazei
Efecte fiziologice
Alfa 1 E NE > I prazosin >
fentolamina
nici unul vasoconstrictie
hiperglicemie
Alfa 2 ca 1 fentolamina >
prazosin
scade inhibarea
presinaptica a
catecolaminelor
agregarea plachetara
Beta 1 I > E = NE metoprolol >
butoxamina
creste tahicardie
(FC, Fc miocard)
lipoliza
Beta 2 I > E >> NE butoxamina >
metoprolol
creste bronhodilatatie
glicogenoliza
musculara
Interactiunea catecolaminelor cu receptorii
E = epinefrina, NE = norepinefrina, I = isoproterenol
Feocromocitomul
Definitie
tumora derivata din celulele cromafine ale
medulosuprarenalei capabile sa secrete
amine biogene si peptide
inclusiv adrenalina, noradrenalina si dopamina
Etiopatogenie
< 0,1% din totalul hipertensiunilor
morbiditate: 1-2/10
6
locuitori
originea in suprarenale - 90% din tumori
extraadrenale (paraganglioame) 10%
unilaterala - 90% din cazuri
benigna - 90%
Caracteristici
< 10
-1
% din HTA
10% malign
10% bilateral
< 10 mm diametru
< 10 g greutate
Clasificare
sporadic
90% din cazuri
tumora solitara, situata de obicei in
suprarenala dreapta
familial
transmitere autosomal dominanta cu
penetranta incompleta
asociat cu alte tumori apartinnd
sistemului APUD
Neoplazia endocrina multipla tip 2A
(MEN 2A - sindromul Sipple)
asociaza
feocromocitom
carcinom tiroidian medular
hiperparatiroidism
feocromocitomul
hiperplazie medulara (multicentric si frecvent
bilateral)
HTA mai frecvent paroxistica
secreta in special epinefrina
Neoplazia endocrina multipla tip 2B
(MEN 2B - sindromul Gorlin)
mai rara ca MEN 2A
include
feocromocitom
carcinom medular tiroidian
neuroame mucoase multiple (toti subiectii)
localizare frecvent orala (buze, limba, mucoasa bucala) dnd
fetei un aspect bosumflat caracteristic
mai rar pot exista
ganglioneuroame gastro-intestinale
neuroame corneene
asociindu-se frecvent cu habitus marfanoid
cca 1/2 din pacienti prezinta tabloul complet
Hemangioblastomatoza retiniana si cerebeloasa
(sindrom von Hippel-Lindau)
feocromocitomul se intlneste la 10-25%
din probanti
se asociaza cu
hemangioame neurale
chisti viscerali
hipernefrom
prezenta unei mici angiomatoze retiniene
ar putea fi un indiciu al unei forme
incomplete ce se poate asocia cu un
feocromocitom nediagnosticat
Neurofibromatoza
(boala Recklinghausen)
cea mai frecventa facomatoza
1/3000 nasteri, relevata in adolescenta
incidenta feocromocitomului in familiile cu
neurofibromatoza este incerta
in serii mari < 1% din cazuri
5% din cazurile cu feocromocitom prezinta neurofibromatoza
forma partiala include
5-6 pete caf-au lait
cifoscolioza
deformari vertebrale
nu se stie, nici in aceasta afectiune, nici in sindromul von
Hippel-Lindau, daca feocromocitomul secreta predominant
epinefrina sau norepinefrina
Sindroame autozomal dominante asociate cu feocromocitomul
Sindrom Gena Locus gena Proteina
produsa
Functia proteinei Loc. tumor
tipica
SDHD
(paragangliom
familial tip 1)
SDHD 11q23 subunit
SDH D
Producere ATP Cap, git, rar
MSR
Paragangliom
familial tip 2
Necun 11q13.1 Necun Producere ATP Cap, git
SDHC
(paragangliom
familial tip 3)
SDHC 1q21 subunit
SDH C
Producere ATP

Cap, git

SDHB
(paragangliom
familial tip 4)
SDHD 1p36.1-35 subunit
SDH B
Producere ATP Abdomen,
pelvis, rar
MSR
MEN 1 MENINA 11q13 Menina Reglarea
transcriptiei
MSR
MEN 2A si 2B RET 10q11.2 RET Rc tirozin-kinaza MSR bilat
Neuro-fibromatoza
tip 1
NF1 17q11.2 Neuro-
fibromina
Hidroliza GTP SR peri
SR
sd.vonHippel-
Lindau
VHL 3p25-26 VHL Transcriptie
supresie elongatie
MSR bilat,
rar paraggl
Simptomatologia clinica
HIPERTENSIUNEA ARTERIALA PAROXISTICA
Caracteristicile crizei:
debut brutal
circumstante declansatorii
efort fizic (chiar minim), schimbari bruste de postura, compresie
abdominala
masa copioasa
medicamente (histamina, antidepresivele triciclice,
metoclopramida)
in general stressul psihic nu determina declansarea crizei
nu sunt intotdeauna prezente (crize declansate fara cauza
aparenta)
hipertensiunea arteriala
valori foarte mari, uneori depasind posibilitatile obisnuite de
masurare
uneori poate fi ignorata din cauza duratei foarte scurte a
cresterii
Simptomatologia clinica
ELEMENTE ASOCIATE
cefalee
simptomul cel mai comun (80%)
foarte intensa
senzatie pulsatila
occipitala sau frontala
tahicardia
stimularea receptorilor
1
pna la valori foarte mari, uneori tahiaritmie
palpitatii rapide (64%)
Tahicardie + HTA = sugestiva pentru diagnostic
transpiratii
61% cazuri
abundente, profuze, generalizate
datorate scaderii pierderii de caldura (vasoconstrictie
generalizata), metabolismului excesiv, stimularii glandelor
sudoripare prin efect
asocierea
HIPERTENSIUNE
+ CEFALEE
+ TAHICARDIE
+ TRANSPIRATII
90% cazuri determinata de feocromocitom
Simptomatologie clinica
Alte manifestari
paloare (42%), uneori flush,
racirea extremitatilor
dureri pectorale,
abdominale, uneori greata si
varsaturi
tremuraturi, piloerectie,
ocazional parestezii
anxietate marcata, senzatie
de moarte iminenta
cresterea glicemiei
(cresterea glicolizei si
inhibitia eliberarii insulinei),
azotemie, poliglobulie
sfrsitul crizei
senzatie de epuizare
bradicardie reflexa
congestie tegumentara
hipotensiune
poliurie
durata crizelor
variabila, min - ore (< 15)
cteva crize / saptamna
odata cu evolutia bolii
frecventa crizelor creste
caracteristicile nu se modifica semnificativ
(la un acelasi pacient crizele se repeta practic identic)
Simptomatologia clinica
HIPERTENSIUNEA PERMANENTA
in general severa, ocazional maligna
refractara la tratamentul antihipertensiv conventional
raspunde insa la tratamentul alfa-blocant (prazosin,
labetalol)
in caz de evolutie maligna, rasunetul este in primul
rnd cerebro-ocular
modificari de fund de ochi severe, std.III-IV, rapid instalate
elemente asociate utile pentru diagnostic
pusee paroxistice aparute pe fondul hipertensiunii
permanente, semannd intr-o oarecare masura cu cele
detaliate anterior
anxietate
scadere ponderala
transpiratii profuze
hipotensiune ortostatica
Alte manifestari clinice
Hipotensiunea ortostatica
scaderea volumului plasmatic
scaderea tonusului reflexelor posturale (expunere prelungita la CA)
pacientii cu hipotensiune ortostatica pot dezvolta
hipotensiune sau soc atunci cnd sunt expusi unui
traumatism
Manifestari cardiace
angina pectorala, infarct miocardic
pot apare in afara unei coronaropatii
aritmii (TPSV, FbA, Es, bradicardie sinusala), tulburari de
conducere
modificari ECG in absenta unei ischemii coronariene -
modificari nespecifice de faza terminala, unda U
proeminenta
cardiomiopatie (hipertrofica sau congestiva)
edem pulmonar necardiogen
Alte manifestari clinice
cresterea ratei metabolismului
+ transpiratii, termofobie, scadere ponderala
intoleranta la glucide
moderata, mai ales in crize
hipercalcemie
asocierea unei hiperparatiroidii (MEN tip 2)
in absenta acesteia (stimularea paratiroidelor de catre CA)
diaree apoasa
+ hipokaliemie si aclorhidrie in cadrul sindromului Verner-Morrison
datorata secretiei de VIP
sd. Cushing secundar secretiei ectopice de ACTH
Forme asimptomatice
descoperite de obicei accidental (imagistic)
simptomatologie nedefinitorie
cresteri nesesizate ale TA, mai ales nocturne
Complicatii
ale hipertensiunii
retinopatie, nefropatie
accidente cerebro-vasculare, encefalopatie
hipertensiva, edem pulmonar acut, insuficienta
cardiaca congestiva
cardiomiopatia catecolica
cauza de moarte subita
hipoxie miocardica
inotropism excesiv
toxicitate directa a CA
hipotensiune arteriala si soc
dupa o criza hipertensiva, declansate de un
traumatism
hemoragie intratumorala
anevrism disecant de aorta
Diagnostic
Etape
suspicionarea bolii (in fata unei
simptomatologii sugestive)
confirmarea excesului de catecolamine
localizarea tumorii
Dozari hormonale - urinare
Precautii
interval de 24 ore
pacientul de preferinta in repaus la pat
urina trebuie
acidifiata
mentinuta la temperaturi scazute
eliminate posibilele surse de eroare
medicamente care interfera reactia sau care pot
modifica nivelul de catecolamine (levodopa, metildopa,
inhibitori de monoaminoxidaza)
alimente (banane - NE, alimente care contin vanilie in
cazul in care se determina acidul vanilmandelic)
Dozari hormonale - urinare
Deteminari
catecolamine urinare libere
specificitate si sensibilitate a determinarii peste 98%
normal < 500 g/24 ore
feocromocitom > 1500 g/24 h.
metabolitii urinari
de obicei depasesc de 3 ori valorile normale
acidul vanil-mandelic (AVM)
normal < 7 mg/zi
sensibilitatea si specificitatea destul de scazute.
acidul homovanilic (metabolit al dopaminei)
metanefrinele totale (metanefrina si
normetanefrina)
normal < 1,3 mg/zi
test de screening.
Teste dinamice
Teste de supresie
Testul la fentolamina (Regitina)
alfa blocant cu actiune rapida
pacientul este in clinostatism, cu un cateter
intravenos
1-5 mg fentolamina i.v.
scadere rapida a valorilor tensionale (TAs minim 35 mmHg TAd cu
25 mmHg)
fara a modifica valorile catecolaminelor
raspunsul incepe dupa 2-3 min si dureaza cca 10
min
scaderea tensionala care apare la 1-2 min dupa injectare nu este
specifica
Teste dinamice
Teste de supresie
Testul la clonidina
2-agonist
reduce nivelul catecolaminelor plasmatice prin
scaderea tonusului simpatic
se administreaza 300 g p.o.
sngele recoltat dupa 2-3 ore
in mod normal
scadere a tensiunii arteriale cu 30 mmHg
scadere a nivelului catecolaminelor plasmatice
in feocromocitom, tumora nefiind inervata,
catecolaminele nu sunt modificate
Teste dinamice
Testul la glucagon
glucagonul elibereaza catecolaminele din
feocromocitom dar nu si din suprarenalele
normale
1 mg i.v.
atac adrenergic
catecolaminele cresc de 3 ori
tensiunea arteriala creste cu 40 mmHg
Teste dinamice
Testul presor la rece (istoric)
la persoanele normale, imersia minilor in
apa la 4
o
Celsius (apa cu gheata) duce la
cresterea tensiunii arteriale
in feocromocitom tensiunea arteriala nu se
modifica semnificativ.
Localizarea tumorii
Ulrasonografia abdominala
Tomografia computerizata
Rezonanta magnetica
Scintigrama cu metaiodbenzilguanidina
marcata cu iod 131 (MIBG)
Arteriografia, venografia
Cateterizarea venelor suprarenale
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
HTA esentiala "hiperadrenergica"
Tahicardie paroxistica, angina, eclampsia...
Anxietate cu hiperventilatie
Migrena
Tirotoxicoza
Hipoglicemia
Carcinoid
Simptome de menopauza
Ingestie de agenti simpaticomimetici
Tratament
Obiective
distrugerea sursei de catecolamine (tumora,
metastaze)
neutralizarea efectelor excesului de
catecolamine
tratamentul complicatiilor
Principii
prima urgenta este criza hipertensiva
prezenta sarcinii sau a complicatiilor modifica
schema terapeutica
excizia tumorii este obligatoriu urmata de
control contralateral si abdominal
excizia feocromocitomului precede excizia altor
tumori asociate
Tratament medicamentos
Alfa blocante
avantaje
bun control al tensiunii arteriale si al
paroxismelor
cresc volumul sanguin
amelioreaza insuficienta cardiaca si angina
pectorala (scad postsarcina)
preparate
fentolamina, fenoxibenzamina - alfa-blocante
neselective
prazosin - alfa 1 blocant
avantaje - mai putin tahicardic
dezavantaje - durata de actiune relativ scurta
Tratament medicamentos
Beta-blocante
se administreaza numai dupa instituirea alfa-
blocarii
propranolol
util in tahicardii dezvoltate sub alfa-blocante, aritmii
induse de catecolamine, angina, hipersudoratie
Alfa- si beta-blocant
labetalol - efectul alfa-blocant pare a fi mai putin
eficient
Inhibitori ai sintezei de catecolamine
metirozina - inhiba sinteza de catecolamine
(utilizata de tirozin hidroxilaza ca precursor)
Tratament medicamentos
Tratament adjuvant
antiaritmice
beta-blocante, lidocaina,
amiodarona
tratamentul insuficientei
cardiace
diuretice
digitalice
tratamentul diabetului
umplere volemica
alfa-blocante
expansiune volemica
preoperatorie fara alfa-
blocare
Tratamentul crizei
fentolamina
1-5 mg i.v., repetabil la 30
min 15 mg
in caz de persistenta a
valorilor crescute
numai dupa administrarea
fentolaminei
se poate asocia propranolol
5 mg i.v.
nitroprusiat de sodiu
(Nipride)
1g/kg/min, i.v. (flacon de
microperfuzie, fiola de 50 mg
solvita in 500 mL glucoza,
ecranata)
Tratament chirurgical
Tratamentul preoperator

cu 1-2 saptamni inainte de interventie
alfa-blocante
fenoxbenzamina 10 mg x 2/zi, mergnd pna la 40-
100 mg/zi,
fentolamina 5-10 mg in microperfuzie;
prazosin 1 mg la 8 ore, pna la 10 mg/zi
in cazul aparitiei tahicardiei sau a aritmiilor se
pot asocia betablocante
tratament asociat al complicatiilor
Tratament intraoperator
premedicatie
diazepam si medicamente inrudite
scopolamina
! droperidolul CI - poate determina criza hipertensiva prin
inhibarea recaptarii catecolaminelor !
monitorizare intraoperatorie
tensiunea arteriala, ECG, PVC, temperatura, pCO2, pO2
tratament intraoperator
fentolamina 5 mg i.v. la fiecare ora sau in perfuzie
umplere volemica - 4-5 L de lichide
trusa pentru prevenirea crizelor
hipotensive (noratrinal)
hipertensive (alfa-blocante)
Tratament chirurgical
Tratament intraoperator
interventia chirurgicala
extinderea sa depinde de localizarea
preoperatorie
orice feocromocitom trebuie considerat
potential malign si indepartat cu capsula
intacta
extirparea intregii suprarenale pentru a evita
recurentele
Tratament chirurgical
Tratamentul chirurgical
Tratamentul postoperator
continuarea monitorizarii
umplere lichidiana, evitarea hipoglicemiei
(perfuzie cu solutie glucozata)
evitarea administrarii medicamentelor
stimulatoare ale eliberarii de catecolamine timp
de 1 spt
Urmarirea postoperatorie
evaluarea catecolaminelor
la externare
imediat in caz de reaparitie a simptomelor
la 1-3 luni
anual daca pacientul ramne asimptomatic
Situatii particulare
LEZIUNI INOPERABILE

tratament medicamentos
reducerea efectelor periferice
alfa-blocante
blocante ale sintezei catecolaminelor (metiramina, 1-4 g/zi)
chimioterapie
ciclofosfamida, vincristina, dacarbazina
embolizare tumorala
radioterapie
externa
3-5000 razi
radioterapie cu
131
I-MIBG
100-200 mCi, repetabil la intervale de pna la 800 mCi
Prognostic
supravietuirea postoperatorie
feocromocitoamele benigne
supravietuirea se apropie de cea a populatiei normale
mortalitatea intraoperatorie < 2-3%
feocromocitoamele maligne
supravietuirea la 5 ani este < 50%
evolutia hipertensiunii
rezectia completa a tumorii vindeca hipertensiunea
in cca 75% cazuri
la cei 25% cu persistenta - tt antihipertensiv uzual